Роль транскрипційних факторів у трансдиференціюванні слизової оболонки шлунка
Представлено результати цитогенетичного дослідження стабілізації геному гексаплоїдних секалотритікум (S/RRAABB, 2n = 6x = 42) в F1–9. Встановлено ядерно-цитоплазматичну специфічність та цитогенетичні фактори стабілізації геному секалотритікум: підвидова специфічність цитотипу, генотипічна специфічні...
Збережено в:
| Дата: | 2015 |
|---|---|
| Автори: | , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Ukrainian |
| Опубліковано: |
Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України
2015
|
| Назва видання: | Цитология и генетика |
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/126713 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Роль транскрипційних факторів у трансдиференціюванні слизової оболонки шлунка / С.В. Вернигородський, Л.В., О.І. Яцина, Я.Б. Блюм, А.І. Ємець // Цитология и генетика. — 2015. — Т. 49, № 2. — С. 42-47. — Бібліогр.: 16 назв. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-126713 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1267132017-12-02T03:03:32Z Роль транскрипційних факторів у трансдиференціюванні слизової оболонки шлунка Вернигородський, С.В. Дегтярьова, Л.В. Яцина, О.І. Блюм, Я.Б. Ємець, А.І. Оригинальные работы Представлено результати цитогенетичного дослідження стабілізації геному гексаплоїдних секалотритікум (S/RRAABB, 2n = 6x = 42) в F1–9. Встановлено ядерно-цитоплазматичну специфічність та цитогенетичні фактори стабілізації геному секалотритікум: підвидова специфічність цитотипу, генотипічна специфічність гібридів, походження, полярна орієнтація центромер, тип ділення і сегрегації хромосом в мейозі. Обґрунтовано доцільність розвитку самостійних напрямків селекції гетероплазматичних тритікале. Представлены результаты цитогенетического исследования стабилизации генома гексаплоидных секалотритикум (S/RRAABB, 2n = 6x = 42) в F1–9. Установлены ядерно-цитоплазматическая специфичность и цитогенетические факторы стабилизации генома секалотритикум: подвидовая специфичность цитотипа, генотипическая специфичность гибридов, происхождение, полярная ориентация центромер, тип деления и сегрегации хромосом в мейозе. Обоснована целесообразность развития самостоятельных направлений селекции гетероплазматических тритикале. The analysis of intestinal differentiation transcription factor CDX2 in the gastric mucosa biopsies has been carried out. It was established that CDX2 by its own promoter activation pathway can obtain intestinal phenotype for gastric mucosa cells. The loss of CDX2 expression in the nuclei of metaplastic epithelium may serve as a predictor of gastric mucosa malignization. 2015 Article Роль транскрипційних факторів у трансдиференціюванні слизової оболонки шлунка / С.В. Вернигородський, Л.В., О.І. Яцина, Я.Б. Блюм, А.І. Ємець // Цитология и генетика. — 2015. — Т. 49, № 2. — С. 42-47. — Бібліогр.: 16 назв. — укр. DOI: 10.3103/S0095452715020115 0564-3783 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/126713 616-003.972:616.76:616.33 uk Цитология и генетика Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Ukrainian |
| topic |
Оригинальные работы Оригинальные работы |
| spellingShingle |
Оригинальные работы Оригинальные работы Вернигородський, С.В. Дегтярьова, Л.В. Яцина, О.І. Блюм, Я.Б. Ємець, А.І. Роль транскрипційних факторів у трансдиференціюванні слизової оболонки шлунка Цитология и генетика |
| description |
Представлено результати цитогенетичного дослідження стабілізації геному гексаплоїдних секалотритікум (S/RRAABB, 2n = 6x = 42) в F1–9. Встановлено ядерно-цитоплазматичну специфічність та цитогенетичні фактори стабілізації геному секалотритікум: підвидова специфічність цитотипу, генотипічна специфічність гібридів, походження, полярна орієнтація центромер, тип ділення і сегрегації хромосом в мейозі. Обґрунтовано доцільність розвитку самостійних напрямків селекції гетероплазматичних тритікале. |
| format |
Article |
| author |
Вернигородський, С.В. Дегтярьова, Л.В. Яцина, О.І. Блюм, Я.Б. Ємець, А.І. |
| author_facet |
Вернигородський, С.В. Дегтярьова, Л.В. Яцина, О.І. Блюм, Я.Б. Ємець, А.І. |
| author_sort |
Вернигородський, С.В. |
| title |
Роль транскрипційних факторів у трансдиференціюванні слизової оболонки шлунка |
| title_short |
Роль транскрипційних факторів у трансдиференціюванні слизової оболонки шлунка |
| title_full |
Роль транскрипційних факторів у трансдиференціюванні слизової оболонки шлунка |
| title_fullStr |
Роль транскрипційних факторів у трансдиференціюванні слизової оболонки шлунка |
| title_full_unstemmed |
Роль транскрипційних факторів у трансдиференціюванні слизової оболонки шлунка |
| title_sort |
роль транскрипційних факторів у трансдиференціюванні слизової оболонки шлунка |
| publisher |
Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України |
| publishDate |
2015 |
| topic_facet |
Оригинальные работы |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/126713 |
| citation_txt |
Роль транскрипційних факторів у трансдиференціюванні слизової оболонки шлунка / С.В. Вернигородський, Л.В., О.І. Яцина, Я.Б. Блюм, А.І. Ємець // Цитология и генетика. — 2015. — Т. 49, № 2. — С. 42-47. — Бібліогр.: 16 назв. — укр. |
| series |
Цитология и генетика |
| work_keys_str_mv |
AT vernigorodsʹkijsv rolʹtranskripcíjnihfaktorívutransdiferencíûvanníslizovoíobolonkišlunka AT degtârʹovalv rolʹtranskripcíjnihfaktorívutransdiferencíûvanníslizovoíobolonkišlunka AT âcinaoí rolʹtranskripcíjnihfaktorívutransdiferencíûvanníslizovoíobolonkišlunka AT blûmâb rolʹtranskripcíjnihfaktorívutransdiferencíûvanníslizovoíobolonkišlunka AT êmecʹaí rolʹtranskripcíjnihfaktorívutransdiferencíûvanníslizovoíobolonkišlunka |
| first_indexed |
2025-07-09T05:35:56Z |
| last_indexed |
2025-07-09T05:35:56Z |
| _version_ |
1837146422428827648 |
| fulltext |
ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2015. Ò. 49. ¹ 242
Ïðîâåäåíî àíàë³ç åêñïðåñ³¿ òðàíñêðèïö³éíîãî ôàêòîðà
êèøêîâî¿ äèôåðåíö³àö³¿ CDX2 ó ìàòåð³àë³ ãàñòðîá³îï-
ñ³é. Âñòàíîâëåíî, ùî CDX2 øëÿõîì àêòèâàö³¿ âëàñíîãî
ïðîìîòîðà çäàòíèé çàêð³ïëÿòè êèøêîâèé ôåíîòèï çà
êë³òèíàìè . CDX2-
-
.
Êëþ÷îâ³ ñëîâà: òðàíñêðèïö³éí³ ôàêòîðè, òðàíñäèôå-
ðåíö³àö³ÿ, ñëèçîâà îáîëîíêà øëóíêà.
Âñòóï. Ôåíîìåí ðåïðîãðàìóâàííÿ ÿäðà çð³ëî¿
ñîìàòè÷íî¿ êë³òèíè ³íòåíñèâíî âèâ÷àºòüñÿ â
îñòàíí³é ÷àñ ó çâ’ÿçêó ç ïåðñïåêòèâîþ îò-
ðèìàííÿ «ïàö³ºíò-ñïåöèô³÷íèõ» ïëþðèïîòåí-
òíèõ êë³òèí, ïîä³áíèõ åìáð³îíàëüíèì ñòîâáó-
ðîâèì. Ïðè ðåàë³çàö³¿ öüîãî ôåíîìåíà ï³ä
âïëèâîì äåÿêèõ ôàêòîð³â â ÿäð³ ñîìàòè÷íî¿
êë³òèíè â³äáóâàºòüñÿ àêòèâàö³ÿ ãåí³â ðàííüî-
ãî åìáð³îãåíåçó òà ³íã³áóâàííÿ ãåí³â, â³äïîâ³-
äàëüíèõ çà äèôåðåíö³þâàííÿ òà ñïåö³àë³çàö³þ.
Ïðè ïîâíîìó ðåïðîãðàìóâàíí³ âòðà÷àºòüñÿ ÿê
ñïåö³àë³çîâàíà ãåíåòè÷íà, òàê ³ åï³ãåíåòè÷íà
³íôîðìàö³ÿ, ³ êë³òèíà íàáóâຠâëàñòèâîñò³ ïëþ-
ðèïîòåíòíî¿. Ïîâíå ðåïðîãðàìóâàííÿ ÿäðà òåð-
ì³íàëüíî äèôåðåíö³éîâàíî¿ ñîìàòè÷íî¿ êë³òè-
íè äîâåäåíå åêñïåðèìåíòàëüíî. Âîíî âèíèêàº
ïðè éîãî ïåðåíîñ³ â åíóêëåéîâàíó íåçàïë³ä-
íåíó ÿéöåêë³òèíó [1] òà ïðè çëèòò³ çð³ëî¿ ñïå-
ö³àë³çîâàíî¿ êë³òèíè ç åìáð³îíàëüíîþ ñòîâáó-
ðîâîþ [2, 3]. Ó æîâòí³ 2012 ð. Äæîí Ãàðäîí òà
ѳíüÿ ßìàíàêà îòðèìàëè Íîáåë³âñüêó ïðåì³þ
ó ãàëóç³ ìåäèöèíè òà ô³ç³îëî㳿 çà äîñë³äæåííÿ
ðåïðîãðàìóâàííÿ êë³òèí [4], ïðîòå é äîñ³ òðè-
âàþòü äîñë³äæåííÿ ìåõàí³çì³â ³ ôàêòîð³â, ùî
ðåãóëþþòü ðåàë³çàö³þ öüîãî á³îëîã³÷íîãî ôå-
íîìåíà.
Äîòåïåð ââàæàëîñü, ùî äèôåðåíö³éîâàí³ êë³-
òèíè ìîæóòü âèíèêàòè ³ç çàðîäêîâèõ àáî ñòîâ-
áóðîâèõ êë³òèí. Àëå çàðàç â³äîìî, ùî øëÿ-
õîì òðàíñäèôåðåíö³àö³¿ çð³ë³ êë³òèíè îäíîãî
ôåíîòèïó ìîæóòü ïåðåòâîðþâàòèñÿ â ïîâí³ñòþ
äèôåðåíö³éîâàí³ êë³òèíè ³íøîãî [5]. Äåäèôå-
ðåíö³þâàííÿ òà êë³òèííèé ïîä³ë â íîðì³ º
³ñòîòíèìè ïðîì³æíèìè ïðîöåñàìè ðîçâèòêó
êë³òèíè, àëå âîíè íå îáîâ’ÿçêîâî âèíèêàþòü â
óñ³õ âèïàäêàõ. Òðàíñäèôåðåíö³þâàííÿ, àñîö³-
éîâàíå ç ³çîëüîâàíîþ çì³íîþ â ïðîãðàì³ åêñ-
ïðåñ³¿ ãåí³â, º ïðÿìèì ïðîòîòèïîì çâ’ÿçêó ì³æ
äâîìà òèïàìè êë³òèí.
Íà ñüîãîäí³ äî ê³íöÿ íå ç’ÿñîâàíî, ÿê â³ä-
áóâàºòüñÿ ñïåö³àë³çàö³ÿ êèøêîâî¿ åíòîäåðìè.
Ââàæàºòüñÿ, ùî êèøêîâà åíòîäåðìà äèôåðåí-
ö³þºòüñÿ ëîêàëüíî íà ðàíí³õ ñòàä³ÿõ ³ ùî
ñïåö³àë³çàö³ÿ äåòåðì³íóºòüñÿ ó âçàºìî䳿 ç îòî-
÷óþ÷îþ ìåçåíõ³ìíîþ òêàíèíîþ. ³äïîâ³äíî äî
ïåðåäíüî-çàäíüî¿ îñ³ ò³ëà åêñïðåñ³ÿ ãîìåîáîêñ-
íèõ ãåí³â (Hox), ÿê ââàæàþòü, ñïåöèô³êóº ð³çí³
îðãàíè. Ö³ ãåíè êîäóþòü á³ëêè, êîòð³ ðåãóëþ-
þòü òðàíñêðèïö³þ ³ âèçíà÷àþòü ñòðóêòóðè ò³-
ëà òà ¿õíº ðîçòàøóâàííÿ â ïåðåäíüî-çàäíüîìó
íàïðÿìêó. Ïðàöþþ÷è â³äïîâ³äíî äî ãåíåòè÷-
íî¿ ïðîãðàìè, âîíè ³í³ö³þþòü àáî ïðèãí³÷óþòü
òðàíñêðèïö³þ ïåâíèõ ãåí³â ï³ä âïëèâîì çîâ-
í³øí³õ ÷èííèê³â, ùî ñïðè÷èíÿº çì³íè ñòðóêòó-
ðè ³ äèôåðåíö³àö³¿ êë³òèí òà îðãàíîãåíåçó [6].
CDX1 òà CDX2 – öå êàóäàëüíî çâ’ÿçàí³
ãîìåîáîêñí³ òðàíñêðèïö³éí³ ôàêòîðè ç ñåëåê-
òèâíîþ ëîêàë³çàö³ºþ â ÿäðàõ åï³òåë³îöèò³â ñëè-
çîâî¿ îáîëîíêè òîíêî¿ òà òîâñòî¿ êèøîê ëþ-
äèíè. Ó íåçì³íåí³é (íîðìàëüí³é) ñëèçîâ³é îáî-
ëîíö³ øëóíêà âîíè â³äñóòí³. Ó ñëèçîâ³é îáî-
ëîíö³ çîðîâîãî êèøê³âíèêà CDX2 åêñïðåñóºòüñÿ
ïåðåâàæíî â äèôåðåíö³éîâàíèõ åíòåðîöèòàõ
êðèïò òà íà âîðñèíêàõ, à CDX1 – â íåäèôå-
ðåíö³éîâàíèõ êë³òèíàõ ïðîë³ôåðàòèâíîãî êîì-
© Ñ.Â. ÂÅÐÍÈÃÎÐÎÄÑÜÊÈÉ, Ë.Â. ÄÅÃÒßÐÜÎÂÀ,
Î.². ßÖÈÍÀ, ß.Á. ÁËÞÌ, À.². ªÌÅÖÜ, 2014
УДК 616-003.972:616.76:616.33
РОЛЬ ТРАНСКРИПЦІЙНИХ ФАКТОРІВ
У ТРАНСДИФЕРЕНЦІЮВАННІ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ШЛУНКА
С.В. ВЕРНИГОРОДСЬКИЙ 1, Л.В. ДЕГТЯРЬОВА 2, О.І. ЯЦИНА 3, Я.Б. БЛЮМ 4, А.І. ЄМЕЦЬ 4
1 Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова
E-mail: vernset@rambler.ru
2 Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця , Київ
3 Національний інститут раку, Київ
4 Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України, Київ
ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2015. Ò. 49. ¹ 2 43
Ðîëü òðàíñêðèïö³éíèõ ôàêòîð³â ó òðàíñäèôåðåíö³þâàíí³ ñëèçîâî¿ îáîëîíêè øëóíêà
ïàðòìåíòó êðèïò [7]. Ïðîòå éîãî àáåðàíòíà åêñ-
ïðåñ³ÿ ó âåðõí³õ â³ää³ëàõ øëóíêîâî-êèøêîâîãî
òðàêòó, ÿê äîâåëè ÷èñëåíí³ äîñë³äæåííÿ, ìîæå
áóòè âàæëèâîþ ïàòîãåíåòè÷íîþ ëàíêîþ êèø-
êîâî¿ ìåòàïëà糿 ñëèçîâî¿ îáîëîíêè øëóíêà. Òàê,
ïðîäåìîíñòðîâàíî, ùî CDX2 àêòèâóº åêñïðå-
ñ³þ êèøêîâîãî ìóöèíîâîãî ãåíà MUC2 â øëóí-
êîâèõ êë³òèíàõ, ³íäóêóþ÷è ³íòåñòèíàëüíó òðàíñ-
äèôåðåíö³àö³þ ÿê â ä³ëÿíêàõ êèøêîâî¿ ìåòà-
ïëà糿, òàê ³ â îêðåìèõ ð³çíîâèäàõ øëóíêîâî-
ãî ðàêó [8]. Ïðî ò³ñíèé ïàòîãåíåòè÷íèé çâ’ÿçîê
ìåòàïëà糿 ç ñèñòåìîþ ãåíåòè÷íî¿ äåòåðì³íàö³¿
òêàíèí ñâ³ä÷àòü ³ ðåçóëüòàòè äîñë³äæåíü, ïðî-
âåäåíèõ íà Cdx2-òðàíñãåííèõ ìèøàõ [6, 7] òà
ãàñòðîá³îïñ³ÿõ, îòðèìàíèõ â³ä ëþäåé [9, 10].
Ìåòà ðîáîòè – âñòàíîâèòè ðîëü òðàíñêðèï-
ö³éíîãî ôàêòîðà CDX2 ó âèíèêíåíí³ êèøêîâî¿
ìåòàïëà糿 ñëèçîâî¿ îáîëîíêè øëóíêà, îá´ðóí-
òóâàòè ä³àãíîñòè÷íó ³ ïðîãíîñòè÷íó ö³íí³ñòü òà
äîñë³äèòè ïåðñïåêòèâí³ñòü âèêîðèñòàííÿ CDX2
ÿê ³ìóíîã³ñòîõ³ì³÷íîãî ìàðêåðà îêðåìèõ òèï³â
êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿.
Ìàòåð³àëè òà ìåòîäè. Óïðîäîâæ øåñòè ðî-
ê³â îáñòåæåíî 336 ïàö³ºíò³â, íàïðàâëåíèõ â åíäî-
ñêîï³÷í³ â³ää³ëåííÿ òà êàá³íåòè ³ííè÷èíè äëÿ
óòî÷íåííÿ êë³í³÷íîãî ä³àãíîçó. ×îëîâ³ê³â ñåðåä
íèõ áóëî 192 (57 %), æ³íîê – 144 (43 %). Çà
îñíîâíó ãðóïó ïðèéíÿòî 68 õâîðèõ íà õðîí³÷íèé
àòðîô³÷íèé ãàñòðèò ç êèøêîâîþ ìåòàïëà糺þ
÷åðåç ïåðåâàæíó àñîö³àö³þ îñòàííüî¿ ç öèì çà-
õâîðþâàííÿì. Äî ãðóïè ïîð³âíÿííÿ óâ³éøëî 30
îñ³á, õâîðèõ íà õðîí³÷íèé àòðîô³÷íèé ãàñòðèò
áåç êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿. Ñåðåäí³é â³ê ïàö³ºí-
ò³â, îáñòåæåíèõ â äèíàì³ö³, ñòàíîâèâ 52,96 ±
± 1,13, ñåðåäíÿ òðèâàë³ñòü çàõâîðþâàííÿ íà
ìîìåíò ä³àãíîñòóâàííÿ êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿 –
2,6 ± 0,63 ðîê³â.
Ó ïðîöåñ³ ô³áðîåçîôàãîãàñòðîäóîäåíîñêîﳿ
òà õðîìîåíäîñêîﳿ ç 0,5%-íèì âîäíèì ðîç÷è-
íîì ìåòèëåíîâîãî ñèíüîãî âèêîíóâàëè ìíî-
æèíí³ á³îïñ³¿ (ïî äâà á³îïòàòè ç ò³ëà é àíòðàëü-
íîãî â³ää³ëó øëóíêà òà îäèí – ç ä³ëÿíêè êóòà
øëóíêà) ç óðàõóâàííÿì âèìîã ìîäèô³êîâàíî¿
ѳäíåéñüêî¿ ñèñòåìè ä³àãíîñòèêè õðîí³÷íîãî
ãàñòðèòó òà ïðîôàðáîâàíèõ ä³ëÿíîê ñëèçîâî¿
îáîëîíêè øëóíêà ç íàñòóïíèì ã³ñòîëîã³÷íèì
âèâ÷åííÿì á³îïòàò³â. Á³îïñ³éíèé ìàòåð³àë ô³ê-
ñóâàëè ó 10%-íîìó íåéòðàëüíîìó ôîðìàë³í³ òà
ï³ñëÿ çàãàëüíîïðèéíÿòî¿ îáðîáêè âèãîòîâëÿëè
ïàðàô³íîâ³ áëîêè, à ç íèõ – çð³çè 5–7 ìêì
çàâòîâøêè. Äëÿ âèçíà÷åííÿ ìåòàïëàñòè÷íèõ çì³í
ñëèçîâî¿ îáîëîíêè øëóíêà âèêîðèñòîâóâàëè íà-
ñòóïí³ ìåòîäèêè: çàãàëüíîã³ñòîëîã³÷í³ (ôàðáó-
âàííÿ ãåìàòîêñèë³íîì ³ åîçèíîì òà çà âàí ó-
çîíîì), ã³ñòîõ³ì³÷í³ (çàáàðâëåííÿ çàëîçèñòèì
ä³àì³íîì çà Ñïàéñåðîì, îðñå¿íîì ó ïîºäíàíí³
ç àëüö³àíîâèì ñèí³ì, àëüäåã³ä-ôóêñèíîì çà Ãî-
ìîð³, àëüö³àíîâèì ñèí³ì ïðè pH 1,0 òà 2,5 ó
ïîºäíàíí³ ç ØÈÊ-ðåàêö³ºþ (PAS)).
Âèçíà÷åííÿ ïåðñèñòåíö³¿ Helicobacter pylori
ó ñëèçîâ³é îáîëîíö³ øëóíêà çä³éñíþâàëè çà
äîïîìîãîþ øâèäêîãî óðåàçíîãî òåñòó, öèòîëî-
ã³÷íî – çà Ïàïåíãåéìîì, ã³ñòîëîã³÷íî – øëÿ-
õîì çàáàðâëåííÿ çà Ðîìàíîâñüêèì-óìçà ³ òî-
ëó¿äèíîâèì ñèí³ì. ²ìóíîã³ñòîõ³ì³÷í³ äîñë³äæåííÿ
âèêîíóâàëè íà ïàðàô³íîâèõ çð³çàõ ç âèêîðèñ-
òàííÿì ñòðåïòàâ³äèí-á³îòèíîâîãî ìåòîäó â³çóà-
ë³çàö³¿ («Dako», Äàí³ÿ). Äåìàñêóâàííÿ àíòèãåíà
ïðîâîäèëè â öèòðàòíîìó áóôåð³ ïðè ðÍ 6,0.
ßê ïåðâèíí³ àíòèò³ëà çàñòîñîâóâàëè ìèøà÷³ òà
êðîëÿ÷³ ìîíîêëîíàëüí³ àíòèò³ëà. ßäðà êë³òèí
äîôàðáîâóâàëè ãåìàòîêñèë³íîì Ìàéåðà âïðî-
äîâæ 15–60 ñ.
Åêñïðåñ³þ ãåíà òðàíñêðèïö³éíîãî ôàêòîðà
êèøêîâî¿ äèôåðåíö³àö³¿ CDX2 îö³íþâàëè çà
äîïîìîãîþ ìèøà÷èõ ìîíîêëîíàëüíèõ àíòèò³ë
äî ÿäåðíîãî àíòèãåíà CDX2, êëîí DAK-CDX2
(«Dako», Äàí³ÿ). Ìóöèíîâèé ïðîô³ëü âèçíà÷à-
ëè ç âèêîðèñòàííÿì àíòèò³ë MUC5AC, MUC2
òà MUC6 (êëîíè CLH2, Ccp58 òà CLH5) («No-
vocastra», ÎÊ). Â ïðåïàðàòàõ ïðè 400-êðàòíîìó
çá³ëüøåíí³ ì³êðîñêîïà âèçíà÷àëè ïîêàçíèê êèø-
êîâî¿ äèôåðåíö³àö³¿ (ÿäåðíà ì³òêà CDX2) ó
ï ÿòüîõ âèïàäêîâî âèáðàíèõ ïîëÿõ çîðó ( 500
êë³òèí) ÿê ÷àñòêó ó â³äñîòêàõ ïîçèòèâíî çà-
áàðâëåíèõ ÿäåð åï³òåë³îöèò³â ñëèçîâî¿ îáîëîí-
êè øëóíêà â òðüîõ êîìïàðòìåíòàõ (² – ïî-
âåðõíåâèé òà ÿìêîâèé åï³òåë³é; II – ïåðåøèé-
êîâà çîíà, III – îñíîâà çàëîç, ñåðåäíÿ òà íèæíÿ
òðåòèíà çàëîç äî áàçàëüíèõ â³ää³ë³â). Äëÿ îö³í-
êè åêñïðåñ³¿ ìóöèí³â (MUC5AC, MUC2, MUC6)
ó ñëèçîâ³é îáîëîíö³ øëóíêà â àíàëîã³÷íèõ ä³-
ëÿíêàõ âèêîðèñòîâóâàëè íàï³âê³ëüê³ñíó øêàëó
îö³íêè ³íòåíñèâíîñò³ çàáàðâëåííÿ: 0 (â³äñóòíÿ) –
â³äñóòí³ñòü ïîçèòèâíî¿ ðåàêö³¿ â êë³òèíàõ, 1
(ñëàáêà) – äî 30 % êë³òèí, ùî â³äðåàãóâàëè ïî-
çèòèâíî, 2 (ïîì³ðíà) – 31–60 %, 3 (ñèëüíà) –
60 % ³ á³ëüøå çàáàðâëåíèõ êë³òèí [11].
Ðåçóëüòàòè äîñë³äæåíü òà ¿õ îáãîâîðåííÿ. Ïðè
³ìóíîã³ñòîõ³ì³÷íîìó àíàë³ç³ âèïàäê³â ç ìîðôî-
ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2015. Ò. 49. ¹ 244
Ñ.Â. Âåðíèãîðîäñüêèé, Ë.Â. Äåãòÿðüîâà, Î.². ßöèíà òà ³í.
ëîã³÷íî íåçì³íåíîþ ñëèçîâîþ îáîëîíêîþ øëóí-
êà òà ó õâîðèõ íà õðîí³÷íèé íåàòðîô³÷íèé ãàñ-
òðèò ³ õðîí³÷íèé àòðîô³÷íèé ãàñòðèò áåç êèø-
êîâî¿ ìåòàïëà糿 åêñïðåñ³þ CDX2 íå ñïîñòåð³-
ãàëè. Ó ãàñòðîá³îïòàòàõ ç àíòðàëüíîãî â³ää³ëó
³ ò³ëà øëóíêà â³ä 68 õâîðèõ íà õðîí³÷íèé
àòðîô³÷íèé ãàñòðèò ç ìåòàïëà糺þ âèÿâëåíî ä³-
ëÿíêè çàì³ùåííÿ êë³òèí ñïåö³àë³çîâàíèõ øëóí-
êîâèõ çàëîç ìåòàïëàçîâàíèì åï³òå볺ì (êèø-
êîâà ³ ï³ëîðè÷íà ìåòàïëàç³ÿ).
Ó õâîðèõ íà õðîí³÷íèé àòðîô³÷íèé ãàñòðèò
ç êèøêîâîþ ìåòàïëà糺þ âîãíèùà ïîâíî¿ êèø-
êîâî¿ ìåòàïëà糿 õàðàêòåðèçóâàëèñü âèñîêèì ð³â-
íåì åêñïðåñ³¿ êèøêîâîãî ôàêòîðà òðàíñêðèïö³¿
ÑDX2 ÿäðàìè êåëèõîïîä³áíèõ êë³òèí òà ñòîâï-
÷àñòèõ åï³òåë³îöèò³â ç ïîñìóãîâàíîþ îáëÿì³â-
êîþ (ðèñ. 1).  êåëèõîïîä³áíèõ êë³òèíàõ ïðè
ã³ñòîõ³ì³÷íîìó äîñë³äæåíí³ ïåðåâàæàëè êèñë³
ñ³àëîìóöèíè, à ³ìóíîã³ñòîõ³ì³÷íî âèÿâëÿëè êèø-
êîâèé ìóöèí MUC2.  ñòîâï÷àñòèõ åï³òåë³î-
öèòàõ áóëè â³äñóòí³ íåéòðàëüí³ ãë³êîïðîòå¿íè,
êèñë³ ñ³àëî- òà ñóëüôîìóöèíè ³ MUC5AC.
Ó õâîðèõ ç ïîâíîþ êèøêîâîþ ìåòàïëà糺þ
òà íàÿâíîþ ³íôåêö³ºþ H. pylori ð³âåíü åêñïðåñ³¿
CDX2 áóâ äîñòîâ³ðíî âèùèì ùîäî H. pylori-
íåãàòèâíî¿ ãðóïè òà ñòàíîâèâ 0,89 ± 0,01 (ð <
< 0,001) (òàáëèöÿ). Íàì âäàëîñÿ âèÿâèòè ïîì³ðíó
³ìóíîã³ñòîõ³ì³÷íó ðåàêö³þ íà ïðèñóòí³ñòü ôàê-
òîðà êèøêîâî¿ äèôåðåíö³àö³¿ CDX2 â ÿäðàõ ïî-
âåðõíåâèõ òà ÿìêîâèõ åï³òåë³îöèò³â ñëèçîâî¿
îáîëîíêè øëóíêà ³ øèéêîâèõ ìóêîöèò³â íà
ðàííüîìó åòàï³ ðîçâèòêó êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿
ùå äî ïîÿâè êåëèõîïîä³áíèõ êë³òèí. Çàçíà÷èìî,
ùî åêñïðåñ³ÿ CDX2 º õàðàêòåðíîþ ÿê äëÿ
äèôåðåíö³éîâàíèõ ïîâåðõíåâèõ åï³òåë³îöèò³â,
òàê ³ êë³òèí ãåíåðàòèâíîãî êîìïàðòìåíòó. Öå
ìîæå ñâ³ä÷èòè ïðî ïðÿìó òðàíñäèôåðåíö³àö³þ
øëóíêîâèõ åï³òåë³îöèò³â ³ çàëó÷åííÿ ñòîâáóðî-
âèõ êë³òèí äî ïðîöåñó äèôåðåíö³àö³¿.
ϳñëÿ åðàäèêàö³¿ ³íôåêö³¿ H. pylori ê³ëüê³ñòü
øëóíêîâèõ åï³òåë³îöèò³â ç CDX2-ïîçèòèâíèìè
ÿäðàìè çìåíøóâàëàñÿ, ùî âêàçóº íà ³ìîâ³ðíå
ïîïåðåäæåííÿ ÿäåðíîãî ðåïðîãðàìóâàííÿ åï³-
òåë³þ ñëèçîâî¿ îáîëîíêè øëóíêà ïðè ñâîº÷àñ-
íîìó çíèùåíí³ áàêòåð³é. Çàóâàæèìî, ùî íà
åêñïðåñ³þ CDX2 â ÿäðàõ êåëèõîïîä³áíèõ êë³-
òèí ó ä³ëÿíêàõ ïîâíî¿ êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿 åðà-
äèêàö³ÿ ³íôåêö³¿ íå âïëèâàëà, ùî ñâ³ä÷èòü
ïðî çàêð³ïëåííÿ êèøêîâîãî ôåíîòèïó ìåòà-
ïëàçîâàíîãî åï³òåë³þ. Íåïîâíà êèøêîâà ìåòà-
ïëàç³ÿ õàðàêòåðèçóâàëàñÿ ñëàáøîþ åêñïðåñ³ºþ
òðàíñêðèïö³éíîãî ôàêòîðà CDX2 ùîäî ïîâíî¿
êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿 òà ó 75 % õâîðèõ âçàãàë³ áóëà
â³äñóòíÿ (ðèñ. 2). Âîäíî÷àñ â ä³ëÿíêàõ êèøêîâî¿
ìåòàïëà糿 ç äèñïëàñòè÷íî çì³íåíèì åï³òå볺ì
òàêîæ ñïîñòåð³ãàëè çíèêíåííÿ åêñïðåñ³¿ CDX2.
Ïðè ïîð³âíÿíí³ ðåçóëüòàò³â äîñë³äæåííÿ ó
õâîðèõ íà õðîí³÷íèé àòðîô³÷íèé ãàñòðèò ç H.
pylori-íåãàòèâíî¿ òà H. pylori-ïîçèòèâíî¿ ãðóï
ïåðåâàæàííÿ ïîçèòèâíî¿ ³ìóíîã³ñòîõ³ì³÷íî¿ ðå-
Ðèñ. 1. Âèðàæåíà åêñïðåñ³ÿ òðàíñêðèïö³éíîãî ôàê-
òîðà êèøêîâî¿ äèôåðåíö³àö³¿ CDX2 â ÿäðàõ ÿìêî-
âèõ øëóíêîâèõ åï³òåë³îöèò³â, ÿäðàõ êåëèõîïîä³áíèõ
êë³òèí òà ñòîâï÷àñòèõ åï³òåë³îöèò³â ç ïîñìóãîâàíîþ
îáëÿì³âêîþ. ²ìóíîã³ñòîõ³ì³÷íå ìàðêóâàííÿ CDX2.
Çá. 200
Ðèñ. 2. Íåãàòèâíå ìàðêóâàííÿ CDX2 â îñåðåäêàõ íå-
ïîâíî¿ êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿. ²ìóíîã³ñòîõ³ì³÷íå ìàð-
êóâàííÿ CDX2. Çá. 200
ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2015. Ò. 49. ¹ 2 45
Ðîëü òðàíñêðèïö³éíèõ ôàêòîð³â ó òðàíñäèôåðåíö³þâàíí³ ñëèçîâî¿ îáîëîíêè øëóíêà
àêö³¿, ÿêà âîãíèùåâî áóëà âèðàæåíîþ, â³äçíà-
÷àëîñü ó õâîðèõ ïðè íàÿâíîñò³ ³íôåêö³¿. Õàðàê-
òåðíèì ôåíîìåíîì âèÿâèëîñÿ çíèêíåííÿ CDX2-
ìàðêóâàííÿ ÿäåð åï³òåë³îöèò³â ñëèçîâî¿ îáî-
ëîíêè øëóíêà â ä³ëÿíêàõ, ïðèëåãëèõ äî ðàêî-
âî¿ ïóõëèíè, ó 98 % ñïîñòåðåæåíü. Ïðè öüîìó
â³äñóòí³ñòü åêñïðåñ³¿ CDX2 ñïîñòåð³ãàëàñü ÿê
ó âèïàäêàõ ïîâíî¿, òàê ³ íåïîâíî¿ êèøêîâî¿
ìåòàïëà糿 òà íå êîðåëþâàëà ç íàÿâí³ñòþ/â³ä-
ñóòí³ñòþ ãåë³êîáàêòåðíî¿ ³íôåêö³¿ (ðèñ. 3).
 ãðóï³ ïàö³ºíò³â, õâîðèõ íà ðàê øëóíêà,
ëèøå ó äâîõ îñ³á ç ïîì³ðíî äèôåðåíö³éîâàíîþ
àäåíîêàðöèíîìîþ ñïîñòåð³ãàëàñü ñëàáêà åêñ-
ïðåñ³ÿ CDX2, àëå â ïðèëåãëèõ ä³ëÿíêàõ ç êèø-
êîâîþ ìåòàïëà糺þ âîíà áóëà â³äñóòíÿ. Ó 96 %
íåäóæèõ ç íèçüêîäèôåðåíö³éîâàíîþ àäåíîêàð-
öèíîìîþ òà ïåðñíåïîä³áíî-êë³òèííèì ðàêîì
øëóíêà ìàðêóâàííÿ CDX2 íå âñòàíîâëåíî. Ñë³ä
çàçíà÷èòè, ùî ó õâîðèõ ç òðèâàëèì ³ñíóâàííÿì
êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿 (ïîíàä 3–4 ðîê³â) òà ïå-
ðåâàæíî íåïîâíî¿ êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿 CDX2-
ìàðêóâàííÿ óðàæåíèõ ä³ëÿíîê áóëî íåãàòèâíèì
ÿê ïðè â³äñóòíîñò³ ³íôåêö³¿ H. pylori, òàê ³ ïðè
¿¿ íàÿâíîñò³.
Ïðèñóòí³ñòü CDX2 â ÿäðàõ åï³òåë³þ ñëèçîâî¿
îáîëîíêè øëóíêà ñâ³ä÷èòü ïðî ôîðìóâàííÿ
òàê çâàíîãî ãàñòðî³íòåñòèíàëüíîãî ôåíîòèïó
åï³òåë³îöèò³â. ³í õàðàêòåðèçóºòüñÿ òèì, ùî
ì³æ CDX2-ïîçèòèâíèìè êåëèõîïîä³áíèìè åêçî-
êðèíîöèòàìè, ÿê³ ñèíòåçóþòü êèøêîâèé ìóöèí
MUC2 ³ øëóíêîâèé ìóöèí MUC5AC, ðîçòà-
øîâóþòüñÿ öèë³íäðè÷í³ CDX2-ïîçèòèâí³ òà
CDX2-íåãàòèâí³ åï³òåë³îöèòè ç åêñïðåñ³ºþ
MUC5AC ³ íàÿâí³ñòþ êèñëèõ (ñ³àëî-, ñóëüôî-
ìóöèí³â) òà íåéòðàëüíèõ ìóöèí³â, êîòð³ ìîæ-
íà âèÿâèòè ðóòèííèìè áàãàòîêîëüîðîâèìè ã³ñ-
òîõ³ì³÷íèìè ìåòîäàìè.
²ìóíîã³ñòîõ³ì³÷íå âèÿâëåííÿ ïîçèòèâíî¿ åêñ-
ïðåñ³¿ òðàíñêðèïö³éíîãî ôàêòîðà ÑDX2 â ÿäðàõ
ïîâåðõíåâèõ åï³òåë³îöèò³â òà øèéêîâèõ ìóêî-
öèò³â ìåòàïëàçîâàíî¿ ñëèçîâî¿ îáîëîíêè øëóíêà
ùå äî ïîÿâè êåëèõîïîä³áíèõ êë³òèí ìîæå ñâ³ä-
÷èòè ïðî çì³íó êë³òèííîãî ôåíîòèïó ç øëóíêî-
âîãî íà êèøêîâèé ³ ñëóãóâàòè ðàíí³ì ìàðêåðîì
âèíèêíåííÿ êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿. Âèðàæåíà æ
åêñïðåñ³ÿ ÑDX2 â ÿäðàõ êåëèõîïîä³áíèõ êë³òèí
òà ñòîâï÷àñòèõ åï³òåë³îöèò³â ä³ëÿíîê ïîâíî¿
êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿 âêàçóº íà çàâåðøåííÿ ïðî-
öåñó ìåòàïëà糿 òà çàêð³ïëåííÿ êèøêîâîãî ôå-
íîòèïó åï³òåë³îöèò³â.
Ïðè ï³äâèùåíí³ åêñïðåñ³¿ DX2 êèøêîâà
ìåòàïëàç³ÿ ñòຠïîâíîþ, ùî ï³äòâåðäæóº çíèê-
íåííÿ åêñïðåñ³¿ øëóíêîâîãî ìóöèíó (MUC5AC-
ïîçèòèâíîãî) â öèë³íäðè÷íèõ êë³òèíàõ, ïîÿâó
â íèõ ïîñìóãîâàíî¿ îáëÿì³âêè òà, çà äàíèìè
Dimmler et al. [12], çíèêíåííÿ åêñïðåñ³¿ øëóí-
êîâîãî ôàêòîðà äèôåðåíö³àö³¿ Shh. Âîäíî÷àñ
ïðè çíèæåíí³ åêñïðåñ³¿ DX2 ôåíîòèï çàëî-
çèñòîãî åï³òåë³þ øëóíêà çàëèøàºòüñÿ çì³øàíèì
(íåïîâíà êèøêîâà ìåòàïëàç³ÿ). Êð³ì ñåêðåö³¿
íåéòðàëüíèõ ãë³êîïðîòå¿í³â, â³í âèðîáëÿº ñóëü-
ôîìóöèíè â ñòîâï÷àñòèõ åï³òåë³îöèòàõ. Òàêèé
òèï êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿 (òèï ²²², íåïîâíà òîâ-
ñòîêèøêîâà) ÷àñò³øå âèÿâëÿâñÿ ïðè òðèâàëèõ
(ïîíàä 2–4 ðîêè) àòðîô³÷íèõ çì³íàõ ñëèçîâî¿
îáîëîíêè øëóíêà, ó õâîðèõ ç ³íôåêö³ºþ H. pylori
³ áóâ íàéõàðàêòåðí³øèì, çà íàøèìè äàíèìè, äëÿ
õðîí³÷íîãî àòðîô³÷íîãî ïàíãàñòðèòó.
Ðèñ. 3. Íåãàòèâíå ìàðêóâàííÿ CDX2 â îñåðåäêàõ ïîâ-
íî¿ êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿 òà àäåíîêàðöèíîìè. ²ìóíî-
ã³ñòîõ³ì³÷íå ìàðêóâàííÿ CDX2. Çá. 100
Åêñïðåñ³ÿ CDX2 ó õâîðèõ íà õðîí³÷íèé àòðîô³÷íèé
ãàñòðèò ç êèøêîâîþ ìåòàïëà糺þ (M ± m)
Íîçîëîã³ÿ
гâåíü åêñïðåñ³¿ â ãðóïàõ õâîðèõ
H. pylori(+) H. pylori(–)
Íîðìà
Õðîí³÷íèé àòðî-
ô³÷íèé ãàñòðèò
ç ÏÊÌ
ç ÍÊÌ
–
0,89 ± 0,01
0,24 ± 0,06 **
–
0,43 ± 0,040 *
0,16 ± 0,016 **
Ïðèì³òêà. (+) – ïîçèòèâíèé ãàñòðèò, (–) – íåãà-
òèâíèé ãàñòðèò. ÏÊÌ – ïîâíà êèøêîâà ìåòàïëàç³ÿ;
ÍÊÌ – íåïîâíà êèøêîâà ìåòàïëàç³ÿ. * ð < 0,001
ùîäî H. pylori(+); ** ð < 0,001 ùîäî ÏÊÌ.
ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2015. Ò. 49. ¹ 246
Ñ.Â. Âåðíèãîðîäñüêèé, Ë.Â. Äåãòÿðüîâà, Î.². ßöèíà òà ³í.
Ïîðÿä ç êèøêîâèì ôåíîòèïîì íåîáõ³äíî
âèä³ëÿòè ãàñòðî³íòåñòèíàëüíèé ôåíîòèï êèø-
êîâî¿ ìåòàïëà糿, ÿêèé âèíèêຠâíàñë³äîê ïåð-
ñèñòóâàííÿ ãåë³êîáàêòåðíî¿ ³íôåêö³¿. ³äîêðåì-
ëåííÿ ãàñòðî³íòåñòèíàëüíîãî ôåíîòèïó êèøêî-
âî¿ ìåòàïëà糿 ìຠíàäçâè÷àéíå çíà÷åííÿ ïðè
ïîäàëüøîìó ë³êóâàíí³ òà ïðîãíîç³ êèøêîâî¿
ìåòàïëà糿.
Âñòàíîâëåíî, ùî ïðîâ³äíó ðîëü â òðàíñäè-
ôåðåíö³àö³¿ ôóíäàëüíèõ òà ï³ëîðè÷íèõ åêçî-
êðèíîöèò³â â êèøêîâèé åï³òåë³é â³ä³ãðຠïî-
ðóøåííÿ ðåãóëÿö³¿ ðîäèíè òðàíñêðèïö³éíèõ
ôàêòîð³â Sox2, Ñdx2, Pdx1, Sonic hedgehog òà Oct1,
ÿê³ çàéìàþòü êëþ÷îâå ì³ñöå â åìáð³îíàëüíîìó
ðîçâèòêó òêàíèí [13, 14]. Îäíèì ç ÷èííèê³â,
ùî áåçïîñåðåäíüî ìîæå âïëèâàòè íà ôóíêö³þ
òðàíñêðèïö³éíèõ ôàêòîð³â, º ³íôåêö³ÿ H. pylori.
Ôóíêö³ÿ Sox2 ðåãóëþºòüñÿ ³íòåðëåéê³íîì (IL-4)
÷åðåç àêòèâàö³þ ôàêòîðà òðàíñêðèïö³¿ STAT6
(Signal Transducer and Activator of Transcription)
â øëóíêîâîìó åï³òå볿, ³ öÿ ðåãóëÿö³ÿ ìîæå ïî-
äàâëÿòèñÿ áåçïîñåðåäíüî H. pylori. ϳä âïëè-
âîì H. pylori â³äáóâàºòüñÿ ïðèãí³÷åííÿ åêñïðå-
ñ³¿ Sox2 òà àêòèâàö³ÿ òðàíñêðèïö³éíîãî ôàêòî-
ðà êèøêîâî¿ äèôåðåíö³àö³¿ CDX2 â øëóíêîâèõ
åï³òåë³îöèòàõ, ç ³íã³áóâàííÿì ãåíà MUC5AC òà
³íäóêö³ºþ ãåíà MUC2.
Âòðàòà ìàðêóâàííÿ CDX2 â ä³ëÿíêàõ êèøêî-
âî¿ ìåòàïëà糿 (ïîâíî¿ ³ íåïîâíî¿) ìîæå ñëóãóâà-
òè íåñïðèÿòëèâîþ ïðîãíîñòè÷íîþ îçíàêîþ ùî-
äî ìàë³ãí³çàö³¿, îñê³ëüêè òàê³ çì³íè, ÿê â³äîìî,
ñâ³ä÷àòü ïðî ïîðóøåííÿ äèôåðåíö³àö³¿ êë³òèí
òà òåíäåíö³¿ äî îíêîòðàíñôîðìàö³¿ [15]. Ç óðà-
õóâàííÿì äàíèõ ë³òåðàòóðè â³äñóòí³ñòü ÑDX2-
ìàðêóâàííÿ ó 96 % õâîðèõ íà ðàê øëóíêà ó
íàøèõ ñïîñòåðåæåííÿõ âî÷åâèäü ï³äòâåðäæóº
àíòèîíêîãåíí³ âëàñòèâîñò³ öüîãî òðàíñêðèï-
ö³éíîãî ôàêòîðà. Àíàëîã³÷í³ âëàñòèâîñò³ ÑDX2
ñïîñòåð³ãàëè â êîëîðåêòàëüíèõ àäåíîêàðöèíî-
ìàõ [16]. Îòæå, ìàðêóâàííÿ òðàíñêðèïö³éíîãî
ôàêòîðà ÑDX2 ìîæå áóòè øèðîêî âèêîðèñòàíå
äëÿ ðàííüî¿ ä³àãíîñòèêè êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿 òà
îíêîòðàíñôîðìàö³¿ ñëèçîâî¿ îáîëîíêè øëóíêà.
Íàø³ ïðèïóùåííÿ ùîäî àíòèîíêîãåííî¿ âëàñ-
òèâîñò³ öüîãî òðàíñêðèïö³éíîãî ôàêòîðà ïî-
òðåáóþòü ïîäàëüøîãî âèâ÷åííÿ.
Êë³òèííî-á³îëîã³÷í³ îñîáëèâîñò³ åï³òåë³î-
öèò³â ïðè êèøêîâ³é ìåòàïëà糿 çàëåæàòü íå
ò³ëüêè â³ä ¿¿ òèïó, àëå â çíà÷í³é ì³ð³ â³ä õàðàê-
òåðó ôîíîâîãî ïðîöåñó â ñëèçîâ³é îáîëîíö³
øëóíêà. Âèõîäÿ÷è ç öüîãî, äèôåðåíö³éîâàíèé
ï³äõ³ä ³ç âèêîðèñòàííÿì ìîëåêóëÿðíî-á³îëî-
ã³÷íèõ ìàðêåð³â äî ôåíîìåíà êèøêîâî¿ ìåòà-
ïëà糿 ïðåäñòàâëÿº íå ïðîñòî íàóêîâèé ³íòå-
ðåñ, à º ôóíäàìåíòàëüíîþ îñíîâîþ äëÿ ðîç-
ðîáêè ìåòîäè÷íèõ ï³äõîä³â ïðîãíîçóâàííÿ òà
ë³êóâàííÿ õâîðèõ ç êèøêîâîþ ìåòàïëà糺þ ñëè-
çîâî¿ îáîëîíêè øëóíêà.
Òàêèì ÷èíîì, ðåçóëüòàòè ìîëåêóëÿðíî-á³î-
ëîã³÷íèõ äîñë³äæåíü ñâ³ä÷àòü ïðî òå, ùî CDX2
øëÿõîì àêòèâàö³¿ âëàñíîãî ïðîìîòîðà ìîæå
çàêð³ïëÿòè êèøêîâèé ôåíîòèï çà êë³òèíàìè,
ùî ñóïåðå÷èòü êîíöåïö³¿ çâîðîòíîñò³ ìåòàïëà-
糿. Òîìó ïîäàëüø³ äîñë³äæåííÿ öüîãî ôåíîìå-
íà ìàþòü ç’ÿñóâàòè, ÷è ³äåíòè÷í³ ìîëåêóëÿðí³
ìåõàí³çìè âèíèêíåííÿ êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿
ïðè ð³çíèõ ïàòîëîã³÷íèõ ïðîöåñàõ.
Âèñíîâêè. Êèøêîâà ìåòàïëàç³ÿ ñëèçîâî¿ îáî-
ëîíêè øëóíêà º ãåòåðîãåííèì ñòàíîì. Ìåòà-
ïëàñòè÷íå ïåðåòâîðåííÿ øëóíêîâîãî åï³òåë³þ
â êèøêîâèé ìîæå âèíèêàòè â³ä ð³çíèõ êë³-
òèííèõ ïîïóëÿö³é. Ïåðøà ç ìîæëèâèõ – öå
ïðÿìèé ïåðåõ³ä äèôåðåíö³éîâàíèõ êë³òèí ïðè
â³äñóòíîñò³ êë³òèííî¿ ïðîë³ôåðàö³¿, òàê çâàíà
òðàíñäèôåðåíö³àö³ÿ. Àëüòåðíàòèâíèé øëÿõ –
ìåòàïëàç³ÿ – ìîæå âèíèêàòè âíàñë³äîê ïåðå-
òâîðåííÿ «ñòîâáóðîâèõ» àáî «ïëþðèïîòåíòíèõ
êë³òèí», òîáòî ç êë³òèí, ÿê³ ìàþòü çäàòí³ñòü äî
íåîáìåæåíîãî òà òðèâàëîãî ñàìîâ³äòâîðåííÿ.
Êèøêîâà ìåòàïëàç³ÿ ñëèçîâî¿ îáîëîíêè øëóí-
êà º íåçâîðîòíîþ ïðè çàêð³ïëåíí³ êèøêîâîãî
ôåíîòèïó åï³òåë³îöèò³â (ïîâí³ñòþ ñôîðìîâàíèõ
êåëèõîïîä³áíèõ êë³òèí). Çà íàøèìè äàíèìè çâî-
ðîòí³ñòü êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿 ³ìîâ³ðíà ïðè ðå-
ïðîãðàìóâàíí³ ÿäåð øëóíêîâèõ åï³òåë³îöèò³â äî
çàâåðøåííÿ ïîâíîãî äèôåðåíö³þâàííÿ êë³òèí.
CDX2 º ïóñêîâèì òðàíñêðèïö³éíèì ôàêòî-
ðîì ðåïðîãðàìóâàííÿ ÿäåð çà êèøêîâèì òè-
ïîì òà ìîæå áóòè âèêîðèñòàíèé äëÿ ðàííüî¿
ä³àãíîñòèêè êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿. Ìàêñèìàëü-
íà åêñïðåñ³ÿ CDX2 ìຠì³ñöå ïðè ïîâí³é êèø-
êîâ³é ìåòàïëà糿 ó ïîºäíàíí³ ç âòðàòîþ åêñïðåñ³¿
MUC5AC ñòîâï÷àñòèìè åï³òåë³îöèòàìè ³ ïðî-
äóêö³ºþ MUC2 êåëèõîïîä³áíèìè åêçîêðèíî-
öèòàìè òà ñâ³ä÷èòü ïðî çàêð³ïëåííÿ êèøêîâîãî
ôåíîòèïó åï³òåë³þ.
Åêñïðåñ³ÿ êèøêîâîãî ôàêòîðà òðàíñêðèïö³¿
CDX2 ç ïðîäóêö³ºþ êèøêîâîãî ìóöèíó MUC2
³ øëóíêîâîãî ìóöèíó MUC5AC êåëèõîïîä³á-
íèìè êë³òèíàìè òà ñòîâï÷àñòèìè åï³òåë³îöè-
ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2015. Ò. 49. ¹ 2 47
Ðîëü òðàíñêðèïö³éíèõ ôàêòîð³â ó òðàíñäèôåðåíö³þâàíí³ ñëèçîâî¿ îáîëîíêè øëóíêà
òàìè º ìàðêåðîì ôîðìóâàííÿ ãàñòðî³íòåíñòè-
íàëüíîãî ôåíîòèïó åï³òåë³þ ñëèçîâî¿ îáîëîíêè
øëóíêà – íåïîâíî¿ êèøêîâî¿ ìåòàïëà糿. Íå-
ãàòèâíå ìàðêóâàííÿ CDX2 â ÿäðàõ êèøêîâîãî
åï³òåë³þ ìîæå ñëóãóâàòè ðàíí³ì ìàðêåðîì ¿õ
ìàë³ãí³çàö³¿, íà ùî âêàçóº éîãî çíèêíåííÿ â
ÿäðàõ êåëèõîïîä³áíèõ êë³òèí òà àáñîðáòèâíèõ
êë³òèí ó çîíàõ äèñïëà糿 ñëèçîâî¿ îáîëîíêè
øëóíêà òà íà ä³ëÿíêàõ, ïðèëåãëèõ äî ðàêîâî¿
ïóõëèíè, ó 98 % õâîðèõ.
ROLE OF TRANSCRIPTION FACTORS
IN TRANSDIFFERENTIATION
OF THE GASTRIC MUCOSA
S.V. Vernygorodskyi, L.V. Degtiariova, O.I. Iatsyna,
Ya.B. Blume, A.I. Yemets
Vinnytsya National Pirogov Memorial Medical University
E-mail: vernset@rambler.ru
Bogomolets National Medical University, Kyiv
National Cancer Institute, Kyiv
Institute of Food Biotechnology and Genomics NAS of
Ukraine; Kyiv
The analysis of intestinal differentiation transcription
factor CDX2 in the gastric mucosa biopsies has been
carried out. It was established that CDX2 by itself pro-
moter activation pathway can obtain intestinal pheno-
type for gastric mucosa cells. The loss of CDX2 ex-
pression in the nuclei of metaplastic epithelium may
serve as a predictor of gastric mucosa malignization.
ÐÎËÜ ÒÐÀÍÑÊÐÈÏÖÈÎÍÍÛÕ ÔÀÊÒÎÐÎÂ
 ÒÐÀÍÑÄÈÔÔÅÐÅÍÖÈÐÎÂÊÅ ÑËÈÇÈÑÒÎÉ
ÎÁÎËÎ×ÊÈ ÆÅËÓÄÊÀ
Ñ.Â. Âåðíèãîðîäñêèé, Ë.Â. Äåãòÿðåâà, À.È. ßöèíà,
ß.Á. Áëþì, À.È. Åìåö
 ìàòåðèàëå ãàñòðîáèîïñèé ïðîâåäåí àíàëèç ýêñ-
ïðåññèè òðàíñêðèïöèîííîãî ôàêòîðà êèøå÷íîé äèô-
ôåðåíöèàöèè CDX2. Óñòàíîâëåíî, ÷òî CDX2 ïóòåì
àêòèâàöèè ñîáñòâåííîãî ïðîìîòîðà ìîæåò çàêðåï-
ëÿòü êèøå÷íûé ôåíîòèï çà êëåòêàìè ñëèçèñòîé
îáîëî÷êè æåëóäêà. Ïîòåðÿ CDX2-ýêñïðåññèè â ÿäðàõ
ìåòàïëàçèðîâàííîãî ýïèòåëèÿ ìîæåò ñëóæèòü ðàí-
íèì ìàðêåðîì ìàëèãíèçàöèè ñëèçèñòîé îáîëî÷êè.
ÑÏÈÑÎÊ Ë²ÒÅÐÀÒÓÐÈ
1. Wilmut I., Schnieke A.E., McWhir J. et al. Viable
offspring derived from fetal and adult mammalian cells //
Nature. – 1997. – 385. – P. 810–813.
2. Tada M., Takahama Y., Abe K. et al. Nuclear repro-
gramming of somatic cells by in vitro hybridization with
ES cells // Curr. Biol. – 2001. – 11. – P. 1553–1558.
3. Cowan C.A., Atienza J., Melton D.A., Eggan K. Nuclear
reprogramming of somatic cells after fusion with human
embryonic stem cells // Science. – 2005. – 309. –
P. 1369–1373.
4. Colman A. Profile of John Gurdon and Shinya Ya-
manaka, 2012 Nobel laureates in medicine or phy-
siology // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2013. – 110,
¹ 15. – P. 5740–5741.
5. Eberhard D., Tosh D. Transdifferentiation and meta-
plasia as a paradigm for understanding development
and disease // Cell. Mol. Life Sci. – 2008. – 65,
¹ 1. – P. 33–40.
6. Chan C.W.M., Wong N.A., Liu Y. et al. Gastrointestinal
differentiation marker Cytokeratin 20 is regulated by
homeobox gene CDX1 // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. –
2009. – 106, ¹. 6. – P. 1936–1941.
7. Mutoh H., Sakurai S., Satoh K. et al. Cdx1 induced
intestinal metaplasia in the transgenic mouse stomach:
comparative study with Cdx2 transgenic mice // Gut. –
2004. – 53. – P. 1416–1423.
8. Mesquita P., Raguel A., Nuno L. et al. Metaplasia — a
transdifferentiation process that facilitates cancer de-
velopment: the model of gastric intestinal metaplasia //
Crit. Rev. Oncog. – 2006. – 12, ¹ 1/2. – P. 3–26.
9. Eda A., Osawa H., Yanaka I. et al. Expression of ho-
meobox gene CDX2 precedes that of CDX1 during the
progression of intestinal metaplasia // J. Gastroenterol. –
2002. – 37, ¹ 2. – P. 94–100.
10. Ko S., Chu K.-M., Luk J. M.-C. et al. CDX2 colocalizes
with liver-intestine cadherin in intestinal metaplasia
and adenocarcinoma of the stomach // J. Pathol. –
2005. – 205, ¹ 5. – P. 615–622.
11. Cassaro M., Rugge M., Tieppo C. et al. Indefinite for
non-invasive neoplasia lesions in gastric intestinal
metaplasia: the immunophenotype // J. Clin. Pathol. –
2007. – 60. – P. 615–621.
12. Dimmler A., Brabletz T., Hlubek F. et al. Transcription
of sonic hedgehog, a potential factor for gastric mor-
phogenesis and gastric mucosa maintenance, is up-
regulated in acidic conditions // Lab. Invest. – 2003. –
83, ¹ 12. – P. 1829–1837.
13. Asonuma S., Imatani A., Asano N. et al. Helicobacter
pylori induces gastric mucosal intestinal metaplasia
through the inhibition of interleukin-4-mediated
HMG box protein Sox2 expression // Amer. J. Phy-
siol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2009. – 297,
¹ 2. – P. 312–322.
14. Helicobacter pylori: physiology and genetics / Eds H.L.T.
Mobley et al. – Washington : ASM press, 2001. – 608 p.
15. Qiang L., Ming T., Kosei I. et al. CDX2 expression
is progressively decreased in human gastric intestinal
metaplasia, dysplasia and cancer // Modern Pathol. –
2007. – 20. – P. 1286–1297.
16. Bonhomme C., Duluc I., Martin E. et al. The Cdx2
homeobox gene has a tumour suppressor function in
the distal colon in addition to a homeotic role during
gut development // Gut. – 2003. – 52. – P. 1465–
1471.
Íàä³éøëà 14.04.14
<<
/ASCII85EncodePages false
/AllowTransparency false
/AutoPositionEPSFiles true
/AutoRotatePages /None
/Binding /Left
/CalGrayProfile (Dot Gain 20%)
/CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1)
/CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2)
/sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1)
/CannotEmbedFontPolicy /Error
/CompatibilityLevel 1.4
/CompressObjects /Tags
/CompressPages true
/ConvertImagesToIndexed true
/PassThroughJPEGImages true
/CreateJobTicket false
/DefaultRenderingIntent /Default
/DetectBlends true
/DetectCurves 0.0000
/ColorConversionStrategy /CMYK
/DoThumbnails false
/EmbedAllFonts true
/EmbedOpenType false
/ParseICCProfilesInComments true
/EmbedJobOptions true
/DSCReportingLevel 0
/EmitDSCWarnings false
/EndPage -1
/ImageMemory 1048576
/LockDistillerParams false
/MaxSubsetPct 100
/Optimize true
/OPM 1
/ParseDSCComments true
/ParseDSCCommentsForDocInfo true
/PreserveCopyPage true
/PreserveDICMYKValues true
/PreserveEPSInfo true
/PreserveFlatness true
/PreserveHalftoneInfo false
/PreserveOPIComments false
/PreserveOverprintSettings true
/StartPage 1
/SubsetFonts true
/TransferFunctionInfo /Apply
/UCRandBGInfo /Preserve
/UsePrologue false
/ColorSettingsFile ()
/AlwaysEmbed [ true
]
/NeverEmbed [ true
]
/AntiAliasColorImages false
/CropColorImages true
/ColorImageMinResolution 300
/ColorImageMinResolutionPolicy /OK
/DownsampleColorImages true
/ColorImageDownsampleType /Bicubic
/ColorImageResolution 1200
/ColorImageDepth -1
/ColorImageMinDownsampleDepth 1
/ColorImageDownsampleThreshold 1.50000
/EncodeColorImages false
/ColorImageFilter /DCTEncode
/AutoFilterColorImages true
/ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG
/ColorACSImageDict <<
/QFactor 0.15
/HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
>>
/ColorImageDict <<
/QFactor 0.15
/HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
>>
/JPEG2000ColorACSImageDict <<
/TileWidth 256
/TileHeight 256
/Quality 30
>>
/JPEG2000ColorImageDict <<
/TileWidth 256
/TileHeight 256
/Quality 30
>>
/AntiAliasGrayImages false
/CropGrayImages true
/GrayImageMinResolution 300
/GrayImageMinResolutionPolicy /OK
/DownsampleGrayImages true
/GrayImageDownsampleType /Bicubic
/GrayImageResolution 1200
/GrayImageDepth -1
/GrayImageMinDownsampleDepth 2
/GrayImageDownsampleThreshold 1.50000
/EncodeGrayImages false
/GrayImageFilter /DCTEncode
/AutoFilterGrayImages true
/GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG
/GrayACSImageDict <<
/QFactor 0.15
/HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
>>
/GrayImageDict <<
/QFactor 0.15
/HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
>>
/JPEG2000GrayACSImageDict <<
/TileWidth 256
/TileHeight 256
/Quality 30
>>
/JPEG2000GrayImageDict <<
/TileWidth 256
/TileHeight 256
/Quality 30
>>
/AntiAliasMonoImages false
/CropMonoImages true
/MonoImageMinResolution 1200
/MonoImageMinResolutionPolicy /OK
/DownsampleMonoImages true
/MonoImageDownsampleType /Bicubic
/MonoImageResolution 1200
/MonoImageDepth -1
/MonoImageDownsampleThreshold 1.50000
/EncodeMonoImages false
/MonoImageFilter /CCITTFaxEncode
/MonoImageDict <<
/K -1
>>
/AllowPSXObjects false
/CheckCompliance [
/None
]
/PDFX1aCheck false
/PDFX3Check false
/PDFXCompliantPDFOnly false
/PDFXNoTrimBoxError true
/PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [
0.00000
0.00000
0.00000
0.00000
]
/PDFXSetBleedBoxToMediaBox true
/PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [
0.00000
0.00000
0.00000
0.00000
]
/PDFXOutputIntentProfile (None)
/PDFXOutputConditionIdentifier ()
/PDFXOutputCondition ()
/PDFXRegistryName ()
/PDFXTrapped /False
/CreateJDFFile false
/Description <<
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
/BGR <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>
/CHS <FEFF4f7f75288fd94e9b8bbe5b9a521b5efa7684002000410064006f006200650020005000440046002065876863900275284e8e9ad88d2891cf76845370524d53705237300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c676562535f00521b5efa768400200050004400460020658768633002>
/CHT <FEFF4f7f752890194e9b8a2d7f6e5efa7acb7684002000410064006f006200650020005000440046002065874ef69069752865bc9ad854c18cea76845370524d5370523786557406300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c4f86958b555f5df25efa7acb76840020005000440046002065874ef63002>
/CZE <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>
/DAN <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>
/DEU <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>
/ESP <FEFF005500740069006c0069006300650020006500730074006100200063006f006e0066006900670075007200610063006900f3006e0020007000610072006100200063007200650061007200200064006f00630075006d0065006e0074006f00730020005000440046002000640065002000410064006f0062006500200061006400650063007500610064006f00730020007000610072006100200069006d0070007200650073006900f3006e0020007000720065002d0065006400690074006f007200690061006c00200064006500200061006c00740061002000630061006c0069006400610064002e002000530065002000700075006500640065006e00200061006200720069007200200064006f00630075006d0065006e0074006f00730020005000440046002000630072006500610064006f007300200063006f006e0020004100630072006f006200610074002c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000200079002000760065007200730069006f006e0065007300200070006f00730074006500720069006f007200650073002e>
/ETI <FEFF004b00610073007500740061006700650020006e0065006900640020007300e4007400740065006900640020006b00760061006c006900740065006500740073006500200074007200fc006b006900650065006c007300650020007000720069006e00740069006d0069007300650020006a0061006f006b007300200073006f00620069006c0069006b0065002000410064006f006200650020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e00740069006400650020006c006f006f006d006900730065006b0073002e00200020004c006f006f0064007500640020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e00740065002000730061006100740065002000610076006100640061002000700072006f006700720061006d006d006900640065006700610020004100630072006f0062006100740020006e0069006e0067002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020006a00610020007500750065006d006100740065002000760065007200730069006f006f006e00690064006500670061002e000d000a>
/FRA <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>
/GRE <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>
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
/HRV (Za stvaranje Adobe PDF dokumenata najpogodnijih za visokokvalitetni ispis prije tiskanja koristite ove postavke. Stvoreni PDF dokumenti mogu se otvoriti Acrobat i Adobe Reader 5.0 i kasnijim verzijama.)
/HUN <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>
/ITA <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>
/JPN <FEFF9ad854c18cea306a30d730ea30d730ec30b951fa529b7528002000410064006f0062006500200050004400460020658766f8306e4f5c6210306b4f7f75283057307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103055308c305f0020005000440046002030d530a130a430eb306f3001004100630072006f0062006100740020304a30883073002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d3067958b304f30533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a306b306f30d530a930f330c8306e57cb30818fbc307f304c5fc59808306730593002>
/KOR <FEFFc7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c5ec0020ace0d488c9c80020c2dcd5d80020c778c1c4c5d00020ac00c7a50020c801d569d55c002000410064006f0062006500200050004400460020bb38c11cb97c0020c791c131d569b2c8b2e4002e0020c774b807ac8c0020c791c131b41c00200050004400460020bb38c11cb2940020004100630072006f0062006100740020bc0f002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020c774c0c1c5d0c11c0020c5f40020c2180020c788c2b5b2c8b2e4002e>
/LTH <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>
/LVI <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>
/NLD (Gebruik deze instellingen om Adobe PDF-documenten te maken die zijn geoptimaliseerd voor prepress-afdrukken van hoge kwaliteit. De gemaakte PDF-documenten kunnen worden geopend met Acrobat en Adobe Reader 5.0 en hoger.)
/NOR <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>
/POL <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>
/PTB <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>
/RUM <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>
/RUS <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>
/SKY <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>
/SLV <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>
/SUO <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>
/SVE <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>
/TUR <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>
/UKR <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>
/ENU (Use these settings to create Adobe PDF documents best suited for high-quality prepress printing. Created PDF documents can be opened with Acrobat and Adobe Reader 5.0 and later.)
>>
/Namespace [
(Adobe)
(Common)
(1.0)
]
/OtherNamespaces [
<<
/AsReaderSpreads false
/CropImagesToFrames true
/ErrorControl /WarnAndContinue
/FlattenerIgnoreSpreadOverrides false
/IncludeGuidesGrids false
/IncludeNonPrinting false
/IncludeSlug false
/Namespace [
(Adobe)
(InDesign)
(4.0)
]
/OmitPlacedBitmaps false
/OmitPlacedEPS false
/OmitPlacedPDF false
/SimulateOverprint /Legacy
>>
<<
/AddBleedMarks false
/AddColorBars false
/AddCropMarks false
/AddPageInfo false
/AddRegMarks false
/ConvertColors /ConvertToCMYK
/DestinationProfileName ()
/DestinationProfileSelector /DocumentCMYK
/Downsample16BitImages true
/FlattenerPreset <<
/PresetSelector /MediumResolution
>>
/FormElements false
/GenerateStructure false
/IncludeBookmarks false
/IncludeHyperlinks false
/IncludeInteractive false
/IncludeLayers false
/IncludeProfiles false
/MultimediaHandling /UseObjectSettings
/Namespace [
(Adobe)
(CreativeSuite)
(2.0)
]
/PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK
/PreserveEditing true
/UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged
/UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile
/UseDocumentBleed false
>>
]
>> setdistillerparams
<<
/HWResolution [2400 2400]
/PageSize [612.000 792.000]
>> setpagedevice
|