Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну
Досліджено in silico вплив похідних 1,3-оксазолу на колхіцинзв'язуючий сайт (КЗС) β-тубуліну, проведено молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в КЗС β-тубуліну та наведено результати аналізу ліганд-рецепторних комплексів. Створено адекватну модель КЗС Б-субодиниці β-тубуліну, яку перевірено...
Gespeichert in:
| Datum: | 2017 |
|---|---|
| Hauptverfasser: | , , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainian |
| Veröffentlicht: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2017
|
| Schriftenreihe: | Доповіді НАН України |
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/126342 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну / І.В. Семенюта, В.Ю. Танчук, Є.О. Лобко, Л.О. Метелиця // Доповіді Національної академії наук України. — 2017. — № 1. — С. 103-108. — Бібліогр.: 13 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-126342 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1263422017-11-21T03:02:44Z Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну Семенюта, І.В. Танчук, В.Ю. Лобко, Є.О. Метелиця, Л.О. Біохімія Досліджено in silico вплив похідних 1,3-оксазолу на колхіцинзв'язуючий сайт (КЗС) β-тубуліну, проведено молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в КЗС β-тубуліну та наведено результати аналізу ліганд-рецепторних комплексів. Створено адекватну модель КЗС Б-субодиниці β-тубуліну, яку перевірено редокінгом колхіцину в КЗС і отримано стабільний ліганд-білковий комплекс (Езв = –8,1 ккал/моль, RMSD = 1,2042 Å). Методом молекулярного докінгу обгрунтовано високу цитотоксичну активність сполук 1, 3 та 4, які утворюють стійкі ліганд-білкові комплекси (Езв = –7,7, –5,5, –6,2, –5,8 ккал/моль). Показано, що ці сполуки зв'язуються з амінокислотними залишками КЗС, подібно до колхіцину, за допомогою водневих зв'язків та π—σ зв'язків. Отримані результати дають підставу рекомендувати сполуки 1, 3 і 4 для подальшого вивчення як перспективних антимітотичних агентів. Исследовано in silico влияние производных 1,3-оксазола на колхицинсвязывающий сайт (КСС) β-тубулина, проведён молекулярный докинг производных 1,3-оксазола в КСС β-тубулина и приведены результаты анализа лиганд-рецепторных комплексов. Создана адекватная модель КСС Б-субъединицы β-тубулина, которая проверена редокингом колхицина в КСС и получен стабильный лиганд-белковый комплекс (Есв = −8,1 ккал/моль, RMSD = 1,2042 Å). Методом молекулярного докинга обоснована высокая цитотоксическая активность соединений 1, 3 и 4, которые образуют устойчивые лиганд-белковые комплексы (Есв = −7,7, −5,5, −6,2, −5,8 ккал/моль). Показано, что эти соединения связываются с аминокислотными остатками КСС, подобно колхицину, с помощью водородных связей и π−σ связей. Полученные результаты позволяют рекомендовать соединения 1, 3 и 4 для дальнейшего изучения в качестве перспективных антимитотических агентов. The effect of 1,3-oxazole in the colchicine binding site (CBS) of β-tubulin is studied in silico, the molecular docking of 1,3-oxazole in the CBS of β-tubulin is performed, and the results of the analysis of ligand-receptor complexes are shown. An adequate model of the CBS of B-subunit of β-tubulin is created. The model is checked by the redocking of colchicine into the CBS, and the stable ligand-protein complex (Еbind = −8 kcal/mol, RMSD = = 1.2042 Å) is obtained. The high cytotoxic activity of compounds 1, 3, and 4, which form a stable ligand-protein complexes (Еbind = −7.7, −5.5, −6.2, −5.8 kcal/mol), is justified by the molecular docking. It is shown that these compounds bind to amino acid residues of CBS via hydrogen bonds and π−σ bonds, like colchicine. Compounds 1, 3, and 4 can be recommended for the further study as promising antimitotic agents. 2017 Article Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну / І.В. Семенюта, В.Ю. Танчук, Є.О. Лобко, Л.О. Метелиця // Доповіді Національної академії наук України. — 2017. — № 1. — С. 103-108. — Бібліогр.: 13 назв. — укр. 1025-6415 DOI: doi.org/10.15407/dopovidi2017.01.103 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/126342 615.277 : 004.94 uk Доповіді НАН України Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Ukrainian |
| topic |
Біохімія Біохімія |
| spellingShingle |
Біохімія Біохімія Семенюта, І.В. Танчук, В.Ю. Лобко, Є.О. Метелиця, Л.О. Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну Доповіді НАН України |
| description |
Досліджено in silico вплив похідних 1,3-оксазолу на колхіцинзв'язуючий сайт (КЗС) β-тубуліну, проведено
молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в КЗС β-тубуліну та наведено результати аналізу ліганд-рецепторних комплексів. Створено адекватну модель КЗС Б-субодиниці β-тубуліну, яку перевірено редокінгом
колхіцину в КЗС і отримано стабільний ліганд-білковий комплекс (Езв = –8,1 ккал/моль, RMSD = 1,2042 Å).
Методом молекулярного докінгу обгрунтовано високу цитотоксичну активність сполук 1, 3 та 4, які утворюють стійкі ліганд-білкові комплекси (Езв = –7,7, –5,5, –6,2, –5,8 ккал/моль). Показано, що ці сполуки
зв'язуються з амінокислотними залишками КЗС, подібно до колхіцину, за допомогою водневих зв'язків та
π—σ зв'язків. Отримані результати дають підставу рекомендувати сполуки 1, 3 і 4 для подальшого вивчення як перспективних антимітотичних агентів. |
| format |
Article |
| author |
Семенюта, І.В. Танчук, В.Ю. Лобко, Є.О. Метелиця, Л.О. |
| author_facet |
Семенюта, І.В. Танчук, В.Ю. Лобко, Є.О. Метелиця, Л.О. |
| author_sort |
Семенюта, І.В. |
| title |
Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну |
| title_short |
Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну |
| title_full |
Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну |
| title_fullStr |
Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну |
| title_full_unstemmed |
Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну |
| title_sort |
молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну |
| publisher |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| publishDate |
2017 |
| topic_facet |
Біохімія |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/126342 |
| citation_txt |
Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну / І.В. Семенюта, В.Ю. Танчук, Є.О. Лобко, Л.О. Метелиця // Доповіді Національної академії наук України. — 2017. — № 1. — С. 103-108. — Бібліогр.: 13 назв. — укр. |
| series |
Доповіді НАН України |
| work_keys_str_mv |
AT semenûtaív molekulârnijdokíngpohídnih13oksazoluvaktivnomucentrítubulínu AT tančukvû molekulârnijdokíngpohídnih13oksazoluvaktivnomucentrítubulínu AT lobkoêo molekulârnijdokíngpohídnih13oksazoluvaktivnomucentrítubulínu AT metelicâlo molekulârnijdokíngpohídnih13oksazoluvaktivnomucentrítubulínu |
| first_indexed |
2025-07-09T04:48:48Z |
| last_indexed |
2025-07-09T04:48:48Z |
| _version_ |
1837143459350183936 |
| fulltext |
103ISSN 1025-6415. Доп. НАН України. 2017. № 1
ОПОВІДІ
НАЦІОНАЛЬНОЇ
АКАДЕМІЇ НАУК
УКРАЇНИ
БІОХІМІЯ
doi: https://doi.org/10.15407/dopovidi2017.01.103
УДК 615.277 : 004.94
І.В. Семенюта, В.Ю. Танчук, Є.О. Лобко, Л.О. Метелиця
Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ
E-mail: ivan@bpci.kiev.ua
Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу
в активному центрі тубуліну
Представлено академіком НАН України В. П. Кухарем
Досліджено in silico вплив похідних 1,3-оксазолу на колхіцинзв'язуючий сайт (КЗС) β-тубуліну, проведено
молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в КЗС β-тубуліну та наведено результати аналізу ліганд-ре цеп-
тор них комплексів. Створено адекватну модель КЗС Б-субодиниці β-тубуліну, яку перевірено редокінгом
колхіцину в КЗС і отримано стабільний ліганд-білковий комплекс (Езв = –8,1 ккал/моль, RMSD = 1,2042 Å).
Методом молекулярного докінгу обгрунтовано високу цитотоксичну активність сполук 1, 3 та 4, які утво-
рюють стійкі ліганд-білкові комплекси (Езв = –7,7, –5,5, –6,2, –5,8 ккал/моль). Показано, що ці сполуки
зв’язуються з амінокислотними залишками КЗС, подібно до колхіцину, за допомогою водневих зв’язків та
π—σ зв’язків. Отримані результати дають підставу рекомендувати сполуки 1, 3 і 4 для подальшого вивчен-
ня як перспективних антимітотичних агентів.
Ключовi слова: молекулярний докінг, тубулін, колхіцин, похідні 1,3-оксазолу.
В основі процесу утворення в організмі злоякісних пухлин лежить неконтрольований по-
діл клітин внаслідок пошкодження структури їх ДНК. Тому дія більшої частини відомих
протипухлинних хіміотерапевтичних засобів спрямована на пригнічення стадії мітозу ати-
пових клітин організму. Однією з молекулярних мішеней відомих протипухлинних сполук
вважається білок тубулін та побудовані з нього мікротрубочки, які відіграють ключову роль
у процесі поділу клітин [1].
Відомо, що такі протипухлинні засоби, як колхіцин і алкалоїди барвінку, блокують мі-
тоз клітин шляхом зв'язування з різними ділянками тубуліну та інгібуванням процесу зби-
рання мікротрубочок [2], а таксани — таксол і таксотер — підсилюють неконтрольовану по-
лімеризацію тубуліну [3]. Таксол і таксотер, незважаючи на їх високу вартість та отримання
напівсинтетичним шляхом, широко використовуються при лікуванні найпоширеніших зло-
якісних пухлин завдяки високій ефективності. Колхіцин та його похідні є більш доступни-
ми і мають спрощену структуру, але є надто токсичними для клінічного використання.
Одним із перспективних класів інгібіторів тубуліну вважаються азотовмісні гетероци-
клічні сполуки, в тому числі похідні оксазолу, тіазолу та бензімідазолу [4].
© І.В. Семенюта, В.Ю.Танчук, Є.О.Лобко, Л.О. Метелиця, 2017
104 ISSN 1025-6415. Dopov. Nac. acad. nauk Ukr. 2017. № 1
І.В. Семенюта, В.Ю.Танчук, Є.О.Лобко, Л.О. Метелиця
У наших попередніх дослідженнях на основі створених прогнозуючих QSAR моделей
інгібіторів тубуліну [5] було передбачено інгібіторну активність і проведено детальне ви-
вчення похідних 1,3-оксазолу на культурі клітин HEP-2 [6].
У цій роботі наведено результати молекулярного докінгу похідних 1,3-оксазолу в кол хі-
цин зв'я зу ючий сайт (КЗС) β-тубуліну і проведено аналіз ліганд-рецепторних комплексів
2-((4-((4-хло ро фе ніл)сульфоніл)-2-(тіофен-2-іл)оксазол-5-іл)тіо)-N-(3,5-ди ме тил фе ніл)-
ацетамід (1), 2-(п-толіл)-4-(5-(п-толіламіно)-1,3,4-тіадіазол-2-іл)оксазол-5-амін (3) та 5-мор-
фо лі но-2-фе ніл ок са зол-4-карбоксамід (4), як найбільш перспективних інгібіторів тубуліну [5, 6].
Матеріали та методи. Програму AutoDock [7] використовували з огляду на її широкі мож-
ливості для дослідження структури активних центрів білків, вивчення процесів зв’язування
лігандів з білками, адекватної оцінки структурної та хімічної компліментарності білків з лі-
гандами та отримання енергетичних параметрів зв'язування ліганду в комплексі з білком.
Програму AutoDock Tools (ADT) (ver. 1.5.6) [8] застосовували для отримання відпо-
відного формату структур білка та ліганду і створення «grid box». Як вихідну структуру
використовували кристалічну структуру ДАМА-колхіцин-тубулінового комплексу з Брук-
хейвенського банку даних структур (PDB код 1SA0) [9]. В експерименті використовували
КЗС Б-субодиниці β-тубуліну, який виділили із загальної структури та зберегли у вигляді
pdb-файла за допомогою програми Pymol Viewer 1.7.0.1 [10].
У процесі підготовки макромолекули — Б-субодиниці β-тубуліну — з використанням
програми ADT методом «noBondOrder» у її структурі залишили атоми водню тільки для
полярних атомних груп. Усі атоми макромолекули були заново пронумеровані. Макромоле-
кулу з доданими та розрахованими за методом Gasteiger парціальними зарядами зберігали
у форматі PDBQT.
Структури лігандів створювали, оптимізували та зберігали у форматі Mol2 за допомо-
гою програми ChemAxon Marvin Sketch 5.3.7 [11]. Парціальні заряди та торсіони лігандів
модифікували за допомогою програми ADT та зберігали також у PDBQT форматі.
Для підготовки карти «grid map» та створення боксу «grid box» використовували під-
програму AutoGrid. Центром боксу був розрахований центр ДAMA-колхіцину з координа-
тами х = 117,219, y= 90,180, z = 6,290, зв’язаного з Б-субодиницею β-тубуліну. Навколо цьо-
го центру формували решітку (grid) на 40—40—40 точок з кроком (grid spacing) в 1,000 Å.
Встановлені параметри є адекватними щодо центру зв’язування досліджуваних лігандів з
макромолекулою та достатнього об’єму можливих ділянок зв’язування лігандів у КЗC.
Для безпосередньо докінгу використовували програму AutoDock Vina 1.1.2 [12]. Дослі-
дження проводили на ПК з процесором Intel Core i3 (3.20 ГГц ) з 2 ГБ оперативної пам’яті
та операційною системою Windows XP SP3. Процес докінгу одного ліганду тривав близько
5 хв. Для візуалізації та аналізу результатів докінгу застосовували пакет програм Accelrys
DS (ver. 2.5) [13].
Результати та обговорення. Для коректного порівняльного аналізу ефекту цитотоксич-
ної дії обраних сполук — 2-((4-((4-хлорофеніл)сульфоніл)-2-(тіофен-2-іл)оксазол-5-іл)тіо)-
N-(3,5-диметилфеніл)ацетаміду (1), (R)-5-((2-морфолінопропіл)аміно)-2-(п-толіл)оксазол-
4-кар бо ніт рі лу (2), 2-(п-толіл)-4-(5-(п-толіламіно)-1,3,4-тіадіазол-2-іл)оксазол-5-аміну (3),
5-мор фо лі но-2-фенілоксазол-4-карбоксаміду (4), (S)-2-етил-5-((2-морфоліно-2-фенілетил)-
аміно)ок са зол-4-карбонітрилу (5), (S)-5-((2-(диметиламіно)-2-(фуран-2-іл)етил) амі но)-2-
105ISSN 1025-6415. Доп. НАН України. 2017. № 1
Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну
ізо бу ти лок са зол-4-карбонітрилу (6), (E)-2-((3-аліл-4-оксо-2-тіо ок со тіа зо лі дин-5-іліден) ме-
тил)-5-((4-ме ток сифеніл)аміно)оксазол-4-карбонітрилу (7), 5-((4-бро мо фе ніл)суль фо ніл)-
2-(трет-бутил)оксазол-4-карбонітрилу (8), 2-(2-метоксифеніл)-5-(пі пе ра зин-1-іл)-4-то-
зил ок са золу (9), N1-(2-(4-ціано-5-(фенетиламіно)оксазол-2-іл)етил)-N2-фене тил фтал амі ду
(10), (S)-5-((2-(ди ме тил амі но)-2-(4-(диметиламіно)феніл)етил)амі но)-2-ети локсазол-4-
кар бо ніт рилу (11), отриманого в попередніх роботах [5,6], показник СД50 — цитотоксична
доза досліджуваних сполук — був перерахований у значення IC50, як показник концентрації
речовин для отримання 50 % інгібуючого ефекту на клітини НЕР-2 (рис. 1). Отриманий діа-
пазон значень IC50 для сполук 1, 3 і 4 — 60,2, 64,5 та 171,5 мкМ — засвідчив доцільність і пер-
спективність проведення докінг-аналізу цих сполук як ефективних інгібіторів тубуліну.
На першому етапі досліджень для перевірки придатності обраної методики докінгу з
використанням зазначених вище параметрів проведено редокінг ДАМА-колхіцину в КЗС
тубуліну. Отримана структура найбільш стабільного комплексу ДAMA-колхіцину з білком
мала енергію зв’язування –8,1 ккал/моль та значення RMSD = 1,2042 Å. При цьому мо-
лекула колхіцину утворювала водневий зв’язок з амінокислотним залишком (АЗ) CYS241
завдовжки 2,9 Å, а також π—σ зв’язок завдовжки 3,24 Å з АЗ LEU255. Висока енергія зв’я зу-
ван ня утвореного комплексу свідчить про енергетично вигідну конформацію, а низьке зна-
чення RMSD — про близькість параметрів розташування молекули колхіцину в КЗС з його
вихідним положенням. Утворення колхіцином нековалентних зв’язків з амінокислотами в
КЗС, подібних до зв’язків у початковому ліганд-білковому комплексі, підтверджує адекват-
ність параметрів докінгу та обраної макромолекули.
На другому етапі за допомогою програми ChemAxon Marvin Sketch та її методів опти-
мізаціїї 3D структури було отримано по три різних конформації для сполук 1, 3 і 4, які
були використані для докінгу. На рис. 2—4 проілюстровано молекулярний докінг дослі-
джених сполук.
У результаті молекулярного докінгу сполуки 1 (див. рис. 2) був отриманий ліганд-
білковий комплекс з енергією зв’язування –7,7 ккал/моль. Результати аналізу цього комп-
лексу вказують на утворення водневого зв’язку між карбонільною групою сполуки 1 і АЗ
LEU255 КЗС та π−σ зв’язку завдовжки 3,5 Å між ароматичним циклом сполуки 1 і АЗ
LEU255, що є додатковим фактором стабілізації ліганд-білкового комплексу.
Рис. 1. Розрахований цитотоксич-
ний ефект для сполук 1, 3 і 4 у по-
рівнянні з іншими інгібіторами ту-
буліну [6]
106 ISSN 1025-6415. Dopov. Nac. acad. nauk Ukr. 2017. № 1
І.В. Семенюта, В.Ю.Танчук, Є.О.Лобко, Л.О. Метелиця
Рис. 2. Найбільш енергетич-
но вигідний ліганд-білковий
комплекс сполуки 1
Рис. 3. Ліганд-білковий
комплекс сполуки 3
Рис. 4. Варіанти ліганд-біл-
ко вого комплексу сполуки 4
107ISSN 1025-6415. Доп. НАН України. 2017. № 1
Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну
Молекулярний докінг сполуки 3 свідчить про формування стійкого ліганд-білкового
комплексу з енергією зв’язування −5,5 ккал/моль (див. рис.3). Аналіз цього комплексу ви-
явив утворення водневого зв’язку завдовжки 3,2 Å між тіадіазоловим циклом сполуки 3 і
SH-групою АЗ CYS241 КЗС та π−σ зв’язок завдовжки 5,8 Å між ароматичним циклом лі-
ганду і АЗ LYS352 КЗС.
Дані докінгу сполуки 4 вказують на наявність водневих зв’язків завдовжки 3,0 та 3,1 Å
між карбонільною групою сполуки 4 та АЗ LEU255 КЗС. При цьому сполука 4 утворювала
ліганд-білкові комплекси у двох конформаціях, що відрізнялися положенням сполуки 4 в
КЗС на 180° — морфоліновою групою вглиб КЗС з енергію зв’язування −6,2 ккал/моль та
назовні з енергію зв’язування з КЗС −5,8 ккал/моль.
Таким чином, досліджено in silico вплив похідних 1,3-оксазолу на КЗС β-тубуліну. Ство-
рено адекватну модель КЗС Б-субодиниці β-тубуліну, яку перевірено редокінгом колхіцину
в КЗС та отримано стабільний ліганд-білковий комплекс з Е = −8,1 ккал/моль та RMSD =
= 1,2042 Å. Методом молекулярного докінгу обгрунтовано достатньо високу цитотоксичну
активність сполук 1, 3 та 4, які утворюють стабільні ліганд-білкові коплекси з енергією зв’я-
зу вання −7,7, −5,5, −6,2 і −5,8 ккал/моль відповідно. Показано, що ці сполуки зв’я зу ються з
АЗ КЗС, подібно до колхіцину, за допомогою водневих зв’язків та π−σ зв’яз ків. Отримані
результати дають підставу рекомендувати сполуки 1, 3 і 4 для подальшого вивчення як пер-
спективних антимітотичних агентів.
Автори висловлюють вдячність співробітникам Інституту біоорганічної хімії та на-
фтохімії НАН України д-ру хім. наук В.С. Броварцю, канд. хім. наук В.С. Зябрєву та С.Г. Пі-
льо за надані зразки хімічних сполук для дослідження.
ЦИТОВАНА ЛІТЕРАТУРА
1. Jordan M.A., Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs // Nat. Rev. Cancer. — 2004. — 4. —
P. 253—265.
2. Bhattacharyya B., Panda D., Gupta S., Banerjee M. Anti-mitotic activity of colchicine and the structural basis
for its interaction with tubulin // Med. Res. Rev. — 2008. — 1. — P. 155—183.
3. Kumar N. Taxol-induced polymerization of purified tubulin. Mechanism of action // J. Biol. Chem. — 1981. —
20. — P. 10435—10441.
4. Lu Y., Chen J., Xiao M., Li W., Miller D. An Overview of Tubulin Inhibitors That Interact with the Colchicine
Binding Site // Pharm. Res. — 2012. — 11. — P. 2943—2971.
5. Семенюта И.В., Ковалишин В.В., Коперник И.Н., Василенко А.Н., Прокопенкo В.В., Броварец В.С. Созда-
ние QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина // Доп. НАН України. — 2013. — № 11. — С. 168—
173.
6. Семенюта И.В., Ковалишин В.В., Пильо С.Г., Благодатный В.Н., Трохименко Е.П., Броварец В.С., Мете-
лица Л.А. Использование QSAR моделей для поиска ингибиторов тубулина в ряду производных 1,3-
оксазола // Доп. НАН України. — 2014. — № 12.— С. 152—157.
7. http://autodock.scripps.edu/downloads
8. http://mgltools.scripps.edu/downloads
9. http://files.rcsb.org/download/1SA0.pdb
10. https://www.pymol.org/pymol
11. http://www.chemaxon.com/products/marvin/marvinsketch
12. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function,
efficient optimization, and multithreading // J. Comput. Chem. — 2010. — 31. — P. 455—461.
13. http://accelrys.com/products/discovery-studio/
Надійшло до редакції 13.09.2016
І.В. Семенюта, В.Ю.Танчук, Є.О.Лобко, Л.О. Метелиця
REFERENCES
1. Jordan M.A., Wilson L. Nat. Rev. Cancer., 2004, 4: 253—265.
2. Bhattacharyya B., Panda D., Gupta S., Banerjee M. Med. Res. Rev., 2008, 1: 155-183.
3. Kumar N. J. Biol. Chem., 1981, 20: 10435-10441.
4. Lu Y., Chen J., Xiao M., Li W., Miller D. Pharm. Res., 2012, 11: 2943—2971.
5. Semenyuta I.V., Kovalishin V.V., Kopernik I.N., Vasilenko A.N., Prokopenko V.V., Brovarets V.S. Dopov. NAN
Ukraine, 2013, Nо 11: 168-173 (in Russian).
6. Semenyuta I.V., Kovalishyn V.V., Pilyo S.G., Blagodatnyy V.N., Trokhimenko E.P., Brovarets V.S., Metelitsa L.A.
Dopov. NAN Ukraine, 2014, Nо 12: 152—157 (in Russian).
7. http://autodock.scripps.edu/downloads
8. http://mgltools.scripps.edu/downloads
9. http://files.rcsb.org/download/1SA0.pdb
10. https://www.pymol.org/pymol
11. http://www.chemaxon.com/products/marvin/marvinsketch
12. Trott O., Olson A.J. J. Comput. Chem., 2010, 31: 455-461.
13. http://accelrys.com/products/discovery-studio/
Received 13.09.2016
И.В. Семенюта, В.Ю. Танчук, Е.А. Лобко, Л.А. Метелица
Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины, Киев
E-mail: ivan@bpci.kiev.ua
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДОКИНГ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3-ОКСАЗОЛА
В АКТИВНОМ ЦЕНТРЕ ТУБУЛИНА
Исследовано in silico влияние производных 1,3-оксазола на колхицинсвязывающий сайт (КСС) β-тубу ли на,
проведён молекулярный докинг производных 1,3-оксазола в КСС β-тубулина и приведены результаты ана-
лиза лиганд-рецепторных комплексов. Создана адекватная модель КСС Б-субъединицы β-тубу ли на, кото-
рая проверена редокингом колхицина в КСС и получен стабильный лиганд-белковый комплекс (Есв = −8,1
ккал/моль, RMSD = 1,2042 Å). Методом молекулярного докинга обоснована высокая цитотоксическая ак-
тивность соединений 1, 3 и 4, которые образуют устойчивые лиганд-белковые комплексы (Есв = −7,7, −5,5,
−6,2, −5,8 ккал/моль). Показано, что эти соединения связываются с аминокислотными остатками КСС, по-
добно колхицину, с помощью водородных связей и π−σ связей. Полученные результаты позволяют рекомен-
довать соединения 1, 3 и 4 для дальнейшего изучения в качестве перспективных антимитотических агентов.
Ключевые слова: молекулярный докинг, тубулин, колхицин, производные 1,3-оксазола.
I.V. Semenyuta, V.Yu. Tanchuk, E.O. Lobko, L.O. Metelytsia
Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry of the NAS of Ukraine, Kiev
E-mail: ivan@bpci.kiev.ua
MOLECULAR DOCKING OF 1,3-OXAZOLE DERIVATIVES
INTO THE ACTIVE SITE OF TUBULIN
The effect of 1,3-oxazole in the colchicine binding site (CBS) of β-tubulin is studied in silico, the molecular dock-
ing of 1,3-oxazole in the CBS of β-tubulin is performed, and the results of the analysis of ligand-receptor com-
plexes are shown. An adequate model of the CBS of B-subunit of β-tubulin is created. The model is checked by
the redocking of colchicine into the CBS, and the stable ligand-protein complex (Еbind = −8 kcal/mol, RMSD =
= 1.2042 Å) is obtained. The high cytotoxic activity of compounds 1, 3, and 4, which form a stable ligand-protein
complexes (Еbind = −7.7, −5.5, −6.2, −5.8 kcal/mol), is justified by the molecular docking. It is shown that these
compounds bind to amino acid residues of CBS via hydrogen bonds and π−σ bonds, like colchicine. Compounds
1, 3, and 4 can be recommended for the further study as promising antimitotic agents.
Keywords: molecular docking, tubulin, colchicine, 1,3-oxazole derivatives.
|