Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity

Presents the results of application of different particle size reduction approaches to the drug substances - aciclovir and nefopam, namely, wet milling, ultrasonic (US) dispergation, US crystallization and US antisolvent precipitation. All ultrasonic experiments were performed at two operation frequ...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
Datum:2015
Hauptverfasser: Pinchukova, N.A., Lyapunov, N.A., Bezuglaya, E.P., Voloshko, A.Yu., Lyapunov, A.N., Merko, M.A., Chebanov, V.A.
Format: Artikel
Sprache:English
Veröffentlicht: НТК «Інститут монокристалів» НАН України 2015
Schriftenreihe:Functional Materials
Schlagworte:
Online Zugang:http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/119709
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity / N.A. Pinchukova, N.A. Lyapunov, E.P. Bezuglaya, A.Yu. Voloshko, A.N. Lyapunov, M.A. Merko, V.A. Chebanov // Functional Materials. — 2015. — Т. 22, № 4. — С. 535-542. — Бібліогр.: 21 назв. — англ.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id irk-123456789-119709
record_format dspace
spelling irk-123456789-1197092017-06-09T03:02:46Z Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity Pinchukova, N.A. Lyapunov, N.A. Bezuglaya, E.P. Voloshko, A.Yu. Lyapunov, A.N. Merko, M.A. Chebanov, V.A. Technology Presents the results of application of different particle size reduction approaches to the drug substances - aciclovir and nefopam, namely, wet milling, ultrasonic (US) dispergation, US crystallization and US antisolvent precipitation. All ultrasonic experiments were performed at two operation frequencies - 22 and 44 kHz. It was shown that the crucial parameters in US processes were US output power and sonication time, while the US frequency had a minor effect within the studied power range. US antisolvent precipitation showed the best results among the applied techniques yielding micron-sized particles of aciclovir, which makes this method a very promising technique in nanocrystallization area. The obtained study results provide an opportunity to choose the optimal particle reduction technique depending on the necessary particle size of drug substance suitable for a particular dosage form. 2015 Article Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity / N.A. Pinchukova, N.A. Lyapunov, E.P. Bezuglaya, A.Yu. Voloshko, A.N. Lyapunov, M.A. Merko, V.A. Chebanov // Functional Materials. — 2015. — Т. 22, № 4. — С. 535-542. — Бібліогр.: 21 назв. — англ. 1027-5495 DOI: dx.doi.org/10.15407/fm22.04.535 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/119709 en Functional Materials НТК «Інститут монокристалів» НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language English
topic Technology
Technology
spellingShingle Technology
Technology
Pinchukova, N.A.
Lyapunov, N.A.
Bezuglaya, E.P.
Voloshko, A.Yu.
Lyapunov, A.N.
Merko, M.A.
Chebanov, V.A.
Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity
Functional Materials
description Presents the results of application of different particle size reduction approaches to the drug substances - aciclovir and nefopam, namely, wet milling, ultrasonic (US) dispergation, US crystallization and US antisolvent precipitation. All ultrasonic experiments were performed at two operation frequencies - 22 and 44 kHz. It was shown that the crucial parameters in US processes were US output power and sonication time, while the US frequency had a minor effect within the studied power range. US antisolvent precipitation showed the best results among the applied techniques yielding micron-sized particles of aciclovir, which makes this method a very promising technique in nanocrystallization area. The obtained study results provide an opportunity to choose the optimal particle reduction technique depending on the necessary particle size of drug substance suitable for a particular dosage form.
format Article
author Pinchukova, N.A.
Lyapunov, N.A.
Bezuglaya, E.P.
Voloshko, A.Yu.
Lyapunov, A.N.
Merko, M.A.
Chebanov, V.A.
author_facet Pinchukova, N.A.
Lyapunov, N.A.
Bezuglaya, E.P.
Voloshko, A.Yu.
Lyapunov, A.N.
Merko, M.A.
Chebanov, V.A.
author_sort Pinchukova, N.A.
title Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity
title_short Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity
title_full Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity
title_fullStr Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity
title_full_unstemmed Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity
title_sort effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity
publisher НТК «Інститут монокристалів» НАН України
publishDate 2015
topic_facet Technology
url http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/119709
citation_txt Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity / N.A. Pinchukova, N.A. Lyapunov, E.P. Bezuglaya, A.Yu. Voloshko, A.N. Lyapunov, M.A. Merko, V.A. Chebanov // Functional Materials. — 2015. — Т. 22, № 4. — С. 535-542. — Бібліогр.: 21 назв. — англ.
series Functional Materials
work_keys_str_mv AT pinchukovana effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity
AT lyapunovna effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity
AT bezuglayaep effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity
AT voloshkoayu effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity
AT lyapunovan effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity
AT merkoma effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity
AT chebanovva effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity
first_indexed 2025-07-08T16:28:00Z
last_indexed 2025-07-08T16:28:00Z
_version_ 1837096849213751296
fulltext ����������� ��� ����� � ����� ��� ����� �� ����� ����������������� �� ��� � ���� � ��� � �� ��������� �� � �������� � ��� � ��������� �� � � � ��� ������� � � �������� � ��� � ��������� � � ���������� ��� ��� � ��� ������� � �� ����� � �������� �������� ���� �� �� ��� �� � �� �� ��� � �� � ��� �� �� � �� !"� ���� �� ��� � #�!� �$�� !"� ��� �������� ���� ����� % ���&��� �'�� � �(( !"� ���� �� ��� �������� � �� �� � �� �������� � � ������� � ��������� � � ��������� �������� ���� ������� � ���� �� �� � � � ���� ���������� � ����� ��� ��� ��� ���� ������� ��� �������� ������ ��� ��� ���������� �� �� ������������� � ��� �� ����� ����� ����������� �! "�� ������ ��� �#��������� ���� ���� ���� �� �� ������ � ���$������� � �� ��� %% &'�! (� ��� � �� � �� � � ������� ���������� �� �� �� ������ ���� �� ����� � ��� ��� � ������ � ����� � ��� � � �� ���$����� �� � ��� � ������ ��� �� � � ������� � ��� �����! �� ����� ����� ����������� � � ��� � � ���� ������� �� �� � � ������� ��� ��$��� �������� ���� �)����� ��������� � ����� ���� � �� ��&�� � �� ��� � � ���� �� ������ ��� ��$�� �� ��� ������������� � ����! * � ������� ����� ������� �� ���� �� �� ���) ���� � � �� � � ������ �������� ������� � ��� ��$�� ��������� � � � ��������� �������� ���� � ���� ��������� �������� � � � ���������� � ���� � ��! ��������+�������� ���� ������� �� ������ ��� ���������� �� ��� �������� ������������� �� ���� ���������! ,-./0�012 -0345�6762 .8850�9/71.: ;<<0=6./1986. >-.?0101.: -735.�12@ ?069�9/ � ?0@71.�08=9�9 .3?05��01.: / A.�=.@ 8-0�7@� 45�6-73/4=9/9�9 �.8>0-�.-9/71.:� 45�6-7) 3/4=9/9B .39�.�-.�08=9B =-.86755.37�.. . 45�6-73/4=9/9B =-.86755.37�.. 8 37?019B -786/9-.605: � �5: >954�01.: ?05=9�.8>0-812@ 50=7-86/0112@ 84C8671�.B 7�.=59/.-7 . 10<9>7?7! D80 45�6-73/4=9/20 ;=8>0-.?0162 984E086/5:5.8� 8 >-.?0101.0? �/4@ �78) 696 � �� . %% =F�! ,9=73719� �69 =5��0/2?. >7-7?06-7?. / 45�6-73/4=9/2@ ;=8>0-.?01) 67@� /5.:�E.?. 17 =910�12B -0345�676� :/5:�68: ?9E1986� 45�6-73/4=7 . /-0?: 9C54�0) 1.:� / 69 /-0?: =7= �786967 10 9=732/706 84E086/0119�9 /5.:1.: / >-0�057@ .34�0119�9 �.7>73917! G7.54��.0 -0345�6762 >9=7375. ;=8>0-.?0162 >9 45�6-73/4=9/9B =-.86755.) 37�.. 8 37?019B -786/9-.605:� / -0345�6760 =969-2@ C25. >954�012 �786.�=. 7�.=59/.-7 ?.=-9119�9 -73?0-7� �69 �05706 �7112B ?069� >-08>0=6./12? �5: >-.?0101.: / 9C5786. 1719=-.86755.37�..! ,954�01120 -0345�6762 �7�6 /93?9A1986� /2C.-76� 9>6.?75�12B ?069� >954�01.: ?05=9�.8>0-812@ 84C8671�.B / 37/.8.?986. 96 6-0C40?9�9 -73?0-7 �78) 6.� �5: >-.�969/501.: =91=-0619B 50=7-86/0119B <9-?2! �� ������ ������ ��������� ������� ������ �� ���������������� ����� ���� ��� � ������ ���! ���������� �� ��������� � ������������ ����� � �� � ��������� � �������� � ��������� ! G7/0�019 -0345�676. �985��A011: 0<0=6./1986� 3786984/711: -�31.@ ?069��/ � ?0) @71��19�9 >9�-�C1011: 4 -��=9?4 80-0�9/.E�� 45�6-73/4=9/9�9 �.8>0-�4/711:� 45�6-7) 3/4=9/9H �39���-.�19H =-.8675�37��H 67 =-.8675�37��H �3 37?�19� -93�.11.=7 � �5: 96-.?711: �-�C19�.8>0-81.@ 5�=7-8�=.@ 84C8671��B 7�.=59/�-4 67 10<9>7?4! D8� 45�6) (��I �J�K)L%ML! N����� ��� O��������� ��� I !% ��J�L � �! LPL)L%�! � �+ ���+QQ�#!� �! ��Q�J!�L%JKQ����!J%!LPL R �J�L � �*S T(�������� � � ������ S�������T ���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+, ,-, -73/4=9/� 0=8>0-.?016. 3��B81�/75.8: 17 �/9@ �786967@ � �� � %% =F�! ,9=73719� E9 =5��9/.?. >7-7?06-7?. / 45�6-73/4=9/.@ 0=8>0-.?0167@� E9 />5./7�6� 17 =�1�0/.B -0345�676� U >964A1�86� 45�6-73/4=4 67 �78 9>-9?�1�/711:� / 69B �78 := �786967 10 />5./7U 317�19� ?V-9� 4 ?0A7@ �985��A019�9 ��7>73914! W0-0� 48�@ ?069��/ 17B=-7E� -0345�676. >9=7375. 0=8>0-.?016. 3 45�6-73/4=9/9H =-.8675�37��H 7�.=59/�-4 �3 37?�19� -93�.11.=7� / :=.@ C459 96-.?719 �786=. ?�=-9119�9 -93?�-4� E9 -9C.6� �0B ?069� >0-8>0=6./1.? 3 69�=. 39-4 3786984/711: 4 8<0-� 1719=-.8675�37��H! X6-.?71� -0345�676. �7�6� ?9A5./�86� 9C.-76. 9>6.?75�1.B ?069� 9�0-A711: �-�C19�.8>0-81.@ 84C8671��B / 3750A1986� /�� -93?�-4 �7869=� >96-�C19�9 �5: /.�969/5011: =91=-0619H 5�=7-8�=9H <9-?.! �� ����� ����� ����� � �� ������ �� ���� ������� ��� �� ���� � ��� ���� ���� � ���� ��� ���� � ���� ������������ ������ ��� ���� �� ������ ��� ���� ��� ���� �� ��� �� � ����� ���� � �� ����� ��� ���� ���� �������� ��� ������ ��� �� �� � ����� ����� � ���� �� �� ���! ���� ������� �� �� �� ���� �� ���������� �"���� ��� ���������� �� ��� ��� �� ��! ������ �#��"� �!$����� � � �������� %�&� ��� ����� ����� '����� � �� � � ������ �(����!)������ �������� %�&� %*& +���� �� �� ��� ��� � �"� ������ ���� �� ����� ���� ����� ������ ���� �� ��������� �� ��� ��� �� ��� ����� ���� ���� ��� � ����� ,- �� ���� �� ��� ���'���� ����� ���� �" "���� �� ��� ��� %,& ���� ���� � �� �� � �� � �� ��! ���� ��� �� � ����� �� ����� ���� � ���� ���� ���� �� ��! �������� �� ���� � ���� � �� ������ �� ���� ������� �� ��� �� � ����� ������� �� ��� � ��� �� ��� ��� (�"����� � ������� �� �� ������� ��� ���� ���� � �� �� � ����� �� ��! ��� ����!����� �"���� %./��&� ����� "�� � ��� �� ��� ���� ���������� ���� �� "�� ������� �� ��� 0�"����� ���� �� ������ ���� ���������� �� ��� ���� � ���� ���� ���� �������� �� �� � �� ��� ���� ���� ����� ��� ��� ���' �� ��������! ��� ������ �� ��! ����� ������� �� ��� ���� ������� �� �� "� �� ��� ���' �� �"�� ���! �� ��� ��� �� ��� ��������� �� ��������� � �� ������� %*� ��� �*& 1� � ����� ������! ����� ���� ��� �� ���������� �� ��� ���� � �� ���� � � ����� �� 2� ���� ��� � � � �������� �3�� � ���� �� �� � ���� � ���! ������ �� ��� ���������� 4�� ���� � 4 �� ���� ����� ������������� �� ������ ����! ��� � ��� �� ��� ����� ��� ��� 1�� ���� �� ���� �� �� 3� ��� ������! ���� �� ��� ��������� ��������� %�,&� � ! �"��� ��� ������� � � ������ 1�� �������� ������� �� 3� ��� "� '��"� ��� ��� "��� � �5 ������ � � ��� �"���� ��� ��! ����� ����� � ������� �� "� �� �� ����! �������� ��� ���� ����� ������� 2� ��� ���� ���"� ���� ����� ������� ���� �� �� 3� ���� �� �� ��� ��������� �� ����� ����! �� � ��� "��� ������ �� ���� ��� ��� �� ��� ���� �� ��� �� ���� ���� �� ��� ���� ���� ����� �����"��� �������� � ���� "���� �67)� ��� �"����� �� ������������ ��� %�,& 1�� �� ������� ������ �� ��� ��! ���'�� � ���� �� �������� "��� 3�� ��� � ! ���� � ��� ����� �� ��������� $�� �5�� �� ��� 3� �� ������ ���� "�� �� ���� �� � ����� � "��� ��� ������������� �� ��! ���� �� ������� ���������� ���� ��� ���! �� � �� �� "��� ������ �� ��� ������� ���! �� �� �� ��� ��������� ���� ��� ���� ���� �! ��� �� ��� ���� ���� �� ��� �� ������ "��' %�.& 8��� ����� �� � ������� ��� �� ����! ��� ����� �� ��� ����������� �� � ����� ��5! ���� �� ������� ��������� ���� �� �� ���! ������ ���� �� %�9& 1�� ������� ��������� ���� ��������� ���� �� ���� �� ��� ������ ����������� ���� � �� ��� ����������� ����� ���� ����� ������� �� ������ �� � ���� �� � ����� ���� ����� ��� ��� :� ��� ���� ����� ��� ����� �� ��������� ��� �� � ���! ���� "���� "�� ����� �� ���� � ����� ���� � �� ��� �� ������ �� ������ 2� ��� "��� ��� ��� �� 3� � �"� ������ ����� ���� ����� ������� ��� �� ���� ����� �� ��! ������! ����� ���"�� �� �� � %�;& <����� �� ��� �� � � ���� ���� ���� �� 3� ����� ������� �� � ������ �� ������� ��� ������� ���� �- �� *-- '0� 0�"����� 8����� 8������ �� � �� ����� ������ ���� �� ��� �"�� ������� ���� ���� ,� '0�� �� "�� � ������ ���� ���� ������� �� 67) ��� ��! ���� ����������� �� ��� �� ����� ������� � "��� �������� �� �� ���� �� ������ ���! ���� ��� %�=& 2� ���� "��' ��� ��� ��� � �� ��������� �� ������� �� ���� ������� �� �� ������! ����� ���� "�� �� ���� 3� ��� �������� ��� 3� ����� �������� �� ��� ���� ���� � ����� ��� � ��� ��� �� ���� �� ��� � �! ����� "��� ������� (��� �� �����!.!����� !�! ���� !��*�,�9! ����������!��.!�����5��� ���� ��� � � ���� ��!�����!>!%��!�����5�����5������� &!��>!� ������!9�! ����!9!���� ��� � ���� �����! ���� � ����������� ���� ��� �� ���� �� ��� ����� ������ �� ������� � ����� ���� ��� ���� �� : ������ ���� ��� �� ������������ �� ��������� ���� � ������ ����� ���! ���� �� "��� �� � ��� ��� ���� ����� �� ���� .�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ��� ,-9 ���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+, ���� ���� ��� ��� � �� �� � �� "���� ��� �� �� �������� �� ��� �� ������� �� ���! ����� ���� ��� ���� �� �� ��� ���� �� ���! ������ ����� �� �� ���� ��� �� ��������� ��� � � ���� ? ��� ����� 1�� �� ��� ��� �� ����� ���� ������� �� "�� �5������ �� � ������� �� ����� ������ ��� ��� � ��� ������� "��� �� ������ �� � �� ����� 2� 3� ��� �������� ��� ����� ������� �5 ���! ����� ��� ��� ��� � �� 3� �"��� ������� � ��� ���� ����� ���� �� ��� ���� � ���� ! ������� � "�� ������� 1�� �� ������ �� ���! ������ ���� � ���� ���� ���� �� ������� "�� ���� �� ����� �� ���� ���� � ����� ��� ��� ��� �� ��� � �� ������ ��� ������ ��� � "��� ��� � � �� ��� ���� ���! ���� �� "��� ����� �� "� � ������������ �� � �� (��� �� �:���� )���� ������ ���� � @� A��� �B@� ��� � � ���� �C���� � ���! ���� �� � ����� ���� �� ����� ���� � ������ "��� ���� �� ��� �5 �������� ���! � ��� < � � ��<� ��� �� ����� ��� < � � ,-- ��+< ,--� ���� �� ����� ���� � ����� "��� �� ����� ���� D:�$� <��! ���� +����� � ���! �� ��� ��� � ����� ���� � � ��� �������� "��� �� ��� ��� � ����� ��� �� ����� ���� 6�� '� <������ �������� "���� ��� +�� � "�� ���� ��� � �5 �������� ��� �� ������� ���������� ���� ��� ���� �� ��� ��� �� ���� �� ��� � � ���� �� ������� �� ����� �� � "��� ��� ������� ������ "�� ������� ���� �� ��� ��������� �� ��� ��� ����� ������� �5 �������� �� ����� �� �� � � ��� ���� ������ � �� ����� ��� ����� ������� �� �� ��� ������ ����� �� ��� ��� �� ���� �� "�� ������� �� �<� "����� �+< ,--� ��� ��5�� �� ���� �< ? �+< ,-- �9E,� �� ��� ��� ������� ����� ���� ���@ �� 9-�@ �� ��� ��� �� � � ���� "�� ������� �� �< ��� ��5�� �� ���� �< ? "���� �,E9� 1�� ��� � �� �<� �+< ,-- ��� ��5�� �� ����� �� �5 ����� �� ����� ���! �� � �� ��� �� ������� �� �������� ���� �! �� ���� �� ? ���� �� �� ��������� ��� � � ���� ���� 1�� �� ���������� �� ��� ��������� �� �! ����� "��� ���������� �� ������ �� ����� ! ���� � � ��� ��������� �3F!���� "��� �� �� � � ��� ��������� 4�������� 3F!����! ��� � !�;--4 �8� ��� 1�� �� �"��� �� �! ���� "�� � ��� �� ���� ���� ������� ��E ��� ��� �� �� ��� ������� � "�� � �� �� ��� � ��' "��� � ��� ��� ��� ��� � �� ��! ��� �� ����� "�� ����� ��� ��� ��5���� "�� '� � �� ��� ��� ��� ������� "��� ±- ��@ � ! ��� �� "��� ������ � �������� ���� ��� ������������ ���� ������ "�� � ������ ������� � � ��� �� �� ��� �� �������� ��! ������ "��� ��'�� ��� ����� �������� � "�� �������� 1�� ������������ ���� ������ "�� ��������� �� �� � ������ "��� ��� ��! ������ � �� �"� �� ������ ��� �� "�� ��� ���� 1��� ��� ��5���� "�� � �"�� �� ���� ���� */, � �� ��� ��� ��� ������� ��� ��� ��� � "�� ��'�� ����� 1�� ���� ������! ���� ���� ���� � ���� �- �� �-- � �� ���! ��� �� ��� �� ���� ���� ����� �� �������! ����� ��� ��������� �� ����� "�� �� ���� "��� - � 6 ����� � ��� � �� �� ���� ��� �������� � "�� "����� - * �� � . ����� 1�� �������� � �� ���� �� ��� � � ���� �� ������ "��� �������� �� �99 �� ��� �.. ��� ��� � ���� �� ��� "��� ������ ����! � ������ �� ����� ��5���� ����� ���� �� ��� 1�� �� ��������� �� ��� ������� � ��� G� "�� � � ���� �� ��� ����� � � H � ⋅ I� �� � "���� � �� ��� �������� �������� � �� ��� �� ������ �� �� ������ ��� � �� �� ��� � �! ��� �������� � �� ��� ����� ��� ������� � 1�� ������� "��� �� ������ �� � �� ��! ��� �� ���� ������������� ��� ��"� �� ��� ����� 3'������� ������ � ��� ��� �������! ����� ������ %�>/��& � ����� ���� ���� ������� �� �� ������ ��� "�� �������� �� A���� ������ ���� ����� � ���� :�� ���� �:A�!��-� ����! ������ 8� ��� "��� ����� ���! �� ��� ��� ������ �� ����� ����� ��� ���� �� ��� � � ����� ��� � ���� � 1�� ������������ "��� �������� �� ���� ����� ����� �� ��! ���� �� ���� ��� ��� �� ��� ���� ��� "�� � "��� �� ����� ��� �� ����� ����� ��� � ! �� ����� ����"��� ��� ������� 1�� ��� ������ �� ��� ������� ���� ���! ���� � "�� �� ���� �� ��� � �� ����� �� ! ���� �� ��� �������� ���� E �� ���� ����� )�� �� ��� �5 �������� "��� �������� ����� �����!������ ��� ������� "��� ���� ����� ����� ? 6������� 61 �!.- �0� $I� �J������� � :<� �"����� ���� F������ ����! ���� � ���� "��� � ���� ��� ��� '����� � �� ��� ������ ������� "�� ��������� D���� �� ��� ���� ��� ��� � ���� �������� � ��� ��� �� ��� ���� "��� �� ��� ���� "��� �����! ������ � �"��� �������� ����������� �� ��� ������ ��� ����� ����� � ���� � ��� ���� ���� �� ���������� � ������ ���� 3� ��� ������ "�� �������� ����� 3� ���� ��� ������� 37� ��I,, �����!������� 3'������ � ������ �� �� '0� ��� ,, '0� "��� ��5��� 3� �"�� ��� �� �� ,-- ) 1� �������� � �� ��� ��� ���� �� �� ��! .�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ��� ���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+, ,-: ���� � �� ��� ��� 3� ��� �������� ��� ����! ����� ����� "�� '� � ��� ���� ��� ���� ������� 1�� 3� ���� "��� � �� �������� �� �- �� "�� �������� �� ��� ��� ������ �� - ./� � 2 �!"���� ��5���� "�� ���� �� � �� ��� ����� �� ������ ��� ������ ����! ������� 1�� ��� ������� "�� ����� �� �� ����� �� � ��� ������� ���� ����� �� ��� ������ 3� ���� ����� ��� ��� �� "��� ��'�� "��� . ��� ������� � �� ������ ��� ������������ 1�� ���� ���� ���� "�� ���� �� ��� 3� ��� ������ �5 �������� )���� ��� ��� ��5! ���� �� �< ? "���� �>E�� "��� ���� �� �� ! ����� ��� ���� �� ��� � � ���� ���� ����� ! �������� ��� � ���� � ������ ��� �5 ���! ����� ��� ���������� �� ���������� "��� ���������� ��� ���� ������� �� $�� ���� �� ��� ��� "������ ������ �� ��� ���! ���� � "�� ����� �� ��� �������� ������ �� ��� �� ����� ������ �� ..�@ ��� '� � �� ���� ��� ������� ��� *- ��� 2� ��� �����! �� ��� ���� �� �� ��� ���� ������� � "��� ��������� ��� �� ���� "�� ������ � ����� ���� � ��� ������� � "�� ����� ��� 2� ��� ������� ���� �� "��� �������� �� ��� ��! ������ �� ������ ��� ����� "�� �� ����� ������� �� ��� � �� 1��� ��� 67) "�� ���������� �� � �" �� ��� �� ��� �������� �� ����� 1�� 67) ����� ����� �� ��� ��� ������� ��� ���"��� ��� ���������� ��� ������� ��� ��� ��� �� "�� � ��� ����� ����� � �� ��� ������� � � ����� �� ��� �� ����� 1��� ��� �� ������ "��� ���K� ��� �� ���� ����� 3� ��������� "�� �"�� ��� �� �� ��� ��� ������� .�@ ������ ���� ��� ����� ������� ��� ������� ���� ������� �� ��� ��� ��������� "��� � ��� ������ ���� ����� �� ������ ������ ���� ��� ���� �������� 3� �� � ������� "�� �������� �� ��! ����� ��� ��������� �� ����� �� ��� ���! ���� � �� ��� � �� ����� �� ����� ��� ���! ��� ��� �������� �� ����� ���� ��� ������ ! ���� ����� � ������� ����� "��� ���� ������� �� ��� ��� ��������� �� ��� ��� ������ �� ��� ��� �� ��� ����� !"� �"���� �# �"� ����� ���� ������ #� $�� ������� �� �� ����� � ���� 2� ����� �� �� � � ��� ���� � �� ����� �� ���� �� ��� ��� ������ ����� ��� "�� �� ! ��� ��� 3� ��� ��������� ��� �� ��� ��� �� ���� �� ��� � � ���� �� ��������� ������ "�� ������� 1�� �� ��� ��� �������� �� ��! �� �� �� "����� �<� �+< ,-- ��� ��5�� �� ���� �<!�+< ,-- �9E,� ��� ������������ �� $�� � 2� "�� ����� ����� ���� ��� ���� � ��! ����� ��� ������ ������� �� "�� � ���� �� �� ��� ��� "�� ��� �"��� ����� ��� �5��! ���� ������� "�� �+< ,-- �$�� �� 6���! ����� ��� �� ��� ��� ����� ��������� ��� � "��� �� ������� ��� ��� ������� "�� � �� ������� �� ��� � ��� ���' �� ��� ������� � ����� ����� ��� ��! ����� ������� �� ��� ��! �� � �� ����������� �� ������ ���� �� �� ��� ��� ������ ������ ��� � �! ���� "�� �� � ��� ����� ��� �< ��� ��5�� �� ���� �< ? "���� �,E9�� "�� � ����! � ���� �� �� ������� �� ��� ������ ������ �� ���� ��� ���� ���� �"I�� �$�� ��� 1�� �� ��� ��� �� � � ���� �� �< ����� "��� ��� �������� ������ ���� �� ;-�@ �� �� �� �" �� - 9� G �$�� ��� 1�� �� ��� ��� �� ��� ��5�� �� ���� �< ? "���� �� ������ ���� ���� �� �< 0�"����� ��� ������ �� ��� ������� � ���� �� ������� ��! ����� ! ������� �� ���� ��� ���� ��� �5 ��� - �. G 1���� ��� �� ����� �� ����� ! ������� ������ �� ���� ���� �� �� �� �� ����� � ������� "��� �< �� ���� �� � ��� ������ ������ 1� ��������� ��� � ��! �� �� ������� �� ��� ��� ������ ������� ��� �� ��� ��� �� � � ���� "�� ������� �� ��� ��5����� �< ? "���� "��� �< �� �����! ����� ������� ���� - �� �-- �� ��� 2� "�� ����� ���� ��� �� ������ ��������� ���� 9- �� >- �� ��� �� �< "��� �������� � �� ��� ������ ������ ��� � ��� �� ��� ��� �� � �! ���� �� ���� "�� ������ ���� ���� �� ��� ��� ������ ������ �� ���� ��� ���� ���� �"I�� �$�� ��� 1�� ���� ������ � �� ��������� ������ "��� ����� �� �� �� �" 9- �� ��� �� ��� �� �-- �� ��� 1����� ��� �� ��� ��� �� � � ���� �� ������ "��� �"����� �< ��! ���������� ��"����� ��� �< "�� ���� � ��! N��! �! � �������� � ��� ��� �� ��������� ��$��� ����� ��! �����������! .�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ��� ,-; ���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+, � ��� �� ��� ��� ������ ������ �� ���� �� ��� ������ "������ ��� ��� %�#�� � ����� � ���� 1�� ���� �� ���� � �� ����� �� ���� ������� � �������� ����� ���������� �� ! ��� ����� �������� ���� �� ��� ��� �������� �5 �������� ��� ��� ���� ���� � ���� �� 9. * µ� ��� "��� ���� ��������� ���� ���� ������ �� ����� ��� � ��� ����� �� ���� � � ���� ��� ���� ���� �� �� �����! ���� 1��������� �"� � ��� ��� "��� � ! ��� ��� ���� �� �� ���������� �� ���� ! "�� �� ��� ��� 3� ��� �������� )�� �� ��� �� ���� �� "�� �������� ����� ��� ������� 6������� "��� �+<!,-- �� ��� ������ ������ ��'�� �� �E, . ����� 1"� �������� � ���� "��� �5������ ��� ��� � ���� �� ��� ���� ��������� ��� ������ ������� ���� ��� ������� ,-�@ "�� ����� �� ������� ��� ���� ���� � ���� �� ��! �� �� ���� 9. µ� �� ,* µ� "�� � ������ �� "�� �� ���� ��"���� ��������� � ������ �� ���� ���� � �L�-- µ�� "��� ����� �� "� � ��� ��� "��� ��� "�� ��� �������� 3� ��� �������� �� ���� �� "�� ������ ��� "��� ��� ��� �� 3� ���� ��� ������� �� �"� � ������� ������� ��� ? �� '0� ��� ,, '0� $�� �� ����� ��� �� ��� ���� �� ��� ���� ���� ������� �I ����� ����� "�� � ! ��� ��� ���� �� ���� � ��� 3� � ! ��� ��� 2� ��� ���� ����� ����� ���� ��� ��� ��� � �� 3� ������� � �� ����� "����� ��� ������� ������ "������ ��� 3� �"�� ��� ��������� � ���� � �� ��� ���� � ����� �$�� *�� 1���� ��� ���� ���� � ���� ��! ������ ���� *. µ� �� ������� �� �, µ� "��� �� ������� ��� ��� �� �"�� ���� �-- ) �� *=- )� ��� ����� �� ����� � �� ��� ���� � ���� �� ��� 3� �"�� ����� ��! ������ 1�� ��� ��� � �� ��� ���� ����� ���� �� ��� ���� � ���� "�� � �� �������� ��� ��� � ���� �� �� ��������� �� �. ��� ��� ���� ������� ��� "�� �������� �$�� *�� $������ ���� ����� "�� ��� ���� ���� "��� ������ �� �� ����� �� ��� ���� � ���� +������ �� ������� �� ����� �� 3� �"�� "�� � ���� � �� ��� �� ���� ��� ��"����� �� ��� �5 �������� "� "��� ������ �� ��� ��5��� �"�� � � ��� �� ��� ���� 3� ���� ���� 1���� ��� ���� ���� �� "��� 3� ��� �������� ��� �� ��� ���� �� ��� �� �� �� � �� �� ���� �� "�� �� ��� : ��� ���� ��� �� ����� ��� ����� � �������� ����� 3� ��� �������� "��� �� � ���� ���� �� ��� ������� �� ��� ��� � 1�� �5 ������� �� �� � � �������� � �� ��� ���� �� �������� "��� "�� �� ��� ��� 3� ��� �������� ��� ������� �� �� ��� ��! ��� � ��������� ���� � ���� ���� ���� �� �������E �� ��� �� "�� �� ��� ��� ����! ��� ��� � �� ��� �� ��� �� ��� �� ���� � ������� ���� � �� ���"��� ��� ����� ��� ������ �� ��� �� ��� ���� �� ��� ��� ���� � ���� ���� ���� ������ �� ���� �� ��� ����� ������ ������� �� ��� ����� � ���� "�� � ���� � �� ���� ���� �� ������ �� ���!����� ���� �� #� ��� ����� ����� ���� ��� �� �� ���� � ������ ����� ���� �� ��� ���� �� ����� ���� ���� �� ��������� � ����������� �� ��� ��� ������ ��� ��� ���� ������� �� ! ��� �� ��� ��� ��� � ���� �������� � ��� ��������� ��� ������ ����������� �� ��� � ! "��� ����� ���� �� � ����� ���� ���� �� 6�������� ��� "��� ��� ���� ���� ���� ��� ����� ������ ������ �� ��� �� ��� ���� � �� ��� ������� ���������� ��� "��'��� �� ! ��� 2� �������� 3� ��� �������� �� ���� ��� �� ��������� ���� �� �� ��� ' "���� �� ������� �� ��� ��� ������ ������ ���! �� � ���� ���� ���� ������ �� ���� ��� �� �� ������ �� ��� ��� ' "��� ��� � 2� �� N��! �! � �������� � ����� ���+ �� �� �Y ��� ��#�� � ����� �Y � ����� ��! �����������Z �� �� ����� � �Y ��#����� ��������� � � � �Y � ��������� �! [�� ��� ���� ���� ����) ����� ����� ��� � �������� �� � � �������� � ��) ���� � ����� ������ � ���� ��Q ! .�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ��� ���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+, ,-< � �� �� ������� ���� ��� "��� ����������� �� �� ��� � ��� �� ��� �� �� ������ � ��! ��� ������� ���������� ��� ������� ��! �� �� �� ��� ��� ' "���� ��� �� ��������� ������� ���������� ��� �� ' �� ��� 1���� ��� ����������� ������ ������������ ���������� ��� �� ' �� ��� ���� �� �� ���! ���� �� ����������� ��� ���� ���� ���� �� ���� �� ��� �����"�� ��� �� �� ������ "��� ���������� �� ��� �� ����� �������� "������ �� � ����������� �� ���� � �� ��� ��� D���� �� ��� �������� ���� �� ��� �� �"! ��� 3� ��� �������� ��������� "��� �����! �����E 3� ������� � ,, '0�� �"�� ��� �� *=- )� ��� ���� ����� ���� �. ��� %�#�� � � ��� ���� ���� 1����� 3� ��� �������� ��� ��� �� � ��� �� ���� �� ���� �� ���� � �� ���� ����� ������� �5 �������� "��� 3� ������! ���� "��� �������� �� ������ ���� �� � ! ��� ���� �� �� ���!����� �"���� 2� �� '��"� ���� ����� ������� ��������� �� 3� ���� �� �� ���� ���� �� ���� � ���� ��� �� ��� �� ������ �� ������ ������ ���� ���� �� 67) ��� �� ����� �� ��� �� ������������ ���� %�,& D��"��� �+<!,-- ��� "����� ��� ����� "�� �� � ��� �� � �� ����� ��� � ��� �� ��� ��� �� ���� �� �� "���� �� � ���� = ����� ������ ���� �� �+<!,-- �$�� �� 2� ������� �� ��� �������� �� ��� ����� ! �������� "�� � ��� ����� ��� ������� ����! � ���� � 9. µ�� ����� ������� ��������� �� 3� �� �� �� � ������ ���� �� ��� ���� ���� �� "��� ��� ������� ���� �� �� 9 µ�� � � 9!�� � ��� �� 1�� ������� ������ ���� ������ �����! �������� ��� �� ��� ���� �� ��� �� ��! ������ �� ��������� �� ������� �� ���"� �� $�� , 1�� ���� ���� �� "��� �������� "��� 3� ����� �������� ������ ��� ������ ����� ���� � ���� ���� ���� ������� 3� ��� ��! ������ ����� �� ��� �� ���� ���� ������ �"� � �� ���� ���� ��� ������ "��� �����" ���� ����� �� ���� � "��� 3� ����� ! ������� )�� �� ��� ����� �� �� ��� ���� ���� ���� �� ������ ����� ��� �� ���������� ������� � ��� N��! %! ��\ � � � ��� ��� ������� ������� �� ���� �� ��� ��$���+ � � �������� ���� ���������Z � �� ������������� �Z P �� ���������� �Z % ��� �������! N��! P! * � ��������� � �� � ��� ����� �� ��� � ������ � ���� �� � � � ���� �������� ���� ������� �� �� &'� ��� %% &'�! .�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ��� ,(* ���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+, 2� ���� � �� ������ ��"����� ���� �� � ��� �� ��� ����������� ���� �� � ������ "��� 3� ����� �������� ��� � ������ ��� � ��! �"��� ���� ������ ��� 3� ��� �������� ���� � �� ���� �� � ����� �� ��������� ��������� ������� �� ��� ������ ����� 2� ���� 3� ����� ���� ��� 3� ��� ����� ���� ������� �� �� �� ���� "��� ���� ������ ��� ��� � ���� � ������� � �� ���� �� ����� �� 3� ��� �������� �� �! ����� ��� ��� �� ����� ��� � ��� #� ��� ����� ����� ��� ���� �� ����� ���� � ��'� ���� � ���� ��� ��� �� ��� ������ ��� ��� � � ��� ��� ��� ��������� � � � �������� ����� � ���� )�� �� ��� �� � � ���� "�� ��! ������ ����� �< �� � ������ ��� ���! ������ ��'�� �� �E. "����� ����� ���! ���� ������� ���� � ���� �������� ����� �������� ����� ������� "�� .= µ� "�� � ����� ��� �� ��� "�� ���� �� �� �� . µ�� � � � ���� �� . ����� �$�� .� 3� ��� �������� "�� �������� "��� ��� ���� ��� ������ ������� ��'�� �� ��� ���� ������ �� �� ��� "�� �� ��� �5 ���! ����� 1�� ������� � ��� 3� �"�� "��� �� � ��� ����� �� ���� �� ��� �������� �5! ��������� � � ,, '0� ��� *=- )� ��� � ! ���� � 1�� ������� ���� � ���� �� . * µ� "�� �������� ����� 3� ��� �������� "�� � "�� �"� � ��� �� ���� �������� ����� "�� �� ��� �$�� .� 2� �� ����"����� ���� "��� ��� ���� 3� ���� ����� ���� � ��� ��� ���� �� ��� � � ���� ��� ��������� ����� ���� �� ����� ������ ��������� � ��, µ� ��� . * µ�� ��� � ���� �M $�� , ��� .� 1��� �������� � �� �� �5 ������ ����� �� � � �� ��� �������� �� �� ����� ���� ���� ��� �������� �� ��� ������� ��� ���� �� ! ��� �� �� � ����� �5����� �� ��������� ��! ��� ����� ���� ��� ��� �������� �� ��! �� �� ��� � � ���� �������� � ��� ���� ���� @�� ������� ����� ������� �5 �������� "��� � � ���� "��� � �� ������ ��� �� ��! ���� ��� ���� �� �� ��� �� ����� � 1�� ��5�� �� ���� �< ? "���� �>E�� "�� ��! � ��� �� ��� ����� �� ��� �� ��� ��� ������� �$�� ��� 2���������� �� ���� ��� ���� �� �������� ����� 3� ��� �������� "��� ���� ��� �� ���� ����� �������� ����� 3� ���! �� ������� ���� ������� ���� � ����� ����� . µ� ��� 9 > µ�� ��� � ���� ��� "�� � �� �� ������� � �5 ����� �� ��� �������� � �� ���� �� �� ��������� ? �� 3� ��� ����! ���� �5 �������� ��� ���� ������� �I ����� ����� "�� �� � �"�� ���� �� ����� ������� ���� ��E. ��� �E�.� ��� � ���� �� 1���� ��� 3� ��� �������� �� ��� �� � � ���� ��� �� ��������� ��� � ���� ���� � ���� ���� ! ���� �� ������ ��� ��������� "�� �� ��� ��� 3� ����� ������� 1�� ����"�� ���� ���� �� "��� �������� "��� 3� ������ ���� �� � ������� �$�� .�� ��� ���� ��� ������� ���� � ���� � * µ� $�� ���� �� ��� ������� �� ��5��� ��6�#� "�� ��'�� �� � �� ���� ��� "���� �� �� ������ ���� 0�"����� �� � ��� �� ��� ���! ���� ���� � ���� �� �� ��� 3� �� � ���! ����� �� ���� � �� ��'�� ���� � ���� ���� ���� ����� �� �� � � �� ������ ��� ����� ��� ����� ����� �� ��� �� � ����� ��� � �6�# �� � ������� ������� �� "�� � �� ��� ���������� �� � � ���� ����� �� ���� � �� �� ��� � ������� ���� ��� ������� � ��! ���"���� 6�������� ��� ��� ����� ��� ���! ��� �� �� ���!����� �"���� �� �� ��������� �� ������ ���' ��������� ��������� ����� 1��������� ��� ���� �� ����� �� ��� �����! �� � �� ������ ���� � �� ���� ����� ��� �! ����� �� ��� �� ������ ���� � ���� �� ��� ���� ������� �� ������ � ��� ��� ���� � �� ������ ����� �� "� �� ����� ���� ���� ����� �������� ������� N��! L! ��\ � � � ����� ��� ������� ������� �� ���� �� ��� ��$���+ � ������� ������������� �Z � �� ����� ����� ����������� �Z P �� ������������� �Z % �� ���������� �Z L ��� �������! .�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ��� ���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+, ,(+ �� ����� ����� 1�� ���� � �� ������� ���� � ���� ���� ! ���� �� �������� ���� �� "�� �� ���� 3� ��� ��������� 3� ����� ������� ��� 3� ��! ���� ���� �� � �������� �� ��� ���� ���� � ���� ��� ��� �� �"� ���� ������� �� ? ���� �� ��� � � ���� ? "�� ������� 1�� ����� ���� �� ����� �� ��� �� �"��� ����! ����E 3� ��� �������� �� ���� ������� � ���! ������� ����� �� ��� ������� �"� � ��� �� ���� �� ��� �����"�� ��� �� �� ���� �� ��� "�� �� ��� �� ������ �������� "��� ��� ��� �� � �����!������ ��� ������� 3� ����� ������� ��� ������� 3� ��� �������� "��� ������ �� ��� ���� ���� � ���� ��� ��� ��� �� ����� �� � �� ������ ��� ���! �� ���"�� 3�!�������� ������ ���� �� � �! ������ ��� ���� ���"� �� �� ��� ���� ����! ���� ���� � ���� ���� ���� �� ������ �� ������ ������ �� ���!����� ���� ����! ��� "�� � �� ,/. ����� ��� ���� "��� 3� ����� ������� 0�"����� �� ���� ��� ��� �! ���� ��� ����� ����� �� ��� ���� ������� � ���� � �� ������ ���'� ��������� � � �! ���� �� ���� �� ������ ���� � �� K�������� 1�� �������� ������� ������ �� � ����! ���� �� ����� ��� � ���� ���� � ���� ��! �� ���� �� ������ �� ������ �� ��� �� ��! ���� ���� � ���� �� ��� ���� ������� �� ������ � ��� ��� ���� � �� ������ ���� ���������� �! "!(![���� �� � ��� ]$�������� ��� ������� � �� ����� ^ ���_�� `�������� ��MaK b�� [������c! �! "!\ & ���������� �!O�� ����� =� � >� 01"&$�� �!� � ��JJa ! P! d!e ���� `!f�� '!)^!S ��� /73� ?&�@ ?%#�3A %&B C%3�� " � %%� ��J�� ! %! \!* ����� O!\������� g!��� �&� I�� �������) ���� \��� \������� �������� (�� ��� '���� ) ���� ��"� (��!� I�� g �& ��JJK ! L! S!���� \!h��� D�&&� E8��� D1%$� 5�@�� !� �Ji ��J�� ! a! d!)�!"!'!d��� ����� [!'!O������ =� � >� ."�!$%7�� � �ML ��JJi ! K! '!S ��� S!^ ��� ��� h!g��� �� ��!� ?&�@ ?�'�!3%&B F!7"B� !"� PL% ��J�� ! i! N!^���� �� �� �!������� g!f�� /73� ?&�@ ?%A #�3%&B C%3�� #$� aP� ��JJK ! M! Y!\!f���� N!�!O������ N![������ d!g! '���� D�&&� E8��� D1%$� 5�@�� !� �J� ��J�� ! �J! '!�� f����� I!Y������_��� f!`!d!'����� � �� ��!� 5�&� >� 01"&$� G���� %� ��% ��JJM ! ��! *!������ � �� �!j!O������ [!d!N�� ��� =�7� 5�@� D1%$� C%'�� &%� �Ka� ��JJM ! ��! "!'������ `!�� ���&� (!`��� "!S ��� E&@� 0&!�A %'' C%'� ?%3�� !'� �PPL ��J�P ! �P! d!�������� [!'!O������ d!�!O �� ������� >� 01"&$"��� �(!&� �J�% ��J�% � "������ (\ �aLKL%! �%! O!\!`�$�� �� S���� � N!����� )S�� ��� H# &"A '!�� G!�!�1%$�� !&� K�K ��JJK ! �L! "!^ ������� *!^������&� N!*���&�&�� Y!�� �����&��� D1%$� 5�@� G���� "&� �aPL ��JJM ! �a! d!\ ���� N!]���������� k!` ������� �� ��!� 0"& � 0"& � GB' � D1"&"� �� �&� �i ��JJK ! �K! Y![���� ��� \!'��&���� *!`� �� ��!� E&@� 0&!�A %'' C%'� ?%3�� $� M�P ��JJL ! �i! d!d ������ l!Y������ `!l���&��� *!j�� Y��) ���� D1%$� 5�@� 0&!�%''� %&� Pi ��J�% ! �M! ����� �&������� � ����� � ���� ��� ]�!� "���# �� ����� ]��������� T����������)"���) � �� � ����� � ���� S�����T� ^ ��&�� ��JJi b�� �&�������c! �J! * �� ����� Y���� � � � � ]��� ���� � � O � ) ���� �! %� ]�! ]�� ���� � ����� � ���� ]�� ���� \����� ���� � � � � m������ � O���) ����� ��JJL ! ��! j������� � � "��������� �� �������+ *�#� "�� O�� � � �� m��[� � (S' '��� ����� *��) ������� Y��������� [�������� �� � � � (�����! S ��! � '��� ������ � � *�� ����� [�$����) ����� � � [��������� � � � ������������� � � '���� ���� ��� \��� � ��" ��J�% ! .�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ��� ,() ���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+,