Соотношение токсичности и преимуществ использования бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки: метаанализ рандомизированных клинических испытаний
Проведен систематический обзор и метаанализ, изучающий использование бевацизумаба (Бев) при метастатическом колоректальном раке. В анализ включены данные исследований, в которых принимали участие 3385 пациентов. Первичной конечной точкой была безопасность терапии, вторичными конечными точками —...
Збережено в:
| Дата: | 2012 |
|---|---|
| Автори: | , , , , , , , , , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Russian |
| Опубліковано: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2012
|
| Назва видання: | Онкологія |
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/134825 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Соотношение токсичности и преимуществ использования бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки: метаанализ рандомизированных клинических испытаний / E. Galfrascoli, S. Piva, M. Cinquini, A. Rossi, N. La Verde, A. Bramati, A. Moretti, A. Manazza, G. Damia, V. Torri, G. Muserra, G. Farina, M.C. Garassino // Онкологія. — 2012. — Т. 14, № 2. — С. 131-138. — Бібліогр.: 58 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-134825 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1348252018-06-15T03:03:09Z Соотношение токсичности и преимуществ использования бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки: метаанализ рандомизированных клинических испытаний Galfrascoli, E. Piva, S. Cinquini, M. Rossi, A. La Verde, N. Bramati, A. Moretti, A. Manazza, A. Damia, G. Torri, V. Muserra, G. Farina, G. Garassino, M.C. Международный опыт Проведен систематический обзор и метаанализ, изучающий использование бевацизумаба (Бев) при метастатическом колоректальном раке. В анализ включены данные исследований, в которых принимали участие 3385 пациентов. Первичной конечной точкой была безопасность терапии, вторичными конечными точками — общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания. Относительные риски (ОР) для побочных эффектов расчитывали с 95% доверительным интервалом (ДИ), с использованием метода обратной дисперсии. Для статистически значимых ОР определяли число обследуемых, которых необходимо дополнительно включить в группу Бев для нанесения вреда одному дополнительному пациенту в сравнении с контролем (number needed to harm — NNH). Значимое повышение ОР наблюдалось только для гипертензии (относительный риск 2,98, 95% ДИ 2,32–3,84), гастроинтестинальных перфораций (5,04, 95% ДИ 1,72–14,79) и кровотечений (2,07, 95% ДИ 1,19–3,62). Бев значимо улучшал как общую (ОР 0,80, 95% ДИ 0,71–0,91), так и беспрогрессивную выживаемость (ОР 0,62, 95% ДИ 0,52–0,74). Количество пациентов, которых необходимо дополнительно пролечить (number needed to treat — NNT) в группе Бев для достижения 1 дополнительного случая ОВ в сравнении с контролем составило 12, в то время как показатель NNH для разных побочных эффектов колебался в пределах 2–124. Полученные результаты демонстрируют, что преимущества терапии Бев перевешивают его возможную токсичность. Данных достаточно для подтверждения целесообразности использования Авастина при метастатическом колоректальном раке. A systematic review and meta-analysis investigating bevacizumab in metastatic colorectal cancer were performed. The primary endpoint was safety and secon dary endpoints were overall survival and progression-free survival. The relative risks for side effects were calcula ted with their 95% confidence interval (CI) using the inverse of variance method. For statistically significant relative risks, number needed to harm were calculated. Authors retrieved 6 out of 17 eligible papers encompassing 3385 patients. Only hypertension (relative risk 2,98 95% CI 2,32-3,84), gastrointestinal perforations (relative risk 5,04 95% CI 1,72–14,79) and bleeding (relative risk 2,07 95% CI 1,19–3.62) were significantly increased. Bevacizumab significantly improved both overall survival (HR 0,80 95% CI 0,71–0,91) and progression-free survival (hazard ratio (HR) 0,62 95% CI 0,52–0,74). Number needed to treat for overall survival is 12, whilst number needed to harms ranges from 2 to 14,286. 2012 Article Соотношение токсичности и преимуществ использования бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки: метаанализ рандомизированных клинических испытаний / E. Galfrascoli, S. Piva, M. Cinquini, A. Rossi, N. La Verde, A. Bramati, A. Moretti, A. Manazza, G. Damia, V. Torri, G. Muserra, G. Farina, M.C. Garassino // Онкологія. — 2012. — Т. 14, № 2. — С. 131-138. — Бібліогр.: 58 назв. — рос. http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/134825 ru Онкологія Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| topic |
Международный опыт Международный опыт |
| spellingShingle |
Международный опыт Международный опыт Galfrascoli, E. Piva, S. Cinquini, M. Rossi, A. La Verde, N. Bramati, A. Moretti, A. Manazza, A. Damia, G. Torri, V. Muserra, G. Farina, G. Garassino, M.C. Соотношение токсичности и преимуществ использования бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки: метаанализ рандомизированных клинических испытаний Онкологія |
| description |
Проведен систематический обзор и метаанализ, изучающий использование
бевацизумаба (Бев) при метастатическом колоректальном раке. В анализ
включены данные исследований, в которых принимали участие 3385 пациентов.
Первичной конечной точкой была безопасность терапии, вторичными конечными
точками — общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования
заболевания. Относительные риски (ОР) для побочных эффектов расчитывали
с 95% доверительным интервалом (ДИ), с использованием метода обратной
дисперсии. Для статистически значимых ОР определяли число обследуемых, которых
необходимо дополнительно включить в группу Бев для нанесения вреда
одному дополнительному пациенту в сравнении с контролем (number needed to
harm — NNH). Значимое повышение ОР наблюдалось только для гипертензии
(относительный риск 2,98, 95% ДИ 2,32–3,84), гастроинтестинальных перфораций
(5,04, 95% ДИ 1,72–14,79) и кровотечений (2,07, 95% ДИ 1,19–3,62).
Бев значимо улучшал как общую (ОР 0,80, 95% ДИ 0,71–0,91), так и беспрогрессивную
выживаемость (ОР 0,62, 95% ДИ 0,52–0,74). Количество пациентов,
которых необходимо дополнительно пролечить (number needed to treat —
NNT) в группе Бев для достижения 1 дополнительного случая ОВ в сравнении с
контролем составило 12, в то время как показатель NNH для разных побочных
эффектов колебался в пределах 2–124. Полученные результаты демонстрируют,
что преимущества терапии Бев перевешивают его возможную токсичность.
Данных достаточно для подтверждения целесообразности использования
Авастина при метастатическом колоректальном раке. |
| format |
Article |
| author |
Galfrascoli, E. Piva, S. Cinquini, M. Rossi, A. La Verde, N. Bramati, A. Moretti, A. Manazza, A. Damia, G. Torri, V. Muserra, G. Farina, G. Garassino, M.C. |
| author_facet |
Galfrascoli, E. Piva, S. Cinquini, M. Rossi, A. La Verde, N. Bramati, A. Moretti, A. Manazza, A. Damia, G. Torri, V. Muserra, G. Farina, G. Garassino, M.C. |
| author_sort |
Galfrascoli, E. |
| title |
Соотношение токсичности и преимуществ использования бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки: метаанализ рандомизированных клинических испытаний |
| title_short |
Соотношение токсичности и преимуществ использования бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки: метаанализ рандомизированных клинических испытаний |
| title_full |
Соотношение токсичности и преимуществ использования бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки: метаанализ рандомизированных клинических испытаний |
| title_fullStr |
Соотношение токсичности и преимуществ использования бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки: метаанализ рандомизированных клинических испытаний |
| title_full_unstemmed |
Соотношение токсичности и преимуществ использования бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки: метаанализ рандомизированных клинических испытаний |
| title_sort |
соотношение токсичности и преимуществ использования бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки: метаанализ рандомизированных клинических испытаний |
| publisher |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| publishDate |
2012 |
| topic_facet |
Международный опыт |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/134825 |
| citation_txt |
Соотношение токсичности и преимуществ использования бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки: метаанализ рандомизированных клинических испытаний / E. Galfrascoli, S. Piva, M. Cinquini, A. Rossi, N. La Verde, A. Bramati, A. Moretti, A. Manazza, G. Damia, V. Torri, G. Muserra, G. Farina, M.C. Garassino // Онкологія. — 2012. — Т. 14, № 2. — С. 131-138. — Бібліогр.: 58 назв. — рос. |
| series |
Онкологія |
| work_keys_str_mv |
AT galfrascolie sootnošenietoksičnostiipreimuŝestvispolʹzovaniâbevacizumabaprimetastatičeskomraketolstojkiškimetaanalizrandomizirovannyhkliničeskihispytanij AT pivas sootnošenietoksičnostiipreimuŝestvispolʹzovaniâbevacizumabaprimetastatičeskomraketolstojkiškimetaanalizrandomizirovannyhkliničeskihispytanij AT cinquinim sootnošenietoksičnostiipreimuŝestvispolʹzovaniâbevacizumabaprimetastatičeskomraketolstojkiškimetaanalizrandomizirovannyhkliničeskihispytanij AT rossia sootnošenietoksičnostiipreimuŝestvispolʹzovaniâbevacizumabaprimetastatičeskomraketolstojkiškimetaanalizrandomizirovannyhkliničeskihispytanij AT laverden sootnošenietoksičnostiipreimuŝestvispolʹzovaniâbevacizumabaprimetastatičeskomraketolstojkiškimetaanalizrandomizirovannyhkliničeskihispytanij AT bramatia sootnošenietoksičnostiipreimuŝestvispolʹzovaniâbevacizumabaprimetastatičeskomraketolstojkiškimetaanalizrandomizirovannyhkliničeskihispytanij AT morettia sootnošenietoksičnostiipreimuŝestvispolʹzovaniâbevacizumabaprimetastatičeskomraketolstojkiškimetaanalizrandomizirovannyhkliničeskihispytanij AT manazzaa sootnošenietoksičnostiipreimuŝestvispolʹzovaniâbevacizumabaprimetastatičeskomraketolstojkiškimetaanalizrandomizirovannyhkliničeskihispytanij AT damiag sootnošenietoksičnostiipreimuŝestvispolʹzovaniâbevacizumabaprimetastatičeskomraketolstojkiškimetaanalizrandomizirovannyhkliničeskihispytanij AT torriv sootnošenietoksičnostiipreimuŝestvispolʹzovaniâbevacizumabaprimetastatičeskomraketolstojkiškimetaanalizrandomizirovannyhkliničeskihispytanij AT muserrag sootnošenietoksičnostiipreimuŝestvispolʹzovaniâbevacizumabaprimetastatičeskomraketolstojkiškimetaanalizrandomizirovannyhkliničeskihispytanij AT farinag sootnošenietoksičnostiipreimuŝestvispolʹzovaniâbevacizumabaprimetastatičeskomraketolstojkiškimetaanalizrandomizirovannyhkliničeskihispytanij AT garassinomc sootnošenietoksičnostiipreimuŝestvispolʹzovaniâbevacizumabaprimetastatičeskomraketolstojkiškimetaanalizrandomizirovannyhkliničeskihispytanij |
| first_indexed |
2025-07-09T21:03:32Z |
| last_indexed |
2025-07-09T21:03:32Z |
| _version_ |
1837204782371045376 |
| fulltext |
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
131Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 2 • 2 0 1 2
Колоректальный рак (КРР) является второй по
частоте причиной смерти среди всех форм рака; 20–
25% пациентов имеют метастазы на момент установ-
ления диагноза [1].
Бевацизумаб (Бев) — рекомбинантные гуманизи-
рованные МкАТ к фактору роста эндотелия сосудов
(VEGF) — на сегодняшний день является наиболее
распространенным антиангиогенным агентом для ле-
чения некоторых форм опухолей, в частности для 1-й
линии терапии пациентов с метастатическим раком
толстой кишки (мРТК) [2]. В нескольких рандоми-
зированных клинических исследованиях (РКИ)была
показана способность Бев в комбинации с химио-
терапевтическими препаратами улучшать клиниче-
ский ответ, беспрогрессивную выживаемость (БВ) и
общую выживаемость (ОВ) пациентов с мРТК [3, 4].
В то же время антиангиогенные средства имеют из-
вестный классоспецифический профиль токсично-
сти, включая гипертензию, тромбоз, артериальные
тромбоэмболические события, геморрагии, ослож-
нения при заживлении ран, гастроинтестинальную
перфорацию (ГИП) и протеинурию [5]. В двух метаа-
нализах рассматривали возможность повышения ри-
ска возникновения тромбоэмболии [6], гипертензии
и протеинурии [7], в третьем — всех зарегистриро-
ванных побочных эффектов (ПЭ) препарата [8]. Од-
нако в вышеупомянутых работах [6, 7] данные были
собраны независимо от формы и стадии опухолевого
процесса. Кроме того, эти метаанализы отличались
высокой гетерогенностью, и просчитанные относи-
тельные риски (ОР) ПЭ зависели не только от пре-
парата, но и клинических особенностей заболевания.
Так, ОР венозной тромбоэмболии в метаанализе [6]
варьировал в зависимости от типа опухоли, в частно-
сти, было обнаружено повышение частоты тромбо-
эмболии у пациентов с КРР. Частота возникновения
ПЭ вследствие приема Бев невелика, но их характер-
ной особенностью является внезапность проявлений.
Несмотря на существование четких рекомендаций
с указанием пациентов, которые не должны прохо-
дить терапию Бев [5], полностью избежать возник-
новения ПЭ не представляется возможным. В неко-
торых случаях появление ПЭ может быть неожидан-
ным, что делает терапию в большей степени опасной,
СООТНОШЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ
И ПРЕИМУЩЕСТВ
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ БЕВАЦИЗУМАБА
ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ РАКЕ
ТОЛСТОЙ КИШКИ: МЕТААНАЛИЗ
РАНДОМИЗИРОВАННЫХ
КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ
Резюме. Проведен систематический обзор и метаанализ, изучающий использо-
вание бевацизумаба (Бев) при метастатическом колоректальном раке. В анализ
включены данные исследований, в которых принимали участие 3385 пациентов.
Первичной конечной точкой была безопасность терапии, вторичными конеч-
ными точками — общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования
заболевания. Относительные риски (ОР) для побочных эффектов расчитыва-
ли с 95% доверительным интервалом (ДИ), с использованием метода обратной
дисперсии. Для статистически значимых ОР определяли число обследуемых, ко-
торых необходимо дополнительно включить в группу Бев для нанесения вреда
одному дополнительному пациенту в сравнении с контролем (number needed to
harm — NNH). Значимое повышение ОР наблюдалось только для гипертензии
(относительный риск 2,98, 95% ДИ 2,32–3,84), гастроинтестинальных пер-
фораций (5,04, 95% ДИ 1,72–14,79) и кровотечений (2,07, 95% ДИ 1,19–3,62).
Бев значимо улучшал как общую (ОР 0,80, 95% ДИ 0,71–0,91), так и беспро-
грессивную выживаемость (ОР 0,62, 95% ДИ 0,52–0,74). Количество пациен-
тов, которых необходимо дополнительно пролечить (number needed to treat —
NNT) в группе Бев для достижения 1 дополнительного случая ОВ в сравнении с
контролем составило 12, в то время как показатель NNH для разных побочных
эффектов колебался в пределах 2–124. Полученные результаты демонстриру-
ют, что преимущества терапии Бев перевешивают его возможную токсич-
ность. Данных достаточно для подтверждения целесообразности использова-
ния Авастина при метастатическом колоректальном раке.
E. Galfrascoli
S. Piva
M. Cinquini
A. Rossi
N. La Verde
A. Bramati
A. Moretti
A. Manazza
G. Damia
V. Torri
G. Muserra
G. Farina
M.C. Garassino
On behalf of ORION
Collaborative Group
Ключевые слова:
метастатический
колоректальный рак,
химиотерапия, бевацизумаб
(Авастин), безопасность,
эффективность,
рандомизированные клинические
исследования, метаанализ.
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏÛÒ
132 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 2 • 2 0 1 2
чем эффективной. Следовательно, важным является
не только выявление пациентов с повышенным ри-
ском возникновения ПЭ, но и анализ соотношения
риска/преимуществ терапии.
Целью метаанализа, проведенного в 2010 г., было
определение ОР всех ПЭ Бев и их оценка в сравне-
нии с общей эффективностью его включения в схе-
мы лечения пациентов с РТК.
Проанализированы данные РКИ, в которых про-
водили сравнение использования только химиотера-
пии (ХТ) и ХТ в сочетании с Бев у пациентов с мРТК,
представленых в базах данных «PubMed», «Medline»,
«Cancer-Lit», «Embase», «Cochrane Library», а так-
же данных РКИ, представленных на конференци-
ях Американского общества клинической онколо-
гии (American Society of Clinical Oncology — ASCO),
Американского общества клинической гастроин-
тестинальной онкологии (ASCO Gastro-Intestinal),
Европейского общества медицинской онкологии
(European Society for Medical Oncology — ESMO),
на Всемирном конгрессе по гастроинтестинально-
му раку (World Congress on Gastrointestinal Cancer —
WGI), Европейской конференции по раку (European
Cancer Conference — ECCO), которые проводились до
марта 2010 года. Гетерогенность изучаемых исследо-
ваний была связана с режимом ХТ; линией ХТ; спосо-
бом введения препаратов; дозой Бев; длительностью
периода наблюдения; качеством исследования. Пер-
вичной конечной точкой был профиль безопасности
комбинации Бев + ХТ (основная группа) в сравнении
с применением только ХТ (контрольная группа). Для
анализа безопасности были рассмотрены следующие
ПЭ: прекращение терапии, гипертензия, протеину-
рия, кровотечения (все случаи и отдельно гастроин-
тестинальные), артериальные тромботические со-
бытия, легочная эмболия, случаи глубокой веноз-
ной тромбоэмболии, диарея, перфорации/фистулы
(все случаи и отдельно ГИП) и лейкопения. Вторич-
ными конечными точками были ОВ и БВ. Для опи-
сания конечного профиля риск/преимущество ис-
пользовали показатели NNT и NNH.
Из каждого исследования была взята информа-
ция о количестве нежелательных событий и коли-
честве пациентов, у которых развились ПЭ, в кон-
трольных и основных группах. Согласно стандарт-
ным критериям (Common Terminology Criteria for
Adverse Events v3.0 — CTCAE) все случаи токсичного
действия были сгруппированы в G3-G4 (т.е. тяже-
лая степень или угрожающее жизни событие соот-
ветственно) или «любая степень тяжести» (G1-G4,
для некоторых ПЭ — G3-G5 и G1-G5) [9]. ОР для
всех зарегистрированных ПЭ подсчитывали с 95%
доверительным интервалом (ДИ) с использовани-
ем метода обратной дисперсии. В связи с высоким
уровнем гетерогенности включенных в обзор иссле-
дований использовали модель случайных эффектов
для комбинированных ОР. Если ОР исследуемого
ПЭ достигали статистической значимости, подсчи-
тывали NNH с их относительными ДИ.
Касательно показателей эффективности, то для
каждого исследования ОР с 95% ДИ подсчитывали
с использованием соответствующего метода, вы-
бор которого зависел от данных, представленных в
публикации (преимущественно использовали ло-
гарифмический ранговый критерий). Если един-
ственно доступные данные о выживаемости были
представлены лишь графически, брали из них по-
казатели выживаемости за определенное время для
реконструкции оценки ОР с предположением, что
частота цензурирования пациентов (количество па-
циентов, контакт с которыми был утерян) была по-
стоянной на протяжении периода наблюдения [10].
Индивидуальные оценки ОР были совмещены в об-
щий ОР с применением метода обратной дисперсии.
NNT подсчитывали таким же образом, как и NNH.
Для тестирования статистической гетерогенности
в исследованиях использовали Q-тест Кокрана с
порогом значимости α = 0,1. Плохо согласованные
данные оценивали с использованием индекса I2 .
Результаты поиска публикаций о РКИ по пробле-
ме. Поиск литературы выявил 37 исследований, 10
из которых были исключены на начальной стадии
в связи с дублированием публикаций [13–22], еще
10 — в связи с отсутствием рандомизации [23–32].
Из 17 потенциально удовлетворяющих требования
доказательной медицины РКИ 6 были исключены
по следующим причинам: в 5 работах отсутствовали
данные о безопасности [33–37]; в 1 не исследовался
Бев [38]. Из оставшихся 11 РКИ 5 не вошли в мета-
анализ в связи с отсутствием контрольной группы
[39–43]. Всего в анализ безопасности и эффектив-
ности Бев было включено 6 РКИ, в которых приня-
ли участие 3385 пациентов [3, 4, 44–47] (табл. 1, 2)
Безопасность использования Бев. Пациенты с
мРТК, которые принимали Бев, имели повышенный
риск развития гипертензии. Этот показатель был уве-
личен относительно гипертензии любой степени (ОР
2,98, 95% ДИ 2,32–3,84, p<0,00001), а также G3-G4
(ОР 4,27, 95% ДИ 2,80–6,51 р<0,00001). Если гово-
рить о протеинурии, было зарегистрировано неболь-
шое повышение ОР для любой степени тяжести (ОР
1,88, 95% ДИ 1,19–2,97, р=0,007) и среднее повыше-
ние этого показателя (но статистически не значимое)
для G3-G4 (ОР 2,14, 95% ДИ 0,66–6,95, р=0,21). Не
обнаружили повышения риска для легочной эмболии
(ОР 0,86, 95% ДИ 0,47–1,58, р=0,63); в отношении
венозных тромботических событий этот показатель
был статистически незначимо увеличен (ОР 1,23, 95%
ДИ 0,93–1,62, р=0,15). ОР для артериальных тром-
ботических событий (ишемия/инсульт) — 1,57 (95%
ДИ 1,07–2,32, р=0,02). Риск развития ГИП и фистул
был достоверно повышен для любой степени тяжести
(ОР 5,04, 95% ДИ 1,72014,79, р=0,003). Несмотря на
существенное повышение риска кровотечений G1-
G4 (ОР 2,07, 95% ДИ 1,19–3,62, р=0,01), риск G3-
G4 кровотечений был повышен незначительно (ОР
1,69, 95% ДИ 0,91-3,12, р=0,09). В наибольшей степе-
ни увеличение этого показателя коснулось гастроин-
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
133Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 2 • 2 0 1 2
тестинальных кровотечений (ОР 7,92, 95% ДИ 1,00–
62,66, р=0,05). ОР для лейкопении любой степени
тяжести составил 1,19 (95% ДИ 0,98–1,44, р=0,08) и
для G3-G4 лейкопении — 1,18 (95% ДИ 0,97–1,43,
р=0,09). Подсчитали также ОР для диареи G3-G4 и
G1-G4, который составил 1,07 (95% ДИ 0,83–1,36)
и 1,07 (95% ДИ 0,96–1,20, р=0,22) соответственно.
Также оценили ОР для основных ПЭ, которые при-
вели к прекращению терапии. Конечные результаты
представлены на рис. 1.
Эффективность использования Бев. Информа-
ция об ОВ и БВ была представлена во всех 6 иссле-
дованиях (см. табл. 2). Анализ показал статистиче-
ски значимое преимущество терапии с использо-
ванием Бев (ОР 0,80, 95% ДИ 0,71–0,91, р=0,0004)
(рис. 2). Терапия с применением Бев значимо улуч-
шала также БВ в сравнении с использованием толь-
ко ХТ (ОР 0,62, 95% ДИ 0,52–0,74, р<0,00001). Одна-
ко была обнаружена значимая гетерогенность среди
изучаемых исследований (р=0,001). Конечные ре-
зультаты см. рис. 2.
Анализ соотношения «риск/преимущества» исполь-
зования Бев. Конечные результаты анализа выраже-
ны в показателях NNT и NNH (табл. 3). NNT опре-
деляли для ОВ и БВ на протяжении 2 лет и 1 года со-
ответственно. NNT для ОВ — 12 (95% ДИ 8–29), для
БВ — 6 (95% ДИ 4–9). NNH для наиболее значимых
ПЭ (артериальные тромбоэмболические события G3-
G4; гипертензия G3-G4 и гипертензия любой тяже-
сти; кровотечения, гастроинтестинальные кровоте-
чения, ГИП любой тяжести; протеинурия любой тя-
жести, отмена Бев, связанная с ПЭ G3-G4, а также
любая отмена Бев) представлены в табл. 3.
Таблица 3
Анализ соотношения «риск/преимущества» использования Бев
Показатель ОВ (95% ДИ NNT) БВ (95% ДИ NNT)
NNT 12 (8–29) после 2 лет 6 (4–9) после 1 года
NNH ПЭ NNH (95% ДИ NNH)
G3–G4 артериальные тромбоэм-
болические события (инсульт) 73 (32– 595)
G3–G4 гипертензия 19 (11–35)
Кровотечение любой тяжести 32 (13–181)
ГИП любой тяжести 124 (36–694)
ГИ кровотечение любой тяжести 21 (2–14286)
Гипертензия любой тяжести 12 (8–18)
Протеинурия любой тяжести 15 (7–68)
G3–G4 отмена препарата 34 (17–238)
Любая отмена препарата 27 (12–588)
NNT — number needed to treat — число пациентов, которых дополнительно
необходимо пролечить для достижения 1 дополнительного положитель-
ного исхода в сравнении с контролем; NNH — number needed to harm —
число пациентов, которых дополнительно необходимо пролечить для на-
несения вреда 1 дополнительному пациенту в сравнении с контролем.
Авторы метаанализа отмечают, что КРР является
крайне распространенным заболеванием, и Бев ши-
роко используют в качестве его стандартной терапии.
Комбинация ХТ с Бев значимо увеличивает БВ и ОВ,
и на сегодняшний день ни один таргентный препа-
рат не демонстрирует подобных результатов. Мета-
анализ подтвердил преимущества Бев в отношении
как ОВ, так и БВ; при этом NNT для ОВ и БВ — 12
и 6 соответственно. Однако анализ также показал,
что использование Бев ассоциировано с повышен-
ным риском развития некоторых ПЭ, в частности ги-
пертензии, венозной тромбоэмболии, артериальных
тромботических событий, протеинурии, ГИП или
фистул, диареи. Гипертензия III–IV степени тяжести
возникала у 8% обследуемых с 4-кратным повыше-
нием риска ее развития в сравнении с контрольной
выборкой. Механизмы, лежащие в основе развития
гипертензии, до конца не ясны. Скорее всего одну из
Таблица 1
Характеристика РКИ, вошедших в метаанализ
Автор Год Журнал
n, основная
группа
n, контрольная
группа
Схемы терапии Доза BV (мг/кг)
Kabbinavar et al.[46] 2003 J Clin Oncol 68 35 BV+LV+FU
LV+FU
35 cлучаев — 5,0
33 случая — 10
Hurwiz et al [45] 2004 N Engl J Med 402 411 IFL+плацебо
IFL+BV
FU+LV+BV
5,0
Kabbinavar et al [44] 2005 J Clin Oncol 104 105 FU+LV+BV
FU+LV+плацебо
5,0
Giantonio et al [4] 2007 J Clin Oncol 286 291 BV+FOLFOX4
FOLFOX4
BV
10,0
Saltz et al [3] 2008 J Clin Oncol 699 701 BV+FOLFOX4 или XELOX
плацебо+FOLFOX4 или XELOX
7,5 (с XELOX)
5,0 (с FOLFOX4)
Tebbutt et al [47] 2010 J Clin Oncol 157 156 BV+Cap
BV+Cap+MMC
Cap
7,5
LV — кальция фолинат, FU — флуороурацил, BV — бевацизумаб, IFL — иринотекан + флуороурацил + кальция фолинат, FOLFOX4 — флуороурацил +
фолиниковая кислота + оксалиплатин, Cap — капецитабин, MMC — митомицин С.
Таблица 2
Данные об эффективности и ПЭ, использованные в метаанализе1
Публикации БВ (мес) ОВ (мес) Любые ПЭ любой степени тяжести (n) Любые ПЭ G3–G4 (n)
[46] 7,4/5,2 21,5 (5 мг/кг BV) и
16,1 (10 мг/кг BV)/13,8
35 (5 мг/кг BV) и 32 (10 мг/кг BV)/35 26 (5 мг/кг BV) и 25 (10 мг/кг BV)/19
[45] 10,6/6,2 20,3/15,6 393/397 334/294
[44] 9,2/5,5 16,6/12,9 88 42 87/71
[4] 7,3/4,7 12,9/10,8 - 75/61
[3] 9,4/8,9 21,3/19,9 207/141 145/101
[47] 8,5 и 8,4/5,7 18,4 и 16,5/19,1 - 76 и 83/57
1В числителе — показатели основной группы, в знаменателе — контрольной группы. BV — бевацизумаб.
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏÛÒ
134 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 2 • 2 0 1 2
ключевых ролей играет отсутствие активации рецеп-
торов VEGF, что индуцирует дисфункцию эндотелия
капилляров и разреженность последних [48]. Гипер-
тензия может возникнуть уже после первого приема
Бев, но медиана ее развития — 4–5 мес от начала те-
рапии [49]. По этой причине во время лечения важ-
ным является наблюдение за артериальным давлени-
ем (АД) как пациентов, которые имеет гипертензию
в анамнезе, так и лиц без наличия этого заболевания.
G3 гипертензия требует назначения дополнитель-
ных или модификации дозы уже назначенных анти-
гипертензивных агентов. В большинстве случаев та-
кую гипертензию корректируют назначением более
одного препарата. Согласно результатам исследова-
ния «BRiTE» [50], включавшем 1445 пациентов, для
больных без наличия гипертензии в базовом периоде
в 55% случаев требуется назначение 1 антигипертен-
зивного агента, в 38% — 2 и в 8% — более 3.
Несмотря на то что тяжелая гипертензия может
привести к необходимости снижения дозы или отме-
Рис. 1. ОР для основных ПЭ (любая степень тяжести и G3-G4) и ОР связанного с ПЭ
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
135Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 2 • 2 0 1 2
Рис. 2. ОВ и БВ в основной и контрольной группах исследований, включенных в метаанализ
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏÛÒ
136 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 2 • 2 0 1 2
ны Бев, только в редких случаях это состояние явля-
ется непосредственной угрозой жизни пациента. Так,
только в двух исследованиях были зарегистрированы
летальные исходы (3 случая), непосредственно связан-
ные с этим ПЭ. В большинстве случаев повышенный
уровень АД хорошо корректировался медикаментозно.
Более того, по мнению некоторых авторов, гипертен-
зия, индуцированная Бев, может служить прогности-
ческим фактором (объективного ответа и БВ) у паци-
ентов, принимающих Бев в качестве терапии 1-й ли-
нии при распространенном КРР [51, 53]
Несмотря на небольшое повышение риска про-
теинурии у пациентов, использующих Бев, было за-
регистрировано лишь несколько случаев возникно-
вения G3-G4 протеинурии и ни одного случая не-
фротического синдрома. Как уже ранее сообщали в
исследовании [52], протеинурия G2–G3 чаще воз-
никает у пациентов, у которых уже развилась гипер-
тензия. Это, вероятно, можно объяснить общими ме-
ханизмами, вовлеченными в развитие протеинурии
и гипертензии. В большинстве случаев протеинурия
асимптоматична и может быть скорректирована на-
значением ингибиторов ангиотензинпревращаю-
щего фермента (АПФ). В случае клинически значи-
мой связи между гипертензией и протеинурией схе-
ма лечения должна включать препараты для каждого
из этих состояний: в первую очередь следует рассмо-
треть вариант назначения ингибиторов АПФ и блока-
торов рецепторов ангиотензина 2. Также для контро-
ля G3 гипертензии могут быть назначены бета-бло-
каторы, блокаторы кальциевых каналов и диуретики
без снижения дозы или прекращения лечения Бев.
Не было зарегистрировано значимого повышения
риска тромбоэмболий (ОР 0,86, 95% ДИ 0,47–1,58,
р=0,63), однако значимое увеличение этого показателя
можно увидеть в работе [6]: ОР 1,19; 95% ДИ 0,92–1,55.
Это различие можно объяснить фактом, что в описы-
ваемый метаанализ включили дополнительно еще не
опубликованное исследование N.C. Tebbutt и соавто-
ров, не вошедшее в анализ [6]. G3–G4 тромбоэмбо-
лия возникла у 1,8% обследуемых, что говорит о при-
емлемом риске в сравнении с преимуществами Бев.
Даже для тяжелой степени этого ПЭ риск фатальных
событий очень низок, что согласовывается с данными,
полученными в других работах. Несмотря на повыше-
ние риска артериальных тромботических событий (ОР
1,57; 95% ДИ 1,07–2,32), соответствующий показатель
NNH составил 73, что говорит об относительной ред-
кости возникновения этого нежелательного эффекта.
Перечисленные выше ПЭ Бев ассоциированы с воз-
растом. Недавно проведенный субгрупповой анализ
в исследовании «BRiTE» показал, что использование
Бев с ХТ 1-й линии у пожилых пациентов имеет зна-
чительные терапевтические преимущества, и в этой
работе не было обнаружено повышения риска ПЭ, за
исключением риска артериальных тромботических
событий [54]. Согласно руководству по профилактике
тромботических событий ASCO для пациентов, при-
нимающих Бев, не требуется специфической профи-
лактики, однако в некоторых исследованиях [55–57]
таким пациентам для предупреждения артериальных
тромботических событий назначали ацетилсалицило-
вую кислоту и оральные антикоагулянты без значимо-
го повышения риска геморрагии.
Более серьезным событием является ГИП, которая
может угрожать жизни пациента, однако этот ПЭ так-
же наблюдался редко. Влияние Бев на развитие ГИП
трудно оценить; факторы риска для этого нежелатель-
ного события, ассоциированные с Бев, до конца не
выяснены. Риск может варьировать в зависимости от
типа опухоли, он значимо выше у пациентов с КРР [57].
Для снижения риска ГИП важным является определе-
ние пациентов, находящихся в группе высокого риска
по этой патологии. Для этого необходима тщательная
оценка анамнеза каждого пациента с детальным сбором
информации о наличии дивертикулов, язв или радиа-
ционного облучения в прошлом, а также недавно про-
веденной сигмоидоскопии или колоноскопии. Кроме
того, врачи должны проявлять бдительность относи-
тельно раннего обнаружения любых признаков перфо-
рации, поскольку большинство ГИП возникают обыч-
но на протяжении первых 6 мес терапии Бев [5, 58].
Согласно данным, полученным в исследованиях,
в среднем 1 пациент из 34 прекращает терапию Бев
после возникновения нежелательно события G3-
G4. Еще раз подчеркнем, что мы не можем предви-
деть, какой побочный эффект возникнет у того или
иного пациента. Для разработки специфических те-
стов, предназначенных для оценки пациентов, ко-
торые находятся в группе высокого риска в отноше-
нии развития ПЭ, связанных с приемом Бев, и для
дальнейшего снижения частоты серьезных нежела-
тельных эффектов необходимо проведение научных
исследований в дальнейшем.
Таким образом, преимущества терапии Бев пере-
вешивают токсичность, которая при этом может воз-
никнуть. В большинстве случаев ПЭ являются асим-
птоматичными и обратимыми при соответствующей
терапии или отмене Бев, а угрожающие жизни неже-
лательные эффекты встречаются крайне редко. В бу-
дущем важно разработать предикторные модели для
отбора пациентов, для которых препарат будет дей-
ственным, а также для исключения лиц с повышен-
ным риском развития ПЭ. Это позволит повысить те-
рапевтический индекс и избежать бесполезных рас-
ходов и тяжелых осложнений для пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Jemal A, Siegel R,Ward E, et al. Cancerstatistics. CA Can-
cer J Clin 2008; 58: 71–96.
2. Presta LG, Chen H, O’Connor SJ, et al. Humanization of
an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody
for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res
1997; 57: 4593–9.
3. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in com-
bination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in
MCRC: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 2013–9.
4. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizu-
mab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovo-
rin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal can-
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
137Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 2 • 2 0 1 2
cer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study
E3200. J Clin Oncol 2007; 25: 1539–44.
5. Genentech. Bevacizumab prescribing information (http://
www.gene.com/ gene/products/information/oncology/avastin/)
[accessed Oct 27, 2008].
6. Nalluri SR, Chu D, Keresztes R, et al. Risk of venous throm-
boembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer
patients: a meta-analysis. J Am Med Assoc 2008; 300: 2277–85.
7. Zhu X, Wu S, Dahut WL, et al. Risks of proteinuria and hy-
pertension with beva cizumab, an antibody against Vascular Endo-
thelial Growth Factor: systematic review and meta-analysis. Am J
Kidney Dis 2007; 49: 186–93.
8. Welch S, Spithoff K, Rumble RB, et al. Bevacizumab com-
bined with chemotherapy for patients with advanced colorectal can-
cer: a systematic review. Ann Oncol 2010; 21:1152-3.
9. Cancer Therapy Evaluation Program. Common Termino-
logy Criteria for Adverse Events, Version 3.0, DCTD, NCI, NIH,
DHHS. March 31, 2003 (http://ctep.cancer.gov). Publish Date:
December 12; 2003.
10. Parmar MKB, Torri V, Steward L. Extracting summary sta-
tistics to perform meta-analysis of the published literature for sur-
vival endpoints. Stat Med 1998; 17: 2815–34.
11. Cochrane Collaboration. RevMan user guide 2004; Avai-
lable from URL: (http://www.ccims.net/download/revman/Doc-
umentation/User%20guide.pdf).
12. Higgins JPT, Green S. Adverse effects for clinical trials. In:
Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version
5.0.2 [updated September 2009]. The Cochrane Collaboration; 2008.
13. Kabbinavar FF, Hurwitz HI, Yi J, et al. Addition of be-
vacizumab to fluorouracil-based first-line treatment of metastatic
colorectal cancer: pooled analysis of cohorts of older patients from
two randomized clinical trials. J Clin Oncol 2009; 27: 199–205.
14. Saltz LB, Lenz HJ, Kindler HL, et al. Randomized phase
II trial of cetuximab, beva cizumab, and irinotecan compared with
cetuximab and bevacizumab alone in irinotecan-refractory colorec-
tal cancer: the BOND-2 study. J Clin Oncol 2007; 25: 4557–61.
15. Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, et al. Combined
analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/
leucovorin improves survival for patients with metastatic colorec-
tal cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 3706–12.
16. Emmanouilides C, Pegram M, Robinson R, et al. Anti-VEGF
antibody bevacizumab (Avastin) with 5FU/LV as third line treatment
for colorectal cancer. Tech Coloproctol 2004; 8 (Suppl. 1): 50-2.
17. Kozloff MF, Sungrue MM, Purdie DM, et al. Safety and ef-
fectiveness of bevacizumab (BV) and chemotherapy (CT) in elderly
patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): results from the
BRiTE observational cohort study. In: Proc 44th Am soc clin oncol
ann meet, May 30-June 3, 2008.
18. Arnold D, Hinke A, Reinacher-Schick AC, et al. Waterfall
plot analysis of XELOX or XELIRI with cetuximab or bevacizu-
mab in patients with advanced colorectal cancer (ACRC): com-
bined analysis of two randomized first-line phase II trials of the
AIO CRC study group. In: Proc 44th Am soc clin oncol ann meet,
May 30 – June 3, 2008.
19. Gruenberger T, Kaczirek K, Bergmann M, et al. Progression-
free survival in a phase II study of perioperative bevacizumab plus XE-
LOX in patients with potentially curable metastatic colorectal cancer.
In: Proc 44th Am soc clin oncol ann meet, May 30–June 3, 2008.
20. Purdie DM, Berlin JD, Flynn PJ, et al. The safety of long-
term bevacizumab use: results from the BRiTE observational co-
hort study (OCS). In: Proc 44th Am soc clin oncol ann meet,
May 30–June 3, 2008.
21. Flynn PJ, Sugrue MM, Purdie DM, et al. Incidence of seri-
ous bleeding events (sBE) in patients (pts) with metastatic colorectal
cancer (mCRC) receiving bevacizumab (BV) as part of a first-line
regimen: results from the BRiTE observational cohort study (OCS).
In: Proc 44th Am soc clin oncol ann meet, May 30–June 3, 2008.
22. Sugrue MM, Purdie DM, Feng S, et al. Serious wound hea-
ling complications (sWHC) following surgery in patients (pts) with
metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving bevacizumab (BV):
results from the BRiTE observational cohort study (OCS). In: Proc
44th Am soc clinical oncol ann meet, May 30–June 3, 2008.
23. Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, et al. Bevacizumab
beyond first progression is associated with prolonged overall sur-
vival in metastatic colorectal cancer: results from a large observa-
tional cohort study (BRiTE). J Clin Oncol 2008; 26: 5326–34.
24. Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK, et al. Safety and
efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or with-
out bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal
cancer: results of the TREE Study. J Clin Oncol 2008; 26: 3523–9.
25. Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J, et al. Bevacizu-
mab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for pa-
tients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin
Oncol 2008; 26: 1830–5.
26. Emmanouilides C, Sfakiotaki G, Androulakis N, et al. Front-
line bevacizumab in combination with oxaliplatin, leucovorin and
5-fluorouracil (FOLFOX) in patients with metastatic colorec-
tal cancer: a multicenter phase II study. BMC Cancer 2007; 7: 91.
27. Giantonio BJ, Levy DE, O’dwyer PJ, et al. A phase II study
of high-dose bevacizumab in combination with irinotecan, 5-fluo-
rouracil, leucovorin, as initial therapy for advanced colorectal can-
cer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group study
E2200. Ann Oncol 2006; 17: 1399–403.
28. Chen HX, Mooney M, Boron M, et al. Phase II multicenter
trial ofbevacizumab plus fluorouracil and leucovorin in patients
with advanced refractory col-orectal cancer: an NCI Treatment
Referral Center Trial TRC-0301. J Clin Oncol 2006; 24: 3354–60.
29. Berry SR, van Cutsem E, Kretzschmar A, et al. Final ef-
ficacy results for bevacizumab plus standard first-line chemothe-
rapies in patients with metastatic colorectalcancer: first BEAT. In:
Proc 44th Am soc of clin oncol ann meet, May 30–June 3, 2008.
30. Falcone A, Masi G, Loupakis F, et al. FOLFOXIRI (irinote-
can, oxaliplatin, and infusional 5FU/LV) in combination with bev-
acizumab (BV) in the first-line treatment of metastatic colorectal
cancer (mCRC): a phase II study by the G.O.N.O. group. In: Proc
44th America soc clin oncol annual meet, May 30–June 3, 2008.
31. Moehler M, Sprinzl MF, Abdelfattah M, et al . Capecitabine
and irinotecan with and without bevacizumab for advanced
colorectal cancer patients. World J Gastroenterol 2009; 15: 449–56.
32. Sobrero A, Ackland S, Clarke S, et al. Phase IV study of
bevacizumab in combination with infusional fluorouracil, leuco-
vorin and irinotecan (FOLFIRI) in first-line metastatic colorec-
tal cancer. Oncology 2009; 77: 113–9.
33. Venook AP, Blanke CD, Niedzwiecki D, et al. Cancer and leu-
kemia group B/southwest oncology group trial 80405: a phase III trial
ofchemotherapy and biologics forpatients with untreated advanced-
colorectal adenocarcinoma. Clin Colorectal Cancer 2005; 5: 292–4.
34. Cunningham D, Wong RP, D’haens G, et al. A phase II, dou-
ble blind, randomized multicenter study of cediranib with FOLFOX
versus bevacizumab with FOLFOX in patients with previously
treated metastatic colorectal cancer (mCRC): final PFS results.
In: Proc 44th Am soc clin onco l ann meet, May 30–June 3, 2008.
35. Lembersky BC, Sehgal R, Rajasenan KK, et al. Phase II study
of bevacizumab (BEV), weekly (wkly) intermittent capecitabine
(Cap), and oxaliplatin (Ox) on anevery-2-weekschedule for pa-
tients (Pts) withuntreated advanced colorectal cancer (CRC). In:
Proc 44th Am soc of clin oncol ann meet, May 30–June 3, 2008.
36. Bendell JC, Uronis HE, Morse MA, et al. Initial results of
a phase II study of oxaliplatin (OX), capecitabine (CAP), bevaci-
zumab (BV) and cetuximab (CET) in the treatment of metastat-
ic colorectal cancer (mCRC). In: Proc 44th Am soc clin oncol ann
meet, May 30–June 3, 2008.
37. Crane CH, Eng C, Feig BW, et al. Phase II trial of neoad-
juvant bevacizumab (BEV), capecitabine (CAP), and radiotherapy
(XRT) for locally advanced rectal cancer. In: Proc 44th Am soc of
clin oncol ann meet, May 30–June 3, 2008.
38. Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Randomized phase
III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluoroura-
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏÛÒ
138 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 2 • 2 0 1 2
cil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic
colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2006–12.
39. Tol J, Koopman M, Rodenburg CJ, et al. A randomised
phase III study on capecitabine, oxaliplatin and bevacizumab with
or without cetuximab in first-line advanced colorectal cancer, the
CAIRO2 study of the Dutch Col-orectal Cancer Group (DCCG).
An interim analysis of toxicity. Ann Oncol 2008; 19: 734–8.
40. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, con-
trolled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropy-
rimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer:
results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2007; 25: 4779–86.
41. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Hainsworth JD, et al. Beva-
cizumab in combination with fluorouracil and leucovorin: an ac-
tive regimen for first-line metastatic colorectal cancer. J Clin On-
col 2005; 23: 3502–8.
42. Reinacher-Schick AC, Kubicka S, Freier W, et al. Activity of the
combination of bevacizumab (Bev) with capecitabine/irinotecan (CapI-
ri/Bev) or capecitabine/oxaliplatin (CapOx/Bev) in advanced colorec-
tal cancer (ACRC): a randomized phase II study of the AIO Colorec-
tal Study Group (AIO trial 0604). In: Proc 44th Am soc clin oncol ann
meet, May 30–June 3, 2008.
43. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase
IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab com-
pared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic
colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 672–80.
44. Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, et al. Addition of
bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line met-
astatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J
Clin Oncol 2005; 23: 3697–705.
45. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab
plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorec-
tal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335–42.
46. Kabbinavar F, Hurwitz HI, FehrenbacherL, et al. Phase II,
randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/
leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic
colorectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 60–5.
47. Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ, et al. Capecitabine, bevaci-
zumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic col orec-
tal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group
Randomized Phase III MAX study. J Clin Oncol 2010; 28: 3191–8.
48. Morere JF, Des Guetz G, Mourad J, et al. Mechanism of
bevacizumab-induced arterial hypertension: relation with skin cap-
illary rarefaction in patients treated for metastatic colorectal can-
cer. J Clin Oncol 2007; 25 (18S): 3557.
49. Veronese ML, Mosenkis A, Flaherty KT. Mechanisms of hy-
pertension associated with BAY 43-9006. J Clin Oncol 2006; 24:
1362–9.
50. Hedrick E, Kozloff M, Hainsworth J, et al. Safety of beva-
cizumab plus chemotherapy as first-line treatment of patients with
metastatic colorectal cancer: updated results from a large observa-
tional registry in the US (BRiTE). J Clin Oncol 2006; 24 (18S): 3536.
51. Scartozzi M, Gali zia E, Chiorrini S, et al. Arterial hyperten-
sion correlates with clinical outcome in colorectal cancer patients
treated with first-line bevacizumab. Ann Oncol 2009; 20: 227–30.
52. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized tri-
al of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor anti-
body, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 427–34.
53. De Stefano A, Cannella L, Carlomagno C, et al. Correla-
tion between bevacizumab-related hypertension and response in
mCRC patients. ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin On-
col 2010; 28 (suppl; abstr. 3581): 15.
54. Kozloff MF, Berlin J, Flynn PJ, et al. Clinical outcomes in
elderly patients with metastatic colorectal cancer receiving beva-
cizumab and chemotherapy: results from the BRiTE observation-
al cohort study. Oncology 2010; 78: 329-39.
55. Hambleton J, Skillings J, Kabbinavar F, et al. Safety of low-
dose aspirin (ASA) in a pooled analysis of 3 randomized, controlled
trials (RCTs) of bevacizumab (BV) with chemotherapy (CT) in pa-
tients (pts) with metastatic colorec-tal cancer (mCRC), ASCO An-
nual Meeting Proceedings. J Clin Oncol 2005; 23 (Suppl.): 3554.
56. Hambleton J, Novotny WF, Hurwitz H, et al. Bevacizumab does
not increase bleeding in patients with metastatic colorectal cancer re-
ceiving concurrent anticoagulation. ASCO Annual Meeting Proceed-
ings (Post-Meeting Edition). J Clin Oncol 2004; 22 (Suppl.): 3528.
57. Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN, et al. Arteri-
al thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma
treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst
2007; 99: 1232–9.
58. Hapani S, Chu D, Wu S. Risk of gastro intestinal perfo-
ration in patients with can-certreated with bevacizumab: a meta-
analysis. Lancet Oncol 2009; 10: 559–68.
RISC/BENEFIT PROFILE OF BEVACIZUMAB
IN METASTATIC COLON CANCER:
A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS
E. Galfrascoli, S. Piva, M. Cinquini, A. Rossi,
N. La Verde, A. Bramati, A. Moretti, A. Manazza,
G. Damia, V. Torri, G. Muserra, G. Farina,
M.C. Garassino
Summary. A systematic review and meta-analysis inves-
tigating bevacizumab in metastatic colorectal cancer were
performed. The primary endpoint was safety and secon dary
endpoints were overall survival and progression-free surviv-
al. The relative risks for side effects were calcula ted with their
95% confidence interval (CI) using the inverse of variance
method. For statistically significant relative risks, number
needed to harm were calculated. Authors retrieved 6 out of
17 eligible papers encompassing 3385 patients. Only hyper-
tension (relative risk 2,98 95% CI 2,32-3,84), gastrointes-
tinal perforations (relative risk 5,04 95% CI 1,72–14,79)
and bleeding (relative risk 2,07 95% CI 1,19–3.62) were
significantly increased. Bevacizumab significantly improved
both overall survival (HR 0,80 95% CI 0,71–0,91) and
progression-free survival (hazard ratio (HR) 0,62 95% CI
0,52–0,74). Number needed to treat for overall survival is
12, whilst number needed to harms ranges from 2 to 14,286.
Key Words: metastatic colorectal cancer,
chemotherapy, bevacizumab (Avastin), safety,
efficacy, randomized clinical trial, meta-analysis.
Адрес для переписки:
ООО «Рош Украина»
БЦ «Леонардо»
01030, Киев, ул. Б.Хмельницкого, 19–21.
Публикация подготовлена по материалам ста-
тьи E. Galfrascoli, S. Piva, M. Cinquini, et al. «Risc/
benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer:
A systematic review and meta-analysis» (Digest Liver Dis
2011; 43 (4): 286–94), предоставленной представи-
тельством компании «Рош Украина»
|