Зв’язок рівня феритину у сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози
Мета: дослідити зв’язок рівня феритину (ФЕР) в сироватці крові та пухлинній тканині з клініко-морфологічними прогностичними факторами та чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії (НХТ) у хворих на рак молочної залози (РМЗ). Методи: у дослідження включено 168 жінок, хворих на РМЗ у IIА–IIIB стаді...
Gespeichert in:
| Datum: | 2013 |
|---|---|
| Hauptverfasser: | , , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainian |
| Veröffentlicht: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2013
|
| Schriftenreihe: | Онкологія |
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/134955 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Зв’язок рівня феритину у сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози / C.В. Антіпова, O.В. Шепіль, Н.Ю. Лук’янова, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2013. — Т. 15, № 3. — С. 204-209. — Бібліогр.: 19 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-134955 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1349552018-06-15T03:04:32Z Зв’язок рівня феритину у сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози Антіпова, С.В. Шепіль, О.В. Лук’янова, Н.Ю. Чехун, В.Ф. Оригинальные исследования Мета: дослідити зв’язок рівня феритину (ФЕР) в сироватці крові та пухлинній тканині з клініко-морфологічними прогностичними факторами та чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії (НХТ) у хворих на рак молочної залози (РМЗ). Методи: у дослідження включено 168 жінок, хворих на РМЗ у IIА–IIIB стадії, що проходили лікування на базі Луганського клінічного онкологічного диспансера протягом 2010–2013 рр. Визначення рівня ФЕР в сироватці крові хворих проводили за допомогою методу твердофазного імуноферментного аналізу перед першим курсом НХТ. Ефективність НХТ оцінювали за даними мамографії згідно з критеріями RECIST. Визначення експресії ФЕР в операційному матеріалі досліджених хворих на РМЗ проведено за допомогою стандартного імуногістохімічного методу. Результати: встановлено зв’язок показників ФЕР в сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до НХТ (режими FAC, AC) у хворих на РМЗ. Високий рівень ФЕР визначали в сироватці крові та пухлинній тканині хворих, пухлини яких були резистентними до НХТ (стабілізація або прогресування захворювання). Висновок: отримані результати вказують, що показники рівня ФЕР можуть бути використані в якості об’єктивного критерію визначення чутливості РМЗ до НХТ як на рівні організму, так і на рівні пухлини. Aim: to examine the relationship between serum and tumor ferritin with clinical and morphological prognostic factors and with sensitivity to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. Me thods: serum ferritin levels were evaluated by solid-phase immunoferment immunoassay before the first course of neoadjuvant chemotherapy. The effectiveness of neoadjuvant chemotherapy was assessed according to the mammography using RECIST criteria. Determination of ferritin expression was performed on specimens of tumor tissue from BC patients after surgery using standard immunohistochemical method. Results: we showed relations between serum and tumor ferritin levels with sensitivity to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. High levels of ferritin in serum and tumor tissue were markers of resistance to neoadjuvant chemotherapy. Conclusion: our results indicate that the levels of ferritin expression can be used as an objective criterion for determining the sensitivity of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy as at the level of the body as at the level of the tumor. 2013 Article Зв’язок рівня феритину у сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози / C.В. Антіпова, O.В. Шепіль, Н.Ю. Лук’янова, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2013. — Т. 15, № 3. — С. 204-209. — Бібліогр.: 19 назв. — укр. http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/134955 uk Онкологія Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Ukrainian |
| topic |
Оригинальные исследования Оригинальные исследования |
| spellingShingle |
Оригинальные исследования Оригинальные исследования Антіпова, С.В. Шепіль, О.В. Лук’янова, Н.Ю. Чехун, В.Ф. Зв’язок рівня феритину у сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози Онкологія |
| description |
Мета: дослідити зв’язок рівня феритину (ФЕР) в сироватці крові та
пухлинній тканині з клініко-морфологічними прогностичними факторами
та чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії (НХТ) у хворих на рак
молочної залози (РМЗ). Методи: у дослідження включено 168 жінок, хворих
на РМЗ у IIА–IIIB стадії, що проходили лікування на базі Луганського
клінічного онкологічного диспансера протягом 2010–2013 рр. Визначення
рівня ФЕР в сироватці крові хворих проводили за допомогою методу
твердофазного імуноферментного аналізу перед першим курсом НХТ.
Ефективність НХТ оцінювали за даними мамографії згідно з критеріями
RECIST. Визначення експресії ФЕР в операційному матеріалі досліджених
хворих на РМЗ проведено за допомогою стандартного імуногістохімічного
методу. Результати: встановлено зв’язок показників ФЕР
в сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до НХТ (режими
FAC, AC) у хворих на РМЗ. Високий рівень ФЕР визначали в сироватці
крові та пухлинній тканині хворих, пухлини яких були резистентними
до НХТ (стабілізація або прогресування захворювання). Висновок: отримані
результати вказують, що показники рівня ФЕР можуть бути використані
в якості об’єктивного критерію визначення чутливості РМЗ
до НХТ як на рівні організму, так і на рівні пухлини. |
| format |
Article |
| author |
Антіпова, С.В. Шепіль, О.В. Лук’янова, Н.Ю. Чехун, В.Ф. |
| author_facet |
Антіпова, С.В. Шепіль, О.В. Лук’янова, Н.Ю. Чехун, В.Ф. |
| author_sort |
Антіпова, С.В. |
| title |
Зв’язок рівня феритину у сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози |
| title_short |
Зв’язок рівня феритину у сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози |
| title_full |
Зв’язок рівня феритину у сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози |
| title_fullStr |
Зв’язок рівня феритину у сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози |
| title_full_unstemmed |
Зв’язок рівня феритину у сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози |
| title_sort |
зв’язок рівня феритину у сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози |
| publisher |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| publishDate |
2013 |
| topic_facet |
Оригинальные исследования |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/134955 |
| citation_txt |
Зв’язок рівня феритину у сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози / C.В. Антіпова, O.В. Шепіль, Н.Ю. Лук’янова, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2013. — Т. 15, № 3. — С. 204-209. — Бібліогр.: 19 назв. — укр. |
| series |
Онкологія |
| work_keys_str_mv |
AT antípovasv zvâzokrívnâferitinuusirovatcíkrovítapuhlinníjtkaninízčutlivístûdoneoadûvantnoíhímíoterapííuhvorihnarakmoločnoízalozi AT šepílʹov zvâzokrívnâferitinuusirovatcíkrovítapuhlinníjtkaninízčutlivístûdoneoadûvantnoíhímíoterapííuhvorihnarakmoločnoízalozi AT lukânovanû zvâzokrívnâferitinuusirovatcíkrovítapuhlinníjtkaninízčutlivístûdoneoadûvantnoíhímíoterapííuhvorihnarakmoločnoízalozi AT čehunvf zvâzokrívnâferitinuusirovatcíkrovítapuhlinníjtkaninízčutlivístûdoneoadûvantnoíhímíoterapííuhvorihnarakmoločnoízalozi |
| first_indexed |
2025-07-09T22:27:04Z |
| last_indexed |
2025-07-09T22:27:04Z |
| _version_ |
1837210037798305792 |
| fulltext |
ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 15 • ¹ 3 • 2013
ÎÐ ÈÃÈÍÀËÜÍÛ Å ÈÑÑËÅÄÎ ÂÀ ÍÈß
204
Удосконалення підходів до лікування хво-
рих на рак молочної залози (РМЗ) все ще зали-
шається однією з актуальних проблем онколо-
гії. Обов’язковим етапом комплексного лікування
хворих на місцево-поширений РМЗ в II–IV ста-
дії є неоад’ювантна хіміотерапія (НХТ). Однією
з основ них причин незадовільних результатів ліку-
вання цих хворих є резистентність пухлин до НХТ.
Сьогодні в клінічній практиці використовують
низку прогностичних показників, але досі не існує
об’єктивних критеріїв визначення чутливості РМЗ
до терапії, які б надавали інформацію про відповідь
на введення протипухлинних препаратів як на рівні
організму, так і на рівні пухлини.
На сьогодні в онкологічній практиці прогнозу-
вання перебігу РМЗ базується на визначенні рівня
певних позапухлинних маркерів, таких як раковий
ембріональний антиген (РЕА), CA-15–3, САM26
та ін. [1–4]. Доведено, що визначення рівня цих мар-
керів у сироватці крові (СК) хворих на РМЗ дозво-
ляє прогнозувати тривалість періоду виживаності
(безрецидивної, загальної) та ризик виникнення ре-
цидиву захворювання, тобто може застосовуватися
в якості прогностичних критеріїв. Водночас усі ві-
домі позапухлинні прогностичні показники і мар-
кери, що використовуються, не надають інформації
про чутливість або резистентність пухлин молочної
залози до стандартних схем НХТ. Згідно з даними
численних клінічних спостережень, прогнозуван-
ня перебігу РМЗ та чутливості до НХТ також може
здійснюватися на підставі визначення рівня екс-
пресії певних молекулярних маркерів у пухлинних
клітинах (рецепторний статус, показники апопто-
зу, проліферації тощо) [5]. Однак відомо, що імуно-
гістохімічне (ІГХ) визначення експресії молекуляр-
них маркерів на парафінових зрізах пухлинної тка-
нини (ПТ) проводять одноразово, тому такий спосіб
прогнозу не дозволяє ex tempore визначати чутливість
пухлин хворих на РМЗ до НХТ, проводити моніто-
ринг її ефективності та у разі необхідності коригу-
вати відповідні схеми лікування.
Останнім часом в літературі з’явилися дані, які
свідчать про прогностичне значення рівня феритину
(ФЕР) — водорозчинного комплексу гідроксиду за-
ліза з білком апоферитином, головного білка в орга-
нізмі людини, який відповідає за депонування заліза.
Зокрема, встановлено, що його концентрація в СК
хворих на РМЗ суттєво перевищує показники норми
(у СК здорових людей — 10–150 нг/мл). Підвищен-
ня рівня ФЕР в СК та ПТ пов’язане з розвитком ре-
ЗВ’ЯЗОК РІВНЯ
ФЕРИТИНУ У СИРОВАТЦІ
КРОВІ ТА ПУХЛИННІЙ
ТКАНИНІ З ЧУТЛИВІСТЮ
ДО НЕОАД’ЮВАНТНОЇ
ХІМІОТЕРАПІЇ У ХВОРИХ
НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
Мета: дослідити зв’язок рівня феритину (ФЕР) в сироватці крові та
пухлинній тканині з клініко-морфологічними прогностичними фактора-
ми та чутливістю до неоад’ювантної хіміотерапії (НХТ) у хворих на рак
молочної залози (РМЗ). Методи: у дослідження включено 168 жінок, хво-
рих на РМЗ у IIА–IIIB стадії, що проходили лікування на базі Лугансько-
го клінічного онкологічного диспансера протягом 2010–2013 рр. Визна-
чення рівня ФЕР в сироватці крові хворих проводили за допомогою мето-
ду твердофазного імуноферментного аналізу перед першим курсом НХТ.
Ефективність НХТ оцінювали за даними мамографії згідно з критерія-
ми RECIST. Визначення експресії ФЕР в операційному матеріалі дослі-
джених хворих на РМЗ проведено за допомогою стандартного імуногіс-
тохімічного методу. Результати: встановлено зв’язок показників ФЕР
в сироватці крові та пухлинній тканині з чутливістю до НХТ (режими
FAC, AC) у хворих на РМЗ. Високий рівень ФЕР визначали в сироватці
крові та пухлинній тканині хворих, пухлини яких були резистентними
до НХТ (стабілізація або прогресування захворювання). Висновок: отри-
мані результати вказують, що показники рівня ФЕР можуть бути ви-
користані в якості об’єктивного критерію визначення чутливості РМЗ
до НХТ як на рівні організму, так і на рівні пухлини.
C.В. Антіпова1
O.В. Шепіль2
Н.Ю. Лук’янова3
В.Ф. Чехун3
1Луганський державний
медичний університет,
Луганськ
2Луганський клінічний
онкологічний диспансер,
Луганськ
3Інтистут експериментальної
патології, онкології
і радіобіології
ім. Р.Є. Кавецького
НАН України, Київ, Україна
Ключові слова: рак
молочної залози, феритин,
неоад’ювантна хіміотерапія,
прогноз, ефективність.
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
205ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 15 • ¹ 3 • 2013 205
гіонарних та віддалених метастазів та з виникненням
рецидиву РМЗ. Концентрація ФЕР понад 1000 нг/мл
може розглядатися як неспецифічний маркер РМЗ.
Крім того, встановлено, що визначення рівня ФЕР
разом з РЕА може бути використано в якості висо-
коінформативного діагностичного тесту. Показано,
що вміст ФЕР у тканині РМЗ збільшений у 6 разів
порівняно з доброякісними ураженнями [6–9]. Та-
ким чином, рівень ФЕР тісно пов’язаний з перебі-
гом та прогнозом РМЗ. Проте на сьогодні немає од-
нозначних даних про роль цього білка у розвитку ре-
зистентності РМЗ до протипухлинних препаратів.
Мета роботи — дослідити зв’язок рівня ФЕР в СК
та ПТ з чутливістю до НХТ у хворих на РМЗ.
ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
У дослідження включено 168 жінок хворих
на РМЗ в IIА–IIIB стадії, які проходили лікування
на базі Луганського клінічного онкологічного дис-
пансеру протягом 2010–2013 рр. Стадію пухлинного
процесу визначали відповідно до класифікації пухлин
TNM (6-те видання, 2002 р.); гістологічний тип вери-
фіковано відповідно до класифікації ВООЗ (2001 р.).
Досліджені клініко-патологічні параметри включали
вік і менопаузальний статус хворих, а також ступінь
поширення пухлинного процесу. Усі хворі отриму-
вали НХТ. Курс НХТ включав 2–6 циклів за схемами
FAC, AC з інтервалом в 21 день. Ефективність НХТ
оцінювали через кожні 2 цикли за даними мамогра-
фії згідно з критеріями RECIST. Усі хворі дали поін-
формовану згоду на використання СК та хірургічно-
го матеріалу в дослідницьких цілях.
При верифікованому патогістологічному діагнозі
перед 1-м курсом НХТ у всіх хворих проводили визна-
чення рівня ФЕР в СК за допомогою методу твердо-
фазного імуноферментного аналізу. ІГХ досліджен-
ня ФЕР у пухлинних клітинах виконували на парафі-
нових зрізах товщиною 4–5 мкм. В якості первинних
антитіл використовували моноклональні анититіла,
специфічні до ФЕР («Abcam», США). Для візуаліза-
ції результататів реакції використовували набір ре-
активів EnVision system («Dako LSAB2 system», Да-
нія) відповідно до рекомендацій виробника; зрізи
забарвлювали гематоксиліном Мейєра. Для оцінки
експресії ФЕР застосовували напівкількісний метод.
Оцінку результатів проводили за допомогою оптич-
ної мікроскопії (х100, олійна імерсія) з використан-
ням класичного методу H-score:
S = 1·N1+ + 2·N2+ + 3·N3+;
де S — показник H-score», N1+, N2+ та N3+ — кількість
клітин з низькою, середньою та високою експре-
сією маркера [10].
Статистичну обробку отриманих результатів про-
водили за допомогою програми STATISTICA 6.0.
Для вибору статистичних критеріїв міжгрупово-
го порівняння виконано аналіз відповідності виду
розподілу змінних законам нормального розподілу
(тести Колмогорова — Смірнова, Ліллієфорса, Ша-
піро — Уїлка). При цьому критичний рівень статис-
тичної значущості взяли за 0,05. У випадку нормаль-
ного розподілу використовували t-критерій Стью-
дента. У інших випадках — непараметричні критерії
Колмогорова — Смірнова, Манна — Уїтни і Валь-
да — Волфовіца, а також однофакторний дисперсій-
ний аналіз. Кореляційний аналіз проводили за допо-
могою розрахунку коефіцієнта кореляції Спірмена.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
На 1-му етапі нами проаналізовано клініко-мор-
фологічні характеристики та показники рівня ФЕР
в СК і ПТ в загальній групі пацієнтів. Як видно з да-
них (табл. 1), 41,1% досліджених хворих були ре-
продуктивного віку та пременопаузального періоду,
а 58,9% знаходилися в менопаузі. Середній вік паці-
єнтів становив 58,6 року. У 42,9% хворих розповсю-
дженість РМЗ відповідала стадії II, у 57,2% — ста-
дії III. За гістологічним дослідженням операційного
матеріалу встановлено, що серед видалених пухлин
більшу кількість становили інфільтруючі часточкові
карциноми (ІЧК) — 77 (45,4%), інфільтруючу про-
токову карциному (ІПК) діагностовано у 59 (35,1%)
хворих. Інші гістологічні варіанти РМЗ виявле-
но у 32 (19,0%) пацієнтів. При аналізі концентра-
ції ФЕР в СК у загальній групі хворих на РМЗ вста-
новлено, що даний показник був значно підвище-
ним у 52,9% досліджених пацієнтів. За допомогою
ІГХ методу показано, що 67,3% пухлин хворих за-
гальної групи відрізнялися середнім та високим рів-
нем експресії ФЕР.
Таблиця 1
Клінічна характеристика хворих та гістологічні
особивості пухлин
Параметр Кількість, n (%)
Вік Репродуктивний вік та пременопауза 69 (41,1)
Менопауза 99 (58,9)
Стадія
пухлинного
процесу
IIА 23 (13,7)
IIВ 49 (29,2)
IIIА 28 (16,7)
IIIВ 68 (40,5)
Гістологічна
структура
пухлини
ІЧК 77 (45,4)
ІПК 59 (35,1)
Інші морфологічні форми пухлин (ІМФ) 32 (19)
Оскільки відомо, що основними прогностич-
ними факторами, які визначають перебіг РМЗ, є
стадія та гістологічний тип пухлини, на 2-му етапі
нами проаналізовано залежності рівня ФЕР в СК
та ПТ від цих показників. Як видно з даних, наве-
дених в табл. 2, підвищений рівень ФЕР в СК ви-
значено у 51,3% хворих на РМЗ у II та у 54,1% хво-
рих на РМЗ у III стадії. Середня концентрація ФЕР
при II стадії захворювання перевищувала показни-
ки норми та становила 180,1 нг/мл. У хворих на РМЗ
у III стадії середній рівень ФЕР в СК становив
159 нг/мл (див. табл. 2, рис. 1). Кореляційний ана-
ліз показав відсутність зв’язків між концентрацією
ФЕР в СК та стадією пухлинного процесу (r = 0,07;
p > 0,05). Водночас нами проведено ІГХ оцінку екс-
пресії ФЕР у ПТ хворих за методом H-score. Вста-
новлено, що близько 30% пухлин (27,8% пацієнтів
ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 15 • ¹ 3 • 2013
ÎÐ ÈÃÈÍÀËÜÍÛ Å ÈÑÑËÅÄÎ ÂÀ ÍÈß
206
із РМЗ у II стадії та 35,4% РМЗ у ІІІ стадії) харак-
теризуються низьким рівнем ФЕР або відсутністю
експресії цього білка. Разом з тим близько 70% пух-
лин в обох досліджених групах хворих мали середній
або високий рівень експресії ФЕР. Індекс H-score
в обох групах достовірно не відрізнявся і становив
163 для хворих на РМЗ у ІІ стадії та 178 для пацієн-
тів із РМЗ у ІІІ стадії. Таким чином, нами не зна-
йдено статистично значущих відмінностей у рівнях
ФЕР в СК і ПТ між хворими на РМЗ у II та III стадії.
При аналізі показників ФЕР в СК залежно від гіс-
тологічної будови РМЗ було встановлено, що серед
77 хворих з ІЧК 43 (55,8%) пацієнти мали нормаль-
ний, а 34 (44,2%) — підвищений рівень цього білка
(див. табл. 2). Серед хворих на ІПК достовірне підви-
щення концентрації ФЕР у СК визначено у 30 (50,8%)
пацієнток, а у 29 (49,2%) хворих цей показник відпо-
відав межам норми. У групі хворих з ІМФ 33,3% мали
нормальний рівень ФЕР в СК, а 66,7% — підвище-
ний, але ці зміни не були статистично значущими че-
рез невелику чисельність цієї групи (n = 24). Як видно
з даних, представлених в табл. 2, середня концентра-
ція ФЕР в СК хворих з різною гістологічною будовою
РМЗ не відрізнялася та становила 153,5 нг/мл для
пацієнток із ІЧК, 145,2 нг/мл — для хворих на ІПК
та 179,5 нг/мл — для осіб з ІМФ (рис. 2). Кореляцій-
ний аналіз показав відсутність зв’язків між концен-
трацією ФЕР в СК та гістологічною будовою пух-
лин (r = 0,12; p > 0,05). При ІГХ дослідженні вста-
новлено, що близько 44,2% зразків ІЧК, 44,1% ІПК
і 37,5% ІМФ характеризувалися низьким рівнем екс-
пресії ФЕР, тоді як у пухлинних клітинах 55,8% ІЧК,
55,1% ІПК та 62,5% ІМФ визначалися середній та ви-
сокий рівень цього білка. Оцінка результатів ІГХ до-
слідження за допомогою методу H-score не показа-
ла статистично значущих відмінностей між дослідже-
ними групами (див. табл. 2). Отримані дані свідчать
про відсутність зв’язку показників ФЕР в СК та ПТ
з гістологічним типом РМЗ.
Таблиця 2
Рівень ФЕР у СК та ПТ хворих на РМЗ
Клініко-
морфологічні
показники
Кількість пацієнтів Концентрація
сироваткового
ФЕР, нг/мл
(min—max)
Рівень експресії
ФЕР у ПТ, бали
H-score
(min—max)
Кількість пацієнтів
З нормальним
сироватковим
ФЕР (%)
З підвищеним
сироватковим
ФЕР (%)
Із низькою
експресією
ФЕР у ПТ (%)
Із середньою
і високою експресією
ФЕР у ПТ (%)
Стадія
II 35 (48,7) 37 (51,4) 180,1
(22,0–786,0)
163
(93—242) 20 (27,8) 52 (72,2)
III 44 (45,8) 52 (54,2) 159,4
(13,0—551,0)
178
(110—263) 34 (35,4) 62 (64,5)
Гістологічна будова пухлини
ІЧК 43 (55,8) 34 (44,2) 153,5
(11,0—725,0)
186
(150—196) 34 (44,2) 43 (55,8)
ІПК 29 (49,2) 30 (50,8) 145,2
(13,0—784,0)
204
(93—256) 26 (44,1) 33 (55,9)
ІМФ 8 (33,3) 16 (66,7) 179,5
(13,0—786,0)
179
(120—294) 9 (37,5) 15 (62,5)
Розмір пухлини (Т)
Т1 15 (62,5) 9 (37,5) 102,9
(27,0–201,0)
165
(120—240) 14(58,3) 10 (41,7)
Т2 24 (51,1) 23 (48,9) 161,7
(22,0–341,0)
172
(93—225) 21 (44,7) 26 (55,3)
Т3 23 (69,7) 10 (30,3) 122,6
(15,0–335,0)
198
(168—294) 10 (23,3) 23 (76,7)
Т4 22 (40,7) 32 (59,3) 212,7
(13,0–786,0)
177
(111—183) 14 (25,9) 40 (74,1)
500
400
300
200
100
0
-100
-200
Ñòàä³ÿ II Ñòàä³ÿ III
Ñåðåäíº
Ñåðåäíº±Ñò. â³äõ.
Ñåðåäíº±1,96*Ñò. â³äõ.
Рис. 1. Порівняльна діаграма розмаху концентрації ФЕР
у СК хворих на РМЗ II та III стадії. Тут і далі: Ст. відх. —
стандартне відхилення
600
500
400
300
200
100
0
-100
-200
²×Ê ²ÏÊ ²ÌÔ
Ñåðåäíº
Ñåðåäíº±Ñò. â³äõ.
Ñåðåäíº±1,96*Ñò. â³äõ.
Рис. 2. Порівняльна діаграма розмаху концентрації ФЕР
в СК у крові хворих на РМЗ з різною гістологічною бу-
довою пухлин
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
207ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 15 • ¹ 3 • 2013 207
Останніми роками з’явилися дані, що свідчать
про зв’язок між рівнем ФЕР в СК з розміром пухли-
ни [11]. У нашому дослідженні підвищений рівень
ФЕР в СК після НХТ визначено у 37,5% пацієнток
з пухлинами розміром Т1; у 48,9% — з Т2, у 30,3% —
з Т3 та у 59,3% пацієнтів з пухлинами, розмір яких
відповідав Т4. При цьому середня концентрація
ФЕР в СК становила 102,9; 161,7; 122,6 і 177,0 нг/мл
відповідно (див. табл. 2, рис. 3). Слід зазначити, що
розбіжності рівнів ФЕР в СК в межах підгруп, виді-
лених за розміром пухлини, були досить великими,
що не надає можливості стверджувати про статис-
тично значущу різницю між ними. Ми також не ви-
явили кореляційних зв’язків між рівнем ФЕР в СК
та розміром пухлини (r = 0,12; p > 0,05). Водночас
ми відзначали тенденцію до збільшення кількос-
ті пухлин з високим рівнем експресії ФЕР залежно
від розміру пухлини (Т1 — 55,8% хворих з високою
експресією, Т2 — 55,3%, Т3 — 76,7%, Т4 — 74,1%).
При аналізі результатів ІГХ дослідження за допо-
могою методу H-score не виявлено вірогідних від-
мінностей між групами хворих з пухлинами різно-
го розміру (165 балів — для Т1, 172 — для Т2, 198 —
для Т3 та 177 балів — для Т4) (див. табл. 2). Тобто,
нами встановлено відсутність залежності рівня ФЕР
в СК та ПТ від розміру пухлини у хворих на РМЗ.
Оскільки у попередніх дослідженнях ми проде-
монстрували, що розвиток резистентності клітин
лінії MCF-7 (РМЗ людини) супроводжується зна-
чним підвищенням експресії ФЕР [12], на наступ-
ному етапі дослідження ми проаналізували зв’язок
між рівнем ФЕР в СК і ПТ і ступенем вираженос-
ті клінічного ефекту НХТ у хворих на РМЗ. Залеж-
но від ступеня вираженості клінічного ефекту всіх
хворих було розподілено на 2 групи. У 1-шу групу
увійшли 79 хворих на РМЗ, які продемонстрували
позитивну відповідь на НХТ: повну регресію (ПР)
пухлини відзначено у 8, часткову регресію (ЧР) —
у 71 хворої. 2-гу групу сформовано з 89 жінок з пух-
линами, резистентними до проведеного лікування,
серед яких у 61 хворої відмічено стабілізацію росту
пухлини, а у 18 встановлено прогресування пухлин-
ного процесу на фоні НХТ.
Як видно з даних, наведених в табл. 3 та на рис. 4,
найвищі показники ФЕР в СК та ПТ зареєстровано
в групі хворих з резистентними до НХТ пухлинами.
Зокрема, перед першим курсом НХТ середня концен-
трація ФЕР у СК пацієнток цієї групи була на рівні
278,3 нг/мл (256,4 нг/мл — у хворих зі стабілізацією
пухлинного росту та 287,2 нг/мл — з прогресуванням
росту пухлини). Наприкінці лікування у пацієнток
з резистентними пухлинами відзначали підвищен-
ня рівня ФЕР в СК (до 294,7 нг/мл у випадках ста-
білізації та до 351,9 нг/мл — прогресування процесу
на фоні проведеного лікування). На противагу цьо-
му у пацієнток з чутливими до терапії пухлинами пе-
ред першим курсом НХТ середня концентрація ФЕР
в СК становила 153,0 нг/мл (183,4 нг/мл — у хворих,
у яких в подальшому відзначали ЧР, 140,2 нг/мл —
при подальшій ПР). Наприкінці неоад’ювантного
лікування у пацієнток із чутливими пухлинами рівні
показників ФЕР в СК знижувалися (у 2,3 та 1,2 раза
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
-100
T1 T2 T3 T4
Ìåä³àíà
25–75%
Min-Max
Рис. 3. Порівняльна діаграма розмаху концентрації ФЕР
в СК хворих на РМЗ з розмірами первинної пухлини Т1–Т4
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
-100
×óòëèâ³ Ðåçèñòåíòí³
Ìåä³àíà
25–75%
Min-Max
Рис. 4. Порівняльна діаграма розмаху концентрації ФЕР
в СК хворих на РМЗ з різною відповіддю на НХТ
Таблиця 3
Вміст ФЕР у CК і ПТ хворих на РМЗ залежно від клінічного ефекту НХТ
Клініко-
морфологічні
показники
Кількість пацієнтів Концентрація
сироваткового
ФЕР, нг/мл
(min—max)
Рівень експресії
ФЕР у ПТ, бали
H-score
(min—max)
Кількість пацієнтів
З нормальним
сироватковим
ФЕР (%)
З підвищеним
сироватковим
ФЕР (%)
Із низькою
експресією
ФЕР у ПТ (%)
Із середньою
і високою експресією
ФЕР у ПТ (%)
Відповідь пухлини на терапію (за критеріями RECIST)
ПР 12 (63,2) 7 (36,8) 153,0
(13,0–341)
112
(93–246) 76 (85,4) 13 (14,6)
ЧР 44 (62,9) 26 (37,1)
Стабілізація 28 (46,7) 32 (53,3) 278,3
(15,0–786,0)
287
(256–294) 10 (12,7) 69 (87,3)
Прогресування 10 (52,6) 9 (47,4)
ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 15 • ¹ 3 • 2013
ÎÐ ÈÃÈÍÀËÜÍÛ Å ÈÑÑËÅÄÎ ÂÀ ÍÈß
208
у хворих з ПР та ЧР відповідно). Слід зазначити, що
позитивний терапевтичний ефект (ПР або ЧР) час-
тіше реєстрували у тих хворих, у яких рівень ФЕР
в СК перебував у межах норми (63,2% хворих з ПР,
62,9% — із ЧР), тоді як підвищений рівень частіше
був пов’язаний зі стабілізацією (у 53,3% випадків)
або прогресуванням (у 47,4%) пухлинного процесу
(див. табл. 3). Проведений статистичний аналіз по-
казав існування достовірних кореляційних зв’язків
між концентрацією ФЕР в СК та чутливістю пухли-
ни до НХТ (r = 0,36; р < 0,01).
Водночас нами виявлено відмінності у рівні екс-
пресії ФЕР у ПТ залежно від чутливості до НХТ. Зо-
крема, у більшості пухлин хворих, які продемон-
стрували відповідь на лікування (85,4%), визна-
чено низький або середній рівень експресії ФЕР
(рис. 5 а), тоді як пухлини 87,3% пацієнток, у яких
відзначали стабілізацію або прогресування пухлин-
ного процесу, відрізнялися підвищеним рівнем екс-
пресії ФЕР (рис. 5 б). Отримані дані були підтвер-
джені результатами оцінки ІГХ реакції за допомогою
методу H-score (112 балів для хворих з чутливими
до терапії пухлинами та 287 — для пацієнток з резис-
тентними до НХТ). Аналіз кореляційної залежнос-
ті дозволив встановити існування зворотніх кореля-
ційних зв’язків між показниками ФЕР в СК та ПТ
і чутливістю досліджених хворих на РМЗ до НХТ
(r = –0,39; p < 0,05).
Таким чином, нами встановлено, що у більшості
досліджених хворих на РМЗ утримується підвище-
ний рівень ФЕР в СК та ПТ. Показано відсутність
кореляційних зв’язків між рівнями ФЕР та основ-
ними клініко-морфологічними прогностичними
факторами РМЗ. Доведено зворотній кореляційний
зв’язок між ФЕР в СК та ПТ і чутливістю до НХТ
у хворих на РМЗ.
ФЕР (450 кДа) — білок, який синтезується в пе-
чінці, селезінці, міокарді, плаценті та інших ткани-
нах організму та відіграє важливу роль в обміні за-
ліза [13]. Залізо є необхідним для багатьох життєво
важливих функцій, таких як транспорт кисню, пе-
ренос електронів, синтез ДНК, поділ клітин [14, 15].
У процесі канцерогенезу надлишок заліза сприяє
утворенню активних форм кисню, які викликають
пошкодження ДНК. При цьому естроген може ви-
ступати додатковим субстратом цих реакцій за ра-
хунок приєднання гідроксильної групи та утворен-
ня катехолестрогену. Підвищення рівня ФЕР як
в ПТ, так організмі в цілому може бути компенса-
торним захисним механізмом, що сприяє нейтралі-
зації вільних радикалів та захисту ДНК від пошко-
джень [16–18]. Це підтверджено отриманими нами
даними, які свідчать про наявність підвищеного рів-
ня ФЕР в СК та ПТ у більшості досліджених хворих.
Відсутність залежності між рівнем ФЕР в СК та ПТ
і основними клініко-морфологічними прогностич-
ними факторами РМЗ, вірогідно, пов’язана з на-
явністю додаткових регуляторів, які беруть участь
у синтезі цього білка.
Існування зворотніх кореляційних зв’язків між
показниками ФЕР і чутливістю до НХТ у хворих
на РМЗ, з одного боку, можна пояснити порушен-
нями обміну ендогенного заліза, які відбуваються
при канцерогенезі, а з іншого боку — механізмом
дії протипухлинних препаратів. Численними дослі-
дженнями останніх років доведено роль порушень
обміну ендогенного заліза та активних форм кисню
в реалізації цитотоксичних ефектів багатьох проти-
пухлинних препаратів, в тому числі паклітакселу,
цисплатину, этопозиду та доксорубіцину. Підтвер-
дженням цього є результати наших попередніх до-
сліджень [12, 19], яких демонструють, що розвиток
резистентності до протипухлинних препаратів різ-
ного механізму дії супроводжується значними по-
рушеннями обміну ендогенного заліза та підвищен-
ням експресії ФЕР, яке спрямоване на захист клі-
тини від оксидативного стресу, викликаного дією
протипухлинних препаратів.
Таким чином, нами встановлено зв’язок рів-
ня ФЕР в СК та ПТ з чутливістю до НХТ у хворих
на РМЗ. Високий рівень ФЕР свідчить про резис-
тентність хворих на РМЗ до НХТ. Отримані резуль-
тати вказують, що вищезгаданий показник може
бути використаний в якості об’єктивного крите-
Рис. 5. Низький (а) та високий (б) рівень експресії ФЕР
у пухлинних клітинах молочної залози. ІГХ реакція, за-
барвлення гематоксиліном Мейєра. х 200 (а), х 400 (б)
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
209ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 15 • ¹ 3 • 2013 209
рію визначення чутливості РМЗ до хіміотерапії як
на рівні організму, так і на рівні пухлини, що до-
зволить забезпечити поліпшення результатів ліку-
вання цього контингенту хворих та знизити загаль-
ну токсичність.
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. Martínez-Trufero JM, de Lobera AR, Lao J, et al. Serum
markers and prognosis in locally advanced breast cancer. Tumo-
ri 2005; 91: 522–30.
2. Serdarevic N, Mehanovic S. The possible role of tumor an-
tigen CA-15–3, CEA and ferritin in malignant and benign disease.
J Health Sci 2012; 2: 138–43.
3. Bieglmayer C, Szepesi T, Kopp B, et al. CA15.3, MCA,
CAM26, CAM29 are members of a polymorphic family of mucin-
like glycoproteins. Tumor Biol 1991; 12: 138–48.
4. Dnistrian AM, Schwartz MK, Greenberg EJ, et al. Evalu-
ation of CAM26, CAM29, CA15.3 and CEA as circulating tumor
markers in breast cancer patients. Tumor Biol 1991; 12: 1282–90.
5. Wachter DL, Fasching PA, Haeberle L, et al. Prognostic
molecular markers and neoadjuvant therapy response in anthra-
cycline-treated breast cancer patients. Arch Gynecol Obstet 2013;
287: 337–44.
6. Mishra S, Sharma DC, Sharma P. Studies of biochemical
parameters in breast cancer with and without metastasis. Indian J
Clin Biochem 2004; 19: 71–5.
7. Ulbrich EJ, Lebrecht A, Schneider I, et al. Serum parame-
ters of iron metabolism in patients with breast cancer. Anticancer
Res 2003; 23: 5107–09.
8. Kher A, Moghe G, Deshpande A. Significance of serum fer-
ritin and lactate dehydrogenase in benign and malignant disease of
breast. Indian J Pathol Microbiol 1997; 40: 321–26.
9. Stevens RG, Cologne JB, Nakachi K, et al. Body iron stores
and breast cancer risk in female atomic bomb survivors. Cancer
Sci. 2011; 102: 2236–40.
10. McCelland RA, Wilson D, Leake R. A multicentre study
into the reliability of steroid receptor immunocyto-chemical as-
say quantification. Eur J Cancer 1991; 27: 711–5.
11. Singh KJ, Singh SK, Suri A, et al. Serum ferritin in renal
cell carcinoma: effect of tumor size, volume grade, and stage. In-
dian J Cancer 2005; 42: 197–200.
12. Chekhun VF, Lukyanova NYu,Burlaka AP, et al. Iron meta-
bolism disturbances in the MCF-7 human breast cancer cells with
acquired resistance to doxorubicin and cisplatin. Int J Oncol. DOI:
10.3892/ijo.2013.2063.
13. Juji D, Stefanoska I, Golubovi S. Serum ferritin in healthy
women and breast cancer patients. J Med Biochem 2011; 30: 33–7.
14. Чехун ВФ, Шпилевая СИ. Роль эндогенного
железа в формировании чувствительности опухоли
к противоопухолевой терапии. Вопр Онкологии 2010; 56:
251–60.
15. Knovich MA, Storey JA, Coffman LG, et al. Ferritin for the
clinician. Blood Rev 2009; 23: 95–104.
16. Moore AB, Shannon J, Chen C, et al. Dietary and stored
iron as predictors of breast cancer risk: a nested case-control study
in Shangai. Int J Cancer 2009; 125: 1110–7.
17. Arosio P, Ingrassia R, Cavadini P. Ferritins: A family of mo-
lecules for iron storage, antioxidation and more. Biochim Biophys
Acta 2009; 1790: 589–99.
18. Cozzi A, Corsi B, Levi S, et al. Overexpression of wild type
and mutated human ferritin H-chain in HeLa cells: in vivo role
of ferritin ferroxidase activity. J Biol Chem 2000; 275: 25122–9.
19. Чехун ВФ, Лук’янова НЮ, Бєздєнєжних НО, та ін.
Особливості експресії білків-регуляторів обміну заліза у чут-
ливих та резистентних до протипухлинних препаратів кліти-
нах раку молочної залози в системі in vitro. Клиническая он-
кология (специальный выпуск II). Mатеріали XII з’їзду онко-
логів України, АР Крим, м. Судак 20–22 вересня 2011 р. — К.:
Моріон, 2011: 227.
RELATIONS BETWEEN SERUM
AND TUMOR FERRITIN CONCENTRATIONS
WITH SENSITIVITY TO NEOADJUVANT
CHEMOTHERAPY IN BREAST CANCER
PATIENTS
S.V. Antipova, O.V. Shepil, N.Yu. Lukianova,
V.F. Chekhun
Summary. Aim: to examine the relationship between se-
rum and tumor ferritin with clinical and morphological
prognostic factors and with sensitivity to neoadjuvant che-
motherapy in patients with breast cancer. Me thods: serum
ferritin levels were evaluated by solid-phase immunofer-
ment immunoassay before the first course of neoadjuvant
chemotherapy. The effectiveness of neoadjuvant chemo-
therapy was assessed according to the mammography us-
ing RECIST criteria. Determination of ferritin expression
was performed on specimens of tumor tissue from BC pa-
tients after surgery using standard immunohistochemical
method. Results: we showed relations between serum and
tumor ferritin levels with sensitivity to neoadjuvant che-
motherapy in patients with breast cancer. High levels of
ferritin in serum and tumor tissue were markers of resis-
tance to neoadjuvant chemotherapy. Conclusion: our re-
sults indicate that the levels of ferritin expression can be
used as an objective criterion for determining the sensi-
tivity of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy as at
the level of the body as at the level of the tumor.
Key words: breast cancer, ferritin, neoadjuvant
chemotherapy, prognosis, efficaсy.
Адреса для листування:
Шепіль О.В.
91017, Луганськ, вул. Краснодонська, 8
Луганський клінічний онкологічний диспансер
E-mail: shepilalex@gmai.com
Одержано: 05.09.2013
|