Параметрическая идентификация S-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора

Параметрическая идентификация S-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора

Предложен метод реконструкции генных регуляторных сетей, который в сочетании с алгоритмом оптимизации (эволюционным или иммунным) позволяет повысить скорость и точность решения задачи параметрической идентификации S-системы. Изложена суть метода последовательной трансформации пространства решений, у...

Повний опис

Збережено в:
Бібліографічні деталі
Дата:2017
Автори: Фефелов, А.А., Литвиненко, В.И., Таиф, М.А., Лурье, И.А.
Формат: Стаття
Мова:Russian
Опубліковано: Міжнародний науково-навчальний центр інформаційних технологій і систем НАН та МОН України 2017
Назва видання:Управляющие системы и машины
Теми:
Методы и средства обработки данных и знаний
Онлайн доступ:http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/131965
Теги: Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:Параметрическая идентификация S-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора / А.А. Фефелов, В.И. Литвиненко, М.А. Таиф, И.А. Лурье // Управляющие системы и машины. — 2017. — № 5. — С. 43-53. — Бібліогр.: 26 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id irk-123456789-131965
record_format dspace
spelling irk-123456789-1319652018-04-08T03:02:39Z Параметрическая идентификация S-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора Фефелов, А.А. Литвиненко, В.И. Таиф, М.А. Лурье, И.А. Методы и средства обработки данных и знаний Предложен метод реконструкции генных регуляторных сетей, который в сочетании с алгоритмом оптимизации (эволюционным или иммунным) позволяет повысить скорость и точность решения задачи параметрической идентификации S-системы. Изложена суть метода последовательной трансформации пространства решений, управляемой результатами работы алгоритма оптимизации. Запропоновано метод реконструкції генних регуляторних мереж, який в поєднанні з алгоритмом оптимізації (еволюційним або імунним) дозволяє підвищити швидкість і точність розв’язання задачі параметричної ідентифікації S-системи. Викладено суть методу послідовної трансформації простору розв’язань, керованої результатами роботи алгоритму оптимізації. Purpose. The aim of this work is to create an effective method of the optimal parameters of the mathematical model of a gene regulatory network searching based on the ordinary differential equations system represented in the form of S-system. Method. A method is based on the successive transformation of decision space, guided by the results of the separate starting of clonal selection algorithm, hereupon space compresses in the vicinity of the global optimum. Results. A method for reconstructing the gene regulatory networks based on a modified clonal selection algorithm is developed. The method uses time series data of the gene expression profiles for searching interconnections between GRN components. The efficiency of the proposed method is confirmed by the experimental studies. Conclusion. The developed method and the algorithm increase the speed of the convergence of the optimization algorithms, and at the same time improve their accuracy in solving the problem of parametric identification of S-System. The proposed method can be used for modification of the evolutionary algorithms or artificial immune systems. Besides, in our future research we plan to test the method effectiveness on the real biological data. 2017 Article Параметрическая идентификация S-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора / А.А. Фефелов, В.И. Литвиненко, М.А. Таиф, И.А. Лурье // Управляющие системы и машины. — 2017. — № 5. — С. 43-53. — Бібліогр.: 26 назв. — рос. 0130-5395 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/131965 574:004.2 ru Управляющие системы и машины Міжнародний науково-навчальний центр інформаційних технологій і систем НАН та МОН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Russian
topic Методы и средства обработки данных и знаний
Методы и средства обработки данных и знаний
spellingShingle Методы и средства обработки данных и знаний
Методы и средства обработки данных и знаний
Фефелов, А.А.
Литвиненко, В.И.
Таиф, М.А.
Лурье, И.А.
Параметрическая идентификация S-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора
Управляющие системы и машины
description Предложен метод реконструкции генных регуляторных сетей, который в сочетании с алгоритмом оптимизации (эволюционным или иммунным) позволяет повысить скорость и точность решения задачи параметрической идентификации S-системы. Изложена суть метода последовательной трансформации пространства решений, управляемой результатами работы алгоритма оптимизации.
format Article
author Фефелов, А.А.
Литвиненко, В.И.
Таиф, М.А.
Лурье, И.А.
author_facet Фефелов, А.А.
Литвиненко, В.И.
Таиф, М.А.
Лурье, И.А.
author_sort Фефелов, А.А.
title Параметрическая идентификация S-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора
title_short Параметрическая идентификация S-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора
title_full Параметрическая идентификация S-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора
title_fullStr Параметрическая идентификация S-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора
title_full_unstemmed Параметрическая идентификация S-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора
title_sort параметрическая идентификация s-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора
publisher Міжнародний науково-навчальний центр інформаційних технологій і систем НАН та МОН України
publishDate 2017
topic_facet Методы и средства обработки данных и знаний
url http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/131965
citation_txt Параметрическая идентификация S-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора / А.А. Фефелов, В.И. Литвиненко, М.А. Таиф, И.А. Лурье // Управляющие системы и машины. — 2017. — № 5. — С. 43-53. — Бібліогр.: 26 назв. — рос.
series Управляющие системы и машины
work_keys_str_mv AT fefelovaa parametričeskaâidentifikaciâssistemysprimeneniemmodificirovannogoalgoritmaklonalʹnogootbora
AT litvinenkovi parametričeskaâidentifikaciâssistemysprimeneniemmodificirovannogoalgoritmaklonalʹnogootbora
AT taifma parametričeskaâidentifikaciâssistemysprimeneniemmodificirovannogoalgoritmaklonalʹnogootbora
AT lurʹeia parametričeskaâidentifikaciâssistemysprimeneniemmodificirovannogoalgoritmaklonalʹnogootbora
first_indexed 2025-07-09T16:28:55Z
last_indexed 2025-07-09T16:28:55Z
_version_ 1837187504582688768
fulltext ISSN 0130-5395, УСиМ, 2017, № 5 43 УДК 574:004.2 А.А. Фефелов, В.И. Литвиненко, М.А. Таиф, И.А. Лурье Параметрическая идентификация S-системы с применением модифицированного алгоритма клонального отбора Предложен метод реконструкции генных регуляторных сетей, который в сочетании с алгоритмом оптимизации (эволюцион- ным или иммунным) позволяет повысить скорость и точность решения задачи параметрической идентификации S-системы. Изложена суть метода последовательной трансформации пространства решений, управляемой результатами работы алгоритма оптимизации. Ключевые слова: генные регуляторные сети, параметрическая идентификация, экспрессия генов, обыкновенные дифференциальные уравнения, S-система, алгоритм клонального отбора, оптимизация пространства поиска, скорость сходимости алгоритма. Запропоновано метод реконструкції генних регуляторних мереж, який в поєднанні з алгоритмом оптимізації (еволюційним або імунним) дозволяє підвищити швидкість і точність розв’язання задачі параметричної ідентифікації S-системи. Викладено суть методу послідовної трансформації простору розв’язань, керованої результатами роботи алгоритму оптимізації. Ключові слова: генні регуляторні мережі, параметричну ідентифікацію, експресія генів, звичайні диференціальні рівняння, S-система, алгоритм клонального відбору, оптимізація простору пошуку, швидкість збіжності алгоритму. Введение. Современный мир характеризуется колоссальной сложностью систем, наполняю- щих его. Одним из примеров подобных систем есть биологические организмы. Моделирова- ние биологических систем и их взаимодей- ствий имеет ключевое значение для понимания механизмов их функционирования, что под- тверждается результатами многочисленных ис- следований, которые особенно интенсивно про- водятся в последние несколько десятилетий. Разработано множество инструментов и тех- нологий, позволяющих строить и исследовать модели биологических систем и процессов. Одним из фундаментальных направлений со- временной науки, специализация которой за- ключается в расшифровке биологической ин- формации на генетическом уровне, – молеку- лярная биология. Используя профили экспрес- сии генов, получаемые при помощи ДНК-мик- рочипов [1], выявляются совокупности генов, участвующих в том или ином биологическом процессе. Взаимодействия между различными генами или их группами в рамках одного про- цесса моделируется при помощи генной регу- ляторной сети (ГРС). Формально ГРС пред- ставляют в виде взвешенного ориентированно- го графа, вершины которого соответствуют генам сети, а дуги определяют связи между этими генами. ГРС находит многочисленные применения в медицине и биологии, среди ко- торых можно выделить: обнаружение генети- ческих заболеваний, разработку новых лекар- ственных препаратов, уменьшение побочных эффектов от лечения, формирование гипотез о функциональном назначении неизвестных ге- нов [2, 3] и т.д. Однако на данном этапе нере- шенной остается проблема создания новых бы- стрых и точных методов идентификации моде- лей, позволяющих использовать данные экс- прессии для реконструкции архитектуры и по- ведения ГРС. Постановка проблемы Проблема реконструкции ГРС включает в себя два основных аспекта: выбор модели ген- ной сети и разработка метода идентификации выбранной модели. На данный момент для опи- сания структуры и поведения ГРС предложен ряд математических моделей, среди которых наибольшее распространение получили: буле- вы сети [4], линейные модели [5], дифферен- циальные уравнения [6], ассоциативные сети [7], статические и динамические байесовские сети [8–10], нейронные сети [11], модели про- странства состояний [12]. Системы обыкно- венных дифференциальных уравнений (ОДУ) – наиболее точные модели, позволяющие мак- симально близко к реальности воспроизводить динамику ГРС. Именно по этой причине одна из таких моделей выбрана в данной статье. Чаще всего систему ОДУ представляют в фор- ме S-системы [13], которая, с одной стороны, есть нелинейной моделью и поэтому достаточ- 44 ISSN 0130-5395, УСиМ, 2017, № 5 но точно описывает поведение генной сети, а с другой, обладая характерной структурой, дает возможность легко реконструировать тополо- гию ГРС. В общем виде S-система выглядит следующим образом: 1 1 α β N Ng hij iji i j i j j= j= dx = x x dt   , (1) где  txi – переменная состояния, выражающая концентрацию продукта экспрессии i-го гена в момент времени t; N – число компонентов (ге- нов) в сети; параметры ijg и ijh определяют характер и степень воздействия гена jx на ген ix ; α βi i, – неотрицательные коэффициенты. Уменьшаемое 1 α N gij i j j= x в правой части равен- ства (1) соответствует совокупному воздей- ствию элементов ГРС, приводящему к увеличе- нию концентрации ,ix а вычитаемое 1 β N hij i j j= x отражает все воздействия, приводящие к умень- шению концентрации ix . При увеличении кон- центрации положительные значения ijg под- разумевают активацию геном j гена i (усилива- ет продукцию гена), в то время как отрица- тельные значения ijg свидетельствуют о по- давляющем воздействии гена j на ген i (ос- лабляет продукцию гена). В фазе уменьшения концентрации эффекты усиления и ослабления деградации соответствуют положительным и отрицательным значениям параметра ijh . Зна- чения 0=gij ( 0=hij ) говорят об отсутствии связи между генами i и j . Основная трудность идентификации моде- лей в форме S-системы – высокая размерность задачи. Количество параметров ( α βi i ij ij, ,g ,h ), необходимых найти, определяется выражени- ем  12 +NN . Так как вычислительная слож- ность данной задачи составляет  2nO , ее прак- тически невозможно решить аналитическими методами, особенно при большом количестве участвующих в ГРС генов. В связи с этим раз- работка эффективного метода поиска опти- мальных параметров модели актуальна. Эволюционные алгоритмы и искусствен- ные иммунные системы Эволюционные алгоритмы (ЭА), как и ис- кусственные иммунные системы (ИИС), – мощ- ные инструменты оптимизации, часто приме- няемые для решения задач реконструкции ГРС. ЭА – это вычислительная парадигма, в основе которой лежат методы, моделирующие про- цессы естественной эволюции живых существ. Модели ИИС основаны на результатах иссле- дований теоретической иммунологии. Согласно этим исследованиям естественные иммунные механизмы высших существ обладают призна- ками, свойственными системам распознавания образов. Иммунные механизмы адаптивны и устойчивы к небольшим изменениям характе- ристик распознаваемых антигенов (вирусов и бактерий). Они способны развивать свои на- выки распознавания чужеродных агентов. Не- смотря на различие парадигм, ЭА и ИИС име- ют много общего. И те, и другие используют популяцию индивидуумов (вариантов реше- ний), которая из поколения в поколение под- вергается воздействию эволюционных или им- мунных операторов. В общем случае этими операторами есть мутация и селекция. Попу- ляция решений, первоначально генерируемая случайным образом, под воздействием мута- ции и селекции, а также других специфических операторов в каждом новом поколении улуч- шает свои характеристики. Оценка популяции в количественном выражении проводится по- средством присвоения каждому индивидууму значения пригодности для ЭА или аффинности для ИИС. На основании оценок индивидуумы могут покидать популяцию или переходить в новое поколение. На данный момент для реконструкции ГРС предложено несколько разновидностей ЭА и ИИС. В работе [14] предложен комбинирован- ный алгоритм, использующий генетическое программирование (ГП) и метод наименьших квадратов (МНК). В качестве модели ГРС вы- брана общая форма системы ОДУ, а оценка ин- дивидуумов проводится посредством средне- ISSN 0130-5395, УСиМ, 2017, № 5 45 квадратической невязки между наблюдаемыми и экспериментально полученными данными вре- менных рядов экспрессии генов. В [15] пред- ложен двухэтапный метод реконструкции ГРС, где на первом этапе с применением ГП прово- дится аппроксимация данных экспрессии с по- лучением дифференцируемых функций, а на втором этапе значения производных, вычис- ленные после дифференцирования функций, используются гибридным эволюционным ал- горитмом для оценивания индивидуумов и по- иска структуры и параметров модели ГРС, представленной в форме S-системы. Такой подход позволяет избавиться от сложных вы- числений этапа интегрирования и повысить общую скорость расчетов. В работе [16] для реконструкции S-системы применен ЭА, назы- ваемый тригонометрической дифференциаль- ной эволюцией (ТДЭ) [17]. Процесс реконст- рукции включает три фазы: структурной и па- раметрической идентификации и синхрониза- ции. При этом каждая следующая фаза исполь- зует результаты, полученные в предыдущей фазе. В работе [18] дифференцированием вре- менных рядов данных экспрессии S-система переводится в развязанную форму. В развязан- ной системе ОДУ каждое уравнение, входящее в ее состав, можно идентифицировать незави- симо от других, что сокращает размерность пространства поиска. Затем к каждому уравне- нию применяется метод ТДЭ для поиска его структуры и параметров. В работе [19] пред- ложен метод реконструкции S-системы, осно- ванный на многоцелевой оптимизации. Инди- видуумы многоцелевого ЭА состоят из двух частей: бинарной и вещественной. Бинарная часть кодирует структуру ГРС, а именно: на- личие или отсутствие связи между генами, а вещественная часть содержит значения пара- метров S-системы. Для каждой из частей сфор- мулирована своя целевая функция. Результат работы алгоритма – множество Парето-опти- мальных альтернатив, из которых с использова- нием процедуры автоматической селекции фор- мируются окончательные решения. В работе [20] для оптимизации параметров S-системы использована ИИС в форме классического кло- нального алгоритма, которая была улучшена в [21] путем гибридизации с одним из квазинью- тоновских методов. В полученном гибриде ИИС выполняет функции глобального оптимизато- ра, в то время как квазиньютоновский метод занимается локальным поиском. В [22] кло- нальный алгоритм применяется к линеаризо- ванной модели S-системы, где показатели сте- пени заменены двумя весовыми матрицами: матрицей активации и подавления. Это позво- ляет уменьшить количество оптимизируемых параметров и увеличить скорость сходимости алгоритма путем исключения показательных зависимостей. В работе [23] авторы использо- вали гибридный метод клонального отбора и вейвлет-нейронной сети для реконструкции ГРС, представленной общей формой системы ОДУ. В данном случае нейронная сеть, как уни- версальный аппроксиматор, выбрана для опи- сания функциональных зависимостей правой части системы ОДУ, а клональный алгоритм применяется для идентификации структуры и параметров нейронной сети. В статье предлагается метод идентификации ГРС, отличающийся от рассмотренных ранее наличием итерационного процесса, в котором проводится оптимизация пространства поиска значений параметров вычислительной модели. Предлагаемое решение Обозначим через v любой из параметров S-системы α β, , g или h . Для поиска оптималь- ного значения v эволюционным или иммун- ным алгоритмом необходимо, чтобы v был за- дан в промежутке  :v a v b   . Концы про- межутка a и b зависят от типа параметра и устанавливаются благодаря предварительным знаниям о предметной области перед началом процесса оптимизации. Так как рассматривае- мые здесь типы поисковых алгоритмов принад- лежат к инструментам комбинаторной оптими- зации, множество значений VvV, ∈ конечно. При использовании бинарного кодирования индивидуумов мощность V определяется как   vm=V 2 , где vm – длина сегмента строки ин- дивидуума (количество бит), выделенного для 46 ISSN 0130-5395, УСиМ, 2017, № 5 кодирования параметра v . Общее количество вариантов решений, среди которых алгоритм должен найти оптимальный, равно   .2 12 +NN vm Очевидно, что уменьшение vm позволяет суще- ственно сократить вычислительную нагрузку и повысить производительность поискового алго- ритма. Однако здесь следует учитывать тот факт, что все варианты решений размещаются в пространстве решений не как попало, а строго в узлах многомерной сетки, образованной значе- ниями из множеств  , 1, ..., 2 1iV i = N N + пара- метров S-системы (рис. 1, а). Если глобальный оптимум optP не совпадает ни с одним из узлов этой сетки, то при данном vm алгоритм поиска не в состоянии обнаружить оптимальное реше- ние. Более того, если vm достаточно мал, то воз- можные лучшие решения, такие как 1P , будут находиться слишком далеко от глобального оп- тимума и тем самым не будут удовлетворять требованиям к точности результата. Суть этого предложения заключается в том, чтобы в процессе оптимизации, периодически, при достижении определенных условий транс- формировать пространство поиска посредством пересчета промежутков возможных значений v с их одновременным центрированием отно- сительно обнаруженного текущего лучшего ре- шения (рис. 1, б). Как видно на представленном рисунке, после получения решения 1P концы промежутков возможного изменения параметров 1v и 2v были пересчитаны, что привело к транс- формации пространства поиска. В результате, не изменяя значения vm , авторы статьи создали более частую сетку, которая позволила на сле- дующей итерации получить лучшее решение 2P , находящееся ближе к optP , чем решение 1P . Затем пространство трансформируется относи- тельно решения 2P , и процесс повторяется до достижения требуемой точности результата. Положительная особенность данного подхо- да – возможность работать с малыми значе- ниями vm , существенно уменьшая количество вариантов решений и ускоряя сходимость ал- горитма поиска. Трансформация предполагает не только сжатие пространства, как показано на рисунке 1, б, но и возможное расширение в том случае, если лучшее решение в очередной итерации оказалось на концах промежутка од- ного или нескольких параметров модели. При этом трансформация может включать одновре- менное сжатие пространства по одним измере- ниям и расширение по другим, что делает пред- ложенный подход более гибким. a v1 v2 a1 b1 a2 b2 Popt P1 б v1 v2 a1 b1 a2 b2 Popt P1 P2 Рис. 1. а – первоначальное размещение вариантов решений в двумерном пространстве поиска; б – результат транс- формации пространства поиска относительно решения P1 Положительная особенность данного подхо- да – возможность работать с малыми значе- ниями vm , существенно уменьшая количество вариантов решений и ускоряя сходимость ал- горитма поиска. Трансформация предполагает не только сжатие пространства, как показано на рисунке 1, б, но и возможное расширение в том случае, если лучшее решение в очередной ISSN 0130-5395, УСиМ, 2017, № 5 47 итерации оказалось на концах промежутка од- ного или нескольких параметров модели. При этом трансформация может включать одновре- менное сжатие пространства по одним измере- ниям и расширение по другим, что делает пред- ложенный подход более гибким. Формально процесс трансформации про- странства решений можно представить сле- дующим образом:  1 0 0 1 2 j+ j+ j P s b a a = v   ;  1 0 0 1 2 j+ j+ j P s b a b = v +  , (2) где 11 +j+j b,a – концы промежутка значений параметра v для следующей трансформации; 0 0,a b – начальный промежуток значений пара- метра v S-системы; j Pv – лучшее значение па- раметра v S-системы, полученное посредством алгоритма оптимизации в текущей (j-й) итера- ции; 1+js – коэффициент масштабирования про- межутка значений параметра v для следующей трансформации, который рассчитывается по формуле:    1 , если или ε , в противном случае j j j j j g P Pj+ j s s k v a ε b v s = s k        , (3) где js – коэффициент масштабирования проме- жутка значений параметра v в текущей (j-й) итерации;  1>kk gg – коэффициент расшире- ния промежутка;  10 <k<k ss – коэффициент сжатия промежутка; jj b,a – концы промежут- ка значений параметра v в текущей (j-й) ите- рации; ε – пороговое значение, которое фик- сирует факт совпадения параметра v с левым или правым концом промежутка. Следует отметить, что выражения (2) и (3) справедливы как для бинарного, так и для ве- щественного способов кодирования индиви- дуумов поискового алгоритма. На рис. 2 представлена блок-схема, демон- стрирующая работу предложенного метода. В данной схеме Pv подразумевает лучшее зна- чение параметра v S-системы, полученное за все время работы алгоритма. Начало Ввод a0, b0, kg, ks, ε, j=0 Запустить алгоритм оптимизации (ЭА или ИИС) Получить лучшее значение в текущей итерации Трансформировать промежуток [aj, bj] в текущей итерации согласно выражениям (2) и (3) Выполнены условия останова? Нет Да Вывод результатов Конец v P j лучше чем vP?v P jНет Да v P= v P j j = j + 1 Рис. 2. Блок-схема предложенного алгоритма реконструкции ГРС Работу предложенного метода и алгоритма можно описать следующим образом. После од- нократного пуска эволюционного или иммунно- го алгоритма оптимизации с установленным ко- личеством поколений, лучшее решение, полу- ченное в результате этого пуска, сравнивается с лучшим решением, полученным за все преды- дущие пуски. Сравнение проводится на основа- нии значений ошибки аппроксимации наблю- даемых данных экспрессии генов. Если новое решение оказывается лучше всех предыдущих, проводится трансформация пространства реше- ний по формулам (2) и (3). Далее происходит повторный пуск алгоритма оптимизации, и про- цесс повторяется до тех пор, пока не будут вы- полнены условия останова (не будет достигнуто необходимое количество итераций j или некото- 48 ISSN 0130-5395, УСиМ, 2017, № 5 рое минимальное значение ошибки). Таким об- разом в каждой следующей итерации j ЭА или ИИС работают с новым пространством решений, которое постепенно сжимается в окрестности глобального оптимума. В качестве метода оптимизации в статье ис- пользована ИИС, представленная в форме ал- горитма клонального отбора [24]. Блок-схема работы данного алгоритма показана на рис. 3. Начало Поколение = 0 Создать начальную популяцию антител Ab0 Вычислить аффинность антител к антигену f Выбрать n антител с наибольшей аффинностью из Ab0 Создать клоны выбранных антител (в количестве N~f) Провести мутацию клонов (с вероятностью pmut!~f) Выбрать n клонов с наибольшей аффинностью и перенести их в Ab0 Выбрать d антител с наименьшей аффинностью из Ab0 и заменить их случайными индивидуумами Выполнены условия останова? Нет Конец А А Вычислить аффинность клонов к антигену (fc) Поколение = Поколение +1 Да Рис. 3. Блок-схема алгоритма клональной селекции В алгоритме клонального отбора поиск оп- тимального индивидуума заключается в после- довательной адаптации популяции антител – вариантов решения задачи к входящему анти- гену – целевой функции. Во время адаптации популяция антител подвергается ряду цикличе- ских воздействий, таких как селекция, клониро- вание, мутация и повторная селекция. Одним из параметров работы каждой из фаз служит мера аффинности, выражающая степень близости индивидуума к оптимальному решению. Для поддержки разнообразия популяции в конце каждого поколения в ней создается некоторое количество новых случайных антител. При решении задачи реконструкции S-сис- темы кодирование индивидуумов ИИС прово- дится по схеме, изображенной на рис. 4. В дан- ной схеме индексирование параметров совпада- ет с тем, которое используется в выражении (1). Для получения меры аффинности антител к антигену вычисляется ошибка модели на вре- менных рядах данных экспрессии генов. В данной статье для расчета ошибки применяет- ся следующее выражение [25]:       2 0 0 1 1 0 Δ Δ Δ MN T i i i= j= i x t + j t x t + j t f = MIN x t + j t         , (4) где t0 – начальное время; Δt – временной шаг; T – количество данных временного ряда экс- прессии;  0 ΔM ix t + j t – значения концентра- ции, полученные решением системы ОДУ (1);  0 Δix t + j t – наблюдаемые значения концен- трации из временного ряда экспрессии. Так как система (1) не имеет аналитическо- го решения, ее решают одним из методов чис- ленного интегрирования, в нашем случае ме- тодом Рунге–Кутты четвертого порядка. Зна- чения M ix для каждого индивидуума популя- ции ИИС получаются решением задачи Коши с начальными условиями  0txi . Исследования Для проверки эффективности предлагаемо- го подхода авторы выбрали две задачи на идентификацию параметров S-системы. В обе- их используются искусственные ГРС с фикси- рованной структурой. Это означает, что нам из- вестны связи между генами ГРС, но неизвест- ны веса этих связей. Первая задача представ- лена в [25] и содержит ГРС, состоящую из двух генов. Во второй задаче [15] регуляторная сеть содержит четыре гена. В обоих случаях сравнили результаты реконструкции ГРС с ра- ботой классического клонального алгоритма, описанного в [24]. Реконструкция ГРС, состоящей из двух генов Параметры S-системы для двухгенной ГРС (N = 2) представлены в табл. 1. Динамика дан- g11 g1Nα1 β1 h11 h1N αi βi gi1 giN hi1 hiN... ... ... ... ... αN βN gN1 gNN hN1 hNN... ...... Рис. 4. Структура антитела, кодирующего S-систему ISSN 0130-5395, УСиМ, 2017, № 5 49 ной сети, рассчитанная с начальными условия- ми     1 0 2 0, x t x t =  1,0;1,5 , показана на рис. 5. Т а б л и ц а 1. Параметры S-системы для ГРС, состоящей из двух генов i αi βi gi1 gi2 hi1 hi2 1 2 3,0 3,0 3,0 3,0 0,0 2,5 -2,5 0,0 -1,0 0,0 0,0 2,0 Рис. 5. Временной ряд данных экспрессии для двухгенной ГРС Для построения таблицы наблюдаемых дан- ных экспрессии, необходимых для проведения экспериментов, система (1) решена с парамет- рами, взятыми из табл. 1. Решение S-системы осуществлялось методом Рунге–Кутты четвер- того порядка с количеством временных отсче- тов T = 50. Параметры алгоритма реконструкции, ис- пользуемые в данном эксперименте, представ- лены в табл. 2. Т а б л и ц а 2. Параметры алгоритма реконструкции для пер- вого эксперимента Название параметра Значение параметра Начальные промежутки значений для параметров α и β [0,0; 5,0] Начальные промежутки значений для параметров g и h [–3,0; 3,0] Способ кодирования индивидуумов бинарный Точность представления параметров (mv) 8 бит Размер основной популяции 300 Размер популяции клонов 900 Количество поколений 20 Коэффициент отбора 0,7 (n = 210) Тип отбора турнирный Размер турнира 4 Уровень мутации 0,01 Коэффициент расширения промежутка (kg) 1,5 Коэффициент сжатия промежутка (ks) 0,8 Пороговое значение ε 0,0 Условие останова (количество трансфор- маций пространства) 50 В результате эксперимента получена S-сис- тема с параметрами, представленными в табл. 3. При этом ошибка модели, рассчитан- ная по выражению (4), составила 4,275  10–7. Т а б л и ц а 3. Полученные параметры S-системы для двух- генной ГРС i αi βi gi1 gi2 hi1 hi2 1 2 2,994 2,998 2,994 2,999 0,0 2,501 –2,505 0,0 –1,002 0,0 0,0 2,001 Как видно из таблицы, вычисленные значе- ния параметров практически идентичны пара- метрам оригинальной системы (табл. 1). Это лучший результат, полученный в течение се- рии испытаний. С целью проверки устойчиво- сти предложенного подхода авторы провели десять испытаний алгоритма с последующим усреднением результатов, а также сравнили средний результат с аналогичными расчетами, выполненными при помощи классического ал- горитма клонального отбора, настройки кото- рого отличаются от представленных в табл. 2 двумя значениями: точностью представления параметров (в данном случае vm = 16 бит) и количеством поколений (6200 поколений). Данные отличия связаны с тем, что, во-первых, классический клональный отбор не предпола- гает трансформации пространства решений, и, следовательно, требует более высокой точно- сти представления значений. Во-вторых, из блок-схемы, изображенной на рис. 2, следует, что трансформация пространства происходит только после тех пусков алгоритма оптимиза- ции, в результате которых появляется новое лучшее решение. Выбрали максимальное ко- личество пусков из числа наблюдаемых в се- рии из десяти испытаний, и умножили это зна- чение на 20 поколений, получив число 6200 поколений. Для сравнения средних показателей вычис- ленных параметров S-системы рассчитаны их стандартные отклонения. Результаты расчетов представлены в табл. 4, где видно, что предлага- емый подход позволил значительно увеличить точность идентификации параметров S-систе- мы данной конфигурации в сравнении с клас- сическим клональным алгоритмом. 50 ISSN 0130-5395, УСиМ, 2017, № 5 Т а б л и ц а 4. Сравнительная таблица стандартных отклонений параметров S-системы, полученных для серии из десяти испытаний в первом эксперименте i S(αi) S(βi) S(gi1) S(gi2) S(hi1) S(hi2) Предлагаемый метод 1 2 0,27 0,09 0,25 0,07 – 0,05 0,18 – 0,06 – – 0,04 Классический клональный алгоритм 1 2 0,99 0,67 1,01 0,59 – 0,53 0,42 – 0,49 – – 0,57 В табл. 5 представлены сравнительные дан- ные ошибок модели для серии из десяти испы- таний. Для расчета средней ошибки использо- валась мера среднего арифметического. График сходимости предложенного алго- ритма в испытании, продемонстрировавшем наилучший результат, показан на рис. 6. Испытания проводились с использованием аппаратного обеспечения Intel Core i3-3110M (2,4 ГГц). При этом было задействовано только одно ядро процессора. Среднее время работы предложенного алгоритма в одном испытании составило 24,5 минуты. Классический клональ- ный алгоритм работал в среднем 56 минут. Т а б л и ц а 5. Сравнительная таблица ошибок модели при аппроксимации временных рядов данных экс- прессии генов в первом эксперименте Ошибка модели (f) Предлагаемый метод Классический клональный алгоритм Минимальная Максимальная Средняя 4,275·10–7 0,0035 6,0·10–4 0,0027 0,541 0,154 Рис. 6. График изменения ошибки модели в зависимости от транс- формации пространства решений в первом эксперименте Реконструкция ГРС, состоящей из четы- рех генов Параметры S-системы для регуляторной се- ти, состоящей из четырех генов (N = 4), пред- ставлены в табл. 6. Здесь, как и в предыдущем эксперименте, данные экспрессии генерирова- лись решением системы (1) с параметрами, взятыми из табл. 6. Во втором эксперименте выбраны следующие начальные условия   ,01 tx      040302 ,, txtxtx =  0,4 1,2; 2,7; 1,4; . Количе- ство данных временного ряда T = 26. Т а б л и ц а 6. Параметры S-системы для ГРС, состоящей из четырех генов i αi βi gi1 gi2 gi3 gi4 hi1 hi2 hi3 hi4 1 2 3 4 12,0 8,0 3,0 2,0 10,0 3,0 5,0 6,0 0,0 0,5 0,0 0,5 0,0 0,0 0,75 0,0 –0,8 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,75 0,0 0,0 0,0 0,0 0,5 0,0 0,0 0,0 0,2 0,8 В данном случае большинство настроек ал- горитма реконструкции сходны с указанными в табл. 2. Поэтому далее (табл. 7) приводятся настройки, чьи значения отличаются от уста- новленных ранее. Т а б л и ц а 7. Изменившиеся параметры алгоритма реконст- рукции во втором эксперименте Название параметра Значение параметра Начальные промежутки значений для параметров α и β [0,0; 15,0] Начальные промежутки значений для параметров g и h [–1,0; 1,0] Точность представления параметров (mv) 4 бит Количество поколений 50 Проведена серия из десяти испытаний и вы- бран лучший результат ( 0,00112=f ). График временного ряда экспрессии, полученный для лучшей модели, в сравнении с оригинальными данными, показан на рис. 7. Линии на графике находятся очень близко друг к другу, что дела- ет их трудноразличимыми. Рис. 7. График лучшей модели в серии из десяти испытаний во втором эксперименте ISSN 0130-5395, УСиМ, 2017, № 5 51 Параметры S-системы, соответствующие динамике, изображенной на рис. 7, представ- лены в табл. 8. Классический клональный ал- горитм, с которым проводится сравнение ре- зультатов, настроен аналогично предыдущему эксперименту ( vm = 16 бит, количество поко- лений – 6200). Т а б л и ц а 8. Параметры лучшей модели в серии из десяти испытаний во втором эксперименте I αi βi gi1 gi2 gi3 gi4 hi1 hi2 hi3 hi4 1 2 3 4 13,8 14,4 3,9 1,8 12,1 9,4 5,8 6,7 0,0 0,22 0,0 0,63 0,0 0,0 0,62 0,0 –0,62 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,4 0,0 0,0 0,0 0,0 0,32 0,0 0,0 0,0 0,0 0,39 0,0 0,0 0,0 0,13 0,98 Для сравнения средних показателей вычис- ленных параметров S-системы рассчитаны их стандартные отклонения. Результаты расчетов представлены в табл. 9. В данном случае пред- лагаемый метод также демонстрирует преиму- щества перед классическим клональным алго- ритмом, хотя они не столь существенны, как в первом эксперименте. Есть два параметра ( 4α и 34h ), у которых стандартное отклонение в испытаниях с классическим клональным отбо- ром оказалось меньше, чем в испытаниях с разработанным методом. Т а б л и ц а 9. Сравнительная таблица стандартных отклонений параметров S-системы, полученных для серии из десяти испытаний во втором эксперименте I S(αi) S(βi) S(gi1) S(gi2) S(gi3) S(gi4) S(hi1) S(hi2) S(hi3) S(hi4) Предлагаемый метод 1 2 3 4 2,91 3,26 2,6 2,79 2,48 3,05 3,07 2,21 – 0,15 – 0,19 – – 0,25 – 0,18 – – – – – – – 0,14 – – – – 0,24 – – – – 0,33 – – – 0,38 0,29 Классический клональный алгоритм 1 2 3 4 6,05 3,35 5,1 2,18 3,4 4,73 5,64 3,1 – 0,43 – 0,4 – – 0,64 – 0,55 – – – – – – – 0,21 – – – – 0,35 – – – – 0,36 – – – 0,3 0,4 В таблице 10 представлены сравнительные данные ошибок модели для серии из десяти испытаний. Для расчета средней ошибки ис- пользовалась мера среднего арифметического. Судя по таблице видно, что во всех случаях ошибки модели демонстрируют преимущества предложенного подхода. График сходимости предложенного алгоритма в испытании, про- демонстрировавшем наилучший результат, по- казан на рис. 8. Т а б л и ц а 10. Сравнительная таблица ошибок модели при аппроксимации временных рядов данных экс- прессии генов во втором эксперименте Ошибка модели (f) Предлагаемый метод Классический клональный алгоритм Минимальная Максимальная Средняя 0,00112 0,0089 0,00466 0,03 1,021 0,6 Как и в первом эксперименте, испытания проводились с использованием аппаратного обеспечения Intel Core i3-3110M (2.4 ГГц). При этом было задействовано только одно ядро про- цессора. Среднее время работы предложенного алгоритма в одном испытании составило 45 минут. Классический клональный алгоритм ра- ботал в среднем 1,5 часа. Рис. 8. График изменения ошибки модели в зависимости от трансформации пространства решений во втором экс- перименте Для проведения экспериментов использова- лась информационная система реконструкции ГРС, объектно-ориентированная архитектура которой представлена в [26]. Заключение. Метод реконструкции ГРС ос- нован на многократной трансформации про- странства решений, при которой пространство сжимается в окрестности глобального оптиму- ма. Данный подход может быть использован для модификации ЭА или ИИС. В статье транс- формация пространства решений применяется в сочетании с искусственной иммунной систе- мой, представленной в форме алгоритма кло- нальной селекции. Для проверки эффективно- 52 ISSN 0130-5395, УСиМ, 2017, № 5 сти предложенного подхода проведены экспе- рименты по реконструкции искусственных ГРС. Цель экспериментов – нахождение значе- ний параметров S-систем при известной струк- туре. Результаты экспериментов подтвердили преимущества разработанного метода и алго- ритма перед классическим алгоритмом кло- нального отбора. Предложенный метод не избавляет алго- ритм поиска от возможности попадания в ло- кальные оптимумы, поэтому развитие способ- ностей выбираться из них есть одно из при- оритетных направлений дальнейших исследо- ваний. В дальнейшем планируется проверить эффективность метода на реальных биологи- ческих данных. 1. DeRisi J.L., Lyer V.R., Brown P.O. Exploring the metabolic and genetic control of gene expression on a genomic scale // Science. – 1997. – 278. – P. 680–686. 2. Rawool S.B., Venkatesh K.V. Steady state approach to model gene regulatory networks – simulation of mi- croarray experiments // Biosystems. – 2007. – 90(3). – P. 636–655. 3. Chen P.C.Y., Chen J.W. A Markovian approach to the control of genetic regulatory networks // Biosystems. – 2007. – 90(2). – P. 535–545. 4. Liang S., Fuhrman S., Somogyi R. Reveal, a general reverse engineering algorithm for inference of genetic network architectures // Pacific Symp. on Biocomput- ing (PSB’98), Jan. 1998: proc. – Maui, Hawaii, USA, 1998. – P. 18–29. 5. Linear modeling of mRNA expression levels during CNS development and injury / P. D’haeseleer, X. Wen, S. Fuhrman et al. // 4th Pacific Symp. on Biocomput- ing (PSB’99), Jan. 1999: proc. – Maui, Hawaii, USA, 1999. – P. 41–52. 6. Chen T., He H.L., Church G.M. Modeling gene ex- pression with differential equations // 4th Pacific Symp. on Biocomputing (PSB’99), Jan. 1999: proc. – Big Island of Hawaii, Hawaii, USA, 1999. – P. 29–40. 7. Schafer J., Strimmer K. An empirical Bayes approach to inferring large-scale gene association networks // Bioinformatics. – 2005. – 21(6). – P. 754–764. 8. Using Bayesian networks to analyze expression data / N. Friedman, M. Linial, I. Nachman et al. // J. of Com- putational Biology. – 2000. – 7(3–4). – P. 601–620. 9. Advances to Bayesian network inference for generat- ing causal networks from observational biological data / J. Yu, V.A. Smith, P.P. Wang et al. // Bioinformatics. – 2004. – 20(18). – P. 3594–3603. 10. Werhli A.V., Grzegorczyk M., Husmeier D. Compara- tive evaluation of reverse engineering gene regulatory networks with relevance networks, graphical Gaussian models and Bayesian networks // Bioinformatics. – 2006. – 22(20). – P. 2523–2531. 11. Reconstruction and validation of gene regulatory net- works with neural networks / H. Hache, C. Wierling, H. Lehrach et al. // 2nd Foundations of Systems Biol- ogy in Engineering Conf. (FOSBE ’07), Sept. 2007: proc. – Stuttgart, Germany, 2007. – P. 319–324. 12. Modeling T-cell activation using gene expression pro- filing and state-space models / C. Rangel, J. Angus, Z. Ghahramani et al. // Bioinformatics. – 2004. – 20(9). – P. 1361–1372. 13. Savageau M.A. Introduction to S-systems and the un- derlying power-law formalism // Mathematical and Computer Modelling. – 1988. – 11. – P. 546–551. 14. Sakamoto E., Iba H. Inferring a system of differential equations for a gene regulatory network by using ge- netic programming // Congress on Evolutionary Com- putation, 27–30 May 2001: proc. – COEX, Seoul, Ko- rea, 2001. – P. 720–726. 15. Kim K.-Y., Cho D.-Y., Zhang B.-T. Multi-stage evolu- tionary algorithms for efficient identification of gene regulatory networks // Applications of evolutionary computing: EvoWorkshops 2006, Apr. 2006: proc. – Budapest, Hungary, 2006. – P. 45–56. 16. Noman N., Iba H. Inference of Gene Regulatory Net- works Using S-system and Differential Evolution // Genetic and Evolutionary Computation Conference (GECCO’05), June 2005: proc. – Washington DC, USA, 2005. – P. 439–446. 17. Fan H.-Y., Lampinen J. A trigonometric mutation op- eration to differential evolution // J. of Global Optimi- zation. – 2003. – 27(1). – P. 105–129. 18. Noman N., Iba H. Reverse engineering genetic net- works using evolutionary computation // Genome In- formatics. – 2005. – 16(2). – P. 205–214. 19. Chen Y., Chen D., Zou X. Inference of diochemical S-sys- tems via mixed-variable multiobjective evolutionary optimization // Computational and mathematical methods in medicine. – 2017. – 2017. – ID 3020326. – 9 p. 20. Jereesh A.S., Govindan V.K. A clonal based algorithm for the reconstruction of genetic network using S-sys- tem // Int. J. of Research in Engineering and Technol- ogy (IJRET). – 2013. – 2. – P. 44–50. 21. Jereesh A.S., Govindan V.K. Clono-hybrid algorithm for the reconstruction of gene regulatory network us- ing S-system // Int. J. of Pure and Applied Bioscience. – 2014. – 2(6). – P. 241–248. 22. Jereesh A.S., Govindan V.K. Two weight matrix model based GNET reconstruction using clonal algorithm // J. of Advanced Bioinformatics Applications and Re- search. – 2014. – 5(3). – P. 121–133. 23. Hybrid Approach for Gene Regulatory Networks Recon- struction by a System of Ordinary Differential Equations / A.A. Fefelov, V.I. Lytvynenko, M.A. Taif et al. – Upr. sist. maš. – 2017. – 3. – P. 63–72. (In Russian). ISSN 0130-5395, УСиМ, 2017, № 5 53 24. De Castro L.N., Zuben F.J. Von Learning and optimi- zation using the clonal selection principle // IEEE Transactions on Evolutionary Computation. – 2002. – 6(3). – P. 239–251. 25. Tominaga D., Koga N., Okamoto M. Efficient numeri- cal optimization algorithm based on genetic algorithm for inverse problem // Genetic and Evolutionary Com- putation Conf. (GECCO’00), July 2000: proc. – Las Vegas, Nevada, USA, 2000. – 251. – P. 251–258. 26. Object-Oriented Architecture of the Information Sys- tem for the Reconstruction of the Gene Regulatory Networks / A.A. Fefelov, V.I. Lytvynenko, M.A. Taif et al. – Upr. sist. maš. – 2017. – N 4. – P. 67–75, 82. (In Russian). Поступила 03.10.2017 E-mail: fao1976@ukr.net, immun56@gmail.com, taifmohamedali@gmail.com, lurieira@gmail.com © А.А. Фефелов, В.И. Литвиненко, М.А. Таиф, И.А. Лурье, 2017 UDC 574:004.2 A.A. Fefelov1, V.I. Lytvynenko2, M.A. Taif3, I.A. Lurie4 1 PhD in Techn. Sciences, Associate Professor, Department of Design of Kherson National Technical University, Bereslavskoe Shosse, 24, Kherson, 73008, Ukraine, fao1976@ukr.net 2 Doctor of Technical Sciences, Professor, Head of the Department of Informatics and Computer Science of Kherson National Technical University, Bereslavskoe Shosse, 24, Kherson, 73008, Ukraine, immun56@gmail.com 3 Graduate student of the Department of Informatics and Computer Science, Kherson National Technical University, Bereslavskoe Shosse, 24, Kherson, 73008, Ukraine, taifmohamedali@gmail.com 4 PhD in Techn. Sciences, Associate Professor, Department of Informatics and Computer Science of Kherson National Technical University, Bereslavskoe Shosse, 24, Kherson, 73008, Ukraine, lurieira@gmail.com Parametric Identification of the S-System by the Modified Clonal Selection Algorithm Keywords: gene regulatory networks, reverse engineering, gene expression, ordinary differential equations, clonal selection algorithm, wavelet-neural network. Introduction. Modeling the biological systems and their interactions has the key value for the mechanisms of the func- tioning understanding. Recently, a lot of tools and technologies have been developed. They allow us to build and study the models of the biological systems and processes. One of such tools is the reconstruction or reverse engineering of gene regula- tory networks, which helps us identify the structural and dynamic properties of the system based on the observations of its behavior and certain knowledge in the relevant subject area. Using the gene expression profiles obtained by DNA microarray, gene sets involved in a certain biological process are revealed. However, at this stage of development, the use of expression for reconstructing architecture and behavior of regulatory networks remains unsolved. Purpose. The aim of this work is to create an effective method of the optimal parameters of the mathematical model of a gene regulatory network searching based on the ordinary differential equations system represented in the form of S-system. Method. A method is based on the successive transformation of decision space, guided by the results of the separate start- ing of clonal selection algorithm, hereupon space compresses in the vicinity of the global optimum. Results. A method for reconstructing the gene regulatory networks based on a modified clonal selection algorithm is de- veloped. The method uses time series data of the gene expression profiles for searching interconnections between GRN com- ponents. The efficiency of the proposed method is confirmed by the experimental studies. Conclusion. The developed method and the algorithm increase the speed of the convergence of the optimization algo- rithms, and at the same time improve their accuracy in solving the problem of parametric identification of S-System. The pro- posed method can be used for modification of the evolutionary algorithms or artificial immune systems. Besides, in our future research we plan to test the method effectiveness on the real biological data.  << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /None /Binding /Left /CalGrayProfile (Dot Gain 20%) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Error /CompatibilityLevel 1.4 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJobTicket false /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /DetectCurves 0.0000 /ColorConversionStrategy /CMYK /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedOpenType false /ParseICCProfilesInComments true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize true /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveDICMYKValues true /PreserveEPSInfo true /PreserveFlatness true /PreserveHalftoneInfo false /PreserveOPIComments true /PreserveOverprintSettings true /StartPage 1 /SubsetFonts true /TransferFunctionInfo /Apply /UCRandBGInfo /Preserve /UsePrologue false /ColorSettingsFile () /AlwaysEmbed [ true ] /NeverEmbed [ true ] /AntiAliasColorImages false /CropColorImages true /ColorImageMinResolution 300 /ColorImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleColorImages true /ColorImageDownsampleType /Bicubic /ColorImageResolution 300 /ColorImageDepth -1 /ColorImageMinDownsampleDepth 1 /ColorImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeColorImages true /ColorImageFilter /DCTEncode /AutoFilterColorImages true /ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG /ColorACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /ColorImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000ColorACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000ColorImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 300 /GrayImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 300 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages true /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /GrayImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000GrayACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000GrayImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 1200 /MonoImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 1200 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages true /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict << /K -1 >> /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile () /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName () /PDFXTrapped /False /CreateJDFFile false /Description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> /CHS <FEFF4f7f75288fd94e9b8bbe5b9a521b5efa7684002000410064006f006200650020005000440046002065876863900275284e8e9ad88d2891cf76845370524d53705237300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c676562535f00521b5efa768400200050004400460020658768633002> /CHT <FEFF4f7f752890194e9b8a2d7f6e5efa7acb7684002000410064006f006200650020005000440046002065874ef69069752865bc9ad854c18cea76845370524d5370523786557406300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c4f86958b555f5df25efa7acb76840020005000440046002065874ef63002> /CZE <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> /DAN <FEFF004200720075006700200069006e0064007300740069006c006c0069006e006700650072006e0065002000740069006c0020006100740020006f007000720065007400740065002000410064006f006200650020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e007400650072002c0020006400650072002000620065006400730074002000650067006e006500720020007300690067002000740069006c002000700072006500700072006500730073002d007500640073006b007200690076006e0069006e00670020006100660020006800f8006a0020006b00760061006c0069007400650074002e0020004400650020006f007000720065007400740065006400650020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e0074006500720020006b0061006e002000e50062006e00650073002000690020004100630072006f00620061007400200065006c006c006500720020004100630072006f006200610074002000520065006100640065007200200035002e00300020006f00670020006e0079006500720065002e> /DEU <FEFF00560065007200770065006e00640065006e0020005300690065002000640069006500730065002000450069006e007300740065006c006c0075006e00670065006e0020007a0075006d002000450072007300740065006c006c0065006e00200076006f006e002000410064006f006200650020005000440046002d0044006f006b0075006d0065006e00740065006e002c00200076006f006e002000640065006e0065006e002000530069006500200068006f006300680077006500720074006900670065002000500072006500700072006500730073002d0044007200750063006b0065002000650072007a0065007500670065006e0020006d00f60063006800740065006e002e002000450072007300740065006c006c007400650020005000440046002d0044006f006b0075006d0065006e007400650020006b00f6006e006e0065006e0020006d006900740020004100630072006f00620061007400200075006e0064002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020006f0064006500720020006800f600680065007200200067006500f600660066006e00650074002000770065007200640065006e002e> /ESP <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> /ETI <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> /FRA <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> /GRE <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a stvaranje Adobe PDF dokumenata najpogodnijih za visokokvalitetni ispis prije tiskanja koristite ove postavke. Stvoreni PDF dokumenti mogu se otvoriti Acrobat i Adobe Reader 5.0 i kasnijim verzijama.) /HUN <FEFF004b0069007600e1006c00f30020006d0069006e0151007300e9006701710020006e0079006f006d00640061006900200065006c0151006b00e90073007a00ed007401510020006e0079006f006d00740061007400e100730068006f007a0020006c006500670069006e006b00e1006200620020006d0065006700660065006c0065006c0151002000410064006f00620065002000500044004600200064006f006b0075006d0065006e00740075006d006f006b0061007400200065007a0065006b006b0065006c0020006100200062006500e1006c006c00ed007400e10073006f006b006b0061006c0020006b00e90073007a00ed0074006800650074002e0020002000410020006c00e90074007200650068006f007a006f00740074002000500044004600200064006f006b0075006d0065006e00740075006d006f006b00200061007a0020004100630072006f006200610074002000e9007300200061007a002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e0030002c0020007600610067007900200061007a002000610074007400f3006c0020006b00e9007301510062006200690020007600650072007a006900f3006b006b0061006c0020006e00790069007400680061007400f3006b0020006d00650067002e> /ITA <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> /JPN <FEFF9ad854c18cea306a30d730ea30d730ec30b951fa529b7528002000410064006f0062006500200050004400460020658766f8306e4f5c6210306b4f7f75283057307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103055308c305f0020005000440046002030d530a130a430eb306f3001004100630072006f0062006100740020304a30883073002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d3067958b304f30533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a306b306f30d530a930f330c8306e57cb30818fbc307f304c5fc59808306730593002> /KOR <FEFFc7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c5ec0020ace0d488c9c80020c2dcd5d80020c778c1c4c5d00020ac00c7a50020c801d569d55c002000410064006f0062006500200050004400460020bb38c11cb97c0020c791c131d569b2c8b2e4002e0020c774b807ac8c0020c791c131b41c00200050004400460020bb38c11cb2940020004100630072006f0062006100740020bc0f002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020c774c0c1c5d0c11c0020c5f40020c2180020c788c2b5b2c8b2e4002e> /LTH <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> /LVI <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> /NLD (Gebruik deze instellingen om Adobe PDF-documenten te maken die zijn geoptimaliseerd voor prepress-afdrukken van hoge kwaliteit. De gemaakte PDF-documenten kunnen worden geopend met Acrobat en Adobe Reader 5.0 en hoger.) /NOR <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> /POL <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> /PTB <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> /RUM <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> /RUS <FEFF04180441043f043e043b044c04370443043904420435002004340430043d043d044b04350020043d0430044104420440043e0439043a043800200434043b044f00200441043e043704340430043d0438044f00200434043e043a0443043c0435043d0442043e0432002000410064006f006200650020005000440046002c0020043c0430043a04410438043c0430043b044c043d043e0020043f043e04340445043e0434044f04490438044500200434043b044f00200432044b0441043e043a043e043a0430044704350441044204320435043d043d043e0433043e00200434043e043f0435044704300442043d043e0433043e00200432044b0432043e04340430002e002000200421043e043704340430043d043d044b04350020005000440046002d0434043e043a0443043c0435043d0442044b0020043c043e0436043d043e0020043e0442043a0440044b043204300442044c002004410020043f043e043c043e0449044c044e0020004100630072006f00620061007400200438002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020043800200431043e043b043504350020043f043e04370434043d043804450020043204350440044104380439002e> /SKY <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> /SLV <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> /SUO <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> /SVE <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> /TUR <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> /UKR <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> /ENU (Use these settings to create Adobe PDF documents best suited for high-quality prepress printing. Created PDF documents can be opened with Acrobat and Adobe Reader 5.0 and later.) >> /Namespace [ (Adobe) (Common) (1.0) ] /OtherNamespaces [ << /AsReaderSpreads false /CropImagesToFrames true /ErrorControl /WarnAndContinue /FlattenerIgnoreSpreadOverrides false /IncludeGuidesGrids false /IncludeNonPrinting false /IncludeSlug false /Namespace [ (Adobe) (InDesign) (4.0) ] /OmitPlacedBitmaps false /OmitPlacedEPS false /OmitPlacedPDF false /SimulateOverprint /Legacy >> << /AddBleedMarks false /AddColorBars false /AddCropMarks false /AddPageInfo false /AddRegMarks false /ConvertColors /ConvertToCMYK /DestinationProfileName () /DestinationProfileSelector /DocumentCMYK /Downsample16BitImages true /FlattenerPreset << /PresetSelector /MediumResolution >> /FormElements false /GenerateStructure false /IncludeBookmarks false /IncludeHyperlinks false /IncludeInteractive false /IncludeLayers false /IncludeProfiles false /MultimediaHandling /UseObjectSettings /Namespace [ (Adobe) (CreativeSuite) (2.0) ] /PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK /PreserveEditing true /UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged /UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile /UseDocumentBleed false >> ] >> setdistillerparams << /HWResolution [2400 2400] /PageSize [612.000 792.000] >> setpagedevice

Схожі ресурси