Актуальные вопросы применения ангиопротекторов

Рассмотрены современные классификации ангиотропных лекарственных препаратов, обобщены и проанализированы молекулярные механизмы их действия, особенности поступления в системный кровоток, вопросы эффективности и безопасности терапии ангиопротекторами....

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2015
Автори:	Духанин, А.С., Шимановский, Н.Л.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2015
Назва видання:	Международный медицинский журнал
Теми:	Клиническая фармакология
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/113779
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Актуальные вопросы применения ангиопротекторов / А.С. Духанин, Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2015. — Т. 21, № 2. — С. 79-85. — Бібліогр.: 14 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-113779
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1137792017-02-14T03:02:59Z Актуальные вопросы применения ангиопротекторов Духанин, А.С. Шимановский, Н.Л. Клиническая фармакология Рассмотрены современные классификации ангиотропных лекарственных препаратов, обобщены и проанализированы молекулярные механизмы их действия, особенности поступления в системный кровоток, вопросы эффективности и безопасности терапии ангиопротекторами. Розглянуто сучасні класифікації ангіотропних лікарських препаратів, узагальнено й проаналізовано молекулярні механізми їхньої дії, особливості надходження до системного кровотоку, питання ефективності та безпеки терапії ангіопротекторами. Modern classifications of angiotropic drugs are featured; the molecular mechanisms of their action as well as the peculiarities of their entering to the systemic circulation, the issues of efficiency and safety of therapy with angioprotectors are summarized and analyzed. 2015 Article Актуальные вопросы применения ангиопротекторов / А.С. Духанин, Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2015. — Т. 21, № 2. — С. 79-85. — Бібліогр.: 14 назв. — рос. 2308-5274 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/113779 616-085.225.2/.3 ru Международный медицинский журнал Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Клиническая фармакология Клиническая фармакология
spellingShingle	Клиническая фармакология Клиническая фармакология Духанин, А.С. Шимановский, Н.Л. Актуальные вопросы применения ангиопротекторов Международный медицинский журнал
description	Рассмотрены современные классификации ангиотропных лекарственных препаратов, обобщены и проанализированы молекулярные механизмы их действия, особенности поступления в системный кровоток, вопросы эффективности и безопасности терапии ангиопротекторами.
format	Article
author	Духанин, А.С. Шимановский, Н.Л.
author_facet	Духанин, А.С. Шимановский, Н.Л.
author_sort	Духанин, А.С.
title	Актуальные вопросы применения ангиопротекторов
title_short	Актуальные вопросы применения ангиопротекторов
title_full	Актуальные вопросы применения ангиопротекторов
title_fullStr	Актуальные вопросы применения ангиопротекторов
title_full_unstemmed	Актуальные вопросы применения ангиопротекторов
title_sort	актуальные вопросы применения ангиопротекторов
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2015
topic_facet	Клиническая фармакология
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/113779
citation_txt	Актуальные вопросы применения ангиопротекторов / А.С. Духанин, Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2015. — Т. 21, № 2. — С. 79-85. — Бібліогр.: 14 назв. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT duhaninas aktualʹnyevoprosyprimeneniâangioprotektorov AT šimanovskijnl aktualʹnyevoprosyprimeneniâangioprotektorov
first_indexed	2025-07-08T06:23:07Z
last_indexed	2025-07-08T06:23:07Z
_version_	1837058793151660032
fulltext	79 Международный Медицинский журнал, 2015, № 2 © А. С. ДухАнин, н. Л. ШимАновСкий, 2015 w w w .im j.k h. ua уДк 616-085.225.2/.3 АктуАльные вопросы применения Ангиопротекторов Проф. а. с. духанин, чл.-корр. ран н. л. ШиМановский Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова, Москва, Российская Федерация рассмотрены современные классификации ангиотропных лекарственных препаратов, обобщены и проанализированы молекулярные механизмы их действия, особенности поступления в систем- ный кровоток, вопросы эффективности и безопасности терапии ангиопротекторами. Ключевые слова: ангиопротекторы, биофлавоноиды, кверцетин, водорастворимая фракция флавоно- идов, эффективность и безопасность терапии. ангиопротекторы проявляют свои свойства при связывании с мишенями действия в эндоте- лии, гладкомышечных клетках венозной стенки, с различными компонентами крови (свертыва- ющая система, лейкоциты). лекарственные сред- ства с подобным механизмом действия выделяют в современную группу таргетных препаратов (от англ. target — мишень). два основных фактора влияют на эффектив- ность и безопасность фармакотерапии ангиопро- текторами: — химическая структура активного вещества, которая определяет силу/прочность связывания с мишенью, т. е. избирательность ангиопротек- тивного эффекта, возможные точки приложения действия на патогенез хронической венозной недостаточности (хвн), ишемической болезни сердца (иБс); — концентрация/количество активного веще- ства в непосредственной близости от мишени дей- ствия, которая определяет скорость наступления и продолжительность действия препарата, т. е. ве- личину ангиопротективного эффекта. Препараты ангиопротекторов состоят из двух компонентов: a — активного вещества или ком- бинации; b — вспомогательных веществ, состав которых определяется лекарственной формой препарата (таблетки, гранулы, капсулы и т. д.). в качестве активного начала в ангиопротек- торах чаще всего используются полифенольные соединения, основным структурным элементом которых является два ароматических кольца а и в (рис. 1), соединенных трехуглеродным мо- стиком, образующим пирановый или пироновый (при наличии двойных связей) цикл (кольцо с). к флавоноидам относятся природные соединения, представляющие собой различные производные бензо-γ-пирона (хромона). в зависимости от хи- мической природы флавоноиды подразделяются на подклассы: флавонолы (диосметин, кверцетин, кемпферол, миницетин), флавонолы (катехин, эпикатехин), флавоны (апигенин, лютеолин), фла- ваноны (нарингенин), изофлавоны (генистеин), антоцианидины (цианидин) (рис. 1). небольшие химические изменения в структуре биофлавоно- идов лежат в основе различий в спектре биоло- гического и терапевтического действия активных молекул ангиопротекторов. классификация ангиоотропных лекарствен- ных препаратов в зависимости от происхождения и состава приведена в таблице. в зависимости от происхождения выделяют препараты, содержащие активные вещества при- родного происхождения (биофлавоноиды), полу- синтетические и синтетические [1]. в составе ангиопротектора может быть один тип активных молекул — монопрепараты, содер- жащие индивидуальные флавоноиды (например, диосмин), либо комбинация активных молекул, например микронизированная очищенная флаво- ноидная фракция (МоФФ) — диосмин и слож- ный комплекс других активных субстанций (ге- сперидин, изороифолин, линарин и диосметин). основными представителями водорастворимой фракции флавоноидов (вФФ) из листьев крас- ного винограда (Folia vitis vinifera) являются кверцетин-глюкозид, кверцетин-глюкуронид, клиническАя фАрмАкология рис. 1. структурные формулы флавоноидов Флавон Флавонон Изофлавон Флавонол Флаванол Антоцианид Общая стуктура молекулы флаво- ноида 80 клиническая ФарМакология w w w .im j.k h. ua кемпфлерол-глюкозид, изокверцитрин. все эти вещества получены методом водной экстракции, поэтому для их всасывания в желудочно-кишеч- ном тракте (жкТ) не требуется предварительного гидролиза бактериальными ферментами, так как они содержат эссенциальные соединения в угле- водной части флавонола. если установить точный качественный и ко- личественный состав всех активных ингредиентов не представляется возможным, то в этом случае фармакологическая активность главных ингреди- ентов изучается в экспериментальных условиях in vitro и in vivo для выяснения механизмов дей- ствия и точек приложения действия препарата. комплексная оценка биологической активности комбинированных препаратов проводится в кли- нических исследованиях in vivo. ФАрмАкОкИнетИкА И ФАрмАкОдИнАмИкА АнгИОпрОтектОрОв во взамодействии ангиопротекторного лекар- ственного препарата и организма можно выделить несколько последовательных этапов. Первый, фармацевтический, этап включает все процессы, связанные с доставкой и высвобожде- нием из лекарственной формы (таблетка, капсула и т. д.) молекул активного вещества. способность таблетки/капсулы правильно распадаться и раство- ряться в жкТ с высвобождением лекарственного вещества определяется составом ее вспомогатель- ных веществ и оболочки. вспомогательные ингре- диенты (эксципиенты) препарата — фармакологи- чески инертны по своей природе, но выполняют несколько важных функций. во-первых, они не- обходимы для получения готовой лекарственной формы как наполнители (служат для увеличения объема), дезинтеграторы (связывают воду, раз- рыхляют структуру таблетки, способствуя ее рас- творению), лубрикаторы (смазывают вещество) и т. д. во-вторых, вспомогательные вещества обе- спечивают сохранение физической стабильности и химического равновесия в течение длительного времени хранения препарата, препятствуя гидро- лизу, другим химическим реакциям, в результа- те которых может измениться активность и/или безопасность действующего начала. в-третьих, эксципиенты играют важную роль в начальной фармакокинетике препарата, определяя скорость и величину всасывания (биодоступность) актив- ных молекул ангиопротектора в жкТ. с появлением свободных, несвязанных с ма- трицей препарата молекул активного вещества начинается второй, фармакокинетический, этап в действии лекарственного средства, который характеризуется процессами всасывания/адсорб- ции, поступления в системный кровоток, распре- деления, метаболизма и выведения из организма (рис. 2). Фармакокинетика Фармакодинамика прием/ введение ЛС всасыва- ние/распре- деление клиниче- ский ответ место дей- ствия рис. 2. схема действия флеботропного лекарственного препарата: фармакокинетический и фармакодинамиче- ский этапы решающим фактором на этих стадиях фар- макокинетики является наличие или отсутствие углеводного остатка в активной молекуле. При- родные биополифенолы (биофлавоноиды — их составная часть), выделенные из растений, имеют гликозидную природу, т. е. состоят из биополифе- нольной (агликон) и углеводной частей. в качестве классификация флеботропных лекарственных препаратов (Ramelet, 2011, модифицированная) монопрепараты (содер- жат индивидуальные соединения) Химическая группа Активное вещество природного происхождения (биофлавоноиды) кумарин α-бензопироны диосмин γ- бензопироны Эсцин Cапонины Полусинтетические троксерутин γ-бензопироны Синтетические добесилат кальция 2,5-дигидробензин- сульфонат Бензарон метанон нафтазон гидразинкарбоксамид Комбинированные препараты (сложный состав ингредиентов) Основные представители мОФФ (микронизиро- ванная очищенная флавоноидная фракция) диосмин, геспиридин вФФ (водорастворимая фракция флаваноидов из листьев винограда) кверцетин-глюкозид, кверцетин-глюкуронид, изокверцитрин, кемпфлерол-глюкозид проантоцианиды комплекс катехинов (2–6 олигомеров) Общая фракция тритерпеновых кислот Урсолевая, 3-эпикоро- солевая, гиптадиеновая кислоты Экстракт иглицы Стероидные сапонины (рускозиды и рускоге- нины) Экстракт гинкго двудольного Флавоновые гликозиды, терпеновые лактоны, полипренолы 81 клиническая ФарМакология w w w .im j.k h. ua сахаристой части они содержат эссенценциальные углеводы (-глюкозид, -диглюкозид, -глюкуронид, -галактозид) или не характерные для человека са- хара (-рамнозид, -рутинозид). синтетические по- лифенолы составляют исключение, они не имеют сахаристого мотива. Биологическая активность ангиопротекто- ра основана на свойствах агликоновой части молеку лы (в молекуле диосмина — диосметин, в моле куле кверцитрина и рутина — кверцитин, в молекуле гесперидина — гесперетин). угле- водный остаток определяет фармакокинетику препарата, т. е. отвечает на основные фармако- кинетические вопросы — куда, когда и в каком количестве будет доставлена активная молекула (агликон); будет ли ангиопротектор аккумули- роваться в клетках- и тканях-мишенях (эндо- телиоциты, активированные лейкоциты, глад- комышечные клетки венул, паравазальное про- странство, стенки сосудов микроциркуляторного звена) или распределится по всему организму, ограничив тем самым свой потенциал действия при лечении хвн. необходимо учесть, что в растительных клет- ках флавоноиды преимущественно присутствуют в гликозилированной форме. Большинство глико- зидов флавоноидов — фармакологически инертные вещества, т. е. являются пролекарствами (prodrug), для их активации необходим гидролиз молекулы с высвобождением активной агликоновой фор- мы флавоноида. исключение составляет вФФ из листьев винограда, поскольку она содержит биосовместимые углеводные остатки (-глюкозид, -глюкуронид). рутин, диосмин, гесперидин содержат в угле- водной части молекулы рамнозу или дисахарид рутинозу, которые не синтезируются в организме человека и не являются эссенциальными углевода- ми. расщепить гликозилированную форму рутина, диосмина или гесперидина способны бактериаль- ные ферменты микрофлоры кишечника, при этом образуются активные агликоны — кверцетин, ди- осметин или гесперетин соответственно. вФФ из листьев винограда не требует уча- стия бактериального гидролиза и способна сразу поступать в системный кровоток, сокращая время начала действия. Третий, фармакологический, этап обусловлен связыванием и активацией молекулярных мише- ней действия лекарственного вещества (рецептор, фермент, ионный канал), последующим развитием фармакологического ответа — мембраностабили- зирующего, антиоксидантного, противовоспали- тельного, венотонизирующего, эндотелиопротек- тивного эффектов. лекарственные вещества, входящие в состав препарата для лечения хронических заболеваний вен (хЗв), должны обладать свойством одно- временно оказывать ингибирующее действие на основные звенья патогенеза. считается, что клю- чевым звеном в действии ангиопротекторов при хвн является их влияние на миграцию активи- рованных лейкоцитов и продукцию ими провос- палительных медиаторов, влияние на синтез хе- мотаксических факторов, привлекающих клетки воспаления в стенке венозных сосудов (макрофаги и фибробласты). к важным механизмам ангиопротективного действия относятся также увеличение венозного тонуса, антиоксидативный и эндотелиопротектив- ный эффекты (рис. 3). За счет нормализации проницаемости ка- пиллярной стенки и улучшения лимфатическо- го оттока реализуется противоотечный эффект Оксидативный стресс Воспалительная реакция Дисфункия эндотелия Дисрегуляция сосудистого тонуса матричные металлопротеиназы Активные формы кислорода продукция провоспалительных медиаторов, синтез хемотакси- ческих факторов пОЛ мембраны, баланс между синтезом эндотелинов и оксида азота нейрональный (адренергиче- ская стимуляция) и гуморальный компоненты (оксид азота) нормализация обмена коллагена торможение миграции клеток в венозную стенку Эндотелиопротектив- ное действие Увеличение венозного тонуса рис. 3. основные мишени и механизмы действия ангиоактивных препаратов 82 клиническая ФарМакология w w w .im j.k h. ua ангиопротективной терапии. увеличение венозно- го тонуса приводит к нормализации тока крови, снижению агрегации эритроцитов и повышению оксигенации эндотелиоцитов. Патологические изменения в эндотелии вен и формирование порочного круга описывается следующей последовательностью событий: эндо- телиальная дисфункция — снижение образования NO в эндотелии — активация синтеза неэндоте- лиального NO — застойные явления, избыточное накопление активных форм кислорода — асепти- ческое воспаление сосудистой стенки — нараста- ние эндотелиальной дисфункции. ряд авторов отмечает усиление фибринолиза и улучшение реологических свойств крови под действием ангиопротекторов [2]. часть фармакологической активности ангио- протекторов может быть реализована во внекле- точном пространстве или в сосудистом русле: влияние на активность свертывающих факторов крови коагуляционного звена гемостаза, актив- ность матричных металлопротеиназ соедини- тельной ткани, антиоксидантный эффект, когда в качестве «ловушки» активной формы кислорода (аФк) активное вещество ангиопротектора пере- хватывает аФк в плазме крови или во внеклеточ- ном пространстве [3]. Конечный, терапевтический, этап представля- ет собой ответ организма на фармакологическое действие лекарственного препарата и включает клинические проявления лечебного (например, противовоотечное действие, влияние на трофиче- ские нарушения кожи и язвы, подавление болевого синдрома) и нежелательного побочного эффекта (лекарственные взаимодействия). АнтИОкСИдАнтные/АнтИрАдИкАЛьные СвОйСтвА ФЛАвОнОИдОв Значительная часть ферментативных реакций протекает за счет изменения редокс-потенциала, в частности все реакции окисления/восстановле- ния. отсюда — возможность влияния ангиопро- текторов за счет их антиоксидантных свойств на различные каскадные процессы синтеза эндоген- ных биологически активных веществ (например, простагландины, лейкотриены) и метаболизма природных соединений и ксенобиотиков в пече- ни, плазме крови и периферических тканях (ми- тохондриальное окисление, реакции с участием цитохромов р450 в эндоплазматическом ретику- луме, реакции окисления спиртов в растворимой фракции клеток — цитозоле). антиоксидантная активность флавоноидов пропорциональна их концентрации в месте дей- ствия, когда аФк нейтрализуются при непосред- ственном связывании с молекулой флавоноида (по механизму «ловушка» аФк). в то же время нельзя исключить их превентивного влияния на ферменты, участвующие в образовании аФк, которые относятся к химическим реакциям по типу окисления/восстановления. антиоксидантные свойства — наиболее из- ученная область исследования молекулярных механизмов действия растительных полифено- лов, однако следует отметить, что в эксперимен- тальных условиях используются высокие дозы препаратов, значительно превышающие средние терапевтические концентрации в крови, околосо- судистых областях. далее остановимся на фармакологических эф- фектах кверцитина и его метаболитов как наиболее изученных представителей флавоноидов. кверцетин ингибирует ксантин оксидазу, уменьшая оксидантное повреждение органов и тканей [4]. ксантин оксидаза осуществляет пре- вращение ксантина в мочевую кислоту. известно, что ксантин оксидазный путь играет важную роль в окислительном повреждении тканей, так как в процессе «работы» этого фермента образуется значительное количество аФк, данный процесс имеет особое значение после ишемии-реперфузии, когда в тканях накапливаются продукты распада пуринов. кверцетин ингибирует «работу» кальмодулин- зависимых ферментов, в том числе участвующих в дегрануляции тучных клеток [5]. он также обладает способностью значительно ингибиро- вать образование фактора некроза опухоли-аль- фа (Фно-альфа) [6]. как известно, Фно-альфа является одним из основных провоспалительных цитокинов, вовлеченных в патогенез хронических воспалительных заболеваний. известно, что коли- чество данного медиатора модулируется окисли- тельным стрессом. важно отметить, что метаболиты кверцетина не оказывают антиоксидантное действие в плаз- ме, а селективно аккумулируются в определенной мишени в области сосудистой стенки [7]. одной из особенностей фармакологическо- го действия флавоноидов является чрезвычай- но широкий спектр потенциальных мишеней, на которые они могут воздействовать в организме. объяснение этого феномена заключается в спо- собности флавоноидов образовывать стабильные комплексы с ионами металлов, т. е. выступать в роли хелаторов [8]. к доказанным фактам от- носится способность флавоноидов образовывать комплексы с двухвалентными металлами, которые служат кофакторами различных ферментативных систем (Zn2+, Fe2+, Cu2+, Cr2+, Mn2+). наиболее выраженными хелатирующими (комплексообразу- ющими) свойствами обладают кверцетин, рутин, гесперитин. описано более 20 различных ферментов (Фла2, циклооксигеназа, липоксигеназа) и про- воспалительных медиаторов (цитокинов, проста- гландинов, лейкотриенов, NO), активность ко- торых изменяется под действием флавоноидов. на этом основаны противовоспалительный и анал- гетический эффекты флеботропных препаратов. 83 клиническая ФарМакология w w w .im j.k h. ua венОтОнИзИрУющАя АктИвнОСть ФЛАвОнОИдОв вазомоторная дисфункция эндотелия является важным звеном патогенеза развития артериальной гипертензии и обусловлена нарушением образо- вания оксида азота (NO), простациклина, повы- шением синтеза эндотелина-1 и др. одно из направлений в ликвидации патоло- гических проявлений хвн — коррекция веноз- ного застоя с помощью препаратов, обладающих свойствами антиоксидантов и мембранопротек- торов, а также ингибиторов катаболических ли- зосомальных ферментов. к их числу относится кверцетин — мощный ингибитор ряда оксидазных ферментов, особенно липооксигеназ, и, как уста- новлено в последнее время, содействующий сни- жению избыточного накопления NO в венозной сосудистой стенке при воспалении, проявляющий ангиопротекторные и противоотечные свойства. одним из основных механизмов стимуляции венозного возврата является сосудистый тонус, обеспечиваемый гладкомышечными клетками средней оболочки венозной стенки, которые име- ют адренергическую иннервацию [9]. различают два основных механизма увеличе- ния сосудистого тонуса: за счет адренегической стимуляции гладкомышечных клеток сосудов (нейрональный компонент) и за счет устране- ния чрезмерного расслабления гладкомышечных клеток сосудов, вызванного избыточной продук- цией эндогенных вазодилататоров (гуморальный компонент). 1. венотонизирующее действие флавоноидов — нейрональный компонент. Флеботоники стимулируют адренергическую передачу за счет влияния на депонирование, вы- свобождение медиатора норадреналина (норэпи- нефрина) в синаптическую щель, могут оказывать прямое адреномиметическое действие на α1- и α2- адренорецепторы постсинаптической мембраны (гладкомышечные клетки сосудов). к флавоноидам, обладающим доказанным адренергическим действием, относятся гесперидин, эсцин, рутин [2]. в этой связи нельзя исключить, что применение флеботропных препаратов, содер- жащих перечисленные флавоноиды, может сопро- вождаться повышением артериального давления. 2. венотонизирующее действие флавоноидов — гуморальный компонент. для кверцетина, основного компонента вФФ (антистакс), установлен другой возможный меха- низм влияния на патогенез хвн в целом и веноз- ный отек в частности. NO — один из основных факторов регуляции тонуса сосудов. образующийся в эндотелии со- судов под действием эндотелиального фермента NO-синтазы (eNO-синтаза) NO отвечает за сниже- ние артериального давления, превентивное дейст- вие на развитие таких хронических заболеваний, как иБс, системный атеросклероз, артериаль- ная гипертензия. При участии eNO-синтазы NO образуется быстро, но кратковременно (порционно или квантово), период полужизни составляет с-мин. в то же время при воспалении, гипоксии, за- стойных явлениях в полиморфно-ядерных грану- лоцитах (нейтрофилах), гладкомышечных клетках, фибробластах, эндотелии сосудов экспрессируется другой изофермент NO-синтазы. активность этого фермента, который в дальнейшем получил назва- ние индуцибельной NO-синтазы (iNO-синтаза), в 100 раз выше активности эндотелиального фер- мента. образование NO имеет продолжительный характер, что приводит к стойкой релаксации, увеличению экссудации через межклеточное про- странство в венулах и отеку. на этом основана роль iNO-синтазы в патофизиологии кровеносных сосудов NO при гипоксии. Таким образом, при воспалении происходит из- быточное накопление NO в результате активации iNO-синтетазы. Это, в свою очередь, способствует увеличению продуктов метаболизма NO — силь- нейших оксидантов: пероксинитритного аниона (оNOO–), пероксинитритной кислоты (о NOOH), приводящей к образованию гидроксильного ради- кала (он–). накопление токсичных свободных радикалов инициирует реакции переокисления липидов клеточных мембран, расширение и углу- бление имеющегося воспаления венозной стенки за счет увеличения сосудистой проницаемости, появления воспалительного отека. Это так назы- ваемая «темная сторона» действия NO, поскольку при активации процессов свободнорадикального окисления NO принимает участие в образовании свободных радикалов, способных вызвать токси- ческое повреждение венозной сосудистой стенки и усилить воспаление. кверцетин оказывает разнонаправленное дей- ствие на обмен NO в сосудистой стенке: увеличи- вает активность eNO-синтазы и подавляет работу iNO-синтазы [10]. Этим может объясняться меха- низм положительного влияния вФФ из листьев красного винограда на клинические симптомы хЗв на ранних и более отдаленных стадиях. ЭндОтеЛИОпрОтектИвные СвОйСтвА ФЛАвОнОИдОв отмечено ингибирование адгезии лейкоци- тов к эндотелию и их миграции через венозную стенку в паравазальные ткани в условиях in vitro. Получены данные о защитном действии вФФ на эндотелий вен [11]. в условиях in vitro ис- следовали способность флавоноидов влиять на эндотелиальные клетки венул (искусственно вы- деленные и культивированные на пористых филь- трах). стандартизированный водный экстракт из красных листьев винограда (вФФ, активный ингредиент препарата антистакс), содержащий, в частности, флавоноиды, кверцетин-3-о-бета- D-глюкуронида и изокверцетин (кверцетин-3- о-бета-D-глюкозид), показал его способность не только предотвращать повреждающие эффекты 84 клиническая ФарМакология w w w .im j.k h. ua активированных полиморфноядерных лейкоцитов на эндотелиальный монослой венул, но и вос- станавливать изначально поврежденные клетки эндотелия. Таким образом, флавоноиды красных виноградных листьев нормализуют проницаемость эндотелия за счет выраженного эндотелиопротек- тивного действия. уже длительное время кверцетин и его про- изводные применяются для лечения сосудистых заболеваний, в частности профилактики венозной недостаточности. Так, давно используется троксе- рутин — полусинтетическое производное рутина. Это один из первых препаратов-ангиопротекторов, оказывающих выраженное местное противовоспа- лительное и противоотечное действие. Таким образом, кверцетин и его производные активно применяются в клинической практике для комплексного лечения сердечно-сосудистых и дру- гих заболеваний. однако следует отметить, что, несмотря на высокую эффективность в комбини- рованной терапии, как средство для монотерапии кверцетин до настоящего времени применяется сравнительно редко. сейчас ведутся активные ис- следования в целях дальнейшего расширения его клинического использования. для всех продуктов, содержащих флавоноид, и в целом для веноактивных препаратов интер- претация результатов клинической эффективно- сти ограничена плохим качеством ранее прово- димых клинических исследований, несмотря на сообщения о нескольких испытаниях с хорошим дизайном. Проблемы большинства старых ис- следований: малый размер выборки; отсутствие рандомизации, плацебо контроля, скрытого рас- пределения и ослепления; гетерогенность дизайна исследования и определения исходов между раз- ными исследованиями; неутвержденные оценки исходов; неполноценная отчетность о перемещении пациентов (исключение из исследования или от- клонения от протокола) и результатах; отсутствие анализа всех рандомизированных пациентов [12]. Большинство клинических исследований было выполнено до 1980 г., до создания в 1994 г. клас- сификации CEAP — Clinical Etiological Anatomic Pathophysiologic (в соответствии с клиническими, этиологическими, анатомическими и патологи- ческими признаками) и многих утвержденных определений исходов. в связи с этим выбор па- циентов в ранних исследованиях может быть не- правильным, а достоверность результатов неиз- вестна. Более того, интерпретация клинических исследований по хвн осложняется высокой ча- стотой облегчения симптомов после плацебо, а так- же недостаточным масштабом исследования, что могло бы привести к ложноположительным или ложноотрицательным результатам. следование руководству по надлежащей клинической прак- тике Международного комитета по гармонизации и руководству по отчетности CONSORT могло бы помочь избежать некоторых из перечисленных проблем в будущих исследованиях. вОпрОСы БезОпАСнОСтИ ФАрмАкОтерАпИИ СИСтемнымИ ФЛеБОпрОтектОрАмИ взаимодействие флавоноидов с ферментами системы цитохромов р450 не исключает возмож- ности развития нежелательного лекарственного взаимодействия. есть информация об окислении флавоноидов под действием цитохромов р450 мле- копитающих. данные ферменты способны катали- зировать реакции гидроксилирования и окисли- тельного деметилирования фенольных субстратов. гидроксилированию подвергаются такие флавоно- иды, как кемпферол, апигенин и нарингенин с об- разованием кверцетина, лютеолина и эриодиктиола соответственно [13]. в реакцию деметилирования могут вступать гесперетин и тамариксетин. об- разующиеся продукты могут проявлять гепато- токсические свойства [14]. кроме того, возможно развитие нежелательного лекарственного взаимо- действия, когда молекула флавоноида конкуриру- ет с другим лекарственным препаратом за одни центры связывания цитохромов р450. особенно актуальна эта проблема при одновременном на- значении флавоноидов с сильными ингибитора- ми (эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, ритонавир и грейпфрутовый сок) или активаторами печеночных ферментов — фено бар- би тал, фенитоин, карбамазепин, глюкокортикоид- ные и антибактериальные препараты (рифампицин, рифабутин, невирапин). несмотря на многочисленные данные о бла- готворном эффекте флавоноидов, в литературе встречаются сообщения о том, что в результате окисления они способны проявлять прооксидант- ное действие, которое выражается в повреждении биологических структур и общем снижении жиз- неспособности клеток организма. в этом процессе могут принимать участие катехины зеленого чая, кверцетин, мирицетин и некоторые другие рас- тительные фенолы с низким окислительно-вос- становительным потенциалом. Прооксидантные свойства этих соединений тесно связаны с их спо- собностью к автоокислению и другим редокс-пре- вращениям в клетках и тканях и лежат в основе цитотоксичности [14]. доказано, что образующи- еся в процессе автоокисления аФк, семихиноны и другие активные интермедиаты способны во- влекаться в окисление мембранных липидов, мо- дификацию и инактивацию низкомолекулярных компонентов клетки и ферментов, образование днк аддуктов и быть причиной возникновения мутаций. например, семихиноны кверцетина и лю- теолина способны взаимодействовать с глутатио- ном, образуя моно- и бис-GSH-конъюгаты. аФк, образующиеся при автоокислении кверцетина, инициируют окисление липидов и вызывают по- вреждение днк. с другой стороны, стабильные продукты автоокисления полифенолов хиноны и хинонметиды, а также ряд короткоживущих интермедиатов обладают высокой противоопухо- левой активностью. 85 клиническая ФарМакология w w w .im j.k h. ua с п и с о к л и т е р а т у р ы 1. Perrin M. Pharmacological treatment of primary chronic venous disease: rationale, results and unanswered questions / M. Perrin, A. A. Ramelet // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg.— 2011.— № 41.— р. 117–125. 2. Духанин А. С. системные флебопротекторные препа- раты: от активного вещества к клиническому эффек- ту // а. с. духанин.— 2014.— Т. 20, № 4.— с. 84–92. 3. Middleton E. The effects of plant flavonoids on mamma- lian cells / E. Middleton, C. Kandaswami, T. C. Theoha- rides // Pharmacol. rev.— 2000.— № 52.— р. 673–751. 4. Роговский В. С. антигипертензивная и нейропротек- торная активность кверцетина и его производных / в. с. роговский, н. л. Шимановский, а. и. Матю- шин // Экспер. клин. фармакология.— 2012.— Т. 75, № 9.— с. 37–41. 5. Regulation of IL-1-induced selective IL-6 release from human mast cells and inhibition by quercetin / K. Kandere-Grzybowska, D. Kempuraj, J. Cao [et al.] // Br. J. Pharmacol.— 2006.— № 148 (2).— р. 208–215. 6. российские клинические рекомендации по диагно- стике и лечению хронических заболеваний вен // Флебология.— 2013.— Т. 7, № 2.— с. 5–48. 7. Murota K. Antioxidant capacity of albumin-bound quercetin metabolites after onion consumption in humans / K. Murota, A. Hotta, H. Ido // J. Med. Invest.— 2007.— № 54.— р. 370–374. 8. Flavonoid-metal ion complexes: a novel class of therapeutic agents / S. Selvaraj, S. Krishnaswamy, V. Devashya [et al.] // Med. Res. Rev.— 2013.— № 1.— р. 1–26. 9. Золотухин И. А. отечный синдром при хвн нижних конечностей / и. а. Золотухин, а. и. кириенко // Consilium medicum (приложение).— 2002.— Т. 4, № 4.— с. 1–8. 10. Molecular mechanisms of the cardiovascular protective effects of polyphenols / R. Andriantsitohaina, C. Auger, T. Chataigneau [et al.] // Br. J. of Nutrition.— 2012.— № 108.— р. 1532–1549. 11. Protective effects of flavonoids contained in the red vine leaf on venular endothelium against the attack of activated blood components in vitro / S. Nees, D. R. Weiss, E. Reichenbach-Klinke [et al.] // Ar- zneimittelforschung.— 2003.— № 53.— р. 330–341. 12. Ramelet A. A. Pharmacological impact of venous dis- eases / A. A. Ramelet // Vascular and endovascular challenges update (Ed. Greenhalgh R. M.).— BIBA Publishing, 2013.— P. 409–416. 13. Chemico-biological interactions / X-W. Chen, E. S. Se- rag, K. B. Sneed [et al.].— 2011.— Vol. 192.— р. 161–176. 14. Lu M-F. Biochemical and biophysical research commu- nications / M-F. Lu, Z-T. Xiao, H-Y. Zhang.— 2013.— № 434.— р. 701–704. АктуАльні питАння зАстосувАння Ангіопротекторів а. с. духанін, н. л. ШиМановський розглянуто сучасні класифікації ангіотропних лікарських препаратів, узагальнено й проаналі- зовано молекулярні механізми їхньої дії, особливості надходження до системного кровотоку, питання ефективності та безпеки терапії ангіопротекторами. Ключові слова: ангіопротектори, біофлавоноїди, кверцетин, водорозчинна фракція флавоноїдів, ефек- тивність і безпечність терапії. PRessing issues of angioPRotectoR administRation A. S. DuKHANIN, N. L. SHIMANOVSKY modern classifications of angiotropic drugs are featured; the molecular mechanisms of their action as well as the peculiarities of their entering to the systemic circulation, the issues of efficiency and safety of therapy with angioprotectors are summarized and analyzed. Key words: angioprotectors, bioflavonoids, quercetin, water-soluble fraction of flavonoids, efficacy and safety of therapy. Поступила 23.03.2015

Актуальные вопросы применения ангиопротекторов

Репозитарії

Схожі ресурси