Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity
Presents the results of application of different particle size reduction approaches to the drug substances - aciclovir and nefopam, namely, wet milling, ultrasonic (US) dispergation, US crystallization and US antisolvent precipitation. All ultrasonic experiments were performed at two operation frequ...
Gespeichert in:
Datum: | 2015 |
---|---|
Hauptverfasser: | , , , , , , |
Format: | Artikel |
Sprache: | English |
Veröffentlicht: |
НТК «Інститут монокристалів» НАН України
2015
|
Schriftenreihe: | Functional Materials |
Schlagworte: | |
Online Zugang: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/119709 |
Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
Zitieren: | Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity / N.A. Pinchukova, N.A. Lyapunov, E.P. Bezuglaya, A.Yu. Voloshko, A.N. Lyapunov, M.A. Merko, V.A. Chebanov // Functional Materials. — 2015. — Т. 22, № 4. — С. 535-542. — Бібліогр.: 21 назв. — англ. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraineid |
irk-123456789-119709 |
---|---|
record_format |
dspace |
spelling |
irk-123456789-1197092017-06-09T03:02:46Z Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity Pinchukova, N.A. Lyapunov, N.A. Bezuglaya, E.P. Voloshko, A.Yu. Lyapunov, A.N. Merko, M.A. Chebanov, V.A. Technology Presents the results of application of different particle size reduction approaches to the drug substances - aciclovir and nefopam, namely, wet milling, ultrasonic (US) dispergation, US crystallization and US antisolvent precipitation. All ultrasonic experiments were performed at two operation frequencies - 22 and 44 kHz. It was shown that the crucial parameters in US processes were US output power and sonication time, while the US frequency had a minor effect within the studied power range. US antisolvent precipitation showed the best results among the applied techniques yielding micron-sized particles of aciclovir, which makes this method a very promising technique in nanocrystallization area. The obtained study results provide an opportunity to choose the optimal particle reduction technique depending on the necessary particle size of drug substance suitable for a particular dosage form. 2015 Article Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity / N.A. Pinchukova, N.A. Lyapunov, E.P. Bezuglaya, A.Yu. Voloshko, A.N. Lyapunov, M.A. Merko, V.A. Chebanov // Functional Materials. — 2015. — Т. 22, № 4. — С. 535-542. — Бібліогр.: 21 назв. — англ. 1027-5495 DOI: dx.doi.org/10.15407/fm22.04.535 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/119709 en Functional Materials НТК «Інститут монокристалів» НАН України |
institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
collection |
DSpace DC |
language |
English |
topic |
Technology Technology |
spellingShingle |
Technology Technology Pinchukova, N.A. Lyapunov, N.A. Bezuglaya, E.P. Voloshko, A.Yu. Lyapunov, A.N. Merko, M.A. Chebanov, V.A. Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity Functional Materials |
description |
Presents the results of application of different particle size reduction approaches to the drug substances - aciclovir and nefopam, namely, wet milling, ultrasonic (US) dispergation, US crystallization and US antisolvent precipitation. All ultrasonic experiments were performed at two operation frequencies - 22 and 44 kHz. It was shown that the crucial parameters in US processes were US output power and sonication time, while the US frequency had a minor effect within the studied power range. US antisolvent precipitation showed the best results among the applied techniques yielding micron-sized particles of aciclovir, which makes this method a very promising technique in nanocrystallization area. The obtained study results provide an opportunity to choose the optimal particle reduction technique depending on the necessary particle size of drug substance suitable for a particular dosage form. |
format |
Article |
author |
Pinchukova, N.A. Lyapunov, N.A. Bezuglaya, E.P. Voloshko, A.Yu. Lyapunov, A.N. Merko, M.A. Chebanov, V.A. |
author_facet |
Pinchukova, N.A. Lyapunov, N.A. Bezuglaya, E.P. Voloshko, A.Yu. Lyapunov, A.N. Merko, M.A. Chebanov, V.A. |
author_sort |
Pinchukova, N.A. |
title |
Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity |
title_short |
Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity |
title_full |
Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity |
title_fullStr |
Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity |
title_full_unstemmed |
Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity |
title_sort |
effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity |
publisher |
НТК «Інститут монокристалів» НАН України |
publishDate |
2015 |
topic_facet |
Technology |
url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/119709 |
citation_txt |
Effect of different particle size reduction techniques on the nefopam and aciclovir dispersity / N.A. Pinchukova, N.A. Lyapunov, E.P. Bezuglaya, A.Yu. Voloshko, A.N. Lyapunov, M.A. Merko, V.A. Chebanov // Functional Materials. — 2015. — Т. 22, № 4. — С. 535-542. — Бібліогр.: 21 назв. — англ. |
series |
Functional Materials |
work_keys_str_mv |
AT pinchukovana effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity AT lyapunovna effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity AT bezuglayaep effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity AT voloshkoayu effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity AT lyapunovan effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity AT merkoma effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity AT chebanovva effectofdifferentparticlesizereductiontechniquesonthenefopamandaciclovirdispersity |
first_indexed |
2025-07-08T16:28:00Z |
last_indexed |
2025-07-08T16:28:00Z |
_version_ |
1837096849213751296 |
fulltext |
����������� ���
�����
� ����� ���
����� ��
����� �����������������
��
���
� ����
� ���
� ��
���������
��
�
��������
� ���
�
��������� ��
�
�
�
��� �������
�
�
��������
� ���
�
���������
�
�
����������
���
���
�
��� ������� �
��
�����
�
�������� �������� ����
�� �� ���
��
� ��
��
���
� �� �
��� ��
�� � �� !"�
���� ��
���
�
#�!�
�$�� !"�
��� �������� ����
�����
% ���&��� �'�� � �(( !"�
���� ��
���
�������� �
��
�� �
��
�������� �
� �������
� ���������
�
� ��������� �������� ���� �������
� ����
��
�� �
�
� ����
���������� � �����
��� ��� ���
���� ������� ��� �������� ������
��� ��� ����������
�� ��
�������������
� ��� �� �����
����� �����������
�! "�� ������
��� �#��������� ���� ����
���� ��
��
������
� ���$������� � �� ��� %% &'�! (� ��� �
�� �
�� �
� ������� ���������� �� ��
��
������ ���� ��
����� �
��� ��� �
������
� ����� �
��� �
� �� ���$�����
�� � ���
� ������
���
�� �
� ������� �
��� �����! �� �����
����� �����������
� �
��� �
� ���� ������� ��
�� �
�
������� ���
��$��� �������� ����
�)����� ���������
� �����
���� �
��
��&�� �
�� ���
� � ����
��
������ ���
��$�� �� ���
�������������
� ����! *
�
������� ����� ������� ��
���� ��
��
���)
���� �
�
�� �
�
������ �������� �������
� ���
��$�� ���������
� �
� ��������� �������� ����
� ���� ��������� �������� �
� � ���������� �
���� �
��!
��������+�������� ���� �������
�� ������
��� ����������
�� ��� �������� �������������
��
���� ���������!
,-./0�012 -0345�6762 .8850�9/71.: ;<<0=6./1986. >-.?0101.: -735.�12@ ?069�9/ �
?0@71.�08=9�9 .3?05��01.: / A.�=.@ 8-0�7@� 45�6-73/4=9/9�9 �.8>0-�.-9/71.:� 45�6-7)
3/4=9/9B .39�.�-.�08=9B =-.86755.37�.. . 45�6-73/4=9/9B =-.86755.37�.. 8 37?019B
-786/9-.605: � �5: >954�01.: ?05=9�.8>0-812@ 50=7-86/0112@ 84C8671�.B 7�.=59/.-7
. 10<9>7?7! D80 45�6-73/4=9/20 ;=8>0-.?0162 984E086/5:5.8� 8 >-.?0101.0? �/4@ �78)
696 � �� . %% =F�! ,9=73719� �69 =5��0/2?. >7-7?06-7?. / 45�6-73/4=9/2@ ;=8>0-.?01)
67@� /5.:�E.?. 17 =910�12B -0345�676� :/5:�68: ?9E1986� 45�6-73/4=7 . /-0?: 9C54�0)
1.:� / 69 /-0?: =7= �786967 10 9=732/706 84E086/0119�9 /5.:1.: / >-0�057@ .34�0119�9
�.7>73917! G7.54��.0 -0345�6762 >9=7375. ;=8>0-.?0162 >9 45�6-73/4=9/9B =-.86755.)
37�.. 8 37?019B -786/9-.605:� / -0345�6760 =969-2@ C25. >954�012 �786.�=. 7�.=59/.-7
?.=-9119�9 -73?0-7� �69 �05706 �7112B ?069� >-08>0=6./12? �5: >-.?0101.: / 9C5786.
1719=-.86755.37�..! ,954�01120 -0345�6762 �7�6 /93?9A1986� /2C.-76� 9>6.?75�12B
?069� >954�01.: ?05=9�.8>0-812@ 84C8671�.B / 37/.8.?986. 96 6-0C40?9�9 -73?0-7 �78)
6.� �5: >-.�969/501.: =91=-0619B 50=7-86/0119B <9-?2!
��
������ ������
��������� ������� ������ �� ���������������� �����
����
��� � ������
���! ����������
�� ���������
� ������������ ����� � �� �
���������
� �������� � ���������
!
G7/0�019 -0345�676. �985��A011: 0<0=6./1986� 3786984/711: -�31.@ ?069��/ � ?0)
@71��19�9 >9�-�C1011: 4 -��=9?4 80-0�9/.E�� 45�6-73/4=9/9�9 �.8>0-�4/711:� 45�6-7)
3/4=9/9H �39���-.�19H =-.8675�37��H 67 =-.8675�37��H �3 37?�19� -93�.11.=7 � �5:
96-.?711: �-�C19�.8>0-81.@ 5�=7-8�=.@ 84C8671��B 7�.=59/�-4 67 10<9>7?4! D8� 45�6)
(��I �J�K)L%ML! N�����
��� O��������� ��� I
!% ��J�L � �! LPL)L%�!
�
�+
���+QQ�#!�
�!
��Q�J!�L%JKQ����!J%!LPL R �J�L � �*S T(�������� �
� ������ S�������T
���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+, ,-,
-73/4=9/� 0=8>0-.?016. 3��B81�/75.8: 17 �/9@ �786967@ � �� � %% =F�! ,9=73719� E9
=5��9/.?. >7-7?06-7?. / 45�6-73/4=9/.@ 0=8>0-.?0167@� E9 />5./7�6� 17 =�1�0/.B
-0345�676� U >964A1�86� 45�6-73/4=4 67 �78 9>-9?�1�/711:� / 69B �78 := �786967 10
/>5./7U 317�19� ?V-9� 4 ?0A7@ �985��A019�9 ��7>73914! W0-0� 48�@ ?069��/ 17B=-7E�
-0345�676. >9=7375. 0=8>0-.?016. 3 45�6-73/4=9/9H =-.8675�37��H 7�.=59/�-4 �3 37?�19�
-93�.11.=7� / :=.@ C459 96-.?719 �786=. ?�=-9119�9 -93?�-4� E9 -9C.6� �0B ?069�
>0-8>0=6./1.? 3 69�=. 39-4 3786984/711: 4 8<0-� 1719=-.8675�37��H! X6-.?71� -0345�676.
�7�6� ?9A5./�86� 9C.-76. 9>6.?75�1.B ?069� 9�0-A711: �-�C19�.8>0-81.@ 84C8671��B /
3750A1986� /�� -93?�-4 �7869=� >96-�C19�9 �5: /.�969/5011: =91=-0619H 5�=7-8�=9H <9-?.!
�� �����
�����
�����
�
��
������ �� ���� ������� ��� ��
���� �
��� ����
����
� ���� ���
����
�
���� ������������ ������ ��� ���� ��
������
��� ���� ���
���� �� ��� �� � ����� ���� �
�� ����� ���
���� ���� �������� ��� ������
��� �� �� �
����� ����� � ���� �� �� ���!
���� ������� �� �� ��
���� �� ����������
�"���� ��� ���������� ��
���
��� �� ��!
������ �#��"�
�!$�����
� � �������� %�&�
��� �����
����� '����� � �� � �
������
�(����!)������ �������� %�&� %*& +���� ��
��
���
��� �
�"� ������ ���� ��
����� ����
����� ������ ���� �� ��������� �� ��� ���
�� ��� �����
���� ���� ��� � ����� ,-
��
���� �� ��� ���'���� ����� ����
�" "����
��
���
��� %,& ���� ���� � �� ��
� ��
� ��
��!
���� ��� �� � �����
�� �����
����
� ���� ���� ���� �� ��!
�������� ��
���� � ���� �
��
������ ��
���� ������� �� ��� �� � ����� ������� ��
��� �
��� �� ���
��� (�"����� � �������
�� �� ������� ��� ���� ����
�
�� �� � �����
�� ��! ��� ����!�����
�"���� %./��&�
����� "�� � ��� �� ��� ���� ����������
���� �� "�� ������� ��
��� 0�"����� ����
�� ������ ����
���������� �� ���
����
�
���� ���� ����
�������� �� �� � ��
���
���� ���� ����� ��� ��� ���' �� ��������!
���
������ �� ��! �����
������� �� ��� ����
������� �� �� "�
�� ��� ���' ��
�"�� ���!
��
��� ��� �� ��� ��������� �� ���������
�
��
������� %*� ��� �*& 1� � ����� ������!
����� ���� ��� �� ����������
�� ���
����
� �� ���� �
� �����
�� 2� ���� ���
� �
�
�������� �3�� �
���� �� �� � ���� �
���!
������ �� ��� ����������
4�� ���� �
4
��
���� ����� ������������� �� ������ ����!
��� � ���
�� ��� �����
���
���
1�� ���� ��
���� �� �� 3� ��� ������!
���� �� ��� ���������
��������� %�,&� �
!
�"��� ��� ������� �
� ������ 1�� ��������
������� �� 3� ��� "�
'��"� ��� ���
"���
� �5
������ � � ���
�"���� ���
��!
����� ����� �
������� �� "�
�� �� ����!
�������� ��� ���� �����
������� 2� ���
���� ���"� ���� �����
������� ���� �� ��
3� ����
�� �� ��� ��������� �� �����
����!
�� �
��� "��� ������ ��
���� ���
��� �� ���
����
�� ��� �� ���� ���� �� ��� ���� ����
����� �����"��� ��������
� ���� "����
�67)� ���
�"����� ��
������������
���
%�,& 1�� �� �������
������ �� ��� ��!
���'��
� ����
�� �������� "��� 3�� ��� � !
����
� ��� ����� ��
��������� $�� �5��
��
��� 3� ��
������ ����
"��
��
���� ��
� ����� � "��� ��� ������������� ��
��!
���� �� ������� ���������� ���� ��� ���!
��
� ��
�� "��� ������ �� ��� ������� ���!
�� �� �� ��� ��������� ����
��� ���� ����
�!
��� �� ��� ���� ���� �� ��� ��
������ "��'
%�.& 8��� ����� �� �
������� ��� ��
����!
��� ����� �� ��� ����������� �� �
����� ��5!
���� ��
������� ��������� ���� �� �� ���!
������ ����
�� %�9& 1�� ������� ���������
���� ��������� ����
��
���� �� ��� ������
����������� ���� � �� ��� �����������
�����
���� �����
������� ��
������ �� � ���� ��
�
����� ���� ����� ��� ��� :� ��� ����
����� ��� ����� �� ��������� ��� �� �
���!
���� "���� "��
����� �� ���� � �����
���� � �� ��� ��
������ �� ������ 2� ���
"��� ��� ��� �� 3� �
�"� ������ �����
���� �����
������� ��� �� ����
����� �� ��!
������! �����
���"�� ��
�� � %�;&
<�����
�� ��� ��
� �
����
���� ���� ��
3� �����
������� �� �
������ �� ������� ���
������� ���� �- �� *-- '0� 0�"�����
8����� 8������ �� �
��
����� ������ ����
��
���
�"�� ������� ���� ���� ,� '0�� �� "�� �
������ ���� ���� ������� �� 67) ���
��!
���� ����������� �� ���
�� ����� ������� �
"��� �������� �� ��
���� �� ������ ���!
���� ��� %�=&
2� ���� "��' ��� ���
��� � �� ���������
�� ������� �� ���� ������� �� �� ������!
����� ���� "�� ��
���� 3� ���
�������� ���
3� �����
�������� �� ��� ����
����
�
����� ���
� ��� ��� �� ����
�� ��� � �!
����� "��� �������
(���
�� �����!.!�����
!�!
����
!��*�,�9!
����������!��.!�����5��� ���� ��� � �
����
��!�����!>!%��!�����5�����5�������
&!��>!�
������!9�!
����!9!���� ��� � ����
�����!
���� �
����������� ���� ��� ��
���� �� ���
�����
������ �� ������� �
����� ���� ���
���� �� :
������ ���� ��� ��
������������
�� ��������� ���� �
������ ����� ���!
���� �� "��� ��
� ��� ��� ���� ����� �� ����
.�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ���
,-9 ���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+,
���� ���� ���
���
� ��
��
� �� "���� ���
�� ��
�������� �� ��� ��
������� �� ���!
����� ���� ���
���� �� �� ��� ���� �� ���!
������ �����
�� �� ���� ��� ��
���������
��� � �
���� ? ��� ����� 1�� ��
���
���
�� ����� ���� ������� �� "�� �5������ �� �
������� ��
����� ������ ��� ��� �
���
������� "��� ��
������ �� �
��
����� 2�
3� ���
�������� ��� �����
������� �5
���!
����� ��� ���
��� � �� 3�
�"��� ������� �
��� ���� ����� ���� �� ���
����
� ���� !
������� � "�� ������� 1�� ��
������ �� ���!
������
����
� ���� ���� ���� �� �������
"�� ���� �� ����� �� ����
����
� �����
��� ��� ���
��
���
� �� ������ ���
������ ��� � "��� ���
� � �� ��� ���� ���!
���� �� "��� ����� �� "�
� ������������
��
�
��
(���
�� �:���� )���� ������ ���� �
@� A��� �B@� ��� � �
���� �C���� � ���!
���� �� �
����� ���� ��
����� ���� �
������ "��� ���� �� ��� �5
�������� ���!
�
��� <
� �
��<� ��� ��
�����
��� <
� �
,-- ��+< ,--� ���� ��
����� ���� �
����� "���
�� ����� ���� D:�$� <��!
���� +�����
� ���!
��
���
��� �
�����
���� �
� ��� �������� "��� �� ���
��� �
����� ���
�� ����� ���� 6�� '� <������
�������� "���� ��� +�� � "�� ���� ��� �
�5
�������� ��� �� �������
���������� ����
���
����
��
���
��� �� ����
�� ��� � �
���� ��
������� ��
����� �� � "��� ���
�������
������ "�� �������
���� �� ���
���������
��
��� ��� �����
������� �5
�������� ��
����� �� ��
� � ��� ���� ������
� ��
�����
��� �����
������� �� �� ���
������ �����
��
���
��� �� ����
�� "�� ������� �� �<�
"����� �+< ,--� ��� ��5�� ��
���� �< ?
�+< ,-- �9E,� �� ��� ���
������� �����
���� ���@ �� 9-�@ ��
���
��� �� � �
����
"�� ������� �� �< ��� ��5�� ��
���� �< ?
"���� �,E9� 1�� ��� � �� �<� �+< ,-- ���
��5�� ��
����� �� �5
����� �� �����
���!
�� � �� ��� ��
������� �� �������� ���� �!
��
���� �� ? ����
�� ��
��������� ���
� �
���� ����
1�� �� ���������� �� ��� ��������� ��
�!
����� "��� ���������� �� ������ �� �����
!
���� �
� ���
��������� �3F!���� "��� ��
�� �
� ���
��������� 4�������� 3F!����!
���
� !�;--4 �8�
��� 1�� ��
�"���
�� �!
���� "�� �
��� �� ���� ���� ������� ��E
��� ���
�� �� ��� ������� � "��
� �� ��
��� �
��' "��� � ���
���
��� ��� �
��
��!
��� ��
����� "�� ����� ��� ��� ��5���� "��
'�
� �� ��� ��� ���
������� "��� ±- ��@ � !
��� �� "���
������ �
�������� ����
���
������������ ����
������ "�� � ������
������� �
� ���
�� �� ��� ��
�������� ��!
������ "��� ��'�� ��� ����� �������� � "��
�������� 1�� ������������ ����
������
"�� ��������� �� �� � ������ "��� ��� ��!
������ � �� �"� �� ������ ���
�� "�� ���
���� 1��� ��� ��5���� "�� �
�"�� �� ����
���� */, � �� ��� ��� ���
������� ��� ���
���
� "�� ��'�� ����� 1�� ����
������!
���� ���� ���� �
���� �- �� �-- � ��
���!
��� �� ��� ��
���� ���� ����� �� �������!
����� ��� ��������� ��
����� "�� ��
����
"��� - � 6 ����� �
��� � �� �� ���� ���
�������� � "�� "����� - * �� � . �����
1�� �������� � �� ����
�� ��� � �
����
��
������ "��� �������� �� �99 �� ���
�.. ��� ���
� ����
�� ��� "���
������ ����!
�
������ �� ����� ��5���� �����
���� ��
���
1�� �� ��������� �� ��� ������� � ��� G�
"�� �
�
���� �� ��� �����
� � H � ⋅
I�
��
�
"���� � �� ��� �������� �������� � �� ���
��
������
�� ��
������ ��� �
��
�� ��� �
�!
��� �������� � �� ��� �����
��� ������� �
1�� ������� "��� ��
������ �� �
��
��!
��� �� ���� �������������
��� ��"� �� ���
����� 3'������� ������ �
��� ��� �������!
�����
������ %�>/��&
�
����� ���� ����
������� ��
��
������
��� "�� �������� �� A���� ������ ����
�����
� ���� :��
���� �:A�!��-� ����!
������ 8�
��� "��� ����� ���!
��
���
���
������
��
����� ����� ��� ����
�� ���
� �
����� ���
� ����
� 1�� ������������
"���
�������� ��
���� ����� ����� �� ��!
���� ��
���� ���
��� �� ��� ����
��� "�� �
"��� �� ����� ���
�� ����� ����� ��� �
!
��
����� ����"���
��� �������
1�� ���
������ �� ��� ������� ���� ���!
���� � "��
��
���� �� ��� �
��
����� ��
!
���� �� ��� �������� ���� E ��
���� �����
)�� ��
��� �5
�������� "���
��������
����� �����!������ ���
������� "��� ����
����� ����� ? 6������� 61 �!.- �0� $I�
�J������� � :<� �"�����
���� F������ ����!
���� �
���� "��� �
���� ��� ��� '����� � ��
���
������ ������� "�� ��������� D���� ��
��� ����
��� ��� �
����
�������� �
��� ���
�� ��� ���� "��� ��
��� ���� "��� �����!
������ �
�"��� �������� ����������� ��
���
������
���
����� �����
�
���� �
���
����
����
��
���������� �
������
����
3� ���
������ "��
�������� ����� 3�
���� ���
������� 37� ��I,, �����!�������
3'������ �
������ �� �� '0� ��� ,, '0�
"��� ��5���
3�
�"�� ���
�� �� ,-- )
1� ��������
� ��
��� ��� ����
�� �� ��!
.�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ���
���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+, ,-:
���� �
��
��� ��� 3� ���
�������� ���
����!
����� ����� "�� '�
� ��� ���� ��� ����
������� 1�� 3�
���� "��� � ��
��������
�� �- �� "�� �������� �� ��� ���
������
�� - ./� � 2 �!"���� ��5���� "�� ���� ��
� ��
��� ����� ��
������ ���
������ ����!
������� 1�� ���
������� "�� �����
�� ��
����� �� � ���
�������
���� ����� �� ���
������ 3� ���� ����� ��� ���
�� "���
��'�� "��� . ��� �������
� ��
������ ���
������������
1�� ���� ����
���� "�� ���� �� ��� 3�
���
������ �5
�������� )���� ��� ��� ��5!
���� �� �< ? "���� �>E�� "��� ���� �� ��
!
����� ��� ����
�� ��� � �
���� ���� �����
!
�������� ���
� ����
� ������ ��� �5
���!
����� ��� ���������� �� ���������� "���
���������� ��� ���� ������� �� $�� ����
��
��� ��� "������ ������ �� ��� ���!
���� � "�� ����� �� ��� �������� ������
�� ��� ��
����� ������ �� ..�@ ��� '�
� ��
���� ���
������� ��� *- ��� 2� ��� �����!
��
���
����
�� �� ��� ���� ������� � "���
��������� ��� ��
���� "�� ������
� �����
����
�
��� ������� � "�� �����
��� 2� ���
�������
����
�� "��� �������� �� ��� ��!
������ ��
������ ���
����� "�� ��
�����
������� ��
���
�
�� 1��� ��� 67) "��
���������� �� �
�" ��
��� �� ��� ��������
��
����� 1�� 67) �����
����� �� ���
���
������� ���
���"��� ��� ����������
���
������� ��� ��� ��� �� "�� � ��� �����
�����
� �� ��� ������� � �
����� �� ���
��
����� 1��� ��� ��
������ "��� ���K� ���
�� ���� ����� 3� ��������� "�� �"�� ��� ��
�� ��� ���
������� .�@ ������ ���� ���
�����
������� ���
������� ����
�������
��
��� ��� ��������� "��� �
��� ������
���� ����� �� ������ ������ ���� ��� ����
��������
3�
�� �
������� "��
�������� ��
��!
����� ��� ��������� ��
����� �� ��� ���!
���� � �� ��� �
��
����� ��
����� ���
���!
��� ��� �������� ��
����� ���� ��� ������
!
���� ����� �
������� ����� "���
����
������� ��
��� ��� ��������� �� ���
���
������
�� ���
��� �� ���
�����
!"� �"���� �# �"� �����
���� ������ #�
$�� �������
�� �� �����
�
����
2� ����� �� ��
� � ��� ���� �
��
�����
��
���� �� ��� ���
������ ����� ��� "�� ��
!
��� ��� 3� ���
��������� ��� ��
���
��� ��
����
�� ��� � �
���� �� ���������
������
"�� ������� 1�� ��
���
��� �������� �� ��!
��
�� �� "����� �<� �+< ,-- ��� ��5��
��
���� �<!�+< ,-- �9E,� ��� ������������
�� $�� �
2� "�� �����
����� ���� ��� ���� �
��!
����� ���
������ ������� �� "�� � ����
��
��
���
��� "�� ���
�"��� ����� ��� �5��!
����
������� "�� �+< ,-- �$�� �� 6���!
����� ��� ��
���
��� ����� ��������� ���
�
"��� �� ������� ��� ���
������� "�� � ��
�������
�� ��� � ��� ���' �� ��� ������� �
�����
����� ��� ��! �����
������� �� ��� ��!
��
� �� ����������� �� ������
����
��
�� ��� ���
������ ������ ��� � �!
���� "�� ��
� ��� ����� ��� �< ��� ��5��
��
���� �< ? "���� �,E9�� "�� � ����!
�
���� �� ��
������� �� ���
������ ������
�� ���� ���
���� ���� �"I�� �$�� ���
1�� ��
���
��� �� � �
���� �� �< �����
"��� ���
�������� ������ ���� �� ;-�@ �� ��
��
�" �� - 9� G �$�� ��� 1�� ��
���
��� ��
��� ��5�� ��
���� �< ? "���� �� ������
���� ���� �� �< 0�"����� ��� ������ ��
��� ������� � ���� �� ������� ��! �����
!
������� �� ���� ��� ���� ��� �5 ���
- �. G 1���� ��� �� �����
�� �����
!
�������
������ ��
����
����
�� �� ��
�� �����
� ������� "��� �< �� ���� �� �
���
������ ������ 1� ��������� ��� �
��!
��
��
������� �� ��� ���
������ �������
��� ��
���
��� �� � �
���� "�� ������� �� ���
��5����� �< ? "���� "��� �< �� �����!
����� ������� ���� - �� �--
�� ��� 2� "��
����� ���� ��� ��
������ ��������� ���� 9-
�� >-
�� ��� �� �< "��� ��������
� ��
���
������ ������ ��� � ��� ��
���
��� �� � �!
���� �� ���� "�� ������ ���� ���� �� ���
���
������ ������ �� ���� ���
���� ����
�"I�� �$�� ���
1�� ���� ������
� �� ��������� ������
"��� ����� �� �� ��
�" 9-
�� ��� ��
���
�� �--
�� ��� 1����� ��� ��
���
��� ��
� �
���� �� ������ "���
�"����� �< ��!
���������� ��"����� ��� �< "�� ����
� ��!
N��! �! �
��������
� ���
��� �� ��������� ��$���
����� ��! �����������!
.�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ���
,-; ���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+,
� ��� �� ��� ���
������ ������ �� ���� ��
��� ������ "������ ���
���
%�#��
� �����
�
����
1�� ����
�� ����
� �� ����� ��
����
������� � �������� ����� ����������
��
!
��� �����
�������� ���� �� ��� ���
��������
�5
�������� ��� ��� ����
����
� ���� ��
9. * µ� ��� "��� ���� ��������� ����
���� ������
�� �����
���
� ��� ����� ��
���� �
� ���� ���
���� ���� �� ��
�����!
���� 1��������� �"� �
��� ��� "��� �
!
��� ���
����
�� �� ����������
��
���� !
"�� ��
��� ��� 3� ���
��������
)�� ��
��� �� ����
�� "��
��������
����� ���
������� 6������� "��� �+<!,--
�� ���
������ ������ ��'�� �� �E, . �����
1"� �������� �
���� "��� �5������ ��� ���
�
����
��
��� ����
��������� ���
������
������� ���� ���
������� ,-�@ "�� �����
�� ������� ��� ����
����
� ���� �� ��!
��
�� ���� 9. µ� �� ,* µ� "�� � ������
�� "�� ��
���� ��"���� ���������
�
������ ��
����
����
� �L�-- µ�� "���
����� �� "�
� ��� ��� "��� ��� "�� ���
��������
3� ���
�������� �� ����
�� "�� ������
��� "��� ��� ��� �� 3�
���� ���
������� ��
�"� �
������� ������� ��� ? �� '0� ���
,, '0� $�� ��
�����
��� �� ��� ����
�� ���
���� ���� ������� �I
����� ����� "�� �
!
��� ��� ���� �� ���� �
��� 3� �
!
��� ��� 2� ��� ���� �����
����� ���� ���
���
��� � �� 3� ������� � �� ����� "�����
��� ������� ������ "������ ��� 3�
�"��
��� ���������
� ���� � �� ���
����
� �����
�$�� *�� 1���� ��� ����
����
� ���� ��!
������ ���� *. µ� �� ������� �� �, µ�
"��� �� ������� ��� ���
��
�"�� ����
�-- ) �� *=- )� ���
����� ��
����� � ��
���
����
� ���� �� ��� 3�
�"�� ����� ��!
������ 1�� ���
��� � �� ��� ���� ����� ����
�� ���
����
� ���� "�� �
�� �������� ���
��� �
����
��
�� ��������� �� �. ��� ���
���� ������� ��� "�� �������� �$�� *��
$������ ���� ����� "�� ��� ���� ���� "���
������ �� �� ����� �� ���
����
� ����
+������
�� ������� �� ����� �� 3�
�"��
"��
� ����
� �� ���
��
����
��� ��"�����
�� ��� �5
�������� "� "���
������ �� ���
��5���
�"�� �
� ��� �� ��� ���� 3�
����
���� 1���� ��� ���� ����
�� "��� 3�
���
��������
��� �� ���
����
�� ���
�� ��
��
� �� ��
���� �� "�� ��
��� :
���
���� ���
�� ����� ��� �����
� ��������
����� 3� ���
�������� "��� �� � ����
����
�� ��� ������� �� ��� ���
�
1�� �5
������� �� �� � � �������� � ��
��� ����
�� �������� "��� "�� ��
��� ���
3� ���
�������� ��� �������
�� �� ��� ��!
���
� ���������
����
� ���� ���� ����
�� �������E �� ��� �� "�� ��
��� ��� ����!
��� ��� � �� ���
�� ��� �� ��� �� ���� �
������� ����
�
�� ���"��� ��� ����� ���
������ �� ��� ��
��� ���� �� ��� ���
����
�
���� ���� ���� ������ ��
���� �� ��� �����
������ ������� �� ��� ����� �
���� "�� �
����
� �� ���� ���� �� ������ �� ���!�����
����
�� #� ��� ����� ����� ����
��� ��
�� ���� �
������ �����
���� �� ��� ���� ��
����� ����
���� �� ���������
� �����������
�� ��� ���
������ ���
��� ����
������� ��
!
���
�� ��� ��� ��� �
����
�������� �
���
��������� ���
������ ����������� �� ��� �
!
"��� ����� ���� �� � ����� ����
����
��
6�������� ��� "��� ��� ���� ���� ���� ���
����� ������ ������ �� ��� ��
��� ���� � ��
��� ������� ���������� ��� "��'��� ��
!
��� 2� �������� 3� ���
��������
�� ����
��� �� ��������� ���� �� �� ��� ' "����
��
������� �� ��� ���
������ ������ ���!
��
� ���� ���� ���� ������ �� ���� ��� ��
��
������ �� ��� ��� ' "��� ��� � 2� ��
N��! �! �
��������
� �����
���+ �� �� �Y ���
��#�� �
����� �Y � ����� ��! �����������Z
�� �� ����� � �Y ��#����� ���������
� �
�
�Y �
���������
�! [��
���
���� ���� ����)
����� �����
��� �
�������� �� �
� ��������
� ��)
����
� ����� ������
� ���� ��Q
!
.�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ���
���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+, ,-<
�
�� �� ������� ���� ��� "��� �����������
�� �� ���
� ��� �� ��� �� ��
������
�
��!
��� ������� ���������� ���
�������
��!
�� �� �� ��� ��� ' "���� ��� �� ���������
������� ���������� ��� ��
' ��
��� 1����
��� ����������� ������ ������������
���������� ��� ��
' ��
��� ����
�� �� ���!
���� �� ����������� ���
���� ���� ����
��
����
�� ��� �����"�� ��� �� ��
������
"��� ����������
��
��� �� �����
��������
"������ �� � ����������� �� ����
� ��
��� ���
D���� �� ��� �������� ����
�� ��� ��
�"!
��� 3� ���
��������
��������� "��� �����!
�����E 3� ������� � ,, '0��
�"�� ���
��
*=- )� ��� ���� ����� ���� �. ���
%�#��
� �
���
����
����
1����� 3� ���
�������� ���
��� �� �
���
��
����
�� ���� �� ���� �
��
����
�����
������� �5
�������� "��� 3� ������!
���� "���
�������� �� ������
����
�� �
!
��� ���� �� �� ���!�����
�"���� 2� ��
'��"� ���� �����
������� ��������� �� 3�
����
�� �� ���� ���� ��
����
� ���� ��� ��
��� �� ������ ��
������ ������ ���� ���� ��
67) ��� �� ����� �� ��� ��
������������
���� %�,& D��"��� �+<!,-- ��� "����� ���
����� "�� ��
� ��� �� � ��
����� ��� � ���
��
���
��� �� ����
�� �� "���� �� �
����
= ����� ������ ���� �� �+<!,-- �$�� �� 2�
������� �� ��� �������� ��
��� �����
!
�������� "�� � ��� ����� ��� �������
����!
� ���� � 9. µ�� �����
������� ���������
�� 3�
�� �� �� � ������ ����
�� ���
����
����
�� "��� ��� ������� ���� �� �� 9 µ��
� � 9!��
� ���
��
1�� ������� ������ ����
������ �����!
�������� ��� �� ��� ����
�� ���
�� ��!
������ �� ��������� �� ������� �� ���"� ��
$�� ,
1�� ���� ����
�� "��� �������� "��� 3�
�����
��������
������ ��� ������ �����
����
� ���� ���� ���� ������� 3� ���
��!
������ ����� �� ��� �� ����
���� ������
�"� � ��
����
����
��� ������ "��� �����"
���� ����� ��
����
� "��� 3� �����
!
������� )�� ��
���
����� �� �� ���
����
���� ���� �� ������ ����� ��� �� ����������
������� �
���
N��! %! ��\
� �
� ���
��� �������
������� �� ����
�� ���
��$���+ � �
�������� ���� ���������Z
� �� �������������
�Z P �� ����������
�Z % ��� �������!
N��! P! *
� ���������
� �� �
���
����� �� ��� �
������
� ���� ��
� �
� ���� �������� ����
������� �� �� &'� ��� %% &'�!
.�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ���
,(* ���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+,
2� ����
� �� ������ ��"����� ���� �� �
���
�� ��� ����������� ����
�� � ������ "��� 3�
�����
�������� ��� �
������ ��� � ��!
�"��� ���� ������ ��� 3� ���
��������
����
� �� ���� ��
� ����� ��
���������
���������
������� �� ��� ������ ����� 2�
���� 3� �����
���� ��� 3� ���
�����
���� ������� �� �� �� ���� "��� ����
������ ��� ��� � ����
� �������
� ��
���� �� ����� �� 3� ���
�������� �� �!
����� ��� ��� ��
����� ���
� ��� #� ���
����� ����� ��� ����
�� ����� ����
�
��'� ���� � ���� ��� ��� �� ��� ������
��� ��� �
� ���
��� ��� ���������
� �
�
��������
�����
�
����
)�� ��
��� �� � �
���� "��
��!
������ ����� �< �� � ������ ��� ���!
������ ��'�� �� �E. "����� ����� ���!
���� �������
����
� ���� �������� �����
�������� �����
������� "�� .= µ� "�� �
����� ��� ��
��� "�� ���� �� ��
�� . µ�� � � �
���� �� . ����� �$�� .�
3� ���
�������� "��
�������� "���
��� ���� ���
������ ������� ��'�� �� ���
���� ������ �� �� ��� "�� ��
��� �5
���!
����� 1�� ������� � ��� 3�
�"�� "���
��
� ��� ����� �� ����
�� ���
�������� �5!
��������� � � ,, '0� ��� *=- )� ���
� !
����
� 1�� �������
����
� ���� �� . * µ�
"�� �������� ����� 3� ���
�������� "�� �
"�� �"� � ���
�� ���� �������� ����� "��
��
��� �$�� .� 2� �� ����"����� ���� "���
��� ���� 3� ���� ����� ���� �
��� ���
����
�� ��� � �
���� ���
��������� �����
����
�� ����� ������ ���������
� ��, µ�
��� . * µ�� ���
� ����
�M $�� , ��� .�
1��� �������� � �� �� �5
������ ����� ��
�
� �� ��� �������� �� �� �����
���� ����
��� �������� �� ��� ������� ��� ���� �� !
���
�� �� �
����� �5����� �� ���������
��!
��� ����� ���� ��� ���
�������� �� ��!
��
�� ��� � �
����
��������
�
���
����
����
@��
������� �����
������� �5
��������
"��� � �
���� "��� �
�� ������ ��� �� ��!
���� ���
����
�� �� ���
��
�����
� 1��
��5�� ��
���� �< ? "���� �>E�� "�� ��!
� ��� �� ��� ����� �� ��� ��
���
��� �������
�$�� ��� 2����������
�� ���� ���
����
��
�������� ����� 3� ���
�������� "��� ����
���
�� ���� ����� �������� ����� 3� ���!
��
������� ���� �������
����
� ����� �����
. µ� ��� 9 > µ�� ���
� ����
��� "�� � ��
��
�������
� �5
����� �� ��� �������� � ��
����
�� �� ��������� ? �� 3� ���
����!
���� �5
�������� ��� ���� ������� �I
�����
����� "�� �� �
�"�� ���� �� �����
�������
���� ��E. ��� �E�.� ���
� ����
�� 1���� ���
3� ���
�������� �� ��� �� � �
���� ��� ��
��������� ��� �
����
����
� ���� ���� !
���� �� ������ ���
��������� "�� ��
���
��� 3� �����
�������
1�� ����"��
���� ����
�� "��� ��������
"��� 3� ������
����
�� �
������� �$�� .��
���
���� ��� �������
����
� ���� � * µ�
$�� ����
��
��� �������
��
��5��� ��6�#�
"�� ��'�� �� � ��
���� ��� "���� �� ��
������
���� 0�"����� �� �
��� �� ��� ���!
���� ���� �
���� �� �� ��� 3�
�� �
���!
����� �� ����
� �� ��'�� ���� � ���� ����
���� �����
�� ��
� � �� ������ ���
�����
���
����� ����� �� ���
�� �
����� ��� �
�6�# �� � ������� ������� �� "�� � �� ���
���������� �� � �
���� ����� �� ����
� ��
��
���
� ������� ���� ��� ������� � ��!
���"���� 6�������� ��� ���
����� ��� ���!
��� �� �� ���!�����
�"���� �� �� ���������
��
������ ���' ��������� ���������
�����
1��������� ��� ����
�� ����� �� ���
�����!
��
� �� ������ ����
� �� ���� ����� ���
�!
����� �� ��� �� ������
����
� ���� �� ���
���� ������� �� ������
� ��� ���
���� �
��
������ ����� �� "�
�� ����� ���� ����
����� �������� �������
N��! L! ��\
� �
� �����
��� �������
������� �� ����
�� ���
��$���+ �
������� �������������
�Z �
�� �����
����� �����������
�Z P �� �������������
�Z % �� ����������
�Z L ��� �������!
.�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ���
���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+, ,(+
�� �����
�����
1�� ���� � �� �������
����
� ���� ���� !
���� �� �������� ����
�� "�� ��
���� 3�
���
��������� 3� �����
������� ��� 3� ��!
����
����
�� �
�������� �� ��� ����
����
�
���� ��� ��� �� �"� ���� ������� �� ?
����
�� ��� � �
���� ? "�� ������� 1��
����� ����
�� �����
�� ��� ��
�"��� ����!
����E
3� ���
�������� �� ���� ������� � ���!
������� ����� �� ��� ������� �"� � ���
��
����
�� ��� �����"�� ��� �� ��
���� ��
��� "�� ��
��� �� ������
�������� "���
��� ��� �� � �����!������ ���
������� 3�
�����
������� ���
������� 3� ���
��������
"��� ������ �� ��� ����
����
� ���� ���
��� ��� �� �����
��
� ��
������ ��� ���!
��
���"�� 3�!�������� ������
����
�� �
�!
������ ��� ���� ���"� �� �� ��� ���� ����!
����
����
� ���� ���� ���� �� ������
�� ������ ������ �� ���!����� ����
����!
��� "�� � �� ,/. �����
��� ���� "��� 3�
�����
������� 0�"����� �� ���� ��� ���
�!
���� ���
����� ����� �� ��� ���� ������� �
���� � ��
������ ���'� ��������� �
� �!
���� �� ���� �� ������ ����
� �� K��������
1��
�������� �������
������ �� �
����!
���� �� ����� ��� �
����
����
� ���� ��!
�� ���� �� ������ ��
������ �� ��� �� ��!
����
����
� ���� �� ��� ���� ������� ��
������
� ��� ���
���� �
�� ������ ����
����������
�! "!(![����
�� �
��� ]$�������� ��� �������
�
��
����� ^
���_�� `�������� ��MaK b��
[������c!
�! "!\
&
���������� �!O��
����� =� � >� 01"&$��
�!� � ��JJa !
P! d!e
���� `!f�� '!)^!S
��� /73� ?&�@ ?%#�3A
%&B C%3�� " � %%� ��J�� !
%! \!*
����� O!\������� g!���
�&� I��
�������)
���� \��� \������� �������� (��
��� '����
)
���� ��"� (��!� I�� g
�& ��JJK !
L! S!���� \!h��� D�&&� E8��� D1%$� 5�@�� !� �Ji
��J�� !
a! d!)�!"!'!d���
����� [!'!O������ =� � >�
."�!$%7�� � �ML ��JJi !
K! '!S
��� S!^
���
��� h!g��� �� ��!� ?&�@
?�'�!3%&B F!7"B� !"� PL% ��J�� !
i! N!^����
��
�� �!������� g!f�� /73� ?&�@ ?%A
#�3%&B C%3�� #$� aP� ��JJK !
M! Y!\!f���� N!�!O������ N![������ d!g! '����
D�&&� E8��� D1%$� 5�@�� !� �J� ��J�� !
�J! '!�� f����� I!Y������_��� f!`!d!'�����
� ��
��!� 5�&� >� 01"&$� G���� %� ��% ��JJM !
��! *!������
�
�� �!j!O������ [!d!N��
��� =�7�
5�@� D1%$� C%'�� &%� �Ka� ��JJM !
��! "!'������ `!��
���&� (!`��� "!S
��� E&@� 0&!�A
%'' C%'� ?%3�� !'� �PPL ��J�P !
�P! d!�������� [!'!O������ d!�!O
��
������� >�
01"&$"��� �(!&� �J�% ��J�% � "������ (\
�aLKL%!
�%! O!\!`�$�� �� S����
� N!�����
)S��
��� H# &"A
'!�� G!�!�1%$�� !&� K�K ��JJK !
�L! "!^
������� *!^������&� N!*���&�&��
Y!��
�����&��� D1%$� 5�@� G���� "&� �aPL
��JJM !
�a! d!\
���� N!]���������� k!`
������� �� ��!�
0"& � 0"& � GB' � D1"&"� �� �&� �i ��JJK !
�K! Y![����
��� \!'��&���� *!`� �� ��!� E&@� 0&!�A
%'' C%'� ?%3�� $� M�P ��JJL !
�i! d!d
������ l!Y������ `!l���&��� *!j�� Y��)
���� D1%$� 5�@� 0&!�%''� %&� Pi ��J�% !
�M! ����� �&������� �
�����
�
���� ��� ]�!�
"���# �� ����� ]��������� T����������)"���)
�
�� �
�����
�
���� S�����T� ^
��&�� ��JJi
b�� �&�������c!
�J! *
��
����� Y���� �
� �
� ]���
����
�
� O
�
)
����
�! %�
]�! ]��
���� �
�����
�
����
]��
���� \�����
���� �
� �
� m������
� O���)
����� ��JJL !
��! j�������
�
� "��������� ��
�������+ *�#� "��
O��
�
�
�� m��[� � (S' '���
����� *��)
������� Y��������� [�������� ��
� �
� (�����!
S
��!
� '���
������
�
� *��
����� [�$����)
����� �
� [���������
�
� �
������������� �
�
'���� ���� ��� \���
� ��" ��J�% !
.�/�0���1�2!3" % "#� 4 566%� !6 7�66%&%� 8"& ��#% ���
,() ���� �!�"# $" %&�"#'� ��� (� )*+,
|