Молекулярна топологія: новий напрям у лікознавстві

Описано виникнення та застосування нового методу — молекулярної топології — при розробці нових лікарських засобів. Суть молекулярної топології — топографічна характеристика молекул за допомогою числових показників, які називаються топологічними індексами. Їх числовий формат полегшує автоматичний п...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2013
Автори:	Чекман, І.С., Небесна, Т.Ю., Казакова, О.О., Висоцький, А.О.
Формат:	Стаття
Мова:	Ukrainian
Опубліковано:	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2013
Назва видання:	Наука та інновації
Теми:	Світ інновацій
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/114551
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Молекулярна топологія: новий напрям у лікознавстві / І.С. Чекман, Т.Ю. Небесна, О.О. Казакова, А.О. Висоцький // Наука та інновації. — 2013. — Т. 9, № 4. — С. 73-78. — Бібліогр.: 19 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-114551
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1145512017-03-10T03:02:33Z Молекулярна топологія: новий напрям у лікознавстві Чекман, І.С. Небесна, Т.Ю. Казакова, О.О. Висоцький, А.О. Світ інновацій Описано виникнення та застосування нового методу — молекулярної топології — при розробці нових лікарських засобів. Суть молекулярної топології — топографічна характеристика молекул за допомогою числових показників, які називаються топологічними індексами. Їх числовий формат полегшує автоматичний пошук молекул з подібними структурними, фізико-хімічними, біологічними і фармакологічними властивостями. Описано возникновение и применение нового метода — молекулярной топологии — при разработке новых лечебных средств. Суть молекулярной топологии — топографическая характеристика молекул с помощью числовых показателей, которые называются топологическими индексами. Их числовой формат облегчает автоматический поиск молекул с подобными структурными, физико-химическими, биологическими и фармакологическими свойствами. The origin and application of molecular topology — a new method in drug design is described. Its scope is the topological characterization of molecules by means of numerical invariants, called topological indices. Their numerical format facilitates the automatic search of other molecules with similar structural, physicochemical, biological and pharmacological properties. 2013 Article Молекулярна топологія: новий напрям у лікознавстві / І.С. Чекман, Т.Ю. Небесна, О.О. Казакова, А.О. Висоцький // Наука та інновації. — 2013. — Т. 9, № 4. — С. 73-78. — Бібліогр.: 19 назв. — укр. 1815-2066 DOI: doi.org/10.15407/scin9.04.073 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/114551 uk Наука та інновації Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Світ інновацій Світ інновацій
spellingShingle	Світ інновацій Світ інновацій Чекман, І.С. Небесна, Т.Ю. Казакова, О.О. Висоцький, А.О. Молекулярна топологія: новий напрям у лікознавстві Наука та інновації
description	Описано виникнення та застосування нового методу — молекулярної топології — при розробці нових лікарських засобів. Суть молекулярної топології — топографічна характеристика молекул за допомогою числових показників, які називаються топологічними індексами. Їх числовий формат полегшує автоматичний пошук молекул з подібними структурними, фізико-хімічними, біологічними і фармакологічними властивостями.
format	Article
author	Чекман, І.С. Небесна, Т.Ю. Казакова, О.О. Висоцький, А.О.
author_facet	Чекман, І.С. Небесна, Т.Ю. Казакова, О.О. Висоцький, А.О.
author_sort	Чекман, І.С.
title	Молекулярна топологія: новий напрям у лікознавстві
title_short	Молекулярна топологія: новий напрям у лікознавстві
title_full	Молекулярна топологія: новий напрям у лікознавстві
title_fullStr	Молекулярна топологія: новий напрям у лікознавстві
title_full_unstemmed	Молекулярна топологія: новий напрям у лікознавстві
title_sort	молекулярна топологія: новий напрям у лікознавстві
publisher	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate	2013
topic_facet	Світ інновацій
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/114551
citation_txt	Молекулярна топологія: новий напрям у лікознавстві / І.С. Чекман, Т.Ю. Небесна, О.О. Казакова, А.О. Висоцький // Наука та інновації. — 2013. — Т. 9, № 4. — С. 73-78. — Бібліогр.: 19 назв. — укр.
series	Наука та інновації
work_keys_str_mv	AT čekmanís molekulârnatopologíânovijnaprâmulíkoznavství AT nebesnatû molekulârnatopologíânovijnaprâmulíkoznavství AT kazakovaoo molekulârnatopologíânovijnaprâmulíkoznavství AT visocʹkijao molekulârnatopologíânovijnaprâmulíkoznavství
first_indexed	2025-07-08T07:38:43Z
last_indexed	2025-07-08T07:38:43Z
_version_	1837063549157900288
fulltext	73 © І.С. ЧЕКМАН, Т.Ю. НЕБЕСНА, О.О. КАЗАКОВА, А. О. ВИСОЦЬКИЙ, 2013 Наука та інновації. 2013. Т. 9. № 4. С. 73—78 І.С. Чекман1, Т.Ю. Небесна1, О.О. Казакова2, А.О. Висоцький1 1 Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ 2 Інститут хімії поверхні ім. О.О. Чуйка НАН України, Київ МОЛЕКУЛЯРНА ТОПОЛОГІЯ: НОВИЙ НАПРЯМ У ЛІКОЗНАВСТВІ Описано виникнення та застосування нового методу — молекулярної топології — при розробці нових лікарських засобів. Суть молекулярної топології — топографічна характеристика молекул за допомогою числових показників, які називаються топологічними індексами. Їх числовий формат полегшує автоматичний пошук молекул з подібними структурними, фізико-хімічними, біологічними і фармакологічними властивостями. К л ю ч о в і с л о в а: молекулярна топологія, лікознавство, теорія графів, молекулярні дескриптори, QSAR. АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ Існуюча залежність між хімічною структу- рою біологічно активних речовин та їх власти- востями вже давно привертає увагу вчених. Для інтенсифікації цих досліджень в останні роки почали застосовувати теорію графів з ме- тою вивчення оригінальних або прогнозуван- ня специфічної дії уже відомих ліків. Новий напрям у лікознавстві, в якому почали вико- ристовувати спеціальні «індекси», що базу- ються на теорії графів, отримав назву молеку- лярна топологія (МТ). МТ базується на тому, що між певними властивостями молекулярної структури існує співвідношення, яке виража- ється числовими дескрипторами, а саме топо- логічними індексами (ТІ). За допомогою ТІ можна створювати молекулярні топологічні моделі (статистичні моделі, які використову- ють як для дослідження природних молекул, так і синтезу оригінальних із специфічними хімічними, біологічними, фармакологічними і токсикологічними властивостями). МОЛЕКУЛЯРНА ТОПОЛОГІЯ Зв’язок між хімічною структурою біологіч- но активних речовин і їх властивостями зазви- чай виражається у вигляді певного математич- ного рівняння. Таке рівняння відображає за- лежність одних властивостей, як правило, ма- кроскопічних (дію на органи і системи орга- нізму, на обмін речовин, афінітет до певних рецепторів) у вигляді набору їх чисельних зна- чень, від іншого аналогічного набору значень, що виражає просторову структуру молекули відповідного лікарського засобу (кількість ато- мів, відстані між ними, величина зарядів, за- гальна енергія та ін.) [1– 3]. Основоположною роботою з методології оцінки кількісного зв’яз- ку структура–активність стала опублікова- на у 1964 р. стаття [4], в якій автори запропо- нували модель, що зв’язує біологічну актив- ність з гідрофобними, електричними і просто- ровими властивостями молекул. У світовій літе ратурі для цього зв’язку використовують аб ре віатуру QSAR (Quantitative Structure-Ac- tivity Relationships — Кількісна залежність ак- тивності лікарської речовини). Спочатку мето- дика QSAR використовувалася лише в аналі- 74 ISSN 1815-2066. Science and Innovation. T. 9, № 4, 2013 Світ інновацій тичній хімії при оцінці зв’язків між хімічною структурою і фізико-хімічними властивостя- ми речовин. Але після залучення до аналізу молекулярних дескрипторів стало можливим більш точно описати молекулу, що послужило стимулом для інтенсивного розвитку цього методу. Сучасні технології QSAR дозволяють встановити кореляцію між молекулярною структурою і різними фізико-хімічними влас- тивостями сполук, що робить цей підхід важ- ливим в фармакологічних дослідах, зокрема при розробці і створенні нових лікарських за- собів. У фармакології останнім часом розвива- ються такі різновиди методу QSAR, як SAR (Structure-Activity Relationships), QSPR (Quan- titative Structure-Property Relationships) i QPAR (Quantitative Property-Activity Relationships), які вивчають відповідно якісний зв’язок стру- к тура–активність, кількісний зв’язок струк- тура–властивості та зв’язок влас тивості–ак- тив ність. Використання в дослідженнях QPAR фізико-хімічних властивостей, прогнозованих за допомогою методів QSPR, дозволяє ство- рювати інтегральні QSAR-моделі, що мають широку прогностичну можливість [5, 6]. Найбільш використовувані у методі QSAR є так звані квантово-хімічні дескриптори (стру- ктурні параметри молекули лікарського засо- бу), які одержують на основі квантово-хі міч- них розрахунків. Квантово-хімічний дескрип- тор характеризує електронну та геометричну структуру молекули органічної сполуки, вира- жаючи її у вигляді набору показників, най- більш важливих для даної речовини. До таких показників відносяться: довжини зв’язків між атомами, величини кутів між зв’язками, заряди на атомах, енергії молекулярних орбіталей, мо- лекулярна поляризованість, електростатичний потенціал, дипольний момент та ін. [1, 2, 5, 7]. Алгоритм використання QSAR-моделі мож- на визначити поетапно. Спочатку після прове- деного експерименту для визначення структури і значення фармакологічної активності для пев- ної групи сполук їх поділяють на тренувальний і тестовий комплекти. У цих комплектах числа, що характеризують активність, уже співвідне- сені з конкретною хімічною структурою. Після цього вибирають дескриптори. Потім будують математичну залежність біологічної активності від вибраних дескрипторів для сполук з трену- вального набору і отримують так зване QSAR- рівняння. Правильність отриманого QSAR- рівняння перевіряють на тестовому комплекті структур. Спочатку об чис люють дескриптори для кожної з тест-ст руктур, підставляють їх в QSAR-рівняння і отримують значення актив- ності, порівнюючи їх з уже відомими експери- ментальними значеннями. Дане QSAR-рівняння можна застосовувати для передбачення власти- востей нових, ще не синтезованих сполук, якщо розрахункові і експериментальні значення збі- гаються. Для розробки нових лікарських препа- ратів і передбачення їх фармакологічної ак- тивності в QSAR частіше використовують такі дескриптори: елект ронні ефекти (впливають на полярність речовини) і стеричні особливості структури (відіграють важливу роль при оцінці афінітету синтезованої сполуки до рецептора (біомішені) [7, 8, 9]. Велике значення при дослідженні молеку- лярних структур мають так звані топологічні дескриптори (індекси). Топологічні індекси (ТІ) — це числові значення (або набір зна- чень), що описують структуру молекули на ба- зі теорії графів. ТІ здатні охарактеризувати найбільш важливі ознаки: розмір, зв’язки і роз- галуження. На основі теорії графів і заснова- ний новий метод для відбору і створення но- вих ліків — молекулярна топологія [10, 11]. Теорія графів стала найважливішим інструмен- том у будь-якій галузі науки і технологій. До- речно згадати лише деякі галузі застосування МТ: оптимізація мереж зв’язку і транспорту, електричних ланцюгів, поширення епідемій, синхронізація взаємодії осциляторів у мере- жах, аналіз соціальних мереж тощо [12]. Мета МТ — це топографічна характеристи- ка молекули речовини, виражена у числових показниках, які є головними складовими моле- кулярних топологічних моделей. Ці статис- 75ISSN 1815-2066. Наука та інновації. T. 9, № 4, 2013 Світ інновацій тичні моделі є інструментом як у вивченні но- вого застосування природних молекул, так і у створенні нових специфічних молекул зі спе- ціальними хімічними, біологічними і фарма- кологічними властивостями. Зародження МТ можна віднести до 1970-х років, коли Кієр Л. і Холл Л. почали використовувати індекси, що базувалися на теорії графів в хімії та фізиці для визначення властивостей фізичних про- цесів, таких, як утворення тепла і температура кипіння [9]. Пізніше МТ була також застосо- вана у фармакології для прогнозування дея- ких специфічних дій природних чи computer- designed молекул, що зекономило час та гроші. МТ заснована на залежності, що існує між да- ними фізичними, хімічними, фізико-хімічними і біологічними властивостями речовин і відпо- відною молекулярною характеристикою, яка виражається певним числовим описом. Станом на 24.11.2012 у науковій літературі (згідно з даними Інтернет) зі словами «mo le- cular topology drug» або «molecular topology phar- macology» процитовано всього 1444 статей. Пер- ша праця була опублікована 1974 року (рисунок). Для ілюстрації способу дії МТ припустимо, що знайдено нові ліки зі специфічною дією. Коли оптимальний набір ТІ був відібраний за допомогою відомих активних молекул, викону- ється класифікація функцій (зазвичай через лінійний дискримінантний аналіз) для розріз- нення активних і неактивних молекул. У цьому випадку класифікація функцій буде викорис- тана для відбору потенційно активних канди- датів з хімічно підтверджених даних. Також прогнозована дія кандидатів може бути переві- рена у тестах in vivo та in vitro. З часом інші ТІ можуть бути також включені до класифікації функцій. В даному разі тест має також показа- ти, чи буде нова класифікація функцій більш ефективною. Крім МТ існують інші техніки молекулярного проектування, але вони склад- ні. Також важливо, що у випадку створення ex novo ліків ці техніки на відміну від МТ вимага- ють інформацію про біологічні рецептори [12]. На жаль, МТ має і недоліки (напр., вона врахо- вує лише двовимірні молекулярні структури і не розрізняє стереоізомери) [6, 13]. МТ діє з використанням теорії графів для опису молекулярних структур. Молекулярний граф — це набір точок, що називаються верши- нами (вони відображають кожен атом), зв’я- заних за допомогою ребер (хімічні зв’язки за- звичай ковалентні, тому що МТ найбільше за- стосувується в органічній хімії). Зазвичай ато- Динаміка наукових розробок на тему «Молекулярна топологія» по роках 76 ISSN 1815-2066. Science and Innovation. T. 9, № 4, 2013 Світ інновацій ми гідрогену не враховують як вершини (hyd- rogen-suppressed graph), а розглядається лише каркас молекули, побудований із атомів C, N, O, S та інших елементів [3, 12, 13]. Також може бути побудована топологічна матриця, ij- елементи якої мають значення 1 або 0, залеж- но від того, вершина з’єднана чи не з’єднана з вершиною j відповідно. Такий напрям для до- слідження ліків є ефективним або через скри- нінг великих баз даних чи структур, або через створення нових структур завдяки зворотно- му процесу властивість — структура [14]. В молекулярних графах ребра між двома точками сигналізують про існування хімічного зв’язку між атомами, що відображаються цими точками, незважаючи на валентність хімічних зв’язків. Іноді необхідно враховувати валент- ність хімічних зв’язків при роботі з молекулами з однаковим числом атомів і топологією, але різними типами хімічних зв’язків — простими, подвійними, потрійними і чотирьох кратними ковалентними зв’язками. Результат називаєть- ся молекулярним псевдографом (mo le cular pseudograph, multigraph). Завданням ТІ є коду- вання інформації про молекулярну струк туру в числовому вигляді. Числовий формат ТІ над- звичайно полегшує автоматичний пошук моле- кул з подібними структурними властивостями, тому можна підібрати хімічні речовини, подібні за фізико-хімічними, біологічними і фармако- логічними властивостями. Графи і індекси не відповідають один одному. Це означає, що для визначення одного чи декількох індексів існує більше ніж один молекулярний граф з тими чи іншими значеннями — так звана проблема деге- нерації — degeneration problem). Ця методика дозволяє ідентифікувати групи молекул із гі- потетично загальними властивостями через то- пологічні індекси [12]. Для знаходження нових активних структур використовують топологічні моделі (LRA, LDA, PDDs). Для цього зазвичай використовують- ся два види рівнянь: LEs (linear regression equ- ation) — для прогнозування кількісних влас- тивостей і DEs (discriminant equation) — для визначення, до якої категорії (зазвичай їх на- зивають good i bad) структура належить. То- пологічна модель складається з певного набо- ру рівнянь кожного типу [12]. У сучасних дослідженнях застосовують мо- дель LRA (linear regression analysis), або MRA (multilinear regression analysis). Прогностична здатність даної моделі базується на перехрес- ній оцінці молекулярної структури речовини. Для цього один з компонентів в наборі вида- ляється, і модель знову перераховують, вико- ристовуючи новий набір компонентів N — 1 як тренувальний набір. Властивість тоді буде прогнозована для видаленого елемента. Цей процес має бути повторений для всіх інших компонентів з метою отримання прогнозу для кожного з них [12, 15]. LDA (linear discriminant analysis) викорис- товується для знаходження лінійної комбіна- ції змінних (ТІ у даному випадку), що найкра- ще розрізняють дві чи більше категорій чи класу об’єктів. Як приклад можна навести по- шук препаратів за допомогою МТ для лікуван- ня хвороби Чагаса або американського трипа- носомозу (хвороби, спричинененої трипано- сомами виду Trypanosoma Cruzi). На сьогодні лікування цієї хвороби проводиться з вико- ристанням двох препаратів: ніфуртімокс і бен- знідазол, які мають високий рівень токсичнос- ті, тому препарат слушний лише при гострих стадіях хвороби. Отже, пошук нових ліків для лікування цієї хвороби продовжується [12]. Доцільно комбінувати ці моделі при прове- денні досліджень з молекулярної топології. ОБЛАСТІ ЗАСТОСУВАННЯ ДОСЯГНЕНЬ МТ 1. Прогнозування фізико-хімічних пара мет- рів хімічних речовин. В’язкість, поверхневий натяг, температурна провідність, коефіцієнт за- ломлення можуть бути подані у лінійному вира- женні ТІ [12, 15]. Одним з таких досліджень був експеримент, наведений у роботі [16]. Автори [14] використали МТ для прогнозування фізико- хімічних, фармакокінетичних і токсичних влас- тивостей антигістамінних препаратів. 77ISSN 1815-2066. Наука та інновації. T. 9, № 4, 2013 Світ інновацій 2. Прогнозування фармакологічних влас- тивостей, таких, як антигістамінні, проти- грибкові, антибактеріальні, а також канцеро- генності [15, 17]. Наприклад, автори [15] роз- робили топологічно-математичні моделі, що базуються на МТ, для ідентифікації структур ліків, що мають таку побічну дію, як анорексія. 3. Вивчення нової біологічної дії через вір- туальний скринінг і молекулярний дизайн. Топологічна модель «Topological virtual scree- ning» дозволяє виконати найкращий молеку- лярний вибір. Остаточна модель узагальнює набір фармакологічних властивостей, здатних диференціювати потенційно активні сполуки від неактивних. Автори [14] наводять приклад розробки нових ненаркотичних анальгетиків, використовуючи методи МТ. При цьому віді- брано 17 молекул. Деякі з них відомі завдяки їх анальгетичній активності (такі, як ацетил- саліцилова кислота і піразолон), але інші не- відомі як анальгетики, тому це могло спонука- ти до створення нової лінії анальгетиків. Нас- тупним кроком було проведення фармаколо- гічних тестів для підтвердження анальгетич- ної дії для нових препаратів та визначення їхньої ефективної дози [12, 14]. Автори [13] встановили, що для інгібування Plasmodium можна використовувати нові препа- рати (напр., нігерицин, монензин, міберфраділом блокують канали K+, Na+, Ca2+, вінбластин інгі- бує мікротрубочки, епоксиміцин блокує протеа- соми, лікохалкон А інгібує фумарат редуктазу). 4. Математичні моделі відбору і створен- ня нових активних препаратів, таких, як протисудомних, бронхорозширюючих, анти- герпесних, антибактеріальних, антималярій- них [10, 12, 15]. LDA-модель, за допомогою якої створено кла- сифікацію, засновану на комбінації змінних, най- краще прогнозує категорію або групу, до якої буде відноситися структура. У роботі [18] описа- ні природні структури, віднесені до активної або неактивної груп залежно від їх протизапальної дії. В моделі LDA використовували обидві гру- пи, щоб отримати дискримінант функції за допо- могою статистичного програмного забезпечення Statistica 9.0. Дис кри мінантна характеристика оцінювалася як відсоток правильної класифіка- ції в кожному наборі структур. Критерієм класи- фікації була мінімальна відстань Махаланобіса (відстань від кожної версії до середньої величи- ни усіх версій в категорії). Інший важливий па- раметр, що зазвичай забезпечує оцінку моделі прогнозування, — це MCC (Matthews correlation coe fficient). Цей коефіцієнт базується на тому факті, що кожен прогноз має 4 різні можливості: TP (true positive) — активна структура пра- вильно класифікована або передбачена; FP (false positive) — неактивна структура кла сифікована як протизапальна; TN (true negative) — неактивна структура пра вильно класифікована; FN (false negative) — протизапальна струк- тура класифікована як неактивна. У результаті було отримано набір 74-х природ- них структур з дискримінантом функції 2 < DF < < 6, що прогнозуються як протизапа льні [18]. Як важливу треба відмітити розробку нових препаратів із циклотидів (cyclotides) — родини поліпептидів, отриманих з рослин (довжиною близько 30 амінокислот). Природна їх функ- ція — захищати рослини від комах, нематод і мо- люсків. Але дослідження показали, що вони ма- ють антимікробний, гемолітичний, утеротоніч- ний ефекти, а також вони активні проти ВІЛ. Скелет їхніх молекул може бути використаний для синтезу ліків з великими шансами на успіх (напр., інгібітори взаємодії між білками при он- кологічних і інших хворобах, або для створення нових протимікробних засобів) [19]. Результати дослідження МТ стверджують, що це не лише альтернативний метод звичай- них досліджень, а й незалежний, тому що ре- презентує прямий зв’язок між молекулярною структурою і експериментальними властивос- тями компонентів препаратів. ВИСНОВКИ Молекулярна топологія — це сучасний на- прям у лікознавстві, що використовується для 78 ISSN 1815-2066. Science and Innovation. T. 9, № 4, 2013 Світ інновацій дослідження молекулярної структури і про- гнозування фізичних, хімічних, біологічних, фармакологічних та токсикологічних власти- востей лікарських засобів із застосуванням су- часної теорії графів, молекулярних дескрип- торів та методів QSAR. ЛІТЕРАТУРА 1. Головенко М.Я. Фізико-хімічна фармакологія. — Оде- са: Астропринт, 2004. — 720 с. 2. Дьюар М. Теория молекулярных орбиталей в органи- ческой химии. — М.: Мир, 1972. — 305 с. 3. Лобанов В.В., Стрижак Г.Є. Курс лекцій з теорії хі- мічного зв’язку та основ хемосорбції. — К.: Наук. думка, 2009. — 284 с. 4. Hansch C., Fujita T. ρ-δ-ϖ Analysis. A method for the co- rrelation of biological activity and chemical structure // J. Am. Chem. Soc. — 1964. — № 86. — P. 1616–1626. 5. Соловьев М.Е., Соловьев М.М. Компьютерная химия. — М.: Солон-пресс, 2005. — 325 с. 6. Golbraikh A., Tropsha A. QSAR modeling using chirality descriptors derived from molecular topology // J. Chem. Inf. Comput. Sci. — 2003. — № 43(1). — P. 144–154. 7. Чекман І.С., Казакова О.О., Небесна Т.Ю. Квантово- хі мічні та топологічні дескриптори в дослідженнях за лежності «структура — активність» // Журн. АМН України. — 2008. — № 4. — С. 182–187. 8. Чекман І.С. Квантова фармакологія. — К.: Наук. дум- ка, 2012. — 181 с. 9. Kier L.B., Hall L.H. Molecular connectivity in chemistry and drug research. — Academic Press, London. — 1976. — 249 р. 10. Gálvez J., Gálvez-Llompart M., García-Domenech R. In- troduction to molecular topology: basic concepts and application to drug design // Curr. Comput. Aided Drug Des. — 2012. — № 8(3). — P. 196–223. 11. Pla-Franco J., Gálvez-Llompart M., Gálvez J., García-Do- menech R. Application of molecular topology for the pre- diction of reaction yields and anti-inflammatory ac ti vity of heterocyclic amidine derivatives // Int. J. Mol. Sci. – 2011. — № 12(2). — P. 1281–1292. 12. Amigó J.M., Gálvez J., Villar V.M. An introduction to molecular topology. — Depósito legal, 2008. — 23 p. 13. Mahmoudi N., Garcia-Domenech R., Galvez J. et al. New active drugs against liver stages of Plasmodium predicted by molecular topology // Antimicrob. Agents Chemo- ther. — 2008. — № 52(4). — P. 1215–1220. 14. Castro E.A. (Editor). QSPR-QSAR studies on desired properties for drug design. — Trivandrum, 2010. — 222 p. 15. Amigó J.M., Gálvez J., Villar V.M. A review on molecular to pology: applying graph theory to drug discovery and design // Naturwissenschaften. — 2009. — № 96(7). — P. 749–761. 16. Duart M.J., Antón-Fos G.M., Julian-Ortiz J.V. et al. Use of molecular topology for the prediction of physico-che- mical, pharmacokinetic and toxicological properties of a group of antihistaminic drugs // Int. J. Pharm. — 2002. — Vol. 246 (№ 1—2). — P. 111–119. 17. Duart M.J., Antón-Fos G.M., Alemán P.A. et al. New po- tential antihistaminic compounds. Virtual com bi na to ri- al chemistry, computational screening, real synthesis, and pharmacological evaluation // J. Med. Chem. — 2005. — № 48(4). — P. 1260–1264. 18. Galvez-Llompart M., Zanni R., García-Domenech R. Mo- deling Natural Anti-Inflammatory Compounds by Mo- le cular Topology // Int. J. Mol. Sci. — 2011. — № 12. — P. 9481–9503. 19. Garcia A.E., Camarero J.A. Biological activities of natural and engineered cyclotides, a novel molecular scaffold for peptide-based therapeutics // Curr. Mol. Pharmacol. — 2010. — № 3. — P. 153–163. И.С.Чекман, Т.Ю. Небесная, О.А. Казакова, А.О. Высоцкий МОЛЕКУЛЯРНАЯ ТОПОЛОГИЯ: НОВОЕ НАПРАВЛЕНИЕ В ЛЕКАРСТВОВЕДЕНИИ Описано возникновение и применение нового мето- да — молекулярной топологии — при разработке новых лечебных средств. Суть молекулярной топологии — то- пографическая характеристика молекул с помощью чис- ловых показателей, которые называются топологичес- кими индексами. Их числовой формат облегчает автома- тический поиск молекул с подобными структурными, фи зико-химическими, биологическими и фармакологи- ческими свойствами. Ключевые слова: молекулярная топология, фарма- кология, теория графов, молекулярные дескрипторы, QSAR. I.S. Chekman, T.Yu. Nebesna, O.O. Kazakova, A.O. Vysotskiy MOLECULAR TOPOLOGY: NEW APPROACH IN PHARMACOLOGY The origin and application of molecular topology — a new method in drug design is described. Its scope is the topologi- cal characterization of molecules by means of numerical in- variants, called topological indices. Their numerical format facilitates the automatic search of other molecules with sim- ilar structural, physicochemical, biological and pharmaco- logical properties Key words: molecular topology, pharmacology, graph theory, molecular descriptors, QSAR. Стаття надійшла до редакції 18.12.12 << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /None /Binding /Left /CalGrayProfile (Dot Gain 20%) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Error /CompatibilityLevel 1.4 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJobTicket false /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /DetectCurves 0.0000 /ColorConversionStrategy /CMYK /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedOpenType false /ParseICCProfilesInComments true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize true /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveDICMYKValues true /PreserveEPSInfo true /PreserveFlatness true /PreserveHalftoneInfo false /PreserveOPIComments false /PreserveOverprintSettings true /StartPage 1 /SubsetFonts true /TransferFunctionInfo /Apply /UCRandBGInfo /Preserve /UsePrologue false /ColorSettingsFile () /AlwaysEmbed [ true ] /NeverEmbed [ true ] /AntiAliasColorImages false /CropColorImages true /ColorImageMinResolution 300 /ColorImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleColorImages true /ColorImageDownsampleType /Bicubic /ColorImageResolution 1200 /ColorImageDepth -1 /ColorImageMinDownsampleDepth 1 /ColorImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeColorImages false /ColorImageFilter /DCTEncode /AutoFilterColorImages true /ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG /ColorACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /ColorImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000ColorACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000ColorImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 300 /GrayImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 1200 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages false /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /GrayImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000GrayACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000GrayImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 1200 /MonoImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 1200 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages false /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict << /K -1 >> /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (None) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName () /PDFXTrapped /False /CreateJDFFile false /Description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> /CHS <FEFF4f7f75288fd94e9b8bbe5b9a521b5efa7684002000410064006f006200650020005000440046002065876863900275284e8e9ad88d2891cf76845370524d53705237300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c676562535f00521b5efa768400200050004400460020658768633002> /CHT <FEFF4f7f752890194e9b8a2d7f6e5efa7acb7684002000410064006f006200650020005000440046002065874ef69069752865bc9ad854c18cea76845370524d5370523786557406300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c4f86958b555f5df25efa7acb76840020005000440046002065874ef63002> /CZE <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> /DAN <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> /DEU <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> /ESP <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> /ETI <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> /FRA <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> /GRE <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a stvaranje Adobe PDF dokumenata najpogodnijih za visokokvalitetni ispis prije tiskanja koristite ove postavke. Stvoreni PDF dokumenti mogu se otvoriti Acrobat i Adobe Reader 5.0 i kasnijim verzijama.) /HUN <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> /ITA <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> /JPN <FEFF9ad854c18cea306a30d730ea30d730ec30b951fa529b7528002000410064006f0062006500200050004400460020658766f8306e4f5c6210306b4f7f75283057307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103055308c305f0020005000440046002030d530a130a430eb306f3001004100630072006f0062006100740020304a30883073002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d3067958b304f30533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a306b306f30d530a930f330c8306e57cb30818fbc307f304c5fc59808306730593002> /KOR <FEFFc7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c5ec0020ace0d488c9c80020c2dcd5d80020c778c1c4c5d00020ac00c7a50020c801d569d55c002000410064006f0062006500200050004400460020bb38c11cb97c0020c791c131d569b2c8b2e4002e0020c774b807ac8c0020c791c131b41c00200050004400460020bb38c11cb2940020004100630072006f0062006100740020bc0f002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020c774c0c1c5d0c11c0020c5f40020c2180020c788c2b5b2c8b2e4002e> /LTH <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> /LVI <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> /NLD (Gebruik deze instellingen om Adobe PDF-documenten te maken die zijn geoptimaliseerd voor prepress-afdrukken van hoge kwaliteit. De gemaakte PDF-documenten kunnen worden geopend met Acrobat en Adobe Reader 5.0 en hoger.) /NOR <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> /POL <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> /PTB <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> /RUM <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> /RUS <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> /SKY <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> /SLV <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> /SUO <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> /SVE <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> /TUR <FEFF005900fc006b00730065006b0020006b0061006c006900740065006c0069002000f6006e002000790061007a006401310072006d00610020006200610073006b013100730131006e006100200065006e0020006900790069002000750079006100620069006c006500630065006b002000410064006f006200650020005000440046002000620065006c00670065006c0065007200690020006f006c0075015f007400750072006d0061006b0020006900e70069006e00200062007500200061007900610072006c0061007201310020006b0075006c006c0061006e0131006e002e00200020004f006c0075015f0074007500720075006c0061006e0020005000440046002000620065006c00670065006c0065007200690020004100630072006f006200610074002000760065002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000200076006500200073006f006e0072006100730131006e00640061006b00690020007300fc007200fc006d006c00650072006c00650020006100e70131006c006100620069006c00690072002e> /ENU (Use these settings to create Adobe PDF documents best suited for high-quality prepress printing. Created PDF documents can be opened with Acrobat and Adobe Reader 5.0 and later.) /UKR <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> >> /Namespace [ (Adobe) (Common) (1.0) ] /OtherNamespaces [ << /AsReaderSpreads false /CropImagesToFrames true /ErrorControl /WarnAndContinue /FlattenerIgnoreSpreadOverrides false /IncludeGuidesGrids false /IncludeNonPrinting false /IncludeSlug false /Namespace [ (Adobe) (InDesign) (4.0) ] /OmitPlacedBitmaps false /OmitPlacedEPS false /OmitPlacedPDF false /SimulateOverprint /Legacy >> << /AddBleedMarks false /AddColorBars false /AddCropMarks false /AddPageInfo false /AddRegMarks false /ConvertColors /ConvertToCMYK /DestinationProfileName () /DestinationProfileSelector /DocumentCMYK /Downsample16BitImages true /FlattenerPreset << /PresetSelector /MediumResolution >> /FormElements false /GenerateStructure false /IncludeBookmarks false /IncludeHyperlinks false /IncludeInteractive false /IncludeLayers false /IncludeProfiles false /MultimediaHandling /UseObjectSettings /Namespace [ (Adobe) (CreativeSuite) (2.0) ] /PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK /PreserveEditing true /UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged /UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile /UseDocumentBleed false >> ] >> setdistillerparams << /HWResolution [2400 2400] /PageSize [612.000 792.000] >> setpagedevice

Молекулярна топологія: новий напрям у лікознавстві

Репозитарії

Схожі ресурси