Основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии

Рассмотрены основные клинические варианты поражения почек на фоне нарушений пуринового обмена. Кратко изложена патофизиология нарушений метаболизма пуринов. Представлены основные подходы к медикаментозной терапии этих состояний, проанализированы фармакологические свойства наиболее часто применяемых...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2016
Hauptverfasser:	Яровой, С.К., Уфимцева, В.Ю.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2016
Schriftenreihe:	Международный медицинский журнал
Schlagworte:	Нефрология
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/114006
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии / С.К. Яровой, В.Ю. Уфимцева // Международный медицинский журнал. — 2016. — Т. 22, № 2. — С. 47-53. — Бібліогр.: 22 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-114006
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1140062017-02-20T03:02:39Z Основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии Яровой, С.К. Уфимцева, В.Ю. Нефрология Рассмотрены основные клинические варианты поражения почек на фоне нарушений пуринового обмена. Кратко изложена патофизиология нарушений метаболизма пуринов. Представлены основные подходы к медикаментозной терапии этих состояний, проанализированы фармакологические свойства наиболее часто применяемых для лечения данной нозологии препаратов. Розглянуто основні клінічні варіанти ураження нирок на тлі порушень пуринового обміну. Коротко викладено патофізіологію порушень метаболізму пуринів. Подано основні підходи до медикаментозної терапії цих станів, проаналізовано фармакологічні властивості препаратів, що найчастіше застосовуються для лікування цієї нозології. Main clinical variants of renal disease against a background of purine metabolism disorders are featured. Pathophysiology purine metabolism disorders are described briefly. Main approaches to drug therapy of these states were presented; pharmacological properties of the most commonly used to treat this nosology drugs were analyzed. 2016 Article Основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии / С.К. Яровой, В.Ю. Уфимцева // Международный медицинский журнал. — 2016. — Т. 22, № 2. — С. 47-53. — Бібліогр.: 22 назв. — рос. 2308-5274 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/114006 615.035.1 ru Международный медицинский журнал Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Нефрология Нефрология
spellingShingle	Нефрология Нефрология Яровой, С.К. Уфимцева, В.Ю. Основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии Международный медицинский журнал
description	Рассмотрены основные клинические варианты поражения почек на фоне нарушений пуринового обмена. Кратко изложена патофизиология нарушений метаболизма пуринов. Представлены основные подходы к медикаментозной терапии этих состояний, проанализированы фармакологические свойства наиболее часто применяемых для лечения данной нозологии препаратов.
format	Article
author	Яровой, С.К. Уфимцева, В.Ю.
author_facet	Яровой, С.К. Уфимцева, В.Ю.
author_sort	Яровой, С.К.
title	Основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии
title_short	Основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии
title_full	Основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии
title_fullStr	Основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии
title_full_unstemmed	Основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии
title_sort	основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2016
topic_facet	Нефрология
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/114006
citation_txt	Основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии / С.К. Яровой, В.Ю. Уфимцева // Международный медицинский журнал. — 2016. — Т. 22, № 2. — С. 47-53. — Бібліогр.: 22 назв. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT ârovojsk osnovnyepodhodykfarmakoterapiipodagričeskojnefropatii AT ufimcevavû osnovnyepodhodykfarmakoterapiipodagričeskojnefropatii
first_indexed	2025-07-08T06:49:52Z
last_indexed	2025-07-08T06:49:52Z
_version_	1837060476063711232
fulltext	47 МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ЖУРНАЛ, 2016, № 2 © С. К. ЯРОВОЙ, В. Ю. УфимцеВа, 2016 w w w .im j.k h. ua УДК 615.035.1 ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПИИ ПОДАГРИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ Д-р мед. наук С. К. ЯРОВОЙ1, 2, канд. мед. наук В. Ю. УФИМЦЕВА1 1 НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Москва, 2 ГБУЗ ГКБ № 57 Департамента здравоохранения г. Москвы, Российская Федерация Рассмотрены основные клинические варианты поражения почек на фоне нарушений пуриново- го обмена. Кратко изложена патофизиология нарушений метаболизма пуринов. Представлены основные подходы к медикаментозной терапии этих состояний, проанализированы фармако- логические свойства наиболее часто применяемых для лечения данной нозологии препаратов. Ключевые слова: подагрическая нефропатия, уратный нефролитиаз, тубулоинтерстициальный не- фрит, ингибиторы ксантиноксидазы, цитратные смеси. Пуриновый обмен является сложным каскадом биохимических реакций, в котором принимают участие многие ферментные системы. Содержа- ние пуринов в организме складывается из их по- ступления с продуктами питания и эндогенного синтеза. Большая часть солей мочевой кислоты — уратов — образуется эндогенно в процессе мета- болизма нуклеиновых кислот, однако существуют и другие пути биосинтеза этих веществ. Во всех вариантах важнейшим промежуточным звеном является инозиновая кислота, которая в дальней- шем подвергается гидролизу. Образующийся ги- поксантин под влиянием фермента ксантинокси- дазы преобразуется в ксантин и мочевую кислоту. С точки зрения биохимии нарушения пуринового обмена представляют собой различные варианты дисбаланса между ферментными системами, от- вечающими за синтез и транспортировку мочевой кислоты и ее предшественников. Существенное значение имеет также поступление значительного количества пуринов с продуктами питания. Считается, что в организме взрослого здоро- вого человека содержится около 1000 мг мочевой кислоты. При нарушениях обмена пуринов этот показатель может возрастать в несколько раз. Содержание мочевой кислоты в организме не является жестким параметром и не имеет какой- либо диагностической ценности. Даже основной показатель состояния пуринового обмена — кон- центрация мочевой кислоты в сыворотке крови особой жесткостью не отличается. Минимальное и максимальное значения нормы отличаются при- мерно в 2,5 раза — 200–450 мкмоль/л у мужчин и 160–400 мкмоль/л у женщин. У здоровых лю- дей за сутки выводится и вновь синтезируется примерно 750 мг или две трети от общего объема мочевой кислоты. Из этого количества около 80 %, или 600 мг, экскретируются почками, оставшиеся 20 % выводятся через желудочно-кишечный тракт. По оценке П. М. Клименко и соавт. [1], клиренс мо- чевой кислоты в норме составляет 5,4–9,0 мл/мин. Почечная экскреция уратов представляет со- бой сложный и многоступенчатый процесс. В клу- бочках происходит фильтрация уратов плазмы. Попавшие в ультрафильтрат ураты практически полностью реабсорбируются в проксимальном канальце, а затем секретируются в просвет не- фрона. Некоторая часть секретированных уратов повторно реабсорбируется. Процесс активной се- креции уратов очень чувствителен к различным химическим агентам. Считается, что почечную секрецию уратов повышают оротовая кислота, ло- зартан, эстрогены, продукты распада тетрациклина (просроченные тетрациклины обладают высокой токсичностью!), а понижают этамбутол, тиазиды и тиазидоподобные диуретики, в меньшей степе- ни — фуросемид и ацетазоламид [2]. Очевидно, что выраженность отмеченных эффектов сильно изменяется от препарата к препарату и далеко не всегда имеет клиническое применение, в частно- сти урикозурические свойства эстрогенов суще- ственного значения не имеют. В последнее время лозартан стал фигурировать в схемах лечения подагрического тубулоинтерстициального нефри- та у пациентов, не имеющих нефролитиаза [3]. Склонность тиазидов и индапамида уменьшать почечную экскрецию уратов и повышать их сы- вороточную концентрацию выражена достаточно ярко, что делает эти препараты как минимум не- желательными при суставной подагре и особенно при подагрической нефропатии [4, 5]. КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА Заболевания, связанные с нарушениями пури- нового обмена, встречаются сравнительно часто, что делает этот аспект актуальным. Специалисты- урологи, а также большинство врачей общей прак- тики хорошо знакомы с особенностями уратного нефролитиаза. В то же время эти специалисты НЕФРОЛОГІЯ 48 НЕФРОЛОгІЯ w w w .im j.k h. ua нередко вовсе не имеют представления о суще- ствовании других, подчас более тяжелых заболе- ваний, обусловленных нарушениями пуринового обмена. Между тем все они встречаются с разной частотой в стационарах, а также при оказании ам- булаторной медицинской помощи. Наиболее значимым следствием нарушений пуринового обмена является повышение уровня мочевой кислоты в крови — гиперурикемия, кото- рая и является основным этиологическим фактором различных патологических состояний. В зависимо- сти от этиологии гиперурикемия подразделяется на первичную (не имеющую явной причины) и вто- ричную по отношению к какому-либо заболеванию. Клиническим следствием первичной гипер- урикемии является подагра в широком понимании этого термина: сюда входят и классический острый микрокристаллический артрит, и различные вари- анты подагрической нефропатии, один из кото- рых — уратный нефролитиаз, и тофусы различной локализации, и осложнения всех этих состояний. В группе заболеваний, связанных с первич- ной гиперурикемией, несколько особняком стоят генетически обусловленные нарушения пурино- вого обмена: среди них синдром Леша — Нихена, болезнь гирке, различные варианты наследствен- ных дефектов транспортных систем почечных ка- нальцев и другие. Отличительными признаками гиперурикемий, наследуемых по моногенному типу (т. е. связанных с дефектом конкретного гена, определяющего развитие всего симптомо- комплекса), являются манифестация в раннем дет- ском возрасте, высокая гиперпродукция мочевой кислоты, быстрое, иногда даже «злокачественное» прогрессирование заболевания вплоть до форми- рования терминальной почечной недостаточности, часто весьма умеренная эффективность лечебных мероприятий, несмотря на максимально активную терапию [6]. В настоящее время клиническая диагностика нарушений пуринового обмена, наследуемых по полигенному типу, затруднена. Проявления и ха- рактер течения заболевания в этом случае сильно варьирует в зависимости от внешних факторов, а биологический эффект значительной части ге- нов все еще не до конца ясен [3, 6]. В нефрологической и общетерапевтической практике для определения поражения почек вслед- ствие гиперурикемии несколько десятилетий на- зад было введено понятие «подагрическая почка», которое в современной медицине трансформиро- валось в «подагрическую нефропатию». Учитывая экспериментально доказанное повреждающее дей- ствие солей мочевой кислоты на почечные струк- туры, также предлагался термин «уратная нефро- патия». Все эти понятия являются обобщающими и объединяют несколько значительно различаю- щихся по своему патогенезу процессов: острую мочекислую нефропатию, уратный нефролитиаз и хронический тубулоинтерстициальный нефрит. Отдельные авторы также отмечают возможность иммунокомплексного гломерулонефрита, пуско- вым фактором которого служит гиперпродукция мочевой кислоты [7]. В урологической практике наиболее часто встречаются пациенты с уратным нефролитиазом, до 80 % из них хотя бы раз в жизни имели эпи- зод острого артрита, причем совершенно не обя- зательно классической локализации — I плюсне- фалангового сустава. В последнее время все чаще встречаются атипичные варианты подагрического артрита, например гонит. Кроме того, широкое и бесконтрольное применение нестероидных про- тивовоспалительных средств зачастую смазывает клиническую картину, увеличивая удельный вес артритов с меньшей активностью воспалительного процесса. Можно отметить, что сочетание артрита и уратного нефролитиаза является не обязатель- ным, а скорее характерным [7, 8]. Важно акцентировать внимание на том, что однократно определенный уровень урата крови не является маркером, подтверждающим или нет подагру. В клинической практике нередко встре- чаются пациенты с достаточно высокой гиперу- рикемией (500–600 мкмоль/л), ассоциированной с ожирением, хронической почечной недоста- точностью, псориазом и т. д., но без каких-либо проявлений подагры. В то же время у некоторых пациентов с рецидивирующим уратным нефроли- тиазом, рецидивирующим микрокристаллическим артритом, т. е. с несомненными проявлениями по- дагры, уровень урата крови находится у верхней границы нормы. Бессимптомное повышение уровня урата кро- ви свидетельствует лишь о вероятности развития заболевания. Считается, что концентрация урата крови более 360 мкмоль/л ассоциирована с че- тырехкратным повышением вероятности разви- тия подагры у мужчин и семнадцатикратным — у женщин [9]. Клиническая картина конкремента почки, мочеточника общеизвестна, поэтому еще раз ее подробно описывать смысла нет. Единственное, что стоит отметить: при наиболее тяжелом, «зло- качественном» течении наряду с образованием уратных камней в просвете мочевых путей воз- можно и отложение кристаллов урата в почечном интерстиции, что носит название «нефрокальци- ноз». В отличие от нефролитиаза, нефрокальциноз при подагре всегда двухсторонний, он не имеет каких-либо специфических симптомов, а клини- ческие проявления сводятся к прогрессированию почечной недостаточности за счет нефросклеро- за. Нефрокальциноз в большинстве случаев вы- является при ультразвуковом сканировании и не требует специфической терапии. Хронический тубулоинтерстициальный не- фрит является характерным и частым вариантом подагрической нефропатии. Однако ввиду мень- шей выраженности клинической картины он из- вестен главным образом специалистам-нефрологам и ревматологам. 49 НЕФРОЛОгІЯ w w w .im j.k h. ua На начальных стадиях тубулоинтерстициаль- ного нефрита патологический процесс затрагивает в основном канальцы и почечный интерстиций, поэтому ведущим симптомом становится наруше- ние концентрационной функции почек — поли- урия с низкой плотностью мочи (гипостенурией). Протеинурия не превышает 1 г/сут или вовсе от- сутствует, что связано с нарушением реабсорбции белка канальцами. Для подагрического интерсти- циального нефрита характерны стойкая уратурия, а также стойкая или эпизодическая микрогемату- рия, особенно после перенесенной респираторной вирусной инфекции. Уровень урата крови закономерно повы- шен, однако необходимо помнить, что сам по себе факт наличия хронической почечной недо- статочности может стать причиной гиперури- кемии. При выраженной клинической картине хронического тубулоинтерстициального нефрита его связь с нарушениями пуринового обмена не вызывает сомнений при следующих соотноше- ниях уровней урата и креатинина крови: соот- ветственно > 536 мкмоль/л и < 132 мкмоль/л; > 595 мкмоль/л и 132–176 мкмоль/л; > 714 мкмоль/л и > 176 мкмоль/л [10]. При иммуногистохимическом исследовании почечных биоптатов у части пациентов с клини- ческой картиной подагрического тубулоинтер- стициального нефрита было отмечено свечение С3-фракции комплемента и IgG, что характерно для иммунокомплексных гломерулонефритов. Это позволило выделить хронический гломеру- лонефрит как отдельный вариант подагрической нефропатии [8]. При прогрессировании подагрического тубу- лоинтерстициального нефрита закономерно раз- витие артериальной гипертензии и нефросклероза. Острая мочекислая нефропатия (острая пода- грическая почка) в своей основе имеет обструк- цию почечных канальцев кристаллами уратов, что приводит к острой почечной недостаточно- сти. Заболевание начинается с олигурии. Часть пациентов одновременно предъявляет жалобы на болевой синдром по типу почечной колики, ма- крогематурию, что может объясняться миграци- ей крупных кристаллов уратов по мочеточнику. Патогномоничной является высокая уратурия, не характерная для острой почечной недостаточно- сти другой этиологии, а также значительное по- вышение уровня мочевой кислоты в крови (более 850–900 мкмоль/л). В современной нефрологиче- ской практике считается, что диагноз острой мо- чекислой нефропатии не вызывает сомнений при соотношении уровней урата и креатинина крови (в мг) > 1 [11]. Предположение об острой мочекислой нефро- патии основывается на сочетании трех клиниче- ских признаков: высокоактивного артрита с харак- терной локализацией, резкого уменьшения диуреза и кирпично-бурого цвета мочи. Диагноз тем более вероятен, если пациент указывает на имевшую место гипогидратацию любого генеза — от посе- щения бани и физической работы при высокой температуре воздуха до неадекватной инфузионной терапии и передозировки мочегонных, а также на употребление значительного количества мясных продуктов и/или алкоголя. При естественном те- чении заболевания олигурия практически всегда прогрессирует до анурии с развернутой клиниче- ской картиной острой почечной недостаточности. Проблема острой мочекислой нефропатии тесно прилежит ко вторичным гиперурикемиям. Причины повышения уровня мочевой кисло- ты в сыворотке крови довольно многочисленны и разнообразны: хроническая почечная недоста- точность, независимо от ее этиологии; ожирение, особенно в высокой степени; плохо компенси- рованный сахарный диабет, акромегалия, гипо- тиреоз, гипопаратиреоз, токсикоз беременности, миелопролиферативные заболевания, саркоидоз, хроническая интоксикация свинцом, хронический алкоголизм. Прослеживается четкая связь между повышенным риском уратного нефролитиаза и на- личием у пациента тяжелого псориаза, особенно суставного. В большинстве случаев выраженность гиперурикемии при этих заболевания небольшая, реже умеренная. Нарушения пуринового обмена довольно редко значимо отражаются на клиниче- ской картине заболевания. Самый яркий и клинически значимый вари- ант вторичной гиперурикемии — «синдром лизиса опухоли» («синдром распада опухоли»), развива- ющийся при химиотерапии и радиотерапии лим- фопролиферативных заболеваний, реже опухолей другой локализации. Ключевым компонентом этого синдрома, наряду с гиперфосфатемией и гиперка- лиемией, является гиперпродукция мочевой кис- лоты, приводящая к развитию острой мочекислой нефропатии, причем нередко на неизмененных почках [12]. Важно отметить, что гиперурике- мия, связанная с генетическими нарушениями, даже при крайне активном, «злокачественном» течении нефролитиаза, наличии нефрокальцино- за практически никогда не осложняется «острой подагрической почкой» [3, 6]. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК, ОБУСЛОВЛЕННЫХ НАРУШЕНИЯМИ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА Консервативная терапия любого варианта подагрической нефропатии в своей основе имеет снижение уровня гиперурикемии, а следователь- но, и гиперурикурии, повышение растворимости урата в моче. Всем пациентам в обязательном порядке на- значается диета, цель которой — уменьшить по- ступление пуринов в организм с пищей. Это до- стигается полным исключением из рациона мяса молодых животных, субпродуктов, мясных бульо- нов, колбас и т. д., ограниченно разрешается мясо полновозрастных животных, рыба. Пациентам 50 НЕФРОЛОгІЯ w w w .im j.k h. ua рекомендуется преимущественно растительный стол, обильное щелочное питье, цитрусовые и на- питки на их основе, а также полное воздержание от алкоголя. При наличии почечной недостаточности, ар- териальной гипертензии, недостаточности крово- обращения, ожирения вводятся дополнительные ограничения. Прежде всего рекомендуется снизить потребление поваренной соли, так как эффектив- ность ингибиторов АПФ, особо показанных при нефропатиях, осложненных артериальной гипер- тензией, да и вообще всей гипотензивной терапии напрямую зависит от объема поступающего в ор- ганизм натрия. При выраженном дефиците филь- трации появляется необходимость в ограничении потребления белка. При ожирении уменьшают общую калорийность рациона. У ряда пациентов, например, при редко реци- дивирующем уратном нефролитиазе без почечной недостаточности, при достаточной мотивации со стороны больного, вообще удается ограничиться коррекцией диеты и питьевого режима, не при- бегая к назначению лекарственных препаратов. Лекарственные средства, применяемые для патогенетического лечения подагрической не- фропатии, подразделяются на препараты, влия- ющие на метаболизм пуринов (аллопуринол, фе- буксостат); увеличивающие почечное выведение пуринов (пробенецид, бензбромарон, лозартан, фенофибрат); увеличивающие растворимость мо- чевой кислоты и ее солей (лимонная кислота и ее соли — цитраты). Базовым препаратом, влияющим на метабо- лизм пуринов, является аллопуринол — ингибитор фермента ксантиноксидазы. Под действием этого фермента происходит последний этап синтеза мо- чевой кислоты. Предшественники урата — ксан- тин и гипоксантин имеют в 10 раз более высокую растворимость в воде по сравнению мочевой кис- лотой. Остановка метаболизма пуринов на этом этапе практически до нуля сводит риск кристал- лообразования, а значит, и микрокристаллического артрита, нефропатии. Аллопуринол показан при подагрическом тубу- лоинтерстициальном нефрите, острой мочекислой нефропатии, уратном нефролитиазе в сочетании с гиперурикемией, а также при химиотерапии зло- качественных новообразований для профилакти- ки развития вторичной гиперурикемии и острой почечной недостаточности. Минимально эффек- тивная дозировка — 200 мг/сут, среднетерапев- тическая — 300–400 мг/сут. При химиотерапии злокачественных новообразований требуются вы- сокие, близкие к максимальным дозировки алло- пуринола — 600–900 мг/сут [2]. Препарат «Аллопуринол» может вызывать диспептические расстройства и кожную сыпь, ко- торые отмечаются практически у каждого пятого больного. Побочные действия чаще носят харак- тер неприятных, но не опасных, и ввиду практи- чески полной (вплоть по последнего времени) безальтернативности этого препарата большая часть пациентов все-таки продолжает лечение. В последнее время на российском рынке по- явился новый ингибитор ксантиноксидазы — фе- буксостат, который отличается от аллопуринола более высокой селективностью [3]. Считается, что фебуксостат имеет более благоприятный профиль безопасности по сравнению с аллопуринолом. Российский опыт применения фебуксостата пока крайне ограничен, однако зарубежные исследова- тели отмечают его более высокую эффективность в отношении гиперурикемии [13]. Однако уже сейчас можно отметить, что этот препарат явля- ется вполне адекватной и полноценной заменой аллопуринола в условиях его непереносимости, аллергии и т. д. Необходимо отметить, что все ингибиторы ксантиноксидазы противопоказаны пациентам, по- лучающим азатиоприн и 6-меркаптопурин, так как этот фермент принимает участие в их метаболиз- ме. При совместном назначении резко возрастает риск токсичности, прежде всего костномозговой. За рубежом применяется также рекомбинант- ная уратоксидаза — расбуриказа. Препарат эф- фективнее аллопуринола снижает гиперурикемию и применяется главным образом в гематологиче- ской практике для профилактики острой уратной нефропатии [3]. Лекарственные средства, увеличивающие почечное выведение пуринов, или урикозуриче- ские препараты, угнетают процесс реабсорбции урата из просвета почечных канальцев. В совре- менной клинической практике эта группа лекар- ственных средств применяется очень ограниченно. Далеко не у всех пациентов они демонстрируют достаточную эффективность. Кроме того, резуль- татом прямого фармакологического эффекта — увеличения почечной экскреции урата — является повышение риска нефролитиаза. Самый известный урикозурический препарат пробенецид в настоя- щее время практически отсутствует на российском рынке. Бензбромарон зарегистрирован в России, но есть лишь в очень небольшом количестве. Все урикозурические средства в организме под- вергаются печеночному метаболизму и обладают гепатотоксичностью. Еще одной особенностью этих препаратов является огромное количество лекарственных взаимодействий, что затрудняет их применение в составе многокомпонентных схем. Отчетливым урикозурическим действием об- ладают сартаны, особенно лозартан, а также фе- нофибрат. Этот эффект выражен весьма умеренно, тем не менее в определенных ситуациях востре- бован, в первую очередь при сочетании подагры и артериальной гипертензии. Цитратная терапия является неотъемлемой составляющей медикаментозного лечения пода- грической нефропатии. Действие солей лимонной кислоты на процесс кристаллобразования в моче многогранно. Растворимость мочевой кислоты значительно меняется в зависимости от реакции 51 НЕФРОЛОгІЯ w w w .im j.k h. ua среды. В кислой среде ураты имеют очень пло- хую растворимость и легко переходят в твердую фазу — кристаллизуются. При нейтральной или щелочной реакции растворимость этих солей увеличивается. Основным эффектом цитратов является способность защелачивать мочу, что предотвращает кристаллизацию уратов и создает условия для растворения уже сформированных кристаллов. На этом основана литолитическая терапия. Однако при щелочной реакции среды уменьшается растворимость фосфатов. Наслоение пленки фосфата на уратный камень делает прак- тически бесперспективным процесс дальнейшего литолиза. Это диктует необходимость тщательного контроля за реакцией мочи на протяжении всего курса лечения. В современных условиях на смену эмпирическому применению растительного сырья, богатого лимонной кислотой и ее солями, пришли лекарственные средства, включающие химически чистый цитрат и набор тест-полосок для монито- рирования реакции мочи. Исследования второй половины XX в. проде- монстрировали эффективность литолиза уратных камней с применением цитратных смесей в режиме монотерапии — 75–80 % [12]. В настоящее время в результате усовершенствования методики эффек- тивность литолиза удалось повысить до 85–90 % в зависимости от особенностей химического со- става конкрементов [1, 14, 15]. В последние годы появились работы, сви- детельствующие о целесообразности включения препаратов цитрата в многокомпонентные схемы терапии. Так, при уратных камнях мочеточника, особенно его дистальной трети, комбинирован- ная терапия, включающая цитрат и тамсулозин, привела к самостоятельному отхождению 84,8 % конкрементов, что достоверно отличается от групп пациентов, получавших монотерапию этими пре- паратами (68,8 и 58,8 % соответственно), а также от пациентов с плацебо (26,1 %) [16]. Имеются убедительные доказательства эффек- тивности комбинации аллопуринола и цитрата при подагрическом интерстициальном нефрите. Двенадцатинедельный курс комбинированной те- рапии, включающей цитрат 3 г/сут и аллопури- нол 100–200 мг/сут, способствовал возрастанию скорости клубочковой фильтрации в среднем на 15 мл/мин по сравнению с контрольной группой. Существенно повысился и клиренс мочевой кис- лоты. Отметим низкую дозировку аллопуринола: минимально эффективной считается 200 мг/сут, а 100 мг/сут — вообще субклиническая дозировка, тем не менее, она оказалась эффективной. Можно сделать предположение о возможном потенциро- вании эффектов аллопуринола и цитрата. Допол- нительным позитивным следствием должно быть снижение частоты побочных действий аллопури- нола, что является существенным лимитирующим фактором при медикаментозном лечении подагри- ческой нефропатии, но, к сожалению, авторы не акцентировали на этом внимание [17]. Более яркий эффект цитрата в отношении функции почек отмечен при лечении хрониче- ского интерстициального нефрита, обусловлен- ного гиперурикемией, у пациентов, страдающих ожирением [18]. Механизм действия цитрата не ограничивается защелачиванием мочи. Цитрат является одним из физиологических ингибиторов кристаллообразо- вания. Так как моча в норме представляет собой пересыщенный солевой раствор, присутствие в ней ингибиторов кристаллообразования — необходи- мое условие адекватного функционирования всей системы мочевыделения. гипоцитратурия является одним из факторов, способствующих камнеобра- зованию, этим может объясняться эффективность цитратных смесей не только при уратном, но и при кальций-оксалатном нефролитиазе [19–21]. Наиболее сложным при цитратной терапии уратного нефролитиаза является подбор адекват- ной дозировки препарата. Н. К. Дзеранов, на протя- жении многих лет изучавший и разрабатывавший этот аспект, рекомендует начинать с назначения диеты и оценки реакции мочи в течение пяти дней в строго определенное время суток. На основании полученных средних значений рН мочи опреде- ляется начальная доза препарата и главное — ее распределение в течение суток. Через пять дней лечения снова определяются средние показатели реакции мочи в строго аналогичное время суток и при необходимости проводится коррекция до- зировки препарата [22]. «Интерактивное», т. е. в реальном времени изменение дозировки цитрата неэффективно и даже небезопасно, так как при- водит к скачкам рН, что может вызвать кристал- лизацию фосфата. Ввиду того, что цитрат в норме присутствует в организме, лекарственные средства на его основе практически лишены токсичности. Тем не менее существуют клинические ситуации, когда приме- нение этих препаратов требует осмотрительности. Использование цитратных смесей нежелательно при острой мочекислой нефропатии и вообще при острой почечной недостаточности любой этиоло- гии. Лимитирующим фактором здесь выступает не цитрат-ион, а калий, выведение которого в этой клинической ситуации затруднено. При острой мочекислой нефропатии целесо- образно введение 4 %-ного раствора гидрокарбо- ната натрия, физиологического раствора и т. д. в сочетании с петлевыми диуретиками. Необхо- димо поддерживать диурез на уровне не менее 100–150 мл/ч, рН мочи не ниже 6,5. По возмож- ности назначают ингибиторы ксантиоксидазы. Ци- тратные смеси целесообразны при восстановлении диуреза и достижении скорости клубочковой филь- трации 25–30 мл/мин, когда риск гиперкалиемии практически отсутствует [7, 8]. При тяжелой недостаточности кровообра- щения лимитирующим фактором является по- вышенное поступление в организм натрия, так- же содержащегося в цитратных смесях. Иногда 52 НЕФРОЛОгІЯ w w w .im j.k h. ua в этой ситуации предпочтительнее ацетазоламид, препарат из группы диуретиков — ингибиторов карбоангидразы, который сильно, а главное — неконтролируемо защелачивает мочу, что делает его неконкурентоспособным по сравнению с ци- тратом при медикаментозной терапии уратного нефролитиаза. Однако ацетазоламид — практи- чески единственная возможность повысить рН мочи, не прибегая к введению солей, что в усло- виях тяжелой сердечной недостаточности крайне нежелательно. Таким образом, медикаментозное лечение па- циентов с заболеваниями почек, обусловленными нарушениями обмена пуринов, несмотря на весьма ограниченный выбор лекарственных препаратов и кажущуюся простоту их выбора, представляет собой сложную и многогранную проблему, решение которой требует междисциплинарного подхода. С п и с о к л и т е р а т у р ы 1. Клименко П. М. Возможности консервативного лече- ния больных уратным нефролитиазом / П. М. Кли- менко, В. А. Чабанов, И. Ю. Акиншевич // Новости медицины и фармации.— 2010.— № 3.— С. 5–7. 2. Федеральное руководство по использованию лекар- ственных средств (формулярная система); под ред. А. г. Чучалина, Ю. Б. Белоусова, В. В. Яснецова.— М.: Человек и лекарство, 2009.— Вып. 10. 3. Щербак А. Профилактика и лечение поражения почек у больных с уратным дисметаболизмом / А. Щербак, И. Бобкова, Л. Козловская // Врач.— 2013.— № 6.— С. 6–10. 4. Яровой С. К. Нарушения обмена пуринов в практике врача уролога / С. К. Яровой, Р. Р. Максудов // Экс- периментальная и клиническая урология.— 2013.— № 3.— С. 88–92. 5. Яровой С. К. Медикаментозная терапия поражений почек, обусловленных нарушениями обмена пу- ринов / С. К. Яровой, Р. Р. Максудов // Лечащий врач.— 2013.— № 8.— С. 6–10. 6. Doherty M. New insights into the epidemiology of gout / M. Doherty // Rheumatology.— 2009.— № 48 (2).— Р. 2–8. 7. Нефрология. Руководство для врачей; под ред. И. Е. Тареевой.— М.: Медицина, 2000.— 688 с. 8. Нефрология. Национальное руководство; под редакцией Н. А. Мухина.— М.: гЭОТАР-Медиа, 2009.— 716 с. 9. Барскова В. Г. Подагра и уратный нефролитиаз. Практические рекомендации / В. г. Барскова, В. П. Авдошин.— М., 2013.— 34 с. 10. Kenny J. Update on the pathophysiology and manage- ment of uric and renal stones / J. Kenny, D. Goldfarb // Curr. Rheumatol. Rep.— 2010.— № 12.— Р. 125. 11. Coffier B. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review / B. Coffier, A. Altman, C. H. Pui // J. Clin. Oncol.— 2008.— № 26.— Р. 27–67. 12. Petritsch P. H. Uric acid calculi: results of conservative treatment / P. H. Petritsch // Urology.— 1977.— № 10 (6).— Р. 536–538. 13. Becker M. Febuxostat (TMX-67), a novel, non-purine, selective inhibitor of xanthine oxidase, is safe and de- creases serum urate in heathy volunteers / M. Becker, J. Kisicki, R. Khosravan // Nucleos. Nucleic Acids.— 2004.— № 23.— Р. 1111. 14. Елисеев М. С. Применение цитрата Уралит-У у боль- ных подагрой и нефролитиазом / М. С. Елисеев, И. С. Денисов, В. г. Барскова // Совpeменная рев- матология.— 2012.— № 3.— С. 13–15. 15. Пасечников С. П. Современные аспекты цитратной терапии при мочекаменной болезни. Опыт при- менения препарата Уралит-У / С. П. Пасечников, М. В. Митченко // Здоровье мужчины.— 2007.— № 3.— С. 109–113. 16. Role of combined use of potassium citrate and tam- sulosin in the management of uric acid distal ure- teral calculi / O. El-Gamal, M. El-Bendary, M. Ragab, M. Rasheed // Urological Research.— 2012.— Vol. 40, Iss. 3.— Р. 219–224. 17. The alkalizer citrate reduces serum uric Acid levels and improves renal / J. Saito, Y. Matsuzawa, H. Ito [et al.] // Endocr. Res.— 2010.— № 35 (4).— Р. 145– 154. 18. Alkalizer administration improves renal function in hyperuricemia associated with obesity / J. Saito, Y. Matsuzawa, H. Ito [et al.] // Japanese Clinical Medicine.— 2013.— № 4. 19. Butz M. Oxalate stone prophylaxis by alkalinizing therapy / M. Butz // Urologe A. — 1982.— № 21 (3).— Р. 142–146. 20. Ito H. Combined administration of calcium and citrate reduces urinary oxalate excretion / H. Ito // Hinyokika Kiyo.— 1991.— № 37 (10).— Р. 1107–1110. 21. Berg C. Effects of different doses of alkaline citrate on urine composition and crystallization of calcium oxalate / C. Berg, L. Larsson, H. G. Tiselius // Urological Research February.— 1990.— Vol. 18, Iss. 1.— Р. 13–16. 22. Дзеранов Н. К. Литолитическая терапия: практ. рек. / Н. К. Дзеранов, Л. М. Рапопорт.— М.: Информполиграф, 2011.— 16 с. ОСНОВНІ ПІДХОДИ ДО ФАРМАКОТЕРАПІЇ ПОДАГРИЧНОЇ НЕФРОПАТІЇ С. К. ЯРОВОЙ, В. Ю. УФІМЦЕВА Розглянуто основні клінічні варіанти ураження нирок на тлі порушень пуринового обміну. Ко- ротко викладено патофізіологію порушень метаболізму пуринів. Подано основні підходи до 53 МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ЖУРНАЛ, 2016, № 2 w w w .im j.k h. ua НЕФРОЛОГІЯ медикаментозної терапії цих станів, проаналізовано фармакологічні властивості препаратів, що найчастіше застосовуються для лікування цієї нозології. Ключові слова: подагрична нефропатія, уратний нефролітіаз, тубулоінтерстиціальний нефрит, ін- гібітори ксантиноксидази, цитратні суміші. BASIC APPROACHES TO PHARMACOTHERAPY FOR GOUT NEPHROPATHY S. K. YAROVOI, V. Yu. UFIMTSEVA Main clinical variants of renal disease against a background of purine metabolism disorders are fea- tured. Pathophysiology purine metabolism disorders are described briefly. Main approaches to drug therapy of these states were presented; pharmacological properties of the most commonly used to treat this nosology drugs were analyzed. Key words: gout nephropathy, urate nephrolithiasis, tubulointerstitial nephritis, xanthine oxidase inhibitors, citrate mixtures. Поступила 25.03.2016

Основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии

Institution

Ähnliche Einträge