Комбинированое применение химио- и иммунотерапии при лечении онкологических больных (обзор)

В обзоре литературы рассмотрены иммуномодулирующие эффекты химиотерапевтических препаратов и представлены результаты клинических испытаний применения химиотерапии в сочетании с иммунотерапевтическими стратегиями....

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2017
Автори:	Прохач, Н.Э., Сорочан, П.П., Насонова, А.Н., Громакова, И.А.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2017
Назва видання:	Международный медицинский журнал
Теми:	Онкология
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/133073
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Комбинированое применение химио- и иммунотерапии при лечении онкологических больных (обзор) / Н.Э. Прохач, П.П. Сорочан, А.Н. Насонова, И.А. Громакова // Международный медицинский журнал. — 2017. — Т. 23, №3. — С. 59-67. — Бібліогр.: 72 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-133073
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1330732018-05-19T03:04:16Z Комбинированое применение химио- и иммунотерапии при лечении онкологических больных (обзор) Прохач, Н.Э. Сорочан, П.П. Насонова, А.Н. Громакова, И.А. Онкология В обзоре литературы рассмотрены иммуномодулирующие эффекты химиотерапевтических препаратов и представлены результаты клинических испытаний применения химиотерапии в сочетании с иммунотерапевтическими стратегиями. В огляді літератури розглянуто імуномодулюючі ефекти хіміотерапевтичних препаратів і подано результати клінічних випробувань застосування хіміотерапії у поєднанні з імунотерапевтичними стратегіями. The work features immunomodulatory effects of chemotherapeutic drugs and presents the results of clinical trials of chemotherapy application in combination with immunotherapeutic strategies. 2017 Article Комбинированое применение химио- и иммунотерапии при лечении онкологических больных (обзор) / Н.Э. Прохач, П.П. Сорочан, А.Н. Насонова, И.А. Громакова // Международный медицинский журнал. — 2017. — Т. 23, №3. — С. 59-67. — Бібліогр.: 72 назв. — рос. 2308-5274 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/133073 [615.28+615.37]:616-006 ru Международный медицинский журнал Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Онкология Онкология
spellingShingle	Онкология Онкология Прохач, Н.Э. Сорочан, П.П. Насонова, А.Н. Громакова, И.А. Комбинированое применение химио- и иммунотерапии при лечении онкологических больных (обзор) Международный медицинский журнал
description	В обзоре литературы рассмотрены иммуномодулирующие эффекты химиотерапевтических препаратов и представлены результаты клинических испытаний применения химиотерапии в сочетании с иммунотерапевтическими стратегиями.
format	Article
author	Прохач, Н.Э. Сорочан, П.П. Насонова, А.Н. Громакова, И.А.
author_facet	Прохач, Н.Э. Сорочан, П.П. Насонова, А.Н. Громакова, И.А.
author_sort	Прохач, Н.Э.
title	Комбинированое применение химио- и иммунотерапии при лечении онкологических больных (обзор)
title_short	Комбинированое применение химио- и иммунотерапии при лечении онкологических больных (обзор)
title_full	Комбинированое применение химио- и иммунотерапии при лечении онкологических больных (обзор)
title_fullStr	Комбинированое применение химио- и иммунотерапии при лечении онкологических больных (обзор)
title_full_unstemmed	Комбинированое применение химио- и иммунотерапии при лечении онкологических больных (обзор)
title_sort	комбинированое применение химио- и иммунотерапии при лечении онкологических больных (обзор)
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2017
topic_facet	Онкология
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/133073
citation_txt	Комбинированое применение химио- и иммунотерапии при лечении онкологических больных (обзор) / Н.Э. Прохач, П.П. Сорочан, А.Н. Насонова, И.А. Громакова // Международный медицинский журнал. — 2017. — Т. 23, №3. — С. 59-67. — Бібліогр.: 72 назв. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT prohačné kombinirovanoeprimeneniehimioiimmunoterapiiprilečeniionkologičeskihbolʹnyhobzor AT soročanpp kombinirovanoeprimeneniehimioiimmunoterapiiprilečeniionkologičeskihbolʹnyhobzor AT nasonovaan kombinirovanoeprimeneniehimioiimmunoterapiiprilečeniionkologičeskihbolʹnyhobzor AT gromakovaia kombinirovanoeprimeneniehimioiimmunoterapiiprilečeniionkologičeskihbolʹnyhobzor
first_indexed	2025-07-09T18:35:10Z
last_indexed	2025-07-09T18:35:10Z
_version_	1837195457937276928
fulltext	59 МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ЖУРНАЛ, 2017, № 3 © Н. Э. ПРОхАЧ, П. П. СОРОЧАН, А. Н. НАСОНОВА, И. А. ГРОМАкОВА, 2017 w w w .im j.k h. ua Удк [615.28+615.37]:616-006 КОМБИНИРОВАНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ХИМИО- И ИММУНОТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ (обзор) Канд. мед. наук Н. Э. ПРОХАЧ, канд. мед. наук П. П. СОРОЧАН, канд. мед. наук А. Н. НАСОНОВА, канд. биол. наук И. А. ГРОМАКОВА ГУ «Институт медицинской радиологии им. С. П. Григорьева НАМН Украины», Харьков, Украина В обзоре литературы рассмотрены иммуномодулирующие эффекты химиотерапевтических пре- паратов и представлены результаты клинических испытаний применения химиотерапии в соче- тании с иммунотерапевтическими стратегиями. Ключевые слова: химиотерапия, иммунотерапия, онкологические заболевания. Сегодня химиотерапия — один из наиболее широко применяемых методов лечения больных с метастатическими онкологическими заболева- ниями. Вместе с тем ее эффективность, особенно при лечении солидных опухолей, остается недо- статочно высокой. Поэтому специалисты проявля- ют все больший интерес к использованию комби- нации различных противоопухолевых стратегий, включающих химио-, радио-, иммуно- и таргет- ную терапию. При комбинированном лечении онкобольных необходимо учитывать иммунные эффекты химиотерапевтических препаратов, ко- торые способствуют развитию действенного про- тивоопухолевого иммунного ответа при сочетании с иммунотерапией. К настоящему времени нако- плены многочисленные факты, свидетельствующие о способности химиотерапевтических препаратов оказывать иммуномодулирующие воздействие. ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ ЭФФЕКТЫ ХИМИОТЕРАПИИ Иммуномодулирующие эффекты химиоте- рапевтических препаратов связаны с их способ- ностью вызывать иммуногенную гибель (ИГ) опухолевых клеток, противодействовать имму- носупрессорным механизмам, оказывать прямое или опосредованное влияние на иммунные эф- фекторные клетки, а также вызывать преходящее лимфоистощение с последующим восполнением запасов иммунных клеток. Накоплены данные о том, что химиотерапев- тические препараты в стандартных дозе и режиме способны индуцировать ИГ [1]. Основными собы- тиями ИГ являются транслокация кальретикулина на поверхность опухолевых клеток, секреция АТФ, освобождение белка группы высокой мобильно- сти B1 (high mobility group protein 1 (HMGB1)), а также экспрессия на поверхности клеток или освобождение белков теплового шока Hsp90 и Hsp70 гибнущими опухолевыми клетками [2]. Эти процессы способствуют распознаванию опухо- левых клеток дендритными клетками (ДК) и ини- циации противоопухолевого иммунного ответа. Установлено, что лишь некоторые химиотера- певтические агенты способны вызывать иммуно- генный апоптоз опухолевых клеток. На линиях опухолевых клеток человека и клетках первичных опухолей показана способность антрациклинов индуцировать быструю транслокацию кальрети- кулина, HSP70 и HSP90 к клеточной поверхно- сти и стимулировать освобождение HMGB1 через 12 ч после начала действия препаратов [3]. Повы- шение экспозиции кальретикулина на поверхно- сти клеток линий опухолей толстого кишечника наблюдалось при действии оксалиплатина, тогда как и он, и цисплатин вызывали освобождение HMGB1 этими клетками [4]. Индукция ИГ опу- холевых клеток отмечалась также при действии циклофосфамида, который вызывал транслокацию кальретикулина и освобождение HMGB1 в неко- торых типах опухолей [5, 6]. Подавление иммуносупрессорной активности при действии химиопрепаратов может быть опо- средовано их влиянием на супрессорные клетки: Т-регуляторные (Трег) и супрессорные миелоид- ного происхождения (MDSC). Длительное и эф- фективное ингибирование Трег при метрономных режимах циклофосфамида (низкие дозы препа- рата в течение длительного времени) наблюда- ли у больных с распространенными солидными опухолями, в том числе с метастатическим раком грудной железы [7]. Cелективное действие цикло- фосфамида в отношении Трег связывают со зна- чительно более низкими уровнями АТФ в Трег, что обусловливает уменьшение синтеза глутатио- на, детоксикации циклофосфамида и повышение чувствительности к его низким дозам [8]. Сниже- ние под действием циклофосфамида супрессорной активности Tрег опосредовано, как полагают, со- кращением экспрессии глюкокортикоидиндуци- рованного рецептора фактора некроза опухоли ОНКОЛОГІЯ 60 ОНКОЛОГІЯ w w w .im j.k h. ua (GITR) и транскрипционного фактора Fox-P3 [9]. Уменьшение доли Tрег отмечали у больных не- мелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при ле- чении гемцитабином и цисплатином [10], а так- же у пациентов с раком поджелудочной железы при лечении гемцитабином [11]. В эксперименте применение темозоломида в метрономном режиме у крыс с глиомой также приводило к уменьшению количества и подавлению супрессорной функции циркулирующих Tрег [12]. Сокращение числа MDSC in vitro и in vivo без существенного уменьшения других субпопуляций клеток наблюдали при действии 5-фторурацила и гемцитабина [13]. По данным Е. Suzuki et al. [14], вызванное гемцитабином селективное истощение MDSC сопровождалось увеличением противоопу- холевой активности CD8+-T-клеток и NK-клеток. Паклитаксел специфически нарушал жизнеспособ- ность и продукцию CD4+Foxp3+-клеток, но не эф- фекторных клеток CD4+Foxp3 [15]. Уменьшение количества циркулирующих MDSC при лечении комбинацией карбоплатина и паклитаксела от- мечали у больных раком шейки матки с исходно более высоким содержанием данных клеток. При этом не регистрировали изменений содержания циркулирующих CD4+- и CD8+-T-клеток [16]. Как установлено [17], доцетаксел поляризует MDSC в сторону М1-подобного фенотипа и се- лективно уничтожает MDSC, оказывая в то же время щадящее действие на M1-подобные клет- ки. Соединения на основе платины ингибируют экспрессию лиганда белка запрограммированной смерти 2 (PDL-2), ограничивая иммуносупрессию, связанную с ДК и опухолевыми клетками [18]. Циклофосфамид вызывает селективную абляцию CD8α+-резидентных ДК в селезенке и лимфати- ческих узлах, участвующих в периферической толерантности [5, 19]. Описаны прямые эффекты цитотоксических препаратов на клетки врожденного иммунитета: макрофаги, ДК и натуральные киллерные (NK). Метрономный режим циклофосфамида стимули- ровал NK-зависимый противоопухолевый иммуни- тет у онкологических больных с конечной стадией заболевания [20] и индуцировал рекрутирование макрофагов, ДК и NK-клеток в опухолевые сай- ты у мышей [21, 22]. Индукцию пролиферации CD14+-моноцитов и CD11c+-ДК наблюдали у больных распространенным раком поджелудоч- ной железы, получавших стандартные дозы гем- цитабина. [23]. Описаны также стимулирующие эффекты химиотерапевтических препаратов на активность ДК. При тестировании 54 противо- опухолевых препаратов in vitro было выявлено, что 15 из них проявляют ДК-стимулирующую активность [24]. Нецитотоксические концентра- ции паклитаксела, метотрексата, доксорубицина и винбластина увеличивали презентацию анти- генов ДК зависимым от ИЛ-12 путем [25]. Сообщают о влиянии химиотерапевтических препаратов на адаптивные иммунные ответы. Как известно, проведение химиотерапии приводит к истощению популяций лимфоцитов, особенно В-клеток [26, 27]. Вместе с тем в определенных дозах и режимах химиопрепараты не вызывают снижения содержания В-клеток и усиливают опу- холеспецифические иммунные ответы. Гемцитабин в единственной дозе (120 мг/кг) не вызывал сни- жения Т- и В-лимфоцитов в селезенке эксперимен- тальных животных — носителей больших опухолей [14]. Увеличение опухолеспецифических антител у больных раком толстого кишечника отмечали при лечении 5-фторурацилом [28]. I. G. Otterness и Y. H. Chang сообщают, что даже в низких дозах циклофосфамид оказывает супрессивные эффек- ты на гуморальные ответы [29]. В то же время приводятся данные, что низкие дозы циклофос- фамида увеличивают относительное содержание B- и T-клеток у мышей — носителей меланомы [30] и усиливают клеточный и антителоопосредо- ванный ответы у пациентов с распространенным раком [31]. Усиление гуморального ответа на вак- цину у мышей регистрировали при действии вы- соких доз циклофосфамида и доксорубицина [32]. Показаны эффекты химиопрепаратов на опосредованные Т-клетками иммунные ответы. Низкие дозы цисплатина и паклитаксела вы- зывали сильные опухолеспецифические CD8- T-клеточные ответы и показали высокую тера- певтическую эффективность при резистентном к платине раке яичников как у мышей, так и па- циенток [33]. Усиление опухолеспецифических CD8-T-клеточных ответов у больных меланомой, леченных дакарбазином и пептидной вакциной, связывают с увеличением экспрессии иммуноре- гуляторных факторов, выявленных при анализе экспрессии генов мононуклеарных клеток пери- ферической крови пациентов [34]. Активацию противоопухолевого СD8+-T-клеточного ответа наблюдали на модели глиомы у мышей, полу- чавших циклофосфамид в метрономном режиме [35]. Показана также эффективность циклофос- фамида в усилении противоопухолевых СD4- клеточных ответов. Как известно, разные популя- ции CD4+T-клеток оказывают различное влияние на опухолевый рост. Тh1-клетки, продуцирующие IFNγ и TNFα, вызывают активацию цитотоксиче- ских CD8+T-клеток, ДК и макрофагов, тогда как Th2-лимфоциты могут способствовать прогрес- сированию опухоли. На модели метастатической меланомы у крыс было показано, что циклофос- фамид индуцирует сдвиг баланса Th2 /Th1 в сто- рону Th1-фенотипа [36]. У мышей с В-клеточной лимфомой циклофосфамид индуцировал диффе- ренцировку адоптивно перенесенных CD4+T- клеток в активированные полифункциональные эффекторные Т-клетки с мощной противоопухо- левой активностью [37]. У больных НМРЛ по- сле лечения паклитакселом отмечали увеличение продукции Th1 цитокинов ИФ-γ и ИЛ-2 и повы- шение экспрессии маркера активации CD44 на CD4+- и CD8+-T-клетках [38]. 61 ОНКОЛОГІЯ w w w .im j.k h. ua Противоопухолевые препараты могут вызывать преходящее лимфоистощение различной степени, способствующее усилению эффективности адоп- тивной клеточной терапии и противоопухолевой вакцинации [39]. Повышение противоопухоле- вой эффективности адоптивной терапии наблюда- ли при действии циклофосфамида, который инду- цировал гомеостатическую пролиферацию/актива- цию адоптивно перенесенных B- и T-лимфоцитов, опосредованную индукцией «цитокинового штор- ма» во время фазы восстановления («rebound phase») вслед за вызванным циклофосфамидом лимфоистощением [40]. M. L. Salem D. G. Coli [41] показали, что циклофосфамидиндуцирован- ное лимфоистощение обусловливает значитель- ную экспансию незрелых ДК в периферической крови, пик которой наблюдали на 12-й день после применения препарата. В то же время в больших дозах (200 мг/кг) циклофосфамид вызывал ис- тощение ДК-предшественников в костном мозге мышей-опухоленосителей, что свидетельствует о дозозависимой чувствительности этих клеток к химиотерапии [42]. ХИМИОТЕРАПИЯ И ВАКЦИНАЦИЯ Опубликованы результаты испытаний комби- нированного применения химиотерапии и проти- вотуберкулезных вакцин. Большое рандомизиро- ванное исследование у больных НМРЛ, в котором вакцину SRL-172 (убитые клетки Mycobacterium vaccae) сочетали со стандартной химиотерапией, не выявило повышения показателя выживаемо- сти пациентов, но было отмечено уменьшение выраженности побочных эффектов и улучше- ние качества жизни по сравнению с пациента- ми, проходившими только химиотерапию [43]. Однако повторный анализ результатов позволил выявить более длительную выживаемость у па- циентов с аденокарциномой, которым было про- ведено четыре и более вакцинаций. Улучшения выживаемости больных плоскоклеточным раком не обнаружено [44]. Исследование вакцины IMM-101 (убитые клет- ки Mycobacterium obuense) проведено у больных раком поджелудочной железы. Пациенты были рандомизированы для получения интрадермаль- ных инъекций IMM-101 (10 мг/мл) и гемцитабина (1000 мг/м2) или только гемцитабина. Разница об- щей выживаемости между группами не была стати- стически значимой. Медиана общей выживаемости у больных, получавших IMM-101 + гемцитабин составила 6,7 мес по сравнению 5,6 мес у пациен- тов, получавших гемцитабины. Увеличение выжи- ваемости отмечено у пациентов с метастатическим заболеванием (р = 0,01). Общая выживаемость увеличилась от 4,4 до 7,0 мес (р = 0,01) у паци- ентов, получавших IMM-101 и гемцитабин [45]. Описан случай существенного увеличения про- должительности жизни пациента с метастатиче- ской протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, при которой выживаемость редко пре- вышает один год [46]. После мультимодального неоадъювантного лечения, включающего гемци- табин, наб-паклитаксел и интрадермальные инъ- екции IMM-101, а также консолидационную хи- миорадиотерапию пациенту провели синхронную резекцию первичной и метастатической опухолей (левосторонняя гепатэктомия). Анализ образцов опухоли показал полный ответ в обоих участках заболевания. На время наблюдения продолжи- тельность жизни пациента после установления диагноза достигла четырех лет, в качестве под- держивающей терапии он получал низкие дозы капецитабина в сочетании с IMM-101. В рандомизированном контролируемом ис- следовании 2b-фазы проанализированы резуль- таты лечения больных распространенным НМРЛ, которые получали вакцину TG4010 (генетически модифицированный вирус вакцины Анкара, экс- прессирующий опухольассоциированный антиген MUC1 и ИЛ-2) и первую линию химиотерапии. Установлено увеличение выживаемости больных без прогрессирования заболевания при комбини- рованном лечении по сравнению с отмеченной в группе пациентов, получавших плацебо и хи- миотерапию. Результаты подтвердили, что триж- ды позитивныe активированные CD16-, CD56-, CD69-лимфоциты являются потенциальными предикторами эффективности TG4010. В 2016 г. началась третья фаза клинических испытаний комбинированного лечения [47]. В небольших исследованиях было протести- ровано комбинированное применение химиоте- рапевтических препаратов и пептидных вакцин. M. J. Welters et al. [48] оценивали влияние химиотерапии на индуцированный вакциной им- мунный ответ и выясняли оптимальное для вак- цинации время при комбинировании стандарт- ной химиотерапии карбоплатином и паклитак- селом с вакцинацией синтетическими длинными пептидами вируса папилломы человека типа 16 (HPV16-SLPs) на модели опухоли TC-1 у мышей и у пациенток с распространенным цервикальным раком. У больных распространенным цервикаль- ным раком карбоплатин с паклитакселом вызы- вали нормализацию количества циркулирующих миелоидных клеток, сопровождаемую увеличе- нием Т-клеточной реактивности против общих микробных антигенов, к которым организм был ранее сенсибилизирован. Наиболее выраженный эффект наблюдали спустя 2 нед после второго цикла химиотерапии, что позволило рассматривать этот период в качестве оптимального иммуноло- гического окна для вакцинации. При введении единственной дозы вакцины в это временное окно наблюдали сильный HPV16-специфический Т-клеточный ответ, сохранявшийся после всех циклов химиотерапии. Лечение гемцитабином и пептидными вак- цинами против VEGFR2 [49] и WT1 [50] на- значали пациентам с распространенным раком 62 ОНКОЛОГІЯ w w w .im j.k h. ua поджелудочной железы. Отмечены клинические и иммунные ответы на комбинированную тера- пию. Иммунные ответы коррелировали с общей выживаемостью больных. ХИМИОТЕРАПИЯ И КЛЕТОЧНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ В нескольких исследованиях химиотерапию сочетали с клеточной иммунотерапией ДК. Тера- пия ДК классифицируется как частный случай вакцинотерапии, так как, в отличие от последней, ДК, выращенные в культуре из мононуклеаров периферической крови больного, нагружают ан- тигенами не в его организме, а вне, стимулируют их созревание, после чего полученный клеточный продукт вновь вводится пациенту. Комбинированная терапия вакциной на основе ДК (ДК, пульсированные пептидами и опухоле- выми антигенами MUC1, CEA и/или CA-125) в сочетании с гемцитабином и/или S-1 была эф- фективна у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы, рефрактерным к стандарт- ному лечению. У двух из 49 больных, получавших комбинированную терапию, наблюдали полный ответ, у пяти — частичный, у 10 — стабилизацию заболевания. Медиана выживаемости после окон- чания лечения составила 360 дн. Более длительную выживаемость наблюдали у пациентов, которым наряду с вакциной вводили лимфокинактивиро- ванные киллерные клетки. У некоторых больных отмечено увеличение антигенспецифических ци- тотоксических Т-клеток и снижение количества Трег [51]. Клинические преимущества стандартной химиотерапии в комбинации с вакцинацией пеп- тидпульсированными ДК показал анализ данных нескольких исследований, включавших 255 паци- ентов с неоперабельным раком поджелудочной же- лезы. Средняя продолжительность жизни пациен- тов со времени установления диагноза составила 16,5 мес и 9,9 мес с момента первой вакцинации. Эритемная реакция после вакцинации была неза- висимым и связанным с лечением прогностическим фактором лучшей выживаемости [52]. При кастратрезистентном раке простаты по- ложительные результаты получены при комби- нировании сипулейцела-Т, единственной разре- шенной к применению клеточной противоопу- холевой вакцины, с доцетакселом. Применение сипулейцела-T после химиотерапии доцетакселом не давало положительных результатов. Соглас- но результатам испытания третьей фазы суще- ственное увеличение выживаемости наблюдалось у пациентов, получавших доцетаксел спустя не- сколько месяцев после вакцинации. Медиана вы- живаемости составила 34,5 мес для пациентов, которые получали сипулейцел-T, а затем доцета- ксел; 25,7 мес — для группы плацебо, принима- вших препарат, подобный сипулейцелу-T, полу- ченный из замороженных клеток, и доцетаксел: 20,2 мес — для группы плацебо, принимавших только доцетаксел. Скорректированное отношение рисков выживаемости (HR) для первой группы по сравнению с двумя остальными составило 2,53 (p = 0,006) [53]. В серии работ китайских ученых для имму- нотерапии использовали цитокининдуцированные киллерные клетки (ЦИК) или ЦИК, культивиро- ванные в присутствии ДК (ДК-ЦИК). Результаты исследований были суммированы в нескольких мета-анализах. Так, комбинирование химиотерапии с ЦИК/ДК-ЦИК-терапией согласно данным мета- анализа результатов 17 исследований у больных раком желудка увеличивало общую и безреци- дивную выживаемость, общую величину ответа, величину контроля заболевания и улучшало каче- ство жизни по сравнению с зарегистрированными у пациентов, получавших только химиотерапию. Относительное содержание CD3+-, CD4+- и CD3- CD56+, CD3+CD56+-лимфоцитов и уровни ИЛ-12 и интерферона-γ достоверно увеличивались после CIK/DC-CIK-терапии [54]. Мета-анализ результатов семи исследований, проведенных у больных раком толстого кишеч- ника, показал увеличение 1-, 2- и 3-летней общей и безрецидивной выживаемости, величины общего ответа опухоли у пациентов, получавших ДК-ЦИК и химиотерапию, по сравнению с показателями па- циентов, принимавших только химиотерапию [55]. Эффективность и безопасность химиотерапии в комбинации с ДК-ЦИК-терапией были оценены в мета-анализе семи исследований, включавших 610 больных распространенным немелкоклеточным раком. При комбинации химио- и иммунотерапии отмечали лучший контроль заболевания, большую 1- и 2-летнюю общую выживаемость и снижение побочных реакций лечения по сравнению с заре- гистрированными при одной химиотерапии. От- носительное содержание CD3+-T-лимфоцитов, NK- и NKT-клеток было существенно выше при комбинированной терапии. Вместе с тем различий величин общего ответа опухоли и безрецидивной выживаемости между анализируемыми группами не выявлено [56]. Мета-анализ 12 исследований, включавших 826 пациентов, показал лучшие результаты лече- ния у больных солидными опухолями, получавших DC-CIK- и химиотерапию, по сравнению с при- нимавшими только химиотерапию. При комби- нированной терапии отмечали повышение 1-, 2- и 3-летней общей и 1- и 3-летней безрецидивной выживаемости, а также возрастание величины объективных ответов опухоли (отношение шан- сов = 0,54, р < 0,01). Отмечено увеличение коли- чества CD3+- и CD4+-Т-лимфоцитов у пациентов, получавших DC-CIK-терапию [57]. Иммуномодулирующие и клинические эф- фекты данного подхода протестированы в ряде небольших исследований последних лет, прове- денных у больных метастатической почечнокле- точной карциномой, распространенным раком поджелудочной железы [58], метастатическим 63 ОНКОЛОГІЯ w w w .im j.k h. ua раком грудной железы [59, 60], метастатической назофарингеальной карциномой [61], множествен- ной миеломой [62]. ХИМИОТЕРАПИЯ И БЛОКАДА ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК Важным подходом к повышению функции эффекторных Т-клеток является блокирование иммунных контрольных точек. Рецепторы этих то- чек передают ингибиторные сигналы, приводящие к подавлению пролиферации и функциональной активности Т-клеток. К числу таких рецепторов относят рецепторы CTLA-4 и PD-1, способные воспринимать ингибирующие сигналы и подавлять активность Т-лимфоцитов. Проведен ряд клинических испытаний, те- стирующих комбинированное применение ипи- лимумаба (моноклональные антитела к CTLA-4) с химиотерапевтическими препаратами. В об- ширном исследовании третьей фазы проанали- зированы результаты лечения дакарбазином или дакарбазином в сочетании с ипилимумабом ра- нее не леченных пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой. Применение комбинации препаратов улучшало общую выжи- ваемость и выживаемость без прогрессирования заболевания. Коэффициенты риска (hazard ratio, HR) составили 0,72 (p < 0,001) и 0,76 (p < 0,001) соответственно. Медиана общей выживаемости составила 11,2 мес против 9,1 мес [63]. Оценка токсичности режимов выявила наличие побоч- ных эффектов 3–4-й степени у 56,3 % пациентов, получавших комбинацию препаратов, и у 27,5 % больных, леченных дакарбазином. Печеночную токсичность 3–4-й степени испытывали 20–30 % пациентов, принимавших дакарбазин с ипили- мумабом [63]. Сравнение результатов лечения комбинацией препаратов и лечения только ипи- лимумабом показало лучший ответ опухоли (15 против 5 %) и большую выживаемость (14,3 мес против 11,4 мес) у больных с распространенной меланомой, получавших дакарбазин и ипилиму- маб. Побочные эффекты, связанные с иммунной системой, наблюдали у 65,7 % пациентов, леченных комбинацией препаратов, и у 53,8 %, получавших монотерапию. Токсичность 3–4-й степени состав- ляла 17,1 и 7,7 % соответственно [64]. Тестирование результатов лечения ипили- мумабом в комбинации с карбоплатином и па- клитакселом проведено у больных НМРЛ [65] и мелкоклеточным раком легкого [66]. В этих ис- следованиях оценивали эффективность примене- ния ипилимумаба в разные сроки по отношению к химиотерапии. Более длительная иммуносвязан- ная выживаемость без прогрессирования отмечена при применении ипилимумаба после двух — че- тырех циклов химиотерапии. Частота побочных эффектов, связанных с иммунной системой, была существенно выше у пациентов, получавших им- муно- и химиотерапию. Проводится оценка результатов лечения он- кологических пациентов моноклональными анти- телами, действующими против PD-1-рецептора (ниволумаб, пембролизумаб) или его лигандов PD-L1 (атезолизумаб) и PD-L2 в комбинации с химиотерапией. Ниволумаб с несколькими хи- миотерапевтическими режимами (гемцитабин — цисплатин, пеметрексед — цисплатин и карбо- платин — паклитаксел) был тестирован в первой фазе испытаний, в которой изучалась деэскала- ция дозы. Величина ответа опухоли в когортах больных НМРЛ, не получавших ранее химиоте- рапию, составила 33,0–47,0 %. Авторы [67] под- черкивают аддитивность токсичности ниволумаба и химиотерапии. Безопасность и эффективность комбинированного применения пембролизумаба и химиотерапии (карбоплатин + пеметрексед) оценивали в рандомизированном мультицентро- вом исследовании второй фазы (KEYNOTE-021) у больных неплоскоклеточным НМРЛ IIIB или IV стадий, которые не получали ранее химиотера- пию и не имели мутаций в генах EGFR или ALK. Объективный ответ наблюдали у 55 % пациентов при комбинированном лечении и только у 29 % — при химиотерапии. Пациенты, у которых разви- вались побочные явления 3–4-й степени, состав- ляли в этих группах 39,0 и 26,0 % соответственно. Выживаемость без прогрессирования БП была выше у получавших пембролизумаб и химиоте- рапию. Эффективность данной комбинации им- муно- и химиотерапии изучалась в 2016 г. в тре- тьей фазе исследований [68]. Ингибитор PD-L1 атезолизумаб в комбинации с наб-паклитакселом (наночастицами паклитаксела, связанными с аль- бумином) тестировали в испытании первой фазы у пациенток с метастатическим трижды негатив- ным раком грудной железы (ТНРГЖ). Величина объективных ответов опухоли составила 66,7 %. Стабилизацию заболевания наблюдали у 20,8 %. Побочные эффекты 3–4-й степени отмечены у 56,0 % больных. Нейтропению 3–4-й степени регистрировали у 41,0 % больных [69]. В исследо- вании фазы Ib атезолизумаб с наб-паклитакселом тестирован у больных ТНРГЖ, получивших ранее не более трех линий терапии. Объективный ответ опухоли при применении комбинации препаратов в качестве второй линии терапии составил 25,0 %, в качестве третьей и последующих линий — 28,6 % [70]. В настоящее время проводится третья фаза исследований, в которой оценивается данный ре- жим у ранее не леченных пациенток с метастати- ческим ТНРГЖ (NCT02425891). Мишенью противоопухолевой терапии являет- ся также сигнальный путь с вовлечением иммун- ной контрольной точки LAG-3 (CD223). Раствори- мый LAG-3 (sLAG-3) — продукт альтернативного сплайсинга РНК, как и мембранный белок, связы- вается с MHC-II и активирует АПК. Оказывает ли он прямое влияние на Т-клетки, пока не ясно. Допускают, что связывание sLAG-3 с MHC-II блокирует взаимодействие LAG-3 с MHC-II, что 64 ОНКОЛОГІЯ w w w .im j.k h. ua опосредованно может предотвращать Т-клеточное ингибирование [71]. IMP321 (белок слияния sLAG-3 с иммуноглобулином человека (sLAG-3Ig)) в комбинации с паклитакселом тестирован в пер- вой/второй фазе исследований у пациенток с ме- тастатической карциномой грудной железы в ка- честве первой линии терапии. Объективный ответ опухоли составил 50,0 % по сравнению с 25,0 % в исследовании 2010 г. [72]. Полученные на сегодняшний день результаты исследований дают основания полагать, что комби- нированные cхемы лечения, интегрирующие раз- личные иммунотерапевтические подходы и химио- терапию, способны усилить противоопухолевый терапевтический эффект. Вместе с тем вопросы оптимального способа сочетания химио- и имму- нотерапии, выбора дозы и режима химиотерапии, которые определяют баланс между иммуносупрес- сорными и иммуностимулирующими эффектами, остаются нерешенными. Важная задача — поиск биомаркеров, позволяющих предсказать ответ на комбинированное лечение. Это позволит прово- дить отбор пациентов, у которых комбинирован- ное лечение будет наиболее эффективно. Первые положительные результаты применения комбини- рованных стратегий, позволяющих использовать врожденную способность организма устранять опухолевые клетки, дают стимул к проведению новых фундаментальных исследований, экспери- ментальных и клинических испытаний. С п и с о к л и т е р а т у р ы 1. Molecular determinants of immunogenic cell death elicited by anticancer chemotherapy / O. Kepp, L. Galluzzi, I. Martins [et al.] // Cancer Metastasis Rev.— 2011.— Vol. 30, № 1.— P. 61–69. 2. Trial Watch: Immunogenic cell death inducers for an- ticancer chemotherapy / J. Pol, E. Vacchelli, F. Aranda [et al.] // Oncoimmunology.— 2015.— Vol. 4, № 4.— e1008866. 3. Human tumor cells killed by anthracyclines induce a tumor-specific immune response / J. Fucikova, P. Kra- likova, A. Fialova // Cancer Res.— 2011.— Vol. 71, № 14.— Р. 4821–4833. 4. Immunogenic death of colon cancer cells treated with oxaliplatin / A. Tesniere, F. Schlemmer, V. Boige [et al.] // Oncogene.— 2010.— Vol. 29, № 4.— Р. 482–491. 5. Cyclophosphamide synergizes with type I interferons through systemic dendritic cell reactivation and induc- tion of immunogenic tumor apoptosis / G. Schiavoni, A. Sistigu, M. Valentini [et al.] // Cancer Res.— 2011.— Vol. 71, № 3.— Р. 768–778. 6. DNA alkylating therapy induces tumor regression through an HMGB1-mediated activation of innate immunity / J. L. Guerriero, D. Ditsworth, J. M. Catan- zaro [et al.] // J. Immunol.— 2011.— Vol. 186, № 6.— Р. 3517–3526. 7. Metronomic cyclophosphamide treatment in meta- stasized breast cancer patients: immunological effects and clinical outcome / Y. Ge, C. Domschke, N. Stoiber [et al.] // Cancer Immunol. Immunother.— 2012.— Vol. 61.— Р. 353–362. 8. Selective depletion of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells by low-dose cyclophosphamide is explained by reduced intracellular ATP levels / J. Zhao, Y. Cao, Z. Lei [et al.] // Cancer Res.— 2010.— Vol. 70, № 12.— Р. 4850–4858. 9. Inhibition of CD4(+)25+ T regulatory cell function implicated in enhanced immune response by low-dose cyclophosphamide / M. E. Lutsiak, R. T. Semnani, R. de Pascalis [et al.] // Blood.— 2005.— Vol. 105, № 7.— Р. 2862–2868. 10. Suppressive effects of gemcitabine plus cisplatin che- motherapy on regulatory T cells in nonsmall-cell lung cancer // C. Chen, Z. Chen, D. Chen [et al.] // Int. Med. Res.— 2015.— Vol. 43, № 2.— Р. 180–187. 11. Gemcitabine reduces MDSCs, tregs and TGFβ-1 while restoring the teff/treg ratio in patients with pancreatic cancer / E. Eriksson, J. Wenthe, S. Irenaeus [et al.] // J. Transl. Med.— 2016.— Vol. 14, № 1.— Р. 282. 12. Treg depletion with a low-dose metronomic temozolo- mide regimen in a rat glioma model / C. Banissi, F. Ghir- inghelli, L. Chen, A.F. Carpentier // Cancer Immunol. Immunother.— 2009.— Vol. 58, № 10.— Р. 1627–1634. 13. 5-Fluorouracil selectively kills tumor-associated myeloid-derived suppressor cells resulting in enhanced T cell-dependent antitumor immunity / J. Vincent, G. Mignot, F. Chalmin [et al.] // Cancer Res.— 2010.— Vol. 70, № 8.— Р. 3052–3061. 14. Gemcitabine selectively eliminates splenic Gr-1+/ CD11b+ myeloid suppressor cells in tumor-bearing animals and enhances antitumor immune activity / E. Suzuki, V. Kapoor, A. S. Jassar [et al.] // Clin. Cancer Res.— 2005.— Vol. 11, № 18.— Р. 6713–6721. 15. CD4+Foxp3+ regulatory T-cell impairment by pacli- taxel is independent of toll-like receptor 4 / Y. Zhu, N. Liu, S. D. Xiong // Scand. J. Immunol.— 2011.— Vol. 73, № 4.— Р. 301–308. 16. Vaccination during myeloid cell depletion by can- cer chemotherapy fosters robust T cell responses / M. J. Welters, T. C. van der Sluis, H. van Meir [et al.] // Sci. Transl. Med.— 2016.— Vol. 8, № 334.— 334ra52. 17. A novel chemoimmunomodulating property of docetaxel: suppression of myeloid-derived suppressor cells in tumor bearers / K. N. Kodumudi, K. Woan, D. L. Gilvary [et al.] // Clin. Cancer Res.— 2010.— Vol. 16, №18.— Р. 4583–4594. 18. Platinum-based drugs disrupt STAT6-mediated suppres- sion of immune responses against cancer in humans and mice / W. J. Lesterhuis, C. J. Punt, S. V. Hato [et al.] // J. Clin. Invest.— 2011.— Vol. 121, № 8.— Р. 3100–3108. 19. Cyclophosphamide enhances immunity by modulat- ing the balance of dendritic cell subsets in lymphoid organs / T. Nakahara, H. Uchi, A. M. Lesokhin [et al.] // Blood.— 2010.— Vol. 115, № 22.— Р. 4384–4392. 20. Metronomic cyclophosphamide regimen selectively depletes CD4+CD25+ regulatory T cells and restores 65 ОНКОЛОГІЯ w w w .im j.k h. ua T and NK effector functions in end stage cancer pa- tients / F. Ghiringhelli, C. Menard, P. E. Puig [et al.] // Cancer Immunol. Immunother.— 2007.— Vol. 56, № 5.— Р. 641–648. 21. Administration of cyclophosphamide changes the im- mune profile of tumor-bearing mice / P. Liu, J. Jaffar, I. Hellstrom [et al.] // J. Immunother.— 2010.— Vol. 33, №1.— Р. 53–59. 22. Doloff J. C. VEGF receptor inhibitors block the ability of metronomically dosed cyclophosphamide to activate innate immunity-induced tumor regression / J. C. Do- loff, D. J. Waxman // Cancer Res.— 2012.— Vol. 72, № 5.— Р. 1103–1115. 23. Regular dose of gemcitabine induces an increase in CD14+ monocytes and CD11c+ dendritic cells in pa- tients with advanced pancreatic cancer / A. Soeda, Y. Morita-Hoshi, H. Makiyama [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol.— 2009.— Vol. 39, № 12.— Р. 797–806. 24. Classification of chemotherapeutic agents based on their differential in vitro effects on dendritic cells / H. Tana- ka, H. Matsushima, N. Mizumoto, A. Takashima // Cancer Res.— 2009.— Vol. 69, № 17.— Р. 6978–6986. 25. Chemotherapeutic agents in noncytotoxic concentra- tions increase antigen presentation by dendritic cells via an IL-12-dependent mechanism / G. V. Shurin, I. L. Tourkova, R. Kaneno, M. R. Shurin // J. Immu- nol.— 2009.— Vol. 183, № 1.— Р. 137–144. 26. Mackall C. L. T-cell immunodeficiency following cyto- toxic antineoplastic therapy: a review / C. L. Mackall // Stem. Cells.— 2000.— Vol. 18, № 1.— Р. 10–18. 27. Lymphocyte depletion and repopulation after che- motherapy for primary breast cancer / R. Verma, R. E. Foster, K. Horgan [et al.] // Breast Cancer Res.— 2016.— Vol. 8, № 1.— P. 10. 28. Humoral immune response to thymidylate synthase in co- lon cancer patients after 5-FU chemotherapy / Y. V. She- bzukhov, E. P. Koroleva, S. V. Khlgatian [et al.] // Immunol. Lett.— 2005.— Vol. 100, № 1.— Р. 88–93. 29. Otterness I. G. Comparative study of cyclophospha- mide, 6-mercaptopurine, azathiopurine and methotre- xate. Relative effects on the humoral and the cellular immune response in the mouse / I. G. Otterness, Y. H. Chang // Clin. Exp. Immunol.— 1976.— Vol. 26, № 2.— Р. 346–354. 30. Administration of cyclophosphamide changes the im- mune profile of tumor-bearing mice / P. Liu, J. Jaffar, I. Hellstrom, K. Hellstrom // J. Immunother.— 2010.— Vol. 33, № 1.— Р. 53–59. 31. Berd D. Potentiation of human cell-mediated and humoral immunity by low-dose cyclophosphamide / D. Berd, H. C. Jr. Maguire, M. J. Mastrangelo // Cancer Res.— 1984.— Vol. 44, № 11.— Р. 5439–5443. 32. Chemotherapy induced transient B-cell depletion boosts antibody-forming cells expansion driven by an epider- mal growth factor-based cancer vaccine / E. Montero, M. Valdes, J. Avellanet [et al.] // Vaccine.— 2009.— Vol. 27, № 16.— Р. 2230–2239. 33. Dose-dense chemotherapy improves mechanisms of antitumor immune response / C. L. Chang, Y. T. Hsu, C. C. Wu [et al.] // Cancer Res.— 2013.— Vol. 73, № 1.— Р. 119–127. 34. Chemotherapy enhances vaccine-induced antitumor immunity in melanoma patients / P. Nisticò, I. Capone, B. Palermo [et al.] // Int. J. Cancer.— 2009.— Vol. 124, № 1.— Р. 130–139. 35. Wu J. Metronomic cyclophosphamide eradicates large implanted GL261 gliomas by activating antitumor Cd8+ T-cell responses and immune memory / J. Wu, D. J. Waxman // Oncoimmunology.— 2015.— Vol. 4, № 4.— e1005521. 36. Th2/Th1 switch induced by a single low dose of cy- clophosphamide in a rat metastatic lymphoma model / P. Matar, V. R. Rozados, S. I. Gervasoni, G. O. Scha- rovsky // Cancer Immunol. Immunother.— 2002.— Vol. 50, № 11.— Р. 588–596. 37. Chemotherapy rescues tumor-driven aberrant CD4+ T-cell differentiation and restores an activated poly- functional helper phenotype / Z. C. Ding, B. R. Blazar, A. L. [et al.] // Blood.— 2010.— Vol. 115, № 12.— Р. 2397–2406. 38. Differential impairment of regulatory T cells rather than effector T cells by paclitaxel-based chemotherapy / L. Zhang, K. Dermawan, M. Jin [et al.] // Clin. Im- munol.— 2008.— Vol. 129, № 2.— Р. 219–229. 39. Sinks, suppressors and antigen presenters: how lym- phodepletion enhances T cell-mediated tumor immuno- therapy / C. A. Klebanoff, H. T. Khong, P. A. Antony [et al.] // Trends Immunol.— 2005.— Vol. 26, № 2.— Р. 111–117. 40. Cyclophosphamide enhances the antitumor efficacy of adoptively transferred immune cells through the induction of cytokine expression, B-cell and T-cell homeostatic proliferation, and specific tumor infiltra- tion / L. Bracci, F. Moschella, P. Sestili [et al.] // Clin. Cancer Res.— 2007.— Vol. 13, № 2 (Pt 1).— Р. 644–653. 41. Salem M. L. Dendritic cell recovery post-lymphode- pletion: a potential mechanism for anti-cancer adop- tive T cell therapy and vaccination / M. L. Salem, D. J. Cole // Cancer Immunol. Immunother.— 2010.— Vol. 59, № 3.— Р. 341–353. 42. Cyclophosphamide resets dendritic cell homeostasis and enhances antitumor immunity through effects that extend beyond regulatory T cell elimination / V. Radojcic, K. B. Bezak, M. Skarica [et al.] // Can- cer Immunol. Immunother.— 2010.— Vol. 59, № 1.— Р. 137–148. 43. SRL172 (killed Mycobacterium vaccae) in addition to standard chemotherapy improves quality of life without affecting survival, in patients with advanced non-small- cell lung cancer: phase III results / M. E. O’Brien, H. Anderson, E. Kaukel [et al.] // Ann. Oncol.— 2004.— Vol. 15, № 6.— Р. 906–914. 44. Successful immunotherapy with Mycobacterium vaccae in the treatment of adenocarcinoma of the lung / J. L. Stanford, C. A. Stanford, M. E. O’Brien, J. M. Grange // Eur. J. Cancer.— 2008.— Vol. 44, № 2.— Р. 224–227. 45. Randomised, open-label, phase II study of gemcitabine with and without IMM-101 for advanced pancreatic cancer / A. G. Dalgleish, J. Stebbing, D. J. Adamson [et al.] // Br. J. Cancer.— 2016.— Vol. 115, № 7.— Р. 789–796. 66 ОНКОЛОГІЯ w w w .im j.k h. ua 46. Extended Survival after Complete Pathological Re- sponse in Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Following Induction Chemotherapy, Chemoradio- therapy, and a Novel Immunotherapy Agent, IMM- 101 / M. Costa Neves, A. Giakoustidis, G. Stamp // Cureus.— 2015.— Vol. 7, № 12.— P. e435. 47. TG4010 immunotherapy and first-line chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer (TIME): results from the phase 2b part of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b/3 trial / E. Quoix, H. Lena, G. Losonczy [et al.] // Lancet Oncol.— 2016.— Vol. 17, № 2.— Р. 212–223. 48. Vaccination during myeloid cell depletion by can- cer chemotherapy fosters robust T cell responses / M. J. Welters, T. C. van der Sluis, H. van Meir [et al.] // Sci. Transl. Med.— 2016.— Vol. 8, № 334.— 334ra52. 49. Phase I clinical trial using peptide vaccine for hu- man vascular endothelial growth factor receptor 2 in combination with gemcitabine for patients with ad- vanced pancreatic cancer / M. Miyazawa, R. Ohsawa, T. Tsunoda [et al.] // Cancer Sci.— 2010.— Vol. 101, № 2.— Р. 433–439. 50. Wilms tumor gene (WT1) peptide-based cancer vac- cine combined with gemcitabine for patients with advanced pancreatic cancer / S. Nishida, S. Koido, Y. Takeda [et al.] // J. Immunother.— 2014.— Vol. 37, № 2.— Р. 105–114. 51. Clinical and immunologic evaluation of dendritic cell- based immunotherapy in combination with gemcitabine and/or S-1 in patients with advanced pancreatic car- cinoma / Y. Kimura, J. Tsukada, T. Tomoda [et al.] // Pancreas.— 2012.— Vol. 41, № 2.— Р. 195–205. 52. Prognostic factors related to add-on dendritic cell vaccines on patients with inoperable pancreatic can- cer receiving chemotherapy: a multicenter analysis / M. Kobayashi, S. Shimodaira, K. Nagai [et al.] // Can- cer Immunol. Immunother.— 2014.— Vol. 63, № 8.— P. 797–806. 53. Androgen independent prostate cancer (AIPC) patients who receive sipuleucel-T followed by docetaxel have prolonged survival / D. P. Petrylak, P. F. Schellhammer, E. Small, M. W. Frohlich // Am. Urolog. Assoc. Ann. Mtg., May 19–24, 2007, Anaheim.— Abs. 605. 54. Effectiveness and safety of chemotherapy combined with cytokine-induced killer cell / dendritic cell- cytokine-induced killer cell therapy for treatment of gastric cancer in China: A systematic review and meta-analysis / Y. Mu, C. H. Zhou, S. F. Chen [et al.] // Cytotherapy.— 2016.— Vol. 18, № 9.— Р. 1162–1177. 55. Combination of chemotherapy and immunotherapy for colon cancer in China: a meta-analysis / Z. X. Wang, J. X. Cao, Z. P. Liu [et al.] // World J. Gastroenterol.— 2014.— Vol. 20, №4.— Р. 1095–1106. 56. Chemotherapy plus dendritic cells co-cultured with cytokine-induced killer cells versus chemotherapy alone to treat advanced non-small-cell lung cancer: A meta-analysis / C. Zhou, D. Liu, J. Li [et al.] // Oncotarget.— 2016.— Vol. 7, № 52.— Р. 86500–86510. 57. Immunotherapy of DC-CIK cells enhances the efficacy of chemotherapy for solid cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials in Chinese patients / X.-Р. Lan, Y.-G. Chen, Zh. Wang [et al.] // J. Zhejiang Univ.— Sci. B.— 2015.— Vol. 16, № 9.— Р. 743–756. 58. 58 MDSC-decreasing chemotherapy increases the ef- ficacy of cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma and pancreatic cancer / Z. Wang, Y. Liu, Y. Zhang et al. // Oncotarget.— 2016.— Vol. 7, № 4.— Р. 4760–4769. 59. Clinical effects of immunotherapy of DC-CIK com- bined with chemotherapy in treating patients with metastatic breast cancer / Q. Mao, L. Li, C. Zhang [et al.] // Pak. J. Pharm. Sci.— 2015.— Vol. 28, № 3 (Suppl).— P. 1055–1058. 60. Prospective study of cyclophosphamide, thiotepa, carboplatin combined with adoptive DC-CIK followed by metronomic cyclophosphamide therapy as salvage treatment for triple negative metastatic breast cancers patients (aged < 45) / X. Wang, J. Ren, J. Zhang [et al.] // Clin. Transl. Oncol.— 2016.— Vol. 18, № 1.— P. 82–87. 61. Autologous cytokine-induced killer cell transfusion in combination with gemcitabine plus cisplatin regimen chemotherapy for metastatic nasopharyngeal carci- noma / J. J. Li, M. F. Gu, K. Pan [et al.] // J. Immu- nother.— 2012.— Vol. 35, № 2.— P. 189–195. 62. Clinical Efficacy of Dendritic Cells and Cytokine- induced Killer Cells Combined with Chemotherapy for Treating Newly diagnosed Multiple Myeloma and their Effect on Function of CD4(+) CD25(+) T Cells in Peripheral Blood / X. Zhao, H. F. Ding, M. Xu [et al.] // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi.— 2016.— Vol. 24, № 1.— P. 122–126. 63. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma / C. Robert, L. Thomas, I. Bonda- renko [et al.] // N. Engl. J. Med.— 2011.— Vol. 364, № 26.— P. 2517–2526. 64. A phase 2 multicenter study of ipilimumab with or without dacarbazine in chemotherapy-naive patients with advanced melanoma / E. M. Hersh, S. J. O’day, J. Powderly [et al.] // Invest. New Drugs.— 2011.— Vol. 29, № 3.— P. 489–498. 65. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carbopla- tin as first-line treatment in stage 3B/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase 2 study / T. J. Lynch, I. Bondarenko, A. Luft [et al.] // J. Clin. Oncol.— 2012.— Vol. 30, № 17.— P. 2046–2054. 66. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carbo- platin as first-line therapy in extensive-disease-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial / M. Reck, I. Bondarenko, A. Luft [et al.] // Ann. Oncol.— 2013.— Vol. 24, № 1.— P. 75–83. 67. Nivolu-mab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) in combination with platinum-based doublet chemotherapy (PT-DC) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): 50th ASCO Annual Meeting, May 30 — June 3, 2014, Chicago / S. J. Antonia, J. R. Brahmer, S. N. Gettingge [et al.] // J. Clin. Oncol.— 2014.— Vol. 32, № 15s.— Р. 533s. 68. Carboplatin and pemetrexed with or without 67 ОНКОЛОГІЯ w w w .im j.k h. ua pembrolizumab for advanced, non-squamous non- small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study / C. J. Langer, S. M. Gadgeel, H. Borghaei [et al.] // Lancet Oncol.— 2016.— Vol. 17, № 11.— Р. 1497–1508. 69. Safety and clinical activity of atezolizumab (anti-PDL1) in combination with nab-paclitaxel in patients with metastatic triple-negative breast cancer: Proceed- ings of the Thirty-Eighth Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8–12, 2015, San Antonio, Texas / S. Adams, J. Diamond, E. Hamilton [et al.] // Cancer Res.— 2016.— Vol. 76, № 4 (Suppl.).— Abs. P2 11—06. 70. Phase Ib trial of atezolizumab in combination with nab- paclitaxel in patients with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): 52nd ASCO Annual Meeting, June 3–7, 2016, Chicago / S. Adams, J. R. Diamond, E. P. Hamilton [et al.] // J. Clin. Oncol.— 2016.— Vol. 34, № 15S.— P. 45s. 71. Negative immune checkpoints on T lymphocytes and their relevance to cancer immunotherapy / A. Śle- dzińska, L. Menger, K. Bergerhoff [et al.] // Mol. Oncol.— 2015.— Vol. 9, № 10.— Р. 1936–1965. 72. First-line chemoimmunotherapy in metastatic breast carcinoma: Combination of paclitaxel and IMP321 (LAG-3Ig) enhances immune responses and antitumor activity / C. Brignone, M. Gutierrez, F. Mefti [et al.] // J. Transl. Med.— 2010.— Vol. 8.— P. 71. КОМБІНОВАНЕ ЗАСТОСУВАННЯ ХІМІО- ТА ІМУНОТЕРАПІЇ ПРИ ЛІКУВАННІ ОНКОЛОГІЧНИХ ХВОРИХ (огляд) Н. E. ПРОХАЧ, П. П. СОРОЧАН, А. М. НАСОНОВА, І. А. ГРОМАКОВА В огляді літератури розглянуто імуномодулюючі ефекти хіміотерапевтичних препаратів і подано результати клінічних випробувань застосування хіміотерапії у поєднанні з імунотерапевтичними стратегіями. Ключові слова: хіміотерапія, імунотерапія, онкологічні захворювання. COMBINATION OF CHEMOTHERAPY AND IMMUNOTHERAPY IN CANCER PATIENTS TREATMENT (review) N. E. PROKHACH, P. P. SOROCHAN, A. M. NASONOVA, І. А. HROMAKOVA The work features immunomodulatory effects of chemotherapeutic drugs and presents the results of clinical trials of chemotherapy application in combination with immunotherapeutic strategies. Key words: chemotherapy, immunotherapy, cancer. Поступила 21.08.2017 PROKHACH

Комбинированое применение химио- и иммунотерапии при лечении онкологических больных (обзор)

Репозитарії

Схожі ресурси