Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. І. Клетки и цитокины — участники воспаления
Обзор представляет анализ данных литературы о роли ряда клеток системы иммунитета (макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы), выделяемых ими цитокинов и других биологически активных веществ в микроокружении опухоли. Основной акцент сделан на реализации механизмов, с помощью которых в стиму...
Gespeichert in:
| Datum: | 2009 |
|---|---|
| 1. Verfasser: | |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Russian |
| Veröffentlicht: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2009
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/11980 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. І. Клетки и цитокины — участники воспаления / Н.М. Бережная // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 1. — С. 6-17. — Бібліогр.: 136 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-11980 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-119802014-03-04T15:28:53Z Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. І. Клетки и цитокины — участники воспаления Бережная, Н.М. Обзор Обзор представляет анализ данных литературы о роли ряда клеток системы иммунитета (макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы), выделяемых ими цитокинов и других биологически активных веществ в микроокружении опухоли. Основной акцент сделан на реализации механизмов, с помощью которых в стимуляции роста опухоли могут участвовать многие клетки системы иммунитета, на роли гипоксии в поляризации их функций (в частности макрофагов) и их ремоделировании. Значительное внимание уделено вопросу о роли отдельных клеток в формировании иммуносупрессиии. В частности, детально рассматривается роль MDSC — моноцитозависимых супрессорных клеток, CD4+CD25+FOXP3+ Т-лимфоцитов, Th17 и др. In the review, analysis of literature data on the role of a number of cells of immune system (macrophages, neutrophils, mast cells, eosinophils), and cytokines and also other biologically active compounds secreted by these cells, in the formation of tumor microenvironment is presented. Realization of mechanisms that are used for participation of many cells of immune system for stimulation of tumor growth, and the role of hypoxia for polarization of functions of immune system cells, in particular, macrophages, and their remodeling are emphasized. The special attention has been paid to the role of some cells in the formation of immunosuppression. In particular, the role of monocyte-dependent suppressor cells (MDSC), CD4+CD25+FOXP3+ T-lymphocytes, Th17 etc, is discussed in detail. 2009 Article Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. І. Клетки и цитокины — участники воспаления / Н.М. Бережная // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 1. — С. 6-17. — Бібліогр.: 136 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/11980 ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| topic |
Обзор Обзор |
| spellingShingle |
Обзор Обзор Бережная, Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. І. Клетки и цитокины — участники воспаления |
| description |
Обзор представляет анализ данных литературы о роли ряда клеток
системы иммунитета (макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы),
выделяемых ими цитокинов и других биологически активных веществ в микроокружении опухоли. Основной акцент сделан на реализации механизмов, с помощью которых в стимуляции роста опухоли могут участвовать многие клетки
системы иммунитета, на роли гипоксии в поляризации их функций (в частности макрофагов) и их ремоделировании. Значительное внимание уделено вопросу
о роли отдельных клеток в формировании иммуносупрессиии. В частности, детально рассматривается роль MDSC — моноцитозависимых супрессорных клеток, CD4+CD25+FOXP3+ Т-лимфоцитов, Th17 и др. |
| format |
Article |
| author |
Бережная, Н.М. |
| author_facet |
Бережная, Н.М. |
| author_sort |
Бережная, Н.М. |
| title |
Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. І. Клетки и цитокины — участники воспаления |
| title_short |
Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. І. Клетки и цитокины — участники воспаления |
| title_full |
Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. І. Клетки и цитокины — участники воспаления |
| title_fullStr |
Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. І. Клетки и цитокины — участники воспаления |
| title_full_unstemmed |
Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. І. Клетки и цитокины — участники воспаления |
| title_sort |
роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. і. клетки и цитокины — участники воспаления |
| publisher |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| publishDate |
2009 |
| topic_facet |
Обзор |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/11980 |
| citation_txt |
Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. І. Клетки и цитокины — участники воспаления / Н.М. Бережная // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 1. — С. 6-17. — Бібліогр.: 136 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT berežnaânm rolʹkletoksistemyimmunitetavmikrookruženiiopuholiíkletkiicitokinyučastnikivospaleniâ |
| first_indexed |
2025-07-02T14:05:52Z |
| last_indexed |
2025-07-02T14:05:52Z |
| _version_ |
1836544323870523392 |
| fulltext |
ÎÁÇÎÐ
6 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
Среди разнообразных направлений исследований
в фундаментальной онкологии в последние два деся-
тилетия большое внимание уделяют изучению микро-
окружения (МкО) опухоли. В этих исследованиях объе-
динились усилия различных специалистов — биохими-
ков, молекулярных биологов, генетиков, иммунологов,
морфологов, гистологов и многих других. Как само-
стоятельное направление учение о МкО сформирова-
лось в начале 90-х годов прошлого столетия и связано с
именем I. Fidler, которого с полным основанием мож-
но считать основоположником современных представ-
лений о МкО с позиций роли стромы, клеток воспале-
ния и цитокинов (Цк). Тем не менее прототипом учения
о МкО была оригинальная гипотеза S. Paget «о семени и
почве» (soil and seed), высказанная еще в 1886 г. (цит. по
I. Fidler, 2007), которая в последующем нашла свое от-
ражение и при изучении других аспектов МкО, в част-
ности метаболического [1].
Одним из первых при характеристике МкО явля-
ется вопрос о его морфологических составляющих.
К таковым относят клетки стромы (соединительная
ткань), клетки системы иммунитета, кровеносные
и лимфатические сосуды, экстрацеллюлярный ма-
трикс (ЭцМ). Уже давно известно, что соединитель-
ная ткань обладает большим полиморфизмом и пла-
стичностью. Еще большим разнообразием обладают
клетки системы иммунитета, которые практически во
всех органах и тканях прямо или опосредованно вза-
имодействуют с клетками стромы. Очевидно это об-
стоятельство послужило поводом к выделению иссле-
дователями отдельных систем (гистиоцитарной, ре-
тикулоэдотелиальной, мезенхимальной), к которым
с различной периодичностью относили (или исклю-
чали из них) те или иные клетки системы иммунитета
и стромы. Оставляя в стороне имевшие место много-
летние дискуссии по поводу обоснованности вклю-
чения различных клеток в упомянутые выше систе-
мы, можно констатировать, что основными клетка-
ми, определяющими особенности МкО, являются
фибробласты, миофиб робласты, перициты, фибро-
бластзависимые перициты, муральные клетки (фор-
мируют внутренний слой сосудов), многочисленные
клетки системы иммунитета, в первую очередь участ-
ники воспаления (нейтрофилы (Нф), макрофаги
(Мф), тучные клетки (ТК) и др.), клетки мышечных
волокон, в некоторых случаях и адипоциты, а также
основная неклеточная структура — ЭцМ [2, 3].
Обсуждая роль соединительной ткани (стромы)
в формировании МкО нельзя не сказать о следующем.
Если гипотезу S. Paget можно считать прототипом уче-
ния о МкО, то основоположником учения о роли сое-
динительной ткани при различных патологических со-
стояниях и, в частности при раке, является А.А. Богомо-
лец. Именно им еще в 20–30-е годы прошлого столетия
было создано учение о физиологической системе сое-
динительной ткани, и именно ему мы обязаны концеп-
цией о том, что при всех сложностях взаимодействия
опухоли и организма состояние соединительной ткани
является одним из моментов, определяющих исход это-
го взаимодействия. Развивая эту мысль, А.А. Богомо-
лец пишет: «Макрофагальные элементы соединитель-
ной ткани имеют важное значение в борьбе организма
против ракового новообразования» [4].
Существует еще один важный аспект — биохими-
ческие (метаболические) особенности МкО. К ним,
прежде всего, относятся кислотность, уровень гипок-
сии, наличие различных видов реактивного кислоро-
да и др. Не менее важными являются и такие пато-
физиологические показатели, как внут риопухолевый
кровоток, проницаемость сосудов, парциальное дав-
ление, скорость кровотока и др. [5, 6]. В настоящее
время с полным основанием можно говорить о том,
что между биохимическими особенностями МкО и
функциональной активностью его клеток существует
РОЛЬ КЛЕТОК
СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА
В МИКРООКРУЖЕНИИ ОПУХОЛИ.
І. КЛЕТКИ И ЦИТОКИНЫ —
УЧАСТНИКИ ВОСПАЛЕНИЯ
Резюме. Обзор представляет анализ данных литературы о роли ряда клеток
сис темы иммунитета (макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы),
выделяемых ими цитокинов и других биологически активных веществ в микро-
окружении опухоли. Основной акцент сделан на реализации механизмов, с помо-
щью которых в стимуляции роста опухоли могут участвовать многие клетки
системы иммунитета, на роли гипоксии в поляризации их функций (в частно-
сти макрофагов) и их ремоделировании. Значительное внимание уделено вопросу
о роли отдельных клеток в формировании иммуносупрессиии. В частности, де-
тально рассматривается роль MDSC — моноцито-зависимых супрессорных кле-
ток, CD4+CD25+FOXP3+ Т-лимфоцитов, Th17 и др.
Н.М. Бережная
Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины, Киев,
Украина
Ключевые слова:
злокачественная опухоль,
микроокружение, система
иммунитета, цитокины,
иммуносупрессия.
ÎÁÇÎÐ
7Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
тесная связь, так как, с одной стороны, секретируе-
мые клетками субстанции способны прямо или опо-
средованно влиять на биохимические свойства МкО,
а с другой — биохимические особенности могут изме-
нять функциональную активность его клеток.
Несмотря на то что при формировании МкО в каж-
дом конкретном случае имеются отличия в зависимо-
сти от гистогенеза опухоли, стадии ее развития, осо-
бенностей органа, где она развивается (органоспе-
цифичность), фенотипа опухолевых клеток (ОК),
существуют факторы, которые одинаково важны для
формирования МкО различных солидных опухолей.
Среди таких факторов центральное место занима-
ет гипоксия или оксидативный стресс [7–9]. Влия-
ние гипоксии, в первую очередь, осуществляется пу-
тем индукции фактора транскрипции — HIF (hypoxia
inducible factor), мишенями которого являются гены,
обеспечивающие адаптацию клеток к гипоксии и сти-
муляцию ангиогенеза. Известны две субъединицы
HIF — HIF-α, имеющая изоформы -1α, -2α и -3α, и
HIF-β, однако для неоваскуляризации наиболее важна
первая [8]. HIF характеризуется мультифункциональ-
ностью, которая проявляется в активном влиянии на
различные процессы в МкО: контроль и регуляцию ан-
гиогенеза, апоптоза, клеточного цикла, уровня многих
белков. Основной модулятор экспрессии HIF — транс-
крипционный фактор NF-kappaB [7, 10–12].
До настоящего времени лидирующее значение
в формировании МкО придавалось HIF-1α, так как
эта изоформа активно влияет на ангиогенез, апоп-
тоз, контролируя экспрессию соответствующих ге-
нов, и по мнению ряда авторов может быть критери-
ем прогноза, так как коррелирует со степенью диф-
ференцировки, ангиогенеза и выживаемостью [13].
Исследование HIF-2α выявило важные свойства и
этой изоформы: 1) способность индуцировать эксп-
рессию VE-кадгерина, которой HIF-1α не облада-
ет; в этом процессе HIF-2α кооперирует с фактором
транскрипции Ets-1, активирующим экспрессию
VE-кадгерина [14]; 2) способность усиливать про-
лиферацию злокачественно трансформированных
клеток и нормальных фибробластов [15]; 3) корре-
ляцию уровня HIF-2α с прогнозом при некоторых
опухолях, например нейробластоме [16].
При бесспорной значимости HIF в развитии
МкО имеется информация и о том, что важным ме-
диатором ответа на стресс, в том числе на гипоксию,
является Polo-like-kinase-3 (Plk3), отсутствие кото-
рой увеличивает рост опухоли и усиливает ангиоге-
нез. На основании опытов с Plk3-дефицитными мы-
шами было сделано предположение, что усиление
роста в условиях гипоксии лишь частично обуслов-
лено HIF-1α [17]. Воздействие гипоксии на течение
опухолевого процесса реализуется также системой
пролил-гидроксилаз (PHD), в частности изоформой
PHD2, экспрессия которой приводит к снижению
злокачественного фенотипа [7].
Еще один факт важен для формирования МкО
всех опухолей. Как известно, под термином «мик-
роокружение» (microenvironment) подразумевается
комп лекс факторов, которые характеризуют события
внутри опухоли. Наряду с этим, не менее существен-
ны и процессы, происходящие в непосредственной
близости от опухоли, и обусловливающие их фак-
торы (ткань, окружающая опухоль, — environment).
Уже в своих первых работах по МкО I. Fidler обра-
щал внимание на то, что тканевое окружение влия-
ет на фунции ОК, стромы опухоли, продукцию эн-
зимов деградации и отличается большим разнообра-
зием в зависимости от особенностей того органа, где
локализуется опухолевый процесс [18]. Органоспе-
цифичность отражается и на характере взаимодей-
ствия между ОК и такими регуляторами гомеостаза,
как Цк и ЭцМ, что в конечном итоге может изменять
пролиферацию, ангиогенез и выживаемость. Пока-
зательным примером роли органной специфичности
являются опыты с клетками меланомы: клетки ме-
ланомы, имплантированные в кожу, экспрессируют
очень высокий уровень IL-8, резко усиливая ангио-
генез, в то время как клетки этой же линии, введен-
ные в печень – не продуцируют IL-8 [19]. Именно
установление роли органного окружения позволила
прийти к заключению, что терапия опухоли должна
включать воздействие и на него [19–23].
Клетки системы иммунитета, инфильтрирующие
опухоль, в частности Мф и лимфоциты (Лц), уже
давно являются объектом активного изучения им-
мунологами, в результате которого показано, что их
присутствие может по-разному влиять на рост опу-
холи [24]. Однако до настоящего времени остается
много неясного, в принципиальном вопросе: ка-
кова роль клеток системы иммунитета приобрета-
ют агрессивность в МкО и в динамике опухолевого
процесса? Очевидно, что ответ на этот вопрос сле-
дует искать в изучении взаимодействия клеток си-
стемы иммунитета с другими компонентами МкО.
Трудность изучения вопроса связана со многими
обстоятельствами: неоднородностью популяцион-
ного и субпопуляционного состава клеток системы
иммунитета и многообразием продуктов их синте-
за; способностью каждой из клеток в зависимости
от степени зрелости и этапа роста опухоли оказы-
вать диаметрально противоположное действие; спо-
собностью ОК не только изменять функции клеток
системы иммунитета, но и их фенотип.
В настоящем обзоре основной акцент сделан на
условиях и механизмах, способствующих стиму-
ляции роста опухоли, — направлении, изученном
существенно меньше по сравнению с механизма-
ми противоопухолевой защиты, но являющемся
в высшей степени важным для понимания подхо-
дов к терапии.
Клетки и Цк — участники воспаления. Имеется до-
статочно подтверждений тому, что хроническое вос-
паление (как правило, инфекционного происхожде-
ния) является фактором риска развития опухоли, ее
прогрессирования и метастазирования [7, 25–29]. Од-
нако в последнее время этот известный факт вызвал
ÎÁÇÎÐ
8 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
новую волну интереса, что, по всей вероятности, во
многом связано со стремительным развитием учения
о Цк и установлением следующих закономерностей:
превалирующее количество Цк обладает провоспа-
лительным действием; существует прямая и тесная
связь между усилением нео васкуляризации опухоли
и повышением уровня Цк, обладающих ангиогенны-
ми свойствами; идентифицированы Цк с выражен-
ными свойствами хемоаттрактантов, обеспечиваю-
щих миграцию клеток воспаления в МкО опухоли;
многие ОК продуцируют Цк, используют их для уси-
ления собственного рос та и привлечения других кле-
ток к участку воспаления; выявлено наличие прямой
связи между активацией некоторых протоонкогенов
(например семейства Ras) и повышением продукции
Цк, включая хемокины [30, 31].
Как известно, основными участниками воспа-
ления являются Нф, Мф, ТК, некоторые субпо-
пуляции дендритных клеток (ДК), эозинофилы
(Эф). Значительно меньший удельный вес в разви-
тии воспаления имеют Лц, в частности естествен-
ные киллеры (NK), естественные киллерные Т-Лц
(NKT), В-Лц.
В связи с обсуждением роли воспаления, как
фактора риска развития опухоли возникает еще
один вопрос: все ли его формы могут рассматривать-
ся как факторы риска? Есть основания ответить на
этот воп рос отрицательно, так как некоторые фор-
мы асептического воспаления могут быть фактором
противоопухолевой защиты. Это подтверждается
тем, что между развитием аллергического воспале-
ния (без сопутствующих инфекций) и злокачествен-
ным ростом отмечена обратная корреляция [32]. Для
такой корреляции существует ряд предпосылок, об-
условленных патогенезом атопии: высокий уровень
IgE, рецепторы к которому экспрессирует большин-
ство клеток с цитотоксической активностью; высо-
кий уровень IL-4 и IL-13, способных оказывать про-
тивоопухолевое действие; исходная активация В-Лц
и соответственно условия для презентации антиге-
нов опухоли и синтеза противоопухолевых анти-
тел; возможное тормозящее (дозозависимое) влия-
ние гистамина на рост опухоли при его взаимодей-
ствии с H1-рецепторами [32, 33].
Макрофаги микроокружения. Центральное мес то
в индукции воспаления наряду с Нф принадлежит
Мф — источнику многих Цк и других биологиче-
ски активных молекул. По количеству выделяемых
субстанций Мф занимают одно из ведущих мест и
конкуренцию им могут составить преимуществен-
но ТК. Такая способность Мф сочетается и с раз-
нообразием их функций: презентация антигена, фа-
гоцитоз, цитотоксичность, регуляция активности
многих клеток и др. [24]. Мф МкО — TAM (tumor
associated macrophages), отличаются выраженной
способностью адаптироваться к гипоксии — одно-
му из важнейших факторов опухолевой прогрессии;
большинство прогрессирующих солидных опухо-
лей активно инфильтрированы Мф [34]. Миграция
Мф в опухолевую ткань обеспечивается соответ-
ствующими хемоаттрактантами, которые проду-
цируются клетками воспаления, в первую очередь
Нф, собственно Мф и ОК. Наиболее активные хе-
моаттрактанты Мф: CCL-2 (семейство СС) и CSF-1;
их уровень коррелирует с плотностью Мф во мно-
гих опухолях [35, 36]. Привлечение моноцитов из
периферической крови осуществляется под влия-
нием таких хемоаттрактантов как CCL-5, CCL-7,
CCL-8, EGF, M-CSF и др. [37]. TAM реализуют
уникальную транскрипционную программу, что со-
провождается экспрессией генов многих Цк: IL-10,
CCL-2, CCL-5, CXCL-9, CXCL-10, CXCL-6, TGFβ,
IL-1, IL-6 [38].
К настоящему времени известен ряд особенно-
стей ТАМ, которые отличают их от обычных Мф.
Одной из основных является способность ТАМ на-
капливать HIF-1α, HIF-2α, которые усиливают их
адаптацию к низкому уровню О2 [39, 40]. В результа-
те этого могут происходить изменения как на уровне
некоторых эффекторных функций, так и внутрикле-
точных процессов: усиливается HIF-1α-зависимый
фагоцитоз, снижается цитотоксичность; существен-
но снижается активность р50 NF-kappaB, р65 и дру-
гих белков параллельно со снижением iNOS и IL-12
[39, 41]. Общей особенностью ТАМ является усиле-
ние продукции провоспалительных Цк, путем вклю-
чения р38 MAPK [42]. В условиях гипоксии по-
иному реализуются и эффекты компонентов проти-
воопухолевой защиты. Примером может быть NO,
который повреждает NO-чувствительные опухоли,
а при гипоксии активирует пролил-гидроксилазы,
стабилизирующие активность HIF-1α и усугубляет
гипоксию [43]. Перечисленные, а также другие свой-
ства ТАМ зависят от стадии их активации, стадии
опухолевого процесса и определяют влияние на про-
лиферацию, апоптоз, ангиогенез и ЭцМ [44].
Для понимания роли Мф МкО большое значе-
ние имеют многочисленные работы A. Mantovani и
сотрудников. Работами этих авторов показано, что
при определенных условиях Мф могут поляризиро-
ваться в 2 субпопуляции — М-1 и М-2, первые из ко-
торых способны убивать ОК, а вторые — усиливать
их рост [26, 34, 45]. При этом следует отметить, что
впервые распределение Мф на М-1 и М-2 было про-
ведено С. Mills в 2000 г. (по аналогии с Th-1 и Th-2
Лц), однако их детального описания не было [46].
Указанные субпопуляции различаются по ряду па-
раметров: по спектру продуцируемых Цк и других
субстанций, функциям, экспрессии поверхностных
структур, ответу на различные стимулы, потребно-
сти в различных хемоаттрактантах и некоторым мор-
фологическим особенностям [47].
По своим биологическим свойствам М-1 могут
быть охарактеризованы, как клетки с выраженны-
ми эффекторными свойствами, способные активно
участвовать в защите как против микроорганизмов,
так и злокачественно трансформированных клеток.
М-1 отличаются активной продукцией IL-12, IL-23,
ÎÁÇÎÐ
9Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
кислорода, азота и низким уровнем секреции IL-10;
продуцируют NO, который в сочетании с суперок-
сидами может способствовать выделению цитоток-
сических пероксинитритов [48]. В отличие от М-1,
М-2 участвуют в стимуляции роста опухоли, в пер-
вую очередь благодаря выделению таких Цк, как
VEGF, EGF, TGFβ, IL-8; характеризуются низким
уровнем продукции IL-12, IL-23 и высоким IL-10
[26]. Выделяют 2 субтипа М-2 — М-2a и М-2b, ге-
нерация которых обусловлена различными стиму-
лами [49]. Несмотря на то, что ТАМ представлены
двумя субпопуляциями Мф, их фенотип и функции
(усиление ангиогенеза, ремоделирование ЭцМ и су-
прессия адаптивного иммунитета) во многом иден-
тичны М-2 [34, 37]. Фенотип М-2 характеризуется
экспрессией рецептора маннозы, CD23, активность
этих клеток во многом связана с увеличением арги-
назы, которую рассматривают как основной ограни-
чительный фактор синтеза NO и полиаминов, а так-
же как центральный механизм подавления их цито-
токсичности [50–53].
Наряду с этим ТАМ экспрессируют и гены, ха-
рактерные для М-1, например INF-индуцибельные,
что свидетельствует об определенном промежуточ-
ном положении ТАМ [54, 55]. Молекулярные осно-
вы поляризации ТАМ обусловлены специальной
программой транскрипции с участием NF-kappaB,
STAT-3, HIF-1, как основных реализаторов этой
программы [34, 38, 56].
Возникает вопрос: каковы условия поляризации
ТАМ в М-2 и приобретения последними способно-
сти стимулировать опухоль? В ответе на этот вопрос
может быть использован ряд фактов, среди которых
одно из первых мест занимает продукция Мф, Лц,
клетками стромы и ОК различных Цк. К числу та-
ких Цк прежде всего следует отнести IL-1, M-CSF,
PDGF, TGFβ, IL-6, IL-10, CSF-1, а также всех
членов семейства IL-17 (IL-17A, IL-17B, IL-17C,
IL-17D и IL-17F) [34, 57]. Провоспалительным дей-
ствием обладают и недавно идентифицированные
Цк — IL-32 и IL-33 [58, 59]. Однако роль послед-
них в опухолевом процессе и МкО, в частности, до
настоящего времени не исследована.
Как важный фактор поляризации ТАМ в М-2
можно рассматривать изменение активности NF-
kappaB ТАМ, что приводит к неадекватному ответу
на различные стимулы [34]. Способствует поляри-
зации и образование конъюгатов ТАМ с ОК с уси-
лением продукции матричных металлопротеи наз
(ММР) — ММР-2 и ММР-9 [60]. Стало известно,
что в процессе поляризации ТАМ в М-2 участвуют
и TLR (рецепторы семейства TOLL) [61].
При достаточной убедительности фактов,
обосно вывающих роль гипоксии, как основную
в поляризации ТАМ, заслуживает внимание и не-
давно появившаяся альтернативная точка зрения,
согласно которой прослеживается связь между
iNOS-зависимым NO-апоптозом и поляризацией
в М-2. Как известно, NO Мф способен разрушать
ОК путем апоптоза. Фагоцитируя апоптотические
тельца, Мф функционально перегружаются, что
приводит к их репрограммированию — процессу,
в который включаются различные факторы, про-
дуцируемые Мф, в частности Цк и iNOS. В итоге
снижается экспрессия аргиназы и увеличивается
прогрессия опухоли; iNOS-зависимый NO может
использовать HIF-1α-зависимые системы, имити-
руя гипоксию и используя генетическую програм-
му опухоли на выживаемость. Такая альтернативная
точка зрения отражена в высказывании A. Wiegert:
«только при понимании кругооборота NO в комби-
нации с гипо ксией мы будем способны обоснован-
но использовать имеющуюся информацию для ра-
циональной терапии» и нельзя не согласится, что
она заслуживает внимания [62, 63].
Мф дифференцированно регулируют МкО, и их
активность во многом зависит от характера стиму-
лов, которые могут быть различными в отдельных
участках опухоли (такими стимулами чаще всего яв-
ляются разнообразные продукты опухоли): в участ-
ках инвазии ТАМ усиливают подвижность ОК, а при
отсутствии сосудов и перинекротических участ-
ках — ангиогенез [64]. Приведенные данные пока-
зывают, что дальнейшее изучение этого направле-
ния даст возможность ответить на вопрос: можно
ли и каким образом предотвратить поляризацию
ТАМ в М-2 и создать условия для реализации эф-
фектов М-1, что предоставит новые возможности
для терапии.
Тучные клетки в микроокружении опухоли. Ин-
терес к выяснению роли ТК в опухолевом процес-
се возник еще в начале прошлого столетия, когда
P. Erlih обратил внимание на то, что опухоль мо-
лочной железы мышей интенсивно инфильтри-
рована ими. В последующем было показано, что
инфильт рация ТК характерна для многих опухо-
лей: меланомы, нейросаркомы, карциномы легко-
го, яичника и многих других [65–67]. Тем не менее
значение инфильтрации опухоли ТК вот уже более
100 лет остается предметом дискуссий. Однако се-
годня известно, что подобно другим клеткам систе-
мы иммунитета, их роль в опухолевом процессе мо-
жет быть двоякой — усиление или торможение рос-
та опухоли [24]. Такой широкий диапазон влия ний
во многом осуществляется благодаря многообра-
зию их функций и большому количеству секрети-
руемых продуктов [68].
Можно выделить несколько основных механиз-
мов, с помощью которых ТК способны стимули-
ровать рост опухоли. Центральное место принад-
лежит их способности усиливать ангиогенез, что
осуществляется с помощью Цк с выраженным ан-
гиогенным действием — VEGF, IL-1, IL-6, IL-8,
TNFα, SCF, PDGF, а также различных протеоли-
тических ферментов, гепарина, гистамина, проста-
гландинов, лейкотриенов, многих хемоаттрактан-
тов (RANTES и др.); усилению ангиогенеза может
способствовать и аденозин, рецепторы к которо-
ÎÁÇÎÐ
10 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
му (А2А, А2B, A3) экспрессируют ТК [69]. Выде-
ление этих медиаторов ТК происходит в результа-
те их дегрануляции, однако сигналы, которые их
контролируют, во многом остаются неясными и
очевидно в значительной мере обусловлены орга-
носпецифичностью [70–72].
Наряду с выраженной способностью участвовать
в неоваскуляризации, ТК активно влияют и на де-
градацию ЭцМ, что может осуществляться прямо
или опосредованно: прямо — действием различных
протеолитических ферментов ТК; опосредовано —
путем выраженного влияния на фибробласты, Мф
и ОК, которые начинают выделять субстанции, раз-
рушающие ЭцМ [71].
В высшей степени важна способность ТК взаи-
модействовать с другими клеточными элементами
МкО, в частности эндотелиальными, а также Мф,
фибробластами, ОК. Такое взаимодействие прояв-
ляется по-разному и во многом связано с выделе-
нием Цк и других продуктов ТК: гепарин ТК может
проявлять митогенное действие, как в отношении
ОК, так и эндотелиальных, а его антикоагулянтные
свойства предотвращают образование тромбов в со-
судах, что способствует метастазированию; гепа-
рин активирует металлопротеиназы и является ак-
тиватором плазминогена [73, 74]; наряду с гепари-
ном ТК выделяют гепаринсвязывающие факторы,
которые фиксируются на поверхности эндотели-
альных клеток и на ЭцМ, оказывая ремоделирую-
щее действие [75]; взаимодействие с ОК увеличива-
ет продукцию IL-17, обладающего иммуносупрес-
сивным действием [76, 77]; под влиянием таких Цк,
как FGF-2, TGFβ, IL-3, IL-4 стимулируется актив-
ность коллагеназы и β-гексаминидазы в фиброблас-
тах. Схема путей включения ТК в стимуляцию рос-
та опухоли представлена на рис. 1.
Рис. 1. Пути включения ТК в стимуляцию роста опухоли.
Примечание: ЭК – эндотелиальная клетка.
ТК способны участвовать и в торможении рос-
та, что подтверждается многими фактами. Если
даже частично суммировать некоторые из них, то
становится очевидным активный противоопухо-
левый потенциал ТК. К таким бесспорным фактам
могут быть отнесены: действие Цк (в первую оче-
редь TNFα, IL-6, IL-1, IL-4 и др.), конечный эф-
фект которых во многом зависит от дозы и стадии
опухолевого процесса [78]; противоопухолевое дей-
ствие гис тамина при условии его взаимодействия
с Н1- (но не Н2- и Н3-) рецепторами гистамина [24];
цитотоксическое действие различных ферментов,
гепарина, простагландинов, лейкотриенов, выде-
ляемых ТК [79]; способность ТК, которые экспрес-
сируют FasL, индуцировать апоптоз ОК каспазоза-
висимым (3-, 8- и 9-каспазы) и независимым путем
[80]; экспрессия ТК mРНК RANTES, индуцирую-
щих миграцию Нф, Эф, моноцитов и избирательно
CD45R0 Т-Лц — клеток, которые могут участвовать
в противоопухолевой защите [74].
Закономерен вопрос: чем обусловлена возмож-
ность такого диаметрального разного действия ТК?
Существенную ясность в ответ на этот вопрос вно-
сят данные об участии рецептора SCF — kit и о не-
однозначной роли таких ферментов, как трипта-
за и химаза. В частности, усиливающее влияние
ТК на рост опухоли наблюдается при высоком
уровне SCF, который повышает продукцию IL-17
в ОК, что способствует развитию иммуносупрес-
сии. Важным является и развитие иммуносупрес-
сии под влиянием аденозина и повышение актив-
ности Treg-клеток, которые подавляют цитоток-
сичность многих киллерных клеток. [76]. Исходя
из такой последовательности событий, авторы де-
лают заключение, что ремоделирование МкО при
взаимодействии ТК и ОК инициирует выделение
SCF, и предполагают, что ТК не только активный
участник, но и ключевой регулятор воспаления и
иммуносупрессии в МкО.
ТК — гетерогенная популяция клеток, что про-
является и в способности экспрессировать трипта-
зу и химазу. Так, различают клетки, экспрессиру-
ющие только триптазу или химазу, а также клетки,
экспрессирующие оба фермента. Все указанные
клетки можно выявить в условиях нормы. Однако
по мере злокачественной трансформации и про-
грессирования процесса увеличивается количество
ТК, экспрессирующих триптазу, которая облада-
ет выраженными ангиогенными свойствами и не-
обходима для пролиферации и диссеминации [81].
Триптаза рассматривается также как ранее неиз-
вестный ангиогенный фактор, активно участвую-
щий в неоваскуляризации [73]. Описаны и случаи
снижения триптазо-положительных клеток при
развитии опухоли, что объясняется нарушением
миграции ТК [82]. В отличие от данных, которые
показывают, что развитие опухолевого процесса
связано с экспрессией триптазы, экспрессия дру-
гого фермента — химазы, ассоциируется с благо-
ÎÁÇÎÐ
11Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
приятным прогнозом, например при бронхоальвео-
лярном раке типа С [83]. Поэтому при оценке роли
ТК в МкО необходимо учитывать их выраженную
гетерогенность, проявляющую ся фенотипически
и функционально [75].
Эозинофилы микроокружения. В МкО опухоли
представлены и Эф, роль которых в опухолевом
процессе не в полной мере выяснена, хотя не вы-
зывает сомнений, что они могут оказывать разно-
направленное действие [24]. Многие опухоли раз-
личного гистогенеза активно инфильтрированы Эф,
что нередко сочетается с хорошим прогнозом [129,
130]. Эф, как правило, располагаются в некроти-
ческих участках и, как предполагают, такое распо-
ложение связано с тем, что погибшие ОК выделя-
ют факторы, которые хемотаксичны для Эф [131].
Кандидатами на способность индуцировать хемо-
таксис Эф в опухоли являются молекулы участков
повреждения, преимущественно белки, известные
как DAMPs, в состав которых входит и ядерный бе-
лок box-1, выделяемый при гибели многих клеток
и секретируемый в период гипоксии [130]. Процесс
миграции Эф в участки повреждения рассматрива-
ется как физиологический ответ на локальную ги-
поксию с последующим выделением различных био-
логически активных веществ: большого основного
белка, эозинофильного катионного белка, перокси-
дазы и др. Продолжающееся выделение ОК хемоат-
трактантов для Эф привлекает все новые клетки и
это объясняет, почему Эф активно располагаются
в участках некроза опухоли. Эти клетки представ-
ляют интерес с точки зрения возможности изме-
нять метаболическое МкО, благодаря выделению
различных продуктов, в первую очередь большого
основного белка.
Эф служат источником продуктов, которые об-
ладают как противовоспалительным, так и про-
воспалительным действием, выделяют субстан-
ции с ангио генным действием (некоторые Цк,
лейкотрие ны, TNFα, GROα и другие), активно вза-
имодействуют с другими клетками в участке воспа-
ления, в частности с эндотелиальными, ТК, фибро-
бластами. Перечисленные факты могут быть причи-
ной вовлечения Эф в стимуляцию роста. Имеются
сообщения о том, что в отдельных случаях инфиль-
трация Эф сочетается с неблагоприятным прогно-
зом. Однако этот вопрос нуждается в дальнейшем
из учении, так как наряду с Эф имело место и ин-
фильтрация другими клетками, фенотип и роль ко-
торых не были выяснены [24, 132].
Наряду с этим Эф могут и ингибировать рост
опухоли, что происходит с участием следующих
механизмов: усиление созревания ДК, чему спо-
собствует выделение большого основного белка;
цитотоксическое действие на ОК путем выделе-
ния продуктов гранул; индукция антителозави-
симой цитотоксичности с участием IgE; индуция
апоптоза; зависимая от стимула дифференциро-
ванная регуляция ответа Th1- и Th2-Лц [24, 131,
133–135]. Такие возможности Эф объясняют, по-
чему некоторые виды иммунотерапии (IL-2, IL-4
и ЛАК) при положительных результатах сочетают-
ся с системной дегрануляцией Эф, повышением
уровня большого основного белка в моче и крови
(в зависимости от дозы IL-4); предполагают, что
этот положительный эффект обусловлен деграну-
ляцией эозинофилов [24, 136]. Приведенные фак-
ты свидетельствуют о возможностях Эф участво-
вать и ограничении роста опухоли.
Миелоидзависимые супрессорные клетки
(myeloid-derived suppressor cells — MDSC). Срав-
нительно недавно была идентифицирована по-
пуляция клеток (MDSC) с широким спектром су-
прессирующих влия ний на различные проявле-
ния приобретенного и врожденного иммунитета
[84]. Это клетки мие лоидной линии на различ-
ных стадиях дифференцировки, продуцируются
в костном мозгу и под влия нием опухолезависи-
мых субстанций мигрируют в кровяное русло, за-
тем в МкО опухоли человека и животных, а так-
же в первичные и вторичные лимфоидные органы
[85]. К этому следует добавить, что мононуклеар-
ные фагоциты МкО, наряду со способностью диф-
ференцироваться в различные субтипы, могут так-
же дифференцироваться в MDSC [86]. В опухолях
MDSC выделяют различные субстанции, которые
способствуют неоваскуляризации и могут выраже-
но ингибировать как специфический ответ на опу-
холь, так и неспецифические механизмы, влияя на
CD4+ и CD8+Т-Лц, NK, естественные цитотокси-
ческие Т-Лц, а также блокируя созревание ДК [84,
86–89]. У мышей идентифицированы основные
маркеры MDSC — Gr1+CD11+; указанные клетки
экспрессируют также CX3CR1, CCR2, CXCL10,
CD206, IL-1β, mРНК TNFα, активно продуциру-
ют TGFβ [87, 90]. Маркеры этих клеток человека
подлежат изучению.
MDSC — гетерогенная популяция и в насто-
ящее время выделены 2 фракции клеток, одна из
которых состоит из мононуклеров — MO-MDSC,
а вторая представлена незрелыми полиморфону-
клеарами, напоминающими Нф — PMN-MDSC.
Получены доказательства, что эти клетки исполь-
зуют разные супрессорные механизмы: для первой
фракции основной супрессорный механизм — вы-
деление NO с участием системы STAT-1, механиз-
мы второй еще не известны [91]. Авторы пред-
полагают, что MO-MDSC — предшественники
NO-продуцирующих Мф и обращают внимание
на такой важный факт, как способность различ-
ных опухолей по-разному индуцировать програм-
му дифференцировки MO-MDSC. Это объясняет,
почему MDSC имеют некоторые общие характе-
ристики с Мф, в частности экспрессируют CD206;
им свойственна аутокринная регуляция с участи-
ем TGFβ [90].
К настоящему времени известно, что реализа-
ция MDSC иммуносупрессирующего действия осу-
ÎÁÇÎÐ
12 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
ществляется различными путями. Один из них свя-
зан с аргиназой-1. Так, у больных и на эксперимен-
тальных моделях показано увеличение метаболизма
L-аргинина MDSC, что приводит к увеличению ар-
гиназы-1 и проявлению ее супрессирующего дей-
ствия. Этот путь не связан с выделением Цк, а за-
висит от способности некоторых клеток постоян-
но продуцировать циклооксигеназу-2 (COX-2) и
высокий уровень простагландина Е2 (PGЕ2); взаи-
модействие последнего со своим рецептором, кото-
рый экспрессирует MDSC, способствует выделению
аргиназы-1 [89, 92]. Еще один путь связан с выде-
лением реактивных форм кислорода активирован-
ными MDSC [93]. Механизмом иммуносупрессиру-
ющего действия MDSC может быть и способность
отдельного клона этой популяции стимулировать
CD4+СD25+FOXP3+Т-Лц [94]. Известен ряд усло-
вий, которые способствуют проявлению супресси-
рующего действия MDSC: повышение уровня про-
дукции IL-13 (который синергичен с ними в по-
давлении эффекторных механизмов М-1), IL-23,
MMP-9, IL-17 [50, 95–97]. Основные механизмы
иммуносупрессии с участием MDSC представле-
ны на рис. 2.
Рис. 2. Основные механизмы супрессирующего влияния
MDSC в МкО
Примечание: основные эффекты иммуносупрессирующе-
го действия MDSC: ингибиция специфического ответа
CD4, CD8 Т-лимфоцитов; ингибиция неспецифических
факторов защиты; ингибиция созревания ДК; подавле-
ние эффекторных механизмов М-1;
Условия, способствующие повышению иммуносупрессии
с участием MDSC: усиление продукции IL-13, IL-17,
IL-23; увеличение выделения ММР-9; усиление неова-
скуляризации
Имеются и клинические наблюдения, кото-
рые обращают внимание на важность определения
MDSC. Так, отмечен параллелизм между большим
количеством MDSC, стадией развития процесса, ме-
тастазированием и снижением эффективности раз-
личных видов иммунотерапии, что приводит к впол-
не обоснованному заключению о необходимости
воздействия и на эти клетки [88, 98].
Лимфоциты с супрессорной активностью. Ре-
ализации цитотоксического потенциала многих
киллерных клеток МкО препятствуют и ряд суб-
популяций Лц. В настоящее время начала актив-
но изучаться регуляторная субпопуляция Т-Лц,
идентифицированная как Treg с фенотипом
CD4+CD25+FOXP3+ [24, 99–101]. Эта субпопуля-
ция Лц оказалась гетерогенной, и в ней вначале
были выделены 2 клона — Th3 и Th1, различаю-
щиеся по продукции Цк: Th3 продуцируют боль-
шие количества TGFβ, а Th1 — большие количества
IL-10 [102, 103]. Со временем было установлено,
что определенная часть CD4+CD25+ экспрессиру-
ет на своей поверхности фактор транскрипции —
белок FOXP3, который обеспечивает дифференци-
ровку этих клеток в тимусе и реализацию програм-
мы супрессии [104, 105].
Результаты изучения этой субпопуляции кле-
ток, полученные при исследовании различных
опухолей (плоскоклеточной карциномы головы и
шеи, меланомы, рака молочной железы, базальной
карциномы кожи и др.), свидетельствуют о нали-
чии ряда характерных закономерностей в изме-
нении CD4+CD25+FOXP3+. Так, количество этих
клеток возрастает в периферической крови и МкО
по мере увеличения объема опухоли; увеличение
CD4+CD25+FOXP3+ рассматривается как основ-
ная причина супрессии цитотоксических Т-Лц и
сочетается с плохим прогнозом [106]. Негативное
влияние указанной субпопуляции подтверждает-
ся тем, что удаление этого клона клеток сопрово-
ждается восстановлением функций эффекторных
клеток [107]. Наряду с прямым иммуносупрессиру-
ющим влиянием присутствие CD4+CD25+FOXP3+
сочетается с усилением ангиогенеза, высокой
плотностью сосудов в МкО, а также плохим про-
гнозом [108]. Прямая связь между увеличением
CD4+CD25+FOXP3+ в МкО и ростом опухоли на-
ходит объяснение в том, что воспаление способ-
ствует не только дифференцировке этих клеток,
но и повышает их супрессорную активность. Та-
кая связь обусловлена выраженными негативны-
ми влияниями постоянных участников воспале-
ния — PGЕ2 и циклооксигеназы-2 [109, 110]. Ак-
тивному функционированию CD4+CD25+FOXP3+
способствует и присутствие незрелых ДК и Цк,
продуцируемых Th2-Лц [111]. Необходимо также
иметь в виду, что не только внутриопухолевая ин-
фильтрация CD4+CD25+FOXP3+, но и инфильтра-
ция этими клетками вокруг опухоли рассматрива-
ется как неблагоприятная [107].
Свидетельством большого значения инфиль-
трации CD4+CD25+FOXP3 именно МкО опухо-
ли являются интересные данные, полученные T.
Whitseide и сотрудниками при параллельном изу-
чении этих клеток в МкО и периферической кро-
ви пациентов с плоскоклеточной карциномой го-
ÎÁÇÎÐ
13Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
ловы и шеи. Было показано, что клетки МкО отли-
чаются очень высоким уровнем экспрессии CD25,
IL-10 и TGFβ1, в то время как в аналогичных клет-
ках периферической крови отмечен высокий уро-
вень экспрессии CD62L и CCR7; способность Treg
МкО к супрессии была значительно более выра-
жена [112, 113]. При наличии общих изменений
CD4+CD25+FOXP3+ в различных опухолях орга-
носпецифичность в той или иной степени отра-
жается и на активности этого клона клеток, что
иллюстрируют данные их изучения, наример при
глиоме, раке кожи и др. [114, 115]. Данные о су-
прессирующем влиянии этой субпопуляции ил-
люстрирует рис. 3.
Рис. 3. Пути развития иммуносупрессии с участием
CD4+CD25+(FOXP3)
Примечание: условия, усиливающие иммуносупрессирую-
щие эффекты: присутствие незрелых ДК; высокий уро-
вень продукции Цк Тh2-Лц
Негативные эффекты CD4+CD25+FOXP3+ оправ-
дывают включение в различные виды иммунотера-
пии факторов, ингибирующих их активность, или
полное их удаление [107, 113, 116]. Перспективность
такого подхода получила подтверждение в клинике
и эксперименте [117].
Многогранность негативного влияния некото-
рых клонов Т-Лц на формирование МкО иллю-
стрируют новые данные о давно известном лимфо-
кине, продуцируемом Т-лимфоцитами, — факторе
торможения миграции макрофагов (MIF). Оказа-
лось, что этот фактор обладает многими свойства-
ми, которые позволяют рассматривать его как Цк,
имеющий непосредственное отношение к разви-
тию воспаления и рака [118, 119]. К таким свойствам
в первую очередь относится способность MIF вли-
ять на HIF-1α: активация и стабилизация активно-
сти HIF-1α и влияние на экспрессию гена HIF-1α.
В равной степени важна способность MIF регули-
ровать экспрессию генов, контролирующих ответ
на гипоксию (VHL, HIF), и снижать функции р53
путем супрессии его способности к транскрипции.
Такой спектр влияний MIF, представляющего со-
бой оксидоредуктазу, по всей вероятности обуслов-
лен тем, что последняя может влиять на внутрикле-
точные сигналы трансдукции [12]. Весьма важны
и данные о способности ОК также продуцировать
MIF, что приводит к усилению неоваскуляризации
и росту опухоли [120].
Лимфоциты Th17 — субпопуляция CD4+Т-Лц,
которые имеют общее происхождение с Тreg-Лц,
однако их экспансия происходит только при уча-
стии TGFβ и IL-6 [77, 96, 121, 122]. Th17-клетки
продуцируют различные хемоаттрактанты для мно-
гих типов клеток, а также другие Цк (IL-23, IL-21
и др.). Особый интерес вызывает продукция эти-
ми клетками IL-17, который, также как и его изо-
форма IL-17F, является ключевым Цк для привле-
чения, активации и миграции Нф. Активная ин-
фильтрация Нф наряду с усилением воспаления
и ангиогенеза ослабляет экспрессию ОК антиге-
нов I класса главного комплекса гистосовмести-
мости; IL-17 усиливает пролиферацию и созрева-
ние Нф [96].
IL-17 или его другая изоформа — IL-17A акти-
вируют различные клетки и стимулируют продук-
цию провоспалительных Цк, хемокинов, MMP-3,
NOS-2 [121]. Такие характеристики Th17-клеток
делают понятным интерес к их изучению в опухо-
левом МкО, особенно если учесть, что вокруг опу-
холи выявляется большое количество этих клеток,
а внут ри — высокий уровень TGFβ и IL-6 [123].
Внимание к изучению Th17-клеток и IL-17 в опу-
холевом процессе основывается не только на их
способности выделять Цк с выраженными про-
воспалительными и повреждающими свойства-
ми, но и на способности IL-17 участвовать в нео-
васкуляризации. Не менее существенно и то, что
IL-17 повышает выделение различных проангио-
генных факторов фибробластами и ОК [97]. Кроме
того, Th17-клетки могут при определенных усло-
виях действовать синергично с CD4+CD25+Т-Лц
[124]. IL-17 взаимодействует со многими типами
клеток: эндотелиальными, фиб робластами, эпи-
телиальными, Мф [121]. Широкий диапазон вли-
яний IL-17 и взаимодействие Th17 с различными
клетками, имеющими важное значение для фор-
мирования МкО, а также индукция выделения ими
различных факторов, прежде всего Цк, свидетель-
ствуют о их большом значении.
Подобно другим клеткам и интерлейкинам
Th17-клетки и IL-17, наряду с участием в усилении
рос та опухоли, могут оказывать и противоопухоле-
вое действие, которое реализуется различными ме-
ханизмами: генерацией специфических цитоток-
сических Т-Лц, продукцией INFγ и др. [121, 125].
ÎÁÇÎÐ
14 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
По явились сообщения и о том, что Th17-клетки
могут участвовать в деструкции опухоли, в част-
ности меланомы В16 [126]. Однако противоопухо-
левое действие Th17-клеток и IL-17 имеет неболь-
шое число подтверждений и нуждается в дальней-
шем изучении [127]. Несмотря на неоднозначность
эффектов Th17-клеток, участие их в усилении рос-
та опухоли, что показано на некоторых моделях
опухолевого рос та, дает определенные основания
рассматривать их как возможные мишени для те-
рапии [97, 128].
Подводя итоги, можно резюмировать, что клетки
системы иммунитета, находящиеся в МкО опухоли
занимают одно из центральных мест в его формиро-
вании. Гипоксия создает условия их репрограмми-
рования, поляризации и активации иммуносупрес-
сирующих влияний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Karuri AR, et al. Selective cellular acidification and toxicity
of weak organic acids in an acidic microenvironment. Br J Cancer
1993; 68 (6): 1080–7.
2. Fidler IJ, et al. The role of the organ microenvironment
in the biology and therapy of cancer metastasis. J Cell Biochem
2007; 101 (4): 927–36.
3. Bukovski A. Mesenchymal Cells in Tissue Homeostasis and
Cancer. Mod Asp Immunobiol 2000; 1 (2): 43–7.
4. Богомолец АА. Роль физиологической системы соеди-
нительной ткани в явлениях иммунитета и неоплазии. Тера-
певт Арх 1929; 7 (1): 108–18.
5. Vaupel P, Mayer A. Hypoxia in cancer: significance and
impact on clinical outcome. Cancer Metastasis Rev 2007; 26 (2):
225–39.
6. Осинский СП и др. Молекулярная диагностика опухо-
лей: фундаментальные основы и практическое применение.
Киев: ДИА, 2007. 248 с.
7. Lee K, et al. The biphasic role of the hypoxia-inducible
factor prolyl-4-hydroxylase, PHD2, in modulating tumor-forming
potential. Mol Cancer Res 2008; 6 (5): 829–42.
8. Yoshimura H, et al. Prognostic impact of hypoxia-inducible
factors 1alpha and 2alpha in colorectal cancer patients: correlation
with tumor angiogenesis and cyclooxygenase-2 expression. Clin
Cancer Res 2004; 10 (24): 8554–60.
9. Mantovani A, et al. Tumour immunity: effector response
to tumour and role of the microenvironment. Lancet 2008; 371
(9614): 771–83.
10. van Uden P, et al. Regulation of hypoxia-inducible
factor-1alpha by NF-kappaB. Biochem J 2008; 412 (3): 477–84.
11. Galanis A, et al. Reactive oxygen species and HIF-1
signalling in cancer. Cancer Lett 2008; 266 (1): 12–20.
12. Oda S, et al. Macrophage migration inhibitory factor
activates hypoxia-inducible factor in a p53-dependent manner.
PLoS ONE 2008; 3 (5): e2215.
13. Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 and cancer
pathogenesis. IUBMB Life 2008; 60 (9): 591–7.
14. Le Bras A, et al. HIF-2alpha specifically activates the
VE-cadherin promoter independently of hypoxia and in synergy
with Ets-1 through two essential ETS-binding sites. Oncogene
2007; 26 (53): 7480–9.
15. Gordan JD, et al. HIF-2alpha promotes hypoxic cell
proliferation by enhancing c-myc transcriptional activity. Cancer
Cell 2007; 11 (4): 335–47.
16. Pietras A, et al. High levels of HIF-2alpha highlight an
immature neural crest-like neuroblastoma cell cohort located in
a perivascular niche. J Pathol 2008; 214 (4): 482–8.
17. Yang Y, et al. Polo-like kinase 3 functions as a tumor
suppressor and is a negative regulator of hypoxia-inducible factor-1
alpha under hypoxic conditions. Cancer Res 2008; 68 (11):
4077–85.
18. Fidler IJ, et al. Modulation of tumor cell response to
chemotherapy by the organ environment. Cancer Metastasis Rev
1994; 13 (2): 209–22.
19. Gutman M, et al. Regulation of interleukin-8 expression
in human melanoma cells by the organ environment. Cancer Res
1995; 55 (11): 2470–5.
20. Fidler IJ. The organ microenvironment and cancer
metastasis. Differentiation 2002; 70 (9–10): 498–505.
21. Nakamura T, et al. Gene expression profile of
metastatic human pancreatic cancer cells depends on the organ
microenvironment. Cancer Res 2007; 67 (1): 139–48.
22. Kuwai T, et al. Intratumoral heterogeneity for expression
of tyrosine kinase growth factor receptors in human colon cancer
surgical specimens and orthotopic tumors. Am J Pathol 2008;
172 (2): 358–66.
23. Molloy T, et al. Recent advances in metastasis research.
Curr Opin Genet Dev 2008; 18 (1): 35–41.
24. Бережная НМ, Чехун ВФ. Иммунология злокачествен-
ного роста. Киев: Наук думка, 2005. 792 с.
25. Fidler IJ, Poste G. The «seed and soil» hypothesis revisited.
Lancet Oncol 2008; 9 (8): 808.
26. Mantovani A, et al. Cancer-related inflammation. Nature
2008; 454 (7203): 436–44.
27. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature
2002; 420 (6917): 860–7.
28. Tan TT, Coussens LM. Humoral immunity, inflammation
and cancer. Curr Opin Immunol 2007; 19 (2): 209–16.
29. Porta C, et al. Tumor promotion by tumor-associated
macrophages. Adv Exp Med Biol 2007; 604: 67–86.
30. Karin M. Inflammation and cancer: the long reach of Ras.
Nat Med 2005; 11 (1): 20–1.
31. Wislez M, et al. High expression of ligands for chemokine
receptor CXCR2 in alveolar epithelial neoplasia induced by
oncogenic kras. Cancer Res 2006; 66 (8): 4198–207.
32. Melbye M, et al. Atopy and Risk of Non-Hodgkin
Lymphoma. JNCI 2007; 99 (2): 158–66.
33. Бережная НМ. Противоопухолевый иммунитет и ме-
ханизмы формирования аллергических реакций (обзор) Int
J Immunorehabilit 1998; 10: 127–39.
34. Mantovani A, et al. Macrophage polarization: tumor-
associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear
phagocytes. Trends Immunol 2002; 23 (11): 549–55.
35. Pollard JW. Tumour-educated macrophages promote tumour
progression and metastasis. Nat Rev Cancer 2004; 4 (1): 71–8.
36. Balkwill F. Cancer and the chemokine network. Nat Rev
Cancer 2004; 4 (7): 540–50.
37. Mantovani A, et al. Role of tumor-associated macrophages
in tumor progression and invasion. Cancer Metastasis Rev 2006;
25 (3): 315–22.
38. Biswas SK, et al. A distinct and unique transcriptional
program expressed by tumor-associated macrophages (defective
NF-kappaB and enhanced IRF-3/STAT1 activation). Blood 2006;
107 (5): 2112–22.
39. Anand RJ, et al. Hypoxia causes an increase in phagocytosis
by macrophages in a HIF-1alpha-dependent manner. J Leukoc
Biol 2007; 82 (5): 1257–65.
40. Chai CY, et al. Hypoxia-inducible factor-1alpha expression
correlates with focal macrophage infiltration, angiogenesis and
unfavourable prognosis in urothelial carcinoma. J Clin Pathol
2008; 61 (5): 658–64.
41. Torroella-Kouri M, et al. Diminished expression of
transcription factors nuclear factor kappaB and CCAAT/enhancer
binding protein underlies a novel tumor evasion mechanism
affecting macrophages of mammary tumor-bearing mice. Cancer
Res 2005; 65 (22): 10578–84.
ÎÁÇÎÐ
15Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
42. Liu Y, et al. Hypoxia modulates lipopolysaccharide induced
TNF-alpha expression in murine macrophages. Exp Cell Res 2008;
314 (6): 1327–36.
43. Guerra MS, et al. Remote myocardium gene expression
after 30 and 120 min of ischaemia in the rat. Exp Physiol 2006;
91 (2): 473–80.
44. Yuan A, et al. Pathophysiology of tumor-associated
macrophages. Adv Clin Chem 2008; 45: 199–223.
45. Sica A, Bronte V. Altered macrophage differentiation and
immune dysfunction in tumor development. J Clin Invest 2007;
117 (5): 1155–66.
46. Mills CD, et al. M-1/M-2 macrophages and the Th1/Th2
paradigm. J Immunol 2000; 164 (12): 6166–73.
47. Allavena P, et al. The inflammatory micro-environment
in tumor progression: the role of tumor-associated macrophages.
Crit Rev Oncol Hematol 2008; 66 (1): 1–9.
48. Redente EF, et al. Tumor signaling to the bone marrow
changes the phenotype of monocytes and pulmonary macrophages
during urethane-induced primary lung tumorigenesis in A/J mice.
Am J Pathol 2007; 170 (2): 693–708.
49. Martinez FO, et al. Macrophage activation and polarization.
Front Biosci 2008; 13: 453–61.
50. Sinha P, et al. Interleukin-13-regulated M2 macrophages in
combination with myeloid suppressor cells block immune surveillance
against metastasis. Cancer Res 2005; 65 (24): 1743–51.
51. Murphy BS, et al. Azithromycin alters macrophage
phenotype. J Antimicrob Chemother 2008; 61 (3): 554–60.
52. Kepka-Lenhart D, et al. Arginase I: a limiting factor for
nitric oxide and polyamine synthesis by activated macrophages? Am
J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 279 (6): R2237–42.
53. Chang CI, et al. Macrophage arginase promotes tumor cell
growth and suppresses nitric oxide-mediated tumor cytotoxicity.
Cancer Res 2001; 61 (3): 1100–6.
54. Saccani A, et al. p50 nuclear factor-kappaB overexpression
in tumor-associated macrophages inhibits M1 inflammatory
responses and antitumor resistance. Cancer Res 2006; 66 (23):
11432–40.
55. Ghassabeh GH, et al. Identification of a common gene
signature for type II cytokine-associated myeloid cells elicited
in vivo in different pathologic conditions. Blood 2006; 108 (2):
575–83.
56. Sica A, et al. Cancer related inflammation: The macrophage
connection. Cancer Lett 2008; 267 (2): 204–15.
57. Kawaguchi M, et al. IL-17 cytokine family. J Allergy Clin
Immunol 2004; 114 (6): 1265–73.
58. Dinarello CA, Kim SH. IL-32, a novel cytokine with a possible
role in disease. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl 3): iii61–4.
59. Gadina M, Jefferies CA. IL-33: a sheep in wolf's clothing?
Sci STKE 2007; 2007 (390): pe31.
60. Grimshaw MJ, et al. A role for endothelin-2 and its
receptors in breast tumor cell invasion. Cancer Res 2004; 64 (7):
2461–8.
61. Macedo L, et al. Wound healing is impaired in MyD88-
deficient mice: a role for MyD88 in the regulation of wound
healing by adenosine A2A receptors. Am J Pathol 2007; 171 (6):
1774–88.
62. Weigert A, Brüne B. Nitric oxide, apoptosis and
macrophage polarization during tumor progression. Nitric Oxide
2008; 19 (2): 95–102.
63. Weigert A, et al. Tumor cell apoptosis polarizes macrophages
role of sphingosine-1-phosphate. Mol Biol Cell 2007; 18 (10):
3810–9.
64. Lewis CE, Pollard JW. Distinct role of macrophages in
different tumor microenvironments. Cancer Res 2006; 66 (2):
605–12.
65. Terlikowski SJ, et al. Effect of the cytokine rhTNF-alpha on
the population of mast cells in the growth of MethA fibrosarcoma-a
TEM study. Folia Histochem Cytobiol 2001; 39 (Suppl 2): 199–
200.
66. Ribatti D, et al. Tumor vascularity and tryptase-positive
mast cells correlate with a poor prognosis in melanoma. Eur J Clin
Invest 2003; 33 (5): 420–5.
67. Le LQ, Parada LF. Tumor microenvironment and
neurofibromatosis type I: connecting the GAPs. Oncogene 2007;
26 (32): 4609–16.
68. Бережная НМ, Сепиашвили РИ. Тучные клетки. Им-
мунология и аллергология 2003; 4 (3): 29–38.
69. Feoktistov I, et al. Mast cell-mediated stimulation of
angiogenesis: cooperative interaction between A2B and A3
adenosine receptors. Circ Res 2003; 92 (5): 485–92.
70. Gutman M, et al. Regulation of interleukin-8 expression
in human melanoma cells by the organ environment. Cancer Res
1995; 55 (11): 2 470–5.
71. Baram D, et al. Human mast cells release metalloproteinase-9
on contact with activated T cells: juxtacrine regulation by
TNF-alpha. J Immunol 2001; 167 (7): 4008–16.
72. Ribatti D, et al. Mast cell contribution to angiogenesis
related to tumour progression. Clin Exp Allergy 2004; 34 (11):
1660–4.
73. Blair RJ, et al. Human mast cells stimulate vascular tube
formation. Tryptase is a novel, potent angiogenic factor. J Clin
Invest 1997; 99 (11): 2691–700.
74. Ch'ng S, et al. Mast cells and cutaneous malignancies. Mod
Pathol 2006; 19 (1): 149–59.
75. Norrby K. Mast cells and angiogenesis. APMIS 2002;
110 (5): 355–71.
76. Huang B, et al. SCF-mediated mast cell infiltration and
activation exacerbate the inflammation and immunosuppression in
tumor microenvironment. Blood 2008; 112 (4): 1269–79.
77. Bi Y, et al. Th17 cell induction and immune regulatory
effects. J Cell Physiol 2007; 211 (2): 273–8.
78. Бережная НМ, Чехун ВФ. Система интерлейкинов
и рак. Киев: ДИА, 2000. 224 с.
79. Samoszuk M, Corwin MA. Mast cell inhibitor cromolyn
increases blood clotting and hypoxia in murine breast cancer. Int
J Cancer 2003; 107 (1): 159–63.
80. Gallagher SJ, et al. Human mast cells induce caspase-
independent DNA fragmentation in leukemic T cells. Oncol Rep
2003; 10 (4): 1019–23.
81. Cabanillas-Saez A, et al. Characterization of mast cells
according to their content of tryptase and chymase in normal
and neoplastic human uterine cervix. Int J Gynecol Cancer 2002;
12 (1): 92–8.
82. Oliveira-Neto HH, et al. Decrease in mast cells in oral
squamous cell carcinoma: possible failure in the migration of these
cells. Oral Oncol 2007; 43 (5): 484–90.
83. Nagata M, et al. Chymase-positive mast cells in small
sized adenocarcinoma of the lung. Virchows Arch 2003; 443 (4):
565–73.
84. Serafini P, et al. Myeloid suppressor cells in cancer:
recruitment, phenotype, properties, and mechanisms of immune
suppression. Semin Cancer Biol 2006; 16 (1): 53–65
85. Luczyński W, et al. Myeloid-derived suppressor cells – the
new mechanism of immunosuppression in cancer. Postepy Hig
Med Dosw 2008; 62: 18–22.
86. Nonaka K, et al. Skewing the Th cell phenotype toward
Th1 alters the maturation of tumor-infiltrating mononuclear
phagocytes. J Leukoc Biol 2008; 84 (3): 679–88.
87. Bunt SK, et al. Inflammation induces myeloid-derived
suppressor cells that facilitate tumor progression. J Immunol 2006;
176 (1): 284–90.
88. Rodríguez PC, Ochoa AC. T cell dysfunction in cancer:
role of myeloid cells and tumor cells regulating amino acid
availability and oxidative stress. Semin Cancer Biol 2006; 16
(1): 66–72.
89. Rodríguez PC, Ochoa AC. Arginine regulation by myeloid
derived suppressor cells and tolerance in cancer: mechanisms and
therapeutic perspectives. Immunol Rev 2008; 222: 180–91.
ÎÁÇÎÐ
16 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
90. Umemura N, et al. Tumor-infiltrating myeloid-derived
suppressor cells are pleiotropic-inflamed monocytes/macrophages
that bear M1- and M2-type characteristics. J Leukoc Biol 2008;
83 (5): 1136–44.
91. Movahedi K, et al. Identification of discrete tumor-induced
myeloid-derived suppressor cell subpopulations with distinct T cell-
suppressive activity. Blood 2008; 111 (8): 4233–44.
92. Rodriguez PC, et al. Arginase I in myeloid suppressor
cells is induced by COX-2 in lung carcinoma. J Exp Med 2005;
202 (7): 931–9.
93. Nefedova Y, et al. Mechanism of all-trans retinoic acid effect
on tumor-associated myeloid-derived suppressor cells. Cancer Res
2007; 67 (22): 11021–8.
94. Hoechst B, et al. A new population of myeloid-derived
suppressor cells in hepatocellular carcinoma patients induces
CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) T cells. Gastroenterology 2008;
135 (1): 234–43.
95. Melani C, et al. Amino-biphosphonate-mediated MMP-9
inhibition breaks the tumor-bone marrow axis responsible for
myeloid-derived suppressor cell expansion and macrophage
infiltration in tumor stroma. Cancer Res 2007; 67 (23): 11438–46.
96. Langowski JL, et al. Swords into plowshares: IL-23
repurposes tumor immune surveillance. Trends Immunol 2007;
28 (5): 207–12.
97. Numasaki M, et al. Interleukin-17 promotes angiogenesis
and tumor growth. Blood 2003; 101 (7): 2620–7.
98. Diaz-Montero CM, et al. Increased circulating myeloid-
derived suppressor cells correlate with clinical cancer stage,
metastatic tumor burden, and doxorubicin-cyclophosphamide
chemotherapy. Cancer Immunol Immunother 2008 Apr 30. [in
print]
99. Asano M, et al. Autoimmune disease as a consequence of
developmental abnormality of a T cell subpopulation. J Exp Med
1996; 184 (2): 387–96.
100. Kohm AP, et al. Cutting Edge: Anti-CD25 monoclonal
antibody injection results in the functional inactivation, not
depletion, of CD4+CD25+ T regulatory cells. J Immunol 2006;
176 (6): 3301–5.
101. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing
CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to
self and non-self. Nat Immunol 2005; 6 (4): 345–52.
102. Tang Q, et al. Distinct roles of CTLA-4 and TGF-beta
in CD4+CD25+ regulatory T cell function. Eur J Immunol 2004;
34 (11): 2996–3005.
103. Park HB, et al. Acquisition of anergic and suppressive
activities in transforming growth factor-beta-costimulated
CD4+CD25- T cells. Int Immunol 2004; 16 (8): 1203–13.
104. Yagi H, et al. Crucial role of FOXP3 in the development
and function of human CD25+CD4+ regulatory T cells. Int
Immunol 2004; 16 (11): 1643–56.
105. Valencia X, et al. TNF downmodulates the function of
human CD4+CD25hi T-regulatory cells. Blood 2006; 108 (1):
253–61.
106. Chen X, et al. Cutting edge: expression of TNFR2 defines
a maximally suppressive subset of mouse CD4+CD25+FoxP3+
T regulatory cells: applicability to tumor-infiltrating T regulatory
cells. J Immunol 2008; 180 (10): 6467–71.
107. Yang Y, et al. Resveratrol induces the suppression of tumor-
derived CD4+CD25+ regulatory T cells. Int Immunopharmacol
2008; 8 (4): 542–7.
108. Giatromanolaki A, et al. The presence of tumor-infiltrating
FOXP3+ lymphocytes correlates with intratumoral angiogenesis in
endometrial cancer. Gynecol Oncol 2008; 110 (2): 216–21.
109. Baratelli F, et al. Prostaglandin E2 induces FOXP3 gene
expression and T regulatory cell function in human CD4+ T cells.
J Immunol 2005; 175 (3): 1483–90.
110. Sharma S, et al. Cyclooxygenase 2 inhibition promotes
IFN-gamma-dependent enhancement of antitumor responses.
J Immunol 2005; 175 (2): 813–9.
111. Kaporis HG, et al. Human basal cell carcinoma is associated
with Foxp3+ T cells in a Th2 dominant microenvironment. J Invest
Dermatol 2007; 127 (10): 2391–8.
112. Strauss L, et al. A unique subset of CD4+CD25 highFoxp3+
T cells secreting interleukin-10 and transforming growth factor-
beta1 mediates suppression in the tumor microenvironment. Clin
Cancer Res 2007; 13 (15 Pt 1): 4345–54.
113. Bergmann C, et al. Expansion and characteristics of
human T regulatory type 1 cells in co-cultures simulating tumor
microenvironment. Cancer Immunol Immunother 2007; 56 (9):
1429–42.
114. Dunn GP, et al. Focus on TILs: Prognostic significance of
tumor infiltrating lymphocytes in human glioma. Cancer Immun
2007; 13 (7): 12.
115. Mourmouras V, et al. Evaluation of tumour-infiltrating
CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells in human cutaneous
benign and atypical naevi, melanomas and melanoma metastases.
Br J Dermatol 2007; 157 (3): 531–9.
116. Zou W. Regulatory T cells, tumour immunity and
immunotherapy. Nat Rev Immunol 2006; 6 (4): 295–307.
117. Heier I, et al. Depletion of CD4+ CD25+ regulatory
T cells inhibits local tumour growth in a mouse model of B cell
lymphoma. Clin Exp Immunol 2008; 152 (2): 381–7.
118. Hardman MJ, et al. Macrophage migration inhibitory
factor: a central regulator of wound healing. Am J Pathol 2005;
167 (6): 1561–74.
119. Bucala R, Donnelly SC. Macrophage migration inhibitory
factor: a probable link between inflammation and cancer. Immunity
2007; 26 (3): 281–5.
120. Hagemann T, et al. Ovarian cancer cell-derived migration
inhibitory factor enhances tumor growth, progression, and
angiogenesis. Mol Cancer Ther 2007; 6 (7): 1993–2002.
121. Romagnani S. Human Th17 cells. Arthritis Res Ther
2008; 10 (2): 206.
122. Bettelli E, et al. Reciprocal developmental pathways for
the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells.
Nature 2006; 441 (7090): 235–8.
123. Liu SJ, et al. Induction of a distinct CD8 Tnc17 subset
by transforming growth factor-beta and interleukin-6. J Leukoc
Biol 2007; 82 (2): 354–60.
124. Deshpande P, et al. Cutting edge: CNS CD11c+ cells
from mice with encephalomyelitis polarize Th17 cells and support
CD25+CD4+ T cell-mediated immunosuppression, suggesting dual
roles in the disease process. J Immunol 2007; 178 (11): 6695–9.
125. Benchetrit F, et al. Interleukin-17 inhibits tumor cell
growth by means of a T-cell-dependent mechanism. Blood 2002;
99 (6): 2114–21.
126. Muranski P, et al. Tumor-specific Th17-polarized cells
eradicate large established melanoma. Blood 2008; 112 (2): 362–73.
127. Bronte V. Th17 and cancer: friends or foes? Blood 2008;
112 (2): 214.
128. Jin D, et al. The inflammatory Th 17 subset in immunity
against self and non-self antigens. Autoimmunity 2008; 41 (2):
154–62.
129. Cormier SA, et al. Pivotal Advance: eosinophil infiltration
of solid tumors is an early and persistent inflammatory host
response. J Leukoc Biol 2006; 79 (6): 1131–9.
130. Lotfi R, et al. Eosinophilic granulocytes and damage-
associated molecular pattern molecules (DAMPs): role in the
inflammatory response within tumors. J Immunother 2007; 30 (1):
16–28.
131. Stenfeldt AL, Wennerås C. Danger signals derived from
stressed and necrotic epithelial cells activate human eosinophils.
Immunology 2004; 112 (4): 605–14.
132. Munitz A, Levi-Schaffer F. Eosinophils: «new» roles for
«old» cells. Allergy 2004; 59 (3): 268–75.
133. Temkin V, et al. Eosinophil major basic protein: first
identified natural heparanase-inhibiting protein. J Allergy Clin
Immunol 2004; 113 (4): 703–9.
ÎÁÇÎÐ
17Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
134. Lotfi R, Lotze MT. Eosinophils induce DC maturation,
regulating immunity. J Leukoc Biol 2008; 83 (3): 456–60.
135. Liu LY, et al. Generation of Th1 and Th2 chemokines
by human eosinophils: evidence for a critical role of TNF-alpha.
J Immunol 2007; 179 (7): 4840–8.
136. Sosman JA, et al. Evidence for eosinophil activation in
cancer patients receiving recombinant interleukin-4: effects of
interleukin-4 alone and following interleukin-2 administration.
Clin Cancer Res 1995; 1 (8): 805–12.
ROLE OF IMMUNE SYSTEM CELLS
IN TUMOR MICROENVIRONMENT.
I. CELLS AND CYTOKINES — THE
COMPONENTS OF INFLAMMATION
N.M. Berezhnaya
Summary. In the review, analysis of literature data
on the role of a number of cells of immune system
(macrophages, neutrophils, mast cells, eosinophils),
and cytokines and also other biologically active
compounds secreted by these cells, in the formation of
tumor microenvironment is presented. Realization of
mechanisms that are used for participation of many
cells of immune system for stimulation of tumor growth,
and the role of hypoxia for polarization of functions
of immune system cells, in particular, macrophages,
and their remodeling are emphasized. The special
attention has been paid to the role of some cells in the
formation of immunosuppression. In particular, the
role of monocyte-dependent suppressor cells (MDSC),
CD4+CD25+FOXP3+ T-lymphocytes, Th17 etc, is
discussed in detail.
Key Words: microenvironment, tumor, immune
system, cytokines, immunosupression.
Адрес для переписки:
Бережная Н.М.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
E-mail: berezh@onconet.kiev.ua
|