Вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину

Мета роботи – дослідження реакції 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з метил- та трет-бутилгліцинатами з метою виявлення особливостей взаємодії в залежності від умов реакції. Результати та їх обговорення. Встановлено, що реакція 4,6-дихлоро-5-формілпіримідину з гідрохлоридами естерів гліцину в...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2018
Hauptverfasser:	Зінченко, Г.М., Музичка, Л.В., Білецький, І.І., Смолій, О.Б.
Format:	Artikel
Sprache:	Ukrainian
Veröffentlicht:	Інститут органічної хімії НАН України 2018
Schriftenreihe:	Журнал органічної та фармацевтичної хімії
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/141560
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину / Г.М. Зінченко, Л.В. Музичка, І.І. Білецький, О.Б. Смолій // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2018. — Т. 16, вип. 1(61). — С. 42-48. — Бібліогр.: 24 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-141560
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1415602018-09-05T01:22:52Z Вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину Зінченко, Г.М. Музичка, Л.В. Білецький, І.І. Смолій, О.Б. Мета роботи – дослідження реакції 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з метил- та трет-бутилгліцинатами з метою виявлення особливостей взаємодії в залежності від умов реакції. Результати та їх обговорення. Встановлено, що реакція 4,6-дихлоро-5-формілпіримідину з гідрохлоридами естерів гліцину в присутності триетиламіну приводить до одержання похідних N-(5-формілпіримідин- 4-іл)гліцинату та продуктів циклізації – піроло[2,3-d]піримідину та піридо[2,3-d]піримідину. Експериментальна частина. 4,6-Дихлоропіримідин-5-карбальдегід реагує з метил- і трет-бутилгліцинатами в метанолі в присутності триетиламіну в залежності від мольного співвідношення реагентів з утворенням суміші похідних N-(5-формілпіримідин-4-іл)гліцинату, 5-гідрокси-6,7-дигідро-5H-піроло[2,3-d]піримідину та 6-аміно-4-хлоро-7-оксопіридо[2,3-d]піримідин-8(7H)-іл)ацетату, структура та склад яких доведені з використанням методів ЯМР-спектроскопії, хроматомас-спектрометрії та елементного аналізу. Висновки. Реакцією 4,6-дихлоро-5-формілпіримідину з метил- та трет-бутилгліцинатами синтезовані невідомі раніше похідні піроло[2,3-d]піримідину та піридо[2,3-d]піримідину, виявлені особливості взаємодії в залежності від співвідношення реагентів реакції, а також показані перспективи отримання ряду потенційних біоактивних сполук з 6-аміно-4-хлоро-7-оксопіридо[2,3-d]піримідин-8(7H)-іл)ацетату. Цель работы – исследование реакции 4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида с метил- и третбутилглицинатами с целью выявления особенностей взаимодействия в зависимости от условий реакции. Результаты и их обсуждения. Установлено, что реакция 4,6-дихлор-5-формилпиримидина с гидрохлоридами эфиров глицина в присутствии триэтиламина приводит к получению производных N-(5-формилпиримидин- 4-ил)глицината и продуктов циклизации – пирроло[2,3-d]пиримидина и пиридо[2,3-d]пиримидина. Экспериментальная часть. 4,6-Дихлорпиримидин-5-карбальдегид реагирует с метил- и третбутилглицинатами в метаноле в присутствии триэтиламина в зависимости от мольного соотношения реагентов с образованием смеси производных N-(5-формилпиримидин-4-ил)глицината, 5-гидрокси-6,7- дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидина и 6-амино-4-хлор-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7H)-ил)ацетата, строение и состав которых доказано с использованием методов ЯМР спектроскопии, хроматомассспектрометрии и элементного анализа. Выводы. Реакцией 4,6-дихлор-5-формилпиримидина с метил- и трет-бутилглицинатами синтезиро- ваны неизвестные ранее производные пирроло[2,3-d]пиримидина и пиридо[2,3-d]пиримидина, выявлены особенности взаимодействия в зависимости от соотношения реагентов реакции, а также показаны перспективы получения ряда потенциальных биоактивных соединений с 6-амино-4-хлор-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин- 8(7H)-ил)ацетата. Aim. To study the interaction of 4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde with methyl- and with tert-butylglycinate depending on the reaction conditions. Results and discussion. It has been found that the reaction of 4,6-dichloro-5-formylpyrimidine with hydrochlorides of glycine esters in the presence of triethylamine leads to obtaining derivatives of N-(5-formylpyrimidin- 4-yl)glycinate and cyclization products: pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and pyrido[2,3-d]pyrimidine. Experimental part. The interaction of 4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde with methyl or tert-butyl glycinate in methanol in the presence of triethylamine depending on the molar ratio gives the mixture of 5-hydroxy-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and 6-amino-4-chloro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-8(7H)-yl)acetate. The composition and structure of the compounds synthesized have been confirmed by NMR-spectroscopy, chromatography mass-spectrometry and elemental analysis. Conclusions. The previously unknown derivatives of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and pyrido[2,3-d]pyrimidine have been obtained as a result of the interaction of 4,6-dichloro-5-formylpyrimidine with methyl and tert-butylglycinate. The reaction features depending on the reactants ratio have been studied. The prospects for the synthesis of potential biologically active compounds from 6-amino-4-chloro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-8(7H)-yl)acetate have been described. 2018 Article Вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину / Г.М. Зінченко, Л.В. Музичка, І.І. Білецький, О.Б. Смолій // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2018. — Т. 16, вип. 1(61). — С. 42-48. — Бібліогр.: 24 назв. — укр. 0533-1153 DOI: https://doi.org/10.24959/ophcj.18.935 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/141560 547.828 + 547.824 uk Журнал органічної та фармацевтичної хімії Інститут органічної хімії НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
description	Мета роботи – дослідження реакції 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з метил- та трет-бутилгліцинатами з метою виявлення особливостей взаємодії в залежності від умов реакції. Результати та їх обговорення. Встановлено, що реакція 4,6-дихлоро-5-формілпіримідину з гідрохлоридами естерів гліцину в присутності триетиламіну приводить до одержання похідних N-(5-формілпіримідин- 4-іл)гліцинату та продуктів циклізації – піроло[2,3-d]піримідину та піридо[2,3-d]піримідину. Експериментальна частина. 4,6-Дихлоропіримідин-5-карбальдегід реагує з метил- і трет-бутилгліцинатами в метанолі в присутності триетиламіну в залежності від мольного співвідношення реагентів з утворенням суміші похідних N-(5-формілпіримідин-4-іл)гліцинату, 5-гідрокси-6,7-дигідро-5H-піроло[2,3-d]піримідину та 6-аміно-4-хлоро-7-оксопіридо[2,3-d]піримідин-8(7H)-іл)ацетату, структура та склад яких доведені з використанням методів ЯМР-спектроскопії, хроматомас-спектрометрії та елементного аналізу. Висновки. Реакцією 4,6-дихлоро-5-формілпіримідину з метил- та трет-бутилгліцинатами синтезовані невідомі раніше похідні піроло[2,3-d]піримідину та піридо[2,3-d]піримідину, виявлені особливості взаємодії в залежності від співвідношення реагентів реакції, а також показані перспективи отримання ряду потенційних біоактивних сполук з 6-аміно-4-хлоро-7-оксопіридо[2,3-d]піримідин-8(7H)-іл)ацетату.
format	Article
author	Зінченко, Г.М. Музичка, Л.В. Білецький, І.І. Смолій, О.Б.
spellingShingle	Зінченко, Г.М. Музичка, Л.В. Білецький, І.І. Смолій, О.Б. Вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину Журнал органічної та фармацевтичної хімії
author_facet	Зінченко, Г.М. Музичка, Л.В. Білецький, І.І. Смолій, О.Б.
author_sort	Зінченко, Г.М.
title	Вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину
title_short	Вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину
title_full	Вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину
title_fullStr	Вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину
title_full_unstemmed	Вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину
title_sort	вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину
publisher	Інститут органічної хімії НАН України
publishDate	2018
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/141560
citation_txt	Вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину / Г.М. Зінченко, Л.В. Музичка, І.І. Білецький, О.Б. Смолій // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2018. — Т. 16, вип. 1(61). — С. 42-48. — Бібліогр.: 24 назв. — укр.
series	Журнал органічної та фармацевтичної хімії
work_keys_str_mv	AT zínčenkogm vivčennâvzaêmodíí46dihloropírimídin5karbalʹdegíduzesteramiglícinu AT muzičkalv vivčennâvzaêmodíí46dihloropírimídin5karbalʹdegíduzesteramiglícinu AT bílecʹkijíí vivčennâvzaêmodíí46dihloropírimídin5karbalʹdegíduzesteramiglícinu AT smolíjob vivčennâvzaêmodíí46dihloropírimídin5karbalʹdegíduzesteramiglícinu
first_indexed	2025-07-10T12:59:33Z
last_indexed	2025-07-10T12:59:33Z
_version_	1837264931997614080
fulltext	Žurnal organìčnoï ta farmacevtičnoï hìmìï. – 2018. – Vol. 16, Iss. 1 (61) 42 ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online) УДК 547.828 + 547.824 https://doi.org/10.24959/ophcj.18.935 Г. М. Зінченко, Л. В. Музичка, І. І. Білецький, О. Б. Смолій Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України 02660, м. Київ, вул. Мурманська, 1. E-mail: Smolii@bpci.kiev.ua Вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину Мета роботи – дослідження реакції 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з метил- та трет-бутилгліцинатами з метою виявлення особливостей взаємодії в залежності від умов реакції. Результати та їх обговорення. Встановлено, що реакція 4,6-дихлоро-5-формілпіримідину з гідрохлори- дами естерів гліцину в присутності триетиламіну приводить до одержання похідних N-(5-формілпіримідин- 4-іл)гліцинату та продуктів циклізації – піроло[2,3-d]піримідину та піридо[2,3-d]піримідину. Експериментальна частина. 4,6-Дихлоропіримідин-5-карбальдегід реагує з метил- і трет-бутилгліцинатами в метанолі в присутності триетиламіну в залежності від мольного співвідношення реагентів з утворенням суміші похідних N-(5-формілпіримідин-4-іл)гліцинату, 5-гідрокси-6,7-дигідро-5H-піроло[2,3-d]піримідину та 6-аміно-4-хлоро-7-оксопіридо[2,3-d]піримідин-8(7H)-іл)ацетату, структура та склад яких доведені з вико- ристанням методів ЯМР-спектроскопії, хроматомас-спектрометрії та елементного аналізу. Висновки. Реакцією 4,6-дихлоро-5-формілпіримідину з метил- та трет-бутилгліцинатами синтезо- вані невідомі раніше похідні піроло[2,3-d]піримідину та піридо[2,3-d]піримідину, виявлені особливості вза- ємодії в залежності від співвідношення реагентів реакції, а також показані перспективи отримання ряду потенційних біоактивних сполук з 6-аміно-4-хлоро-7-оксопіридо[2,3-d]піримідин-8(7H)-іл)ацетату. Ключові слова: 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегід; піридо[2,3-d]піримідин-7-они; піроло[2,3-d]піримідини; циклізація H. M. Zinchenko, L. V. Muzychka, I. I. Biletskiy, O. B. Smolii The study of the interaction of 4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde with glycine esters Aim. To study the interaction of 4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde with methyl- and with tert-butylglyci- nate depending on the reaction conditions. Results and discussion. It has been found that the reaction of 4,6-dichloro-5-formylpyrimidine with hydro- chlorides of glycine esters in the presence of triethylamine leads to obtaining derivatives of N-(5-formylpyrimidin- 4-yl)glycinate and cyclization products: pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and pyrido[2,3-d]pyrimidine. Experimental part. The interaction of 4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde with methyl or tert-butyl glyci- nate in methanol in the presence of triethylamine depending on the molar ratio gives the mixture of 5-hydroxy-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and 6-amino-4-chloro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-8(7H)-yl)acetate. The composition and structure of the compounds synthesized have been confirmed by NMR-spectroscopy, chromatography mass-spectrometry and elemental analysis. Conclusions. The previously unknown derivatives of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and pyrido[2,3-d]pyrimidine have been obtained as a result of the interaction of 4,6-dichloro-5-formylpyrimidine with methyl and tert-butylglyci- nate. The reaction features depending on the reactants ratio have been studied. The prospects for the synthesis of potential biologically active compounds from 6-amino-4-chloro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-8(7H)-yl)acetate have been described. Key words: 4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde; pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one; pyrrolo[2,3-d]pyrimidines; cyclization А. Н. Зинченко, Л. В. Музычка, И. И. Билецкий, О. Б. Смолий Изучение взаимодействия 4,6-дихлорпиримидин-5-карбальгегида с эфирами глицина Цель работы – исследование реакции 4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида с метил- и трет- бутилглицинатами с целью выявления особенностей взаимодействия в зависимости от условий реакции. Результаты и их обсуждения. Установлено, что реакция 4,6-дихлор-5-формилпиримидина с гидрохлоридами эфиров глицина в присутствии триэтиламина приводит к получению производных N-(5-формилпиримидин- 4-ил)глицината и продуктов циклизации – пирроло[2,3-d]пиримидина и пиридо[2,3-d]пиримидина. Экспериментальная часть. 4,6-Дихлорпиримидин-5-карбальдегид реагирует с метил- и трет- бутилглицинатами в метаноле в присутствии триэтиламина в зависимости от мольного соотношения реагентов с образованием смеси производных N-(5-формилпиримидин-4-ил)глицината, 5-гидрокси-6,7- дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидина и 6-амино-4-хлор-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7H)-ил)аце- тата, строение и состав которых доказано с использованием методов ЯМР спектроскопии, хроматомасс- спектрометрии и элементного анализа. Выводы. Реакцией 4,6-дихлор-5-формилпиримидина с метил- и трет-бутилглицинатами синтезиро- ваны неизвестные ранее производные пирроло[2,3-d]пиримидина и пиридо[2,3-d]пиримидина, выявлены особенности взаимодействия в зависимости от соотношения реагентов реакции, а также показаны перспективы по- лучения ряда потенциальных биоактивных соединений с 6-амино-4-хлор-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин- 8(7H)-ил)ацетата. Ключевые слова: 4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегид; пиридо[2,3-d]пиримидин-7-оны; пирроло[2,3-d] пиримидины; циклизация Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2018. – Т. 16, вип. 1 (61) 43 ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print) Відомо, що 4,6-дихлоропіримідин-5-карбаль- дегід є зручним субстратом для синтезу різнома- нітних конденсованих систем. Наявність альде- гідної групи та рухливого атома хлору в піримі- диновому циклі відкриває широкі можливості для конструювання біциклічних молекул. В останні роки синтетичне застосування 4,6-дихлоропіри- мідин-5-карбальдегіду описано в багатьох стат- тях для отримання похідних піразоло[3,4-d]піри- мідину [1-4], тієно[2,3-d]піримідину [5], піроло [2,3-d]піримідину [6, 7], піримідо[4,5-d]піриміди- ну [8], піримідо[4,5-b]азепіну [9]. Варто зазначи- ти, що на основі 4,6-дихлоро-5-формілпіримідину в нашій лабораторії синтезовано ряд невідомих раніше функціонізованих піроло[2,3-d]піриміди- нів [10] та піридо[2,3-d]піримідинів [11]. Для їх синтезу нами була використана реакція внутрішньо- молекулярної циклізації заміщених похідних 4-хло- ропіримідин-5-карбальдегіду. Однак взаємодія 4,6- дихлоро-5-формілпіримідину з естерами гліцину перебігала з невисокими виходами описаних про- дуктів реакції. Враховуючи цей факт, предметом даного повідомлення було дослідження реакції 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з метил- та трет-бутилгліцинатами, виявлення особли- востей взаємодії в залежності від умов реакції. Дослідження показало, що реакція 4,6-дихло- ро-5-формілпіримідину 1 з гідрохлоридами есте- рів гліцину в метанолі в присутності триетила- міну приводить до одержання суміші продуктів 2-5 (схема 1, таблиця). Виявилось, що при мольному співвідношен- ні реагентів 1 : 1 реакція перебігає з утворенням N-(6-хлоро-5-формілпіримідин-4-іл)гліцинатів 2a, b та продуктів циклізації – 5-гідрокси-6,7-дигідро- 5H-піроло[2,3-d]піримідинів 3a, b у вигляді двох ізомерів, котрі вдалося розділити шляхом колон- кової хроматографії. Слід зазначити, що продукт заміщення хлору на залишок естеру гліцину описаний лише на прик- ладі етилгліцинату [12]. Сполука 3b була одержа- на нещодавно, однак її фізико-хімічні характерис- тики не наведені [6]. При дослідженні взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з метило- вим естером гліцину неочікуваним виявився не- відомий раніше 4-хлоропіридо[2,3-d]піримідин 4а. Структура отриманої сполуки доведена з викорис- танням методів ЯМР спектроскопії, хроматомас- спектрометрії та елементного аналізу. Утворення піридо[2,3-d]піримідинового циклу підтверджу- ється даними ЯМР 1Н та 13С спектрів. Так, у спект- рі ЯМР 1Н сигнал протону піридинового циклу про- являється у вигляді синглету при 6,80 м.ч., а сиг- нал NH2 групи спостерігається при 6.46 м.ч. Осо- бливістю спектра ЯМР 13С є наявність сигналу ато- ма С-5 при 97,4 м.ч. Подальші дослідження реакції 4,6-дихлоро-5- формілпіримідину 1 з гідрохлоридами естерів глі- цину показали, що вихід 6-аміно-4-хлоропіридо [2,3-d]піримідин-7-онів 4a, b значно збільшуєть- ся при мольному співвідношенні реагентів 1 : 2, а при співвідношенні 1 : 3 виходи досягають 45-46 %. При цьому спостерігається зменшення кількості монозаміщених альдегідів 2a, b та поява 4,6-ди- заміщених похідних 5-формілпіримідину 5a, b. Варто зауважити, що сполука 5а згідно з даними Схема 1 Žurnal organìčnoï ta farmacevtičnoï hìmìï. – 2018. – Vol. 16, Iss. 1 (61) 44 ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online) хроматомас-спектра утворюється в слідових кіль- костях, тому не була виділена в індивідуальному вигляді. Таким чином, в результаті взаємодії 4,6-дихло- ро-5-формілпіримідину 1 з естерами гліцину в за- лежності від їх співвідношення утворюються як заміщені альдегіди 2a, b та 5a, b, так і продукти їх циклізацій – похідні піроло[2,3-d]піримідину 3a, b та піридо[2,3-d]піримідину 4a, b. Такий перебіг пе- ретворень, ймовірно, пов’язаний з наявністю рух- ливого атома хлору та реакційноздатної альде- гідної групи. Слід зазначити, що подальша взаємо- дія 6-амінозаміщеного 4-хлоропіримідин-5-кар- бальдегіду 2b з трет-бутилгліцинатом у метано- лі в присутності триетиламіну приводить, очевид- но, до продукту реакції Кньовенагеля, схильного до внутрішньомолекулярної циклізації з утворен- ням 6-аміно-4-хлоро-7-оксопіридо[2,3-d]піримідин- 8(7H)-іл)ацетату 4b (схема 1). В той же час три- вале нагрівання 2b в киплячому ацетонітрилі з надлишком триетиламіну протягом 5 діб не при- вело до піроло[2,3-d]піримідину 3b. Отримані похідні піридо[2,3-d]піримідину 4a, b можуть бути перспективними синтонами для по- дальших цілеспрямованих синтезів потенційних біологічно активних речовин. Відомо, що заміще- ні піридо[2,3-d]піримідин-7-они є селективними інгібіторами EGFR кінази [13-16], циклінзалежної кінази (CDK4) [17-18] та РАК кінази [19]. Крім того, деякі піридо[2,3-d]піримідин-7-они виявились ефек- тивними в лікуванні гепатиту С [20], діабету дру- гого типу [21], а також проявили протипухлинну [22] і антипроліферативну [23] активність. Наявність аміногрупи та атома хлору в сполу- ках 4a, b відкриває можливості для синтезу ряду нових похідних піридо[2,3-d]піримідин-7-ону. На прикладі метил 6-аміно-4-хлоро-7-оксопіридо[2,3-d] піримідин-8(7H)-іл)ацетату 4а продемонстрова- но, що за допомогою реакцій ацетилювання та нуклеофільного заміщення атома хлору з висо- кими виходами можуть бути одержані заміщені піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-они 6-8 (схема 2). Склад і будова синтезованих сполук підтверд- жені результатами елементного аналізу, а також да- ними хроматомас-спектрів та спектрів ЯМР 1Н (13С). Таким чином, реакцією 4,6-дихлоропіримідин- 5-карбальдегіду з метил- та трет-бутилгліцина- тами отримані похідні піроло[2,3-d]піримідину та піридо[2,3-d]піримідину, виявлені особливості вза- ємодії в залежності від співвідношення реагентів реакції, а також розглянуті можливості подаль- ших модифікацій невідомих раніше 6-аміно-4- хлоропіридо[2,3-d]піримідин7-онів. Експериментальна частина Спектри ЯМР 1Н (400 МГц) отримані на при- ладі Varian Unity plus 400, ЯМР 13С (125 МГц) за- писані на Bruker Avance DRX 500 в розчині DMSO-d6 чи CDCl3. Хімічні зсуви наведені відносно ТМС (внут- рішній стандарт). Хроматомас-спектри записані Таблиця Виходи продуктів реакції в залежності від співвідношення реагентів Мольне співвідношення реагентів Вихід, % 2a 2b 3a 3b 4a 4b 5a 5b 1 : 1 40 33 38 55 5 - - - 1 : 2 11 17 22 12 36 38 2 13 1 : 3 – – 15 11 45 46 4 24 Схема 2 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2018. – Т. 16, вип. 1 (61) 45 ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print) з використанням рідинної хроматомас-спектро- метричної системи на високоефективному рідин- ному хроматографі Agilent 1100 Series, оснащеним діодною матрицею з мас-селективним детекто- ром Agilent LC\MSD SL; метод іонізації – хімічна іонізація при атмосферному тиску (АРСІ), діапа- зон сканування – m/z 80-1000. Контроль за пере- бігом реакції здійснювався методом тонкошаро- вої хроматографії на пластинках Silufol, UV-254. Взаємодія 4,6-дихлоропіримідин-5-карбаль- дегіду 1 з естерами гліцину (загальна методика). До суміші 1 г (5,65 ммоль) альдегіду 1 і 5,65 ммоль (чи 11,30 ммоль, 16,95 ммоль) гідрохлориду ес- теру гліцину в 20 мл MeOH додали 11,30 ммоль (чи 16,95 ммоль, 22,60 ммоль) Et3N. Реакційну ма- су перемішували при кімнатній температурі впро- довж 5 год. Розчинник видаляли під вакуумом, за- лишок очищали хроматографічним розділенням на колонці із силікагелем (елюент CHCl3 : MeOH 9 : 1) і перекристалізовували з MeCN. Метил N-(6-хлоро-5-формілпіримідин-4-іл) гліцинат (2a). Т. пл. – 121-123 °С. ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3), δ, м. ч. (J, Гц): 3,79 с (3H, OCH3), 4,35 д (2H, J = 5,2, CH2), 8,43 с (1H, H-2), 9,46-9,51 м (1H, NH), 10,40 с (1H, CН=O). ЯМР 13C (125 МГц, CDCl3), δ, м. ч.: 42,6 (CH2), 52,4 (OCH3), 108,6 (C), 161,0 (C), 161,1 (CH), 165,2 (C), 169,3 (C=O), 191,0 (CН=O). MS, m/z (Iвідн., %): 230 [M+H]+ (100). Знайдено, %: C 41,90; H 3,56; Cl 15,38; N 18,24. C8H8ClN3O3. Розраховано, %: C 41,85; H 3,51; Cl 15,44; N 18,30. Трет-бутил N-(6-хлоро-5-формілпіримідин- 4-іл)гліцинат (2b). Т. пл. – 137-139 °С. ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч. (J, Гц): 1,40 с (9H, С(CH3)3), 4,20 д (2H, J = 5,6, CH2), 8,48 с (1H, H-2), 9,39-9,45 м (1H, NH), 10,28 с (1H, CН=O). ЯМР 13C (125 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч.: 28,2 (3CH3), 43,5 (CH2), 81,8 (C(CH3)3), 108,1 (C), 160,9 (C), 161,1 (CH), 164,7 (C), 168,6 (C=O), 191,6 (CН=O). MS, m/z (Iвідн., %): 272 [M+H]+ (100). Знайдено, %: C 48,67; H 5,23; Cl 13,01; N 15,42. C11H14ClN3O3. Розраховано, %: C 48,63; H 5,19; Cl 13,05; N 15,47. Цис-метил 4-хлоро-5-гідрокси-6,7-дигідро- 5H-піроло[2,3-d]піримідин-6-карбоксилат (3a). Т. пл. – 215-217 °С (з розкл.). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч. (J, Гц): 3,69 с (3H, OCH3), 4,60 д (1H, J = 8,4, CH), 5,34 т (1H, J = 8,4, CH), 6.22 д (1H, J = 5,6, OH), 8,21 с (1H, H-2), 8,38 c (1H, NH). ЯМР 13C (125 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч.: 51,7 (OCH3), 63,1 (NHCH), 68,2 (CHOH), 116,8 (C), 152,8 (C), 159,3 (CH), 167,8 (C), 168,9 (C=O). MS, m/z (Iвідн., %): 230 [M+H]+ (100). Знайдено, %: C 41,89; H 3,56; Cl 15,41; N 18,24. C8H8ClN3O3. Розраховано, %: C 41,85; H 3,51; Cl 15,44; N 18,30. Транс-метил 4-хлоро-5-гідрокси-6,7-дигідро- 5H-піроло[2,3-d]піримідин-6-карбоксилат (3a). Т. пл. – 154-156 °С (з розкл.). ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч. (J, Гц): 3,70 с (3H, OCH3), 4,23 с (1H, CH), 5,13 д (1H, J = 7,2, CH), 6,37 д (1H, J = 5,6, OH), 8,25 с (1H, H-2), 8,58 c (1H, NH). ЯМР 13C (125 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч.: 52,6 (OCH3), 66,5 (NHCH), 71,9 (CHOH), 117,0 (C), 153,5 (C), 159,7 (CH), 168,1 (C), 171,4 (C=O). MS, m/z (Iвідн., %): 230 [M+H]+ (100). Знайдено, %: C 41,91; H 3,55; Cl 15,39; N 18,26. C8H8ClN3O3. Розраховано, %: C 41,85; H 3,51; Cl 15,44; N 18,30. Цис-трет-бутил 4-хлоро-5-гідрокси-6,7-ди- гідро-5H-піроло[2,3-d]піримідин-6-карбокси- лат (3b). Т. пл. – 194-196 °С (з розкл.). ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч. (J, Гц): 1,44 с (9H, С(CH3)3), 4,42 д (1H, J = 7,6, CH), 5,29 т (1H, J = 7,6, CH), 6,24 д (1H, J = 7,6, OH), 8,18 с (1H, H-2), 8,33 c (1H, NH). ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6 + D2O), δ, м. ч. (J, Гц): 1,44 с (9H, С(CH3)3), 4,40 д (1H, J = 8,0, CH), 5,30 д (1H, J = 8,0, CH), 8,17 с (1H, H-2). ЯМР 13C (125 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч.: 28,2 (3СH3), 63,7 (NHCH), 68,6 (CHOH), 81,6 (C(CH3)3), 117,4 (C), 153,2 (C), 159,7 (CH), 168,0 (C), 168,2 (C=O). MS, m/z (Iвідн., %): 272 [M+H]+ (100). Знайдено, %: C 48,69; H 5,23; Cl 12,97; N 15,42. C11H14ClN3O3. Розраховано, %: C 48,63; H 5,19; Cl 13,05; N 15,47. Транс-трет-бутил 4-хлоро-5-гідрокси-6,7- дигідро-5H-піроло[2,3-d]піримідин-6-карбо- ксилат (3b). Т. пл. – 153-155 °С (з розкл.). ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч. (J, Гц): 1,43 с (9H, С(CH3)3), 4,08 с (1H, CH), 5,03 д (1H, J = 8,0, CH), 6,33 д (1H, J = 8,0, OH), 8,24 с (1H, H-2), 8,54 c (1H, NH). ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6 + D2O), δ, м. ч. (J, Гц): 1,38 с (9H, С(CH3)3), 4,08 д (1H, J = 1,6, CH), 5,02 д (1H, J = 1,6, CH), 8,19 с (1H, H-2). ЯМР 13C (125 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч.: 28,0 (3СH3), 67,5 (NHCH), 71,7 (CHOH), 82,3 (C(CH3)3), 116,9 (C), 153,5 (C), 159,9 (CH), 168,1 (C), 170,1 (C=O). MS, m/z (Iвідн., %): 272 [M+H]+ (100). Знайдено, %: C 48,67; H 5,24; Cl 12,99; N 15,43. C11H14ClN3O3. Розраховано, %: C 48,63; H 5,19; Cl 13,05; N 15,47. Метил (6-аміно-4-хлоро-7-оксопіридо[2,3-d]пі- римідин-8(7H)-іл)ацетат (4a) [24]. Т. пл. – 192-194 °С. ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч. (J, Гц): 3,65 с (3H, OCH3), 5,15 с (2H, CH2), 6,46 ш. с (2H, NH2), 6,80 с (1H, H-5), 8,54 с (1H, H-2). ЯМР 13C (100 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч.: 43,2 (CH2N), 52,7 (CH3O), 97,4 (CH), 114,7 (C), 140,6 (C), 148,7 (C), 150,7 (CH), 153,3 (C), 158,5 (C=O), 176,5 (C=O). MS, m/z (Iвідн., %): 269 [M+H]+ (100). Знайдено, %: C 44,78; H 3,35; Cl 13,16; N 20,81. C10H9ClN4O3. Розраховано, %: C 44,71; H 3,38; Cl 13,20; N 20,85. Трет-бутил (6-аміно-4-хлоро-7-оксопіридо [2,3-d]піримідин-8(7H)-іл)ацетат (4b). Т. пл. – 208-210 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч. (J, Гц): 1,39 с (9H, С(CH3)3), 5,06 с (2H, CH2), 6,35 ш. с (2H, NH2), 6,87 с (1H, H-5), 8,56 с (1H, H-2). ЯМР 13C (125 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч.: 28,1 (C(CH3)3), 43,6 (CH2N), 82,1 (C(CH3)3), 97,4 (CH), 114,2 (C), 140,8 (C), 148,5 (C), 150,9 (CH), 153,3 (C), 158,6 (C=O), Žurnal organìčnoï ta farmacevtičnoï hìmìï. – 2018. – Vol. 16, Iss. 1 (61) 46 ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online) 166,7 (C=O). MS, m/z (Iвідн., %): 311 [M+H]+ (100). Знайдено, %: C 50,31; H 4,92; Cl 11,36; N 17,98. C13H15ClN4O3. Розраховано, %: C 50,25; H 4,87; Cl 11,41; N 18,03. Сполуку 4b було одержано також іншим мето- дом. До суміші 0,27 г (1 ммоль) альдегіду 2b та 0,13 г (1 ммоль) гідрохлориду трет-бутилового есте- ру гліцину в 5 мл MeOH додають 0,28 мл (2 ммоль) Et3N. Реакційну масу перемішують при 20-25 °С протягом 12 год. Осад, що утворився, відфільтро- вують, перекристалізовують з MeCN. Вихід – 0,19 мг (61 %). Проба змішування зразків, отриманих різ- ними методами, не давала депресії температур плавлення. 4,6-Біс(трет-бутоксикарбометил)амінопі- римідин-5-карбальдегід (5b). Т. пл. – 108-110 °С (з розкл.). ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч. (J, Гц): 1,40 с (18H, 2(CH3)3), 4,07 д (4H, J = 4,4, 2CH2), 8,06 с (1H, H-2), 8,96 ш. c (2H, 2NH), 10,13 с (1H, C=OH). ЯМР 13C (125 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч.: 28,2 (6СH3), 43,1 (CH2), 81,1 (2C(CH3)3), 95,1 (C), 161,4 (CH), 162,3 (C), 169,4 (C=O), 187,9 (C=OH). MS, m/z (Iвідн., %): 367 [M+H]+ (100). Знайдено, %: C 55,76; H 7,15; N 15,29. C17H26N4O5. Розраховано, %: C 55,73; H 7,15; N 15,29. Метил (4-алкіламіно-6-аміно-7-оксопіридо [2,3-d]піримідин-8(7H)-іл]ацетати 7 a,b. До су- міші 0,27 г (1 ммоль) метил (6-аміно-4-хлоро-7- оксопіридо[2,3-d]піримідин-8(7H)-іл)ацетату 4a і 1,1 ммоль відповідного аміну в 5 мл MeCN дода- ли 1,1 ммоль Et3N. Реакційну масу кип’ятили впро- довж 3-5 год. Осад, що утворився, відфільтрову- вали і перекристалізовували з пропан-2-олу. Метил [6-аміно-4-(метиламіно)-7-оксопіридо [2,3-d]піримідин-8(7H)-іл]ацетат (7a). Вихід – 0,21 г (81 %). Т. пл. – 222-224 °С. ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч. (J, Гц): 2,93 д (3H, J = 4,4, CH3), 3,66 с (3H, OCH3), 5,12 с (2H, CH2), 5,59 ш. с (2H, NH2), 6,93 с (1H, H-5), 7,62-7,65 м (1H, NH), 8,18 с (1H, H-2). ЯМР 13C (125 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч.: 27,9 (CH3), 42,4 (CH2N), 52,2 (CH3O), 98,9 (CH), 99,4 (C), 136,3 (C), 145,8 (C), 152,7 (CH), 157,6 (C), 158,2 (C=O), 168,7 (C=O). MS, m/z (Iвідн., %): 264 [M+H]+ (100). Знайдено, %: C 50,24; H 4,99; N 26,57. C11H13N5O3. Розраховано, %: C 50,19; H 4,98; N 26,60. Метил (6-аміно-4-морфолін-4-іл-7-оксопіри- до[2,3-d]піримідин-8(7H)-іл]ацетат (7b). Вихід – 0,25 г (77 %). Т. пл. – 193-195 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч. (J, Гц): 3,42-3,46 м (4H, O(CH2)2 – морфолініл), 3,67 с (3H, OCH3), 3,75-3,80 м (4H, N(CH2)2 - морфолініл), 5,15 с (2H, CH2), 5,80 ш. с (2H, NH2), 6,80 с (1H, H-5), 8,37 с (1H, H-2). ЯМР 13C (125 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч.: 47,7 (CH2N), 54,7 (N(CH2)2), 57,4 (OCH3), 71,2 (O(CH2)2), 105,5 (CH), 108,5 (C), 120,2 (C), 142,0 (C), 153,5 (CH), 163,2 (C), 166,3 (C=O), 173,8 (C=O). MS, m/z (Iвідн., %): 320 [M+H]+ (100). Знайдено, %: C 52,69; H 5,41 N 21,87. C14H17N5O4. Розраховано, %: C 52,66; H 5,37; N 21,93. Метил [6-(ацетиламіно)-4-хлоро-7-оксопі- ридо[2,3-d]піримідин-8(7H)-іл]ацетат (6). Су- міш 0,27 г (1 ммоль) піридопіримідину 4a, 0,14 мл (1,1 ммоль) Et3N та 0,1 мл (1 ммоль) хлорангідри- ду оцтової кислоти в 5 мл MeCN та кип’ятять впро- довж 2 год. Осад, що утворився, відфільтровують та перекристалізовують з пропан-2-олу. Вихід – 0,25 г (82 %). Т. пл. – 174-176 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч. (J, Гц): 2,23 с (3H, CH3), 3,70 с (3H, OCH3), 5,21 с (2H, CH2), 8,84 с (1H, H-2), 8,88 с (1H, H-5), 9,93 ш. с (1H, NH). ЯМР 13C (125 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч.: 24,6 (CH3), 43,5 (CH2N), 53,0 (OCH3), 112,5 (C), 113,0 (CH), 131,4 (C), 151,0 (C), 155,2 (CH), 157,6 (C), 158,0 (C=O), 168,3 (C=O), 171,3 (C=O). MS, m/z (Iвідн., %): 311 [M+H]+ (100). Знайдено, %: C 46,42; H 3,60; Cl 11,37; N 17,98. C12H11ClN4O4. Розрахова- но, %: C 46,39; H 3,57; Cl 11,41; N 18,03. Метил [6-(ацетиламіно)-4-морфолін-4-іл-7- оксопіридо[2,3-d]піримідин-8(7H)-іл]ацетат (8). Суміш 0,32 г (1 ммоль) піридопіримідину 7b, 0,14 мл (1,1 ммоль) Et3N та 0,1 мл (1 ммоль) хлорангідриду оцтової кислоти в 5 мл MeCN та кип’ятили протя- гом 3 год. Осад, що утворився, відфільтровували та перекристалізовували з пропан-2-олу. Вихід – 0,26 г (72 %). Т. пл. – 217-219 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч. (J, Гц): 2,18 с (3H, CH3), 3,64-3,69 м (7H, OCH3, O(CH2)2 – морфолініл), 3,75-3,78 м (4H, N(CH2)2 – морфолініл), 5,17 с (2H, CH2), 8,49 с (1H, H-2), 8,77 с (1H, H-5), 9,67 ш. с (1H, NH). ЯМР 13C (125 МГц, DMSO-d6), δ, м. ч.: 24,5 (CH3), 43,2 (CH2N), 49,9 (N(CH2)2), 52,8 (OCH3), 66,4 (O(CH2)2), 100,1 (CH), 116,6 (C), 127,0 (C), 151,5 (C), 155,1 (CH), 158,0 (C), 162,7 (C=O), 168,8 (C=O), 170,7 (C=O). MS, m/z (Iвідн., %): 362 [M+H]+ (100). Знайдено, %: C 53,21; H 5,32; N 19,33. C16H19N5O5. Розраховано, %: C 53,18; H 5,30; N 19,38. Висновки Встановлено, що взаємодія 4,6-дихлоропіри- мідин-5-карбальдегіду з метил- та трет-бутил- гліцинатами приводить до N-(5-формілпіримідин- 4-іл)гліцинатів та невідомих раніше похідних пі- роло[2,3-d]піримідину та піридо[2,3-d]піримідину. Показано, що похідні 6-аміно-4-хлоропіридо[2,3-d] піримідин-7-ону можуть бути перспективними син- тонами для подальших синтезів потенційних біо- логічно активних речовин. Конфлікт інтересів: відсутній. Перелік використаних джерел інформації 1. Synthesis of 1,4–disubstituted pyrazolo[3,4–d]pyrimidines from 4,6–dichloropyrimidine–5–carboxaldehyde : Insights into selectivity and reac- tivity / C. Morrill, S. Babu, N. G. Almstead, Y.–C. Moon // Synthesis. – 2013. – Vol. 45, Issue 13. – P. 1791–1806. doi: 10.1055/s–0033–1338862 2. Preparation of 8–aza–7–deazaaristeromycin and –neplanocin A and their 5′–homologs / H. Wang, Y. Zhang, W. Ye, S. W. Schneller // J. Hetero- cycl. Chem. – 2014. – Vol. 52, Issue 4. – P. 1132–1135. doi: 10.1002/jhet.2137 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2018. – Т. 16, вип. 1 (61) 47 ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print) 3. Selective synthesis of 1–substituted 4–chloropyrazolo[3,4–d]pyrimidines / S. Babu, C. Morrill, N. G. Almstead, Y.–C. Moon // Org. Lett. – 2013. – Vol. 15, Issue 8. – P. 1882–1885. doi: 10.1021/ol4005382 4. Bisarylureas based on 1H–pyrazolo[3,4–d]pyrimidine scaffold as novel Pan–RAF inhibitors with potent anti–proliferative activities : Structure– based design, synthesis, biological evaluation and molecular modelling studies / Y. Fu, Y. Wang, S. Wan et al. // Molecules. – 2017. – Vol. 22, Issue 4. – 542 p. doi: 10.3390/molecules22040542 5. Expanding the diversity of allosteric Bcr–Abl inhibitors / X. Deng, B. Okram, Q. Ding et al. // J. Med. Chem. – 2010. – Vol. 53, Issue 19. – P. 6934–6946. doi: 10.1021/jm100555f 6. Identification of purines and 7–deazapurines as potent and selective type I inhibitors of Troponin I–Interacting kinase (TNNI3K) / B. G. Lawhorn, J. Philp, Y. Zhao et al. // J. Med. Chem. – 2015. – Vol. 58, Issue 18. – P. 7431–7448. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00931 7. Design, synthesis and evaluation of pyrrolo[2,3–d]pyrimidine–phenylamide hybrids as potent Janus kinase 2 inhibitors / T. Wang, X. Liu, M. Hao et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2016. – Vol. 26, Issue 12. – P. 2936–2941. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.04.027 8. Synthesis of Janus type nucleoside analogues and their preliminary bioactivity / H. Z.Yang, M. Y. Pan, D. W. Jiang, Y. He // Org. Biomol. Chem. – 2011. – Vol. 9, Issue 5. – 1516 p. doi: 10.1039/c0ob00495b 9. Design and synthesis of novel pyrimido[4,5–b]azepine derivatives as HER2/EGFR dual inhibitors / Y. Kawakita, M. Seto, T. Ohashi et al. // Bioorg. Med. Chem. – 2013. – Vol. 21, Issue 8. – P. 2250–2261. doi: 10.1016/j.bmc.2013.02.014 10. Synthesis of 7–alkyl–4–amino–7H–pyrrolo–[2,3–d]pyrimidine–6–carboxylic acids / E. V. Verves, A. V. Kucher, L. V. Muzychka, O. B. Smolii // Chem. Heterocycl. Compd. – 2013. – Vol. 48, Issue 12. – P. 1844–1852. doi: 10.1007/s10593–013–1218–0 11. Synthesis of new 4–amino–substituted 7–iminopyrido[2,3–d]pyrimidines / A. N. Zinchenko, L. V. Muzychka, I. I. Biletskii, O. B. Smolii // Chem. Heterocycl. Compd. – 2017. – Vol. 53, Issue 5. – P. 589–596. doi: 10.1007/s10593–017–2096–7 12. Synthesis of novel 8,9–dihydro–5H–pyrimido[4,5–e][1,4]diazepin–7(6H)–ones / J. Xiang, D. Wen, H. Xie et al. // J. Comb. Chem. – 2010. – Vol. 12, Issue 4. – P. 503–509. doi: 10.1021/cc100039w 13. Investigating molecular dynamics–guided lead optimization of EGFR inhibitors / M. J. Lavecchia, R. P. Bellacasa et al. // Bioorg. Med. Chem. – 2016. – Vol. 24, Issue 4. – P. 768–778. doi: 10.1016/j.bmc.2015.12.046 14. Oxopyrido[2,3–d]pyrimidines as covalent L858R/T790M mutant selective Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) inhibitors / R. P. Wurz, L. H. Pettus, K. Ashton et al. // ACS Med. Chem. Lett. – 2015. – Vol. 6, Issue 9. – P. 987–992. doi: 10.1021/acsmedchemlett.5b00193 15. C5–substituted pyrido[2,3–d]pyrimidin–7–ones as highly specific kinase inhibitors targeting the clinical resistance–related EGFRT790M mutant / T. Xu, T. Peng, X. Ren et al. // Med. Chem. Commun. – 2015. – Vol. 6, Issue 9. – P. 1693–1697. doi: 10.1039/C5MD00208G 16. A structure–guided optimization of pyrido[2,3–d]pyrimidin–7–ones as selective inhibitors of EGFRL858R/T790M mutant with improved pharma- cokinetic properties / L. Yu, M. Huang, T. Xu et al. // Eur. J. Med. Chem. – 2017. – Vol. 126. – P. 1107–1117. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.12.006 17. Discovery of a Potent and Selective Inhibitor of Cyclin–Dependent Kinase 4/6 / P. L. Toogood, P. J. Harvey, J. T. Repine et al. // J. Med. Chem. – 2005. – Vol. 48, Issue 7. – P. 2388–2406. doi: 10.1021/jm049354h 18. Discovery of 8–Cyclopentyl–2–[4–(4–methyl–piperazin–1–yl)–phenylamino]–7–oxo–7,8–dihy dro–pyrido[2,3–d]pyrimidine–6–carbonitrile (7x) as a Potent Inhibitor of Cyclin–Dependent Kinase 4 (CDK4) and AMPK–Related Kinase 5 (ARKS) / M. V. R. Reddy, B. Akula, S. C. Cosenza et al. // J. Med. Chem. – 2014. – Vol. 57, Issue 3. – P. 578−599. doi: 10.1021/jm401073p 19. Chemically diverse Group I p21–activated kinase (PAK) inhibitors impart acute cardiovascular toxicity with a narrow therapeutic window / J. Rudolph, L. J. Murray, C. O. Ndubaku et al. // J. Med. Chem. – 2016. – Vol. 59, Issue 11. – P. 5520–5541. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00638 20. Design, synthesis and biological evaluation of pyrido[2,3–d]pyrimidin–7–(8H)–ones as HCV inhibitors / M. Camarasa, R. Puig de la Bellacasa, À. L. González et al. // Eur. J. Med. Chem. – 2016. – Vol. 115. – P. 463–483. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.03.055 21. Novel compounds reducing IRS–1 serine phosphorylation for treatment of diabetes / L. Simon–Szabó, M. Kokas, Z. Greff et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2016. – Vol. 26, Issue 2. – P. 424–428. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.11.099 22. Structure–based design, SAR analysis and antitumor activity of PI3K/mTOR dual inhibitors from 4–methylpyridopyrimidinone series / H. Cheng, J. E. Hoffman, P. T. Le et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2013. – Vol. 23, Issue 9. – P. 2787–2792. doi: 10.1016/j.bmcl.2013.02.020 23. 4–Amino–2–arylamino–6–(2,6–dichlorophenyl)–pyrido[2,3–d]pyrimidin–7–(8H)–ones as BCR kinase inhibitors for B lymphoid malignancies / R. Puig de la Bellacasa, G. Roué, P. Balsas et al. // Eur. J. Med. Chem. – 2014. – Vol. 86. – P. 664–675. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.09.018 24. Synthesis and biological evaluation of novel amino–substituted derivatives of pyrido[2,3–d]pyrimidine as inhibitors of protein kinase CK2 / A. N. Zinchen- ko, L. V. Muzychka, O. B. Smolii et al. // Biopolym. Cell. – 2017. – Vol. 33, Issue 5. – P. 367–378. doi: 10.7124/bc.000960 References 1. Morrill, C., Babu, S., Almstead, N. G., Moon. Y.–C. (2013). Synthesis of 1,4–disubstituted pyrazolo[3,4–d]pyrimidines from 4,6–dichloropyrimi- dine–5–carboxaldehyde: Insights into selectivity and reactivity. Synthesis, 45 (13), 1791–1806. doi: 10.1055/s–0033–1338862 2. Wang, H., Zhang, Y., Ye, W., Schneller, S. W. (2014). Preparation of 8–Aza–7–deazaaristeromycin and –neplanocin A and Their 5′–Homologs. Journal of Heterocyclic Chemistry, 52 (4), 1132–1135. doi: 10.1002/jhet.2137 3. Babu, S., Morrill, C., Almstead, N. G., Moon, Y.–C. (2013). Selective Synthesis of 1–Substituted 4–Chloropyrazolo[3,4–d]pyrimidines. Organic Let- ters, 15 (8), 1882–1885. doi: 10.1021/ol4005382 4. Fu, Y., Wang, Y., Wan, S., Li, Z., Wang, G., Zhang, J., Wu, X. (2017). Bisarylureas Based on 1H–Pyrazolo[3,4–d]pyrimidine Scaffold as Novel Pan–RAF Inhibitors with Potent Anti–Proliferative Activities: Structure–Based Design, Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modelling Studies. Molecules, 22 (4), 542. doi: 10.3390/molecules22040542 5. Deng, X., Okram, B., Ding, Q., Zhang, J., Choi, Y., Adrián, F. J., Gray, N. S. (2010). Expanding the Diversity of Allosteric Bcr–Abl Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry, 53 (19), 6934–6946. doi: 10.1021/jm100555f 6. Lawhorn, B. G., Philp, J., Zhao, Y., Louer, C., Hammond, M., Cheung, M., Kallander, L. S. (2015). Identification of Purines and 7–Deazapurines as Potent and Selective Type I Inhibitors of Troponin I–Interacting Kinase (TNNI3K). Journal of Medicinal Chemistry, 58 (18), 7431–7448. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00931 7. Wang, T., Liu, X., Hao, M., Qiao, J., Ju, C., Xue, L., Zhang, C. (2016). Design, synthesis and evaluation of pyrrolo[2,3– d ]pyrimidine–phenylamide hybrids as potent Janus kinase 2 inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26 (12), 2936–2941. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.04.027 8. Yang, H.–Z., Pan, M.–Y., Jiang, D.–W., He, Y. (2011). Synthesis of Janus type nucleoside analogues and their preliminary bioactivity. Organic & Biomolecular Chemistry, 9 (5), 1516. doi: 10.1039/c0ob00495b 9. Kawakita, Y., Seto, M., Ohashi, T., Tamura, T., Yusa, T., Miki, H., Ishikawa, T. (2013). Design and synthesis of novel pyrimido[4,5– b ]azepine deriva- tives as HER2/EGFR dual inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21 (8), 2250–2261. doi: 10.1016/j.bmc.2013.02.014 10. Verves, E. V., Kucher, A. V., Muzychka, L. V., Smolii, O. B. (2013). Synthesis of 7–alkyl–4–amino–7H–pyrrolo–[2,3–d]pyrimidine–6–carboxylic acids. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 48 (12), 1844–1852. doi: 10.1007/s10593–013–1218–0 11. Zinchenko, A. N., Muzychka, L. V., Biletskii, I. I., Smolii, O. B. (2017). Synthesis of new 4–amino–substituted 7–iminopyrido[2,3–d]pyrimidines. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 53 (5), 589–596. doi: 10.1007/s10593–017–2096–7 12. Xiang, J., Wen, D., Xie, H., Dang, Q., Bai, X. (2010). Synthesis of Novel 8,9–Dihydro–5H–pyrimido[4,5–e][1,4]diazepin–7(6H)–ones. Journal of Combinatorial Chemistry, 12 (4), 503–509. doi: 10.1021/cc100039w Žurnal organìčnoï ta farmacevtičnoï hìmìï. – 2018. – Vol. 16, Iss. 1 (61) 48 ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online) 13. Lavecchia, M. J., Puig de la Bellacasa, R., Borrell, J. I., Cavasotto, C. N. (2016). Investigating molecular dynamics–guided lead optimization of EGFR inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 24 (4), 768–778. doi: 10.1016/j.bmc.2015.12.046 14. Wurz, R. P., Pettus, L. H., Ashton, K., Brown, J., Chen, J. J., Herberich, B., Tasker, A. S. (2015). Oxopyrido[2,3–d]pyrimidines as Covalent L858R/ T790M Mutant Selective Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors. ACS Medicinal Chemistry Letters, 6 (9), 987–992. doi: 10.1021/ acsmedchemlett.5b00193 15. Xu, T., Peng, T., Ren, X., Zhang, L., Yu, L., Luo, J., Ding, K. (2015). C5–substituted pyrido[2,3–d]pyrimidin–7–ones as highly specific kinase inhibitors targeting the clinical resistance–related EGFRT790M mutant. MedChemComm, 6 (9), 1693–1697. doi: 10.1039/c5md00208g 16. Yu, L., Huang, M., Xu, T., Tong, L., Yan, X., Zhang, Z., Lu, X. (2017). A structure–guided optimization of pyrido[2,3– d ]pyrimidin–7–ones as selective in- hibitors of EGFR L858R/T790M mutant with improved pharmacokinetic properties. European Journal of Medicinal Chemistry, 126, 1107–1117. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.12.006 17. Toogood, P. L., Harvey, P. J., Repine, J. T., Sheehan, D. J., VanderWel, S. N., Zhou, H., Fry, D. W. (2005). Discovery of a Potent and Selective Inhibitor of Cyclin–Dependent Kinase 4/6. Journal of Medicinal Chemistry, 48 (7), 2388–2406. doi: 10.1021/jm049354h 18. Reddy, M. V. R., Akula, B., Cosenza, S. C., Athuluridivakar, S., Mallireddigari, M. R., Pallela, V. R., Reddy, E. P. (2014). Discovery of 8–Cyclopentyl–2–[4–(4– methyl–piperazin–1–yl)–phenylamino]–7–oxo–7,8–dihydro–pyrido[2,3–d]pyrimidine–6–carbonitrile (7x) as a Potent Inhibitor of Cyclin–Dependent Kinase 4 (CDK4) and AMPK–Related Kinase 5 (ARK5). Journal of Medicinal Chemistry, 57 (3), 578–599. doi: 10.1021/jm401073p 19. Rudolph, J., Murray, L. J., Ndubaku, C. O., O’Brien, T., Blackwood, E., Wang, W., Zhong, Y. (2016). Chemically Diverse Group I p21–Activated Kinase (PAK) Inhibitors Impart Acute Cardiovascular Toxicity with a Narrow Therapeutic Window. Journal of Medicinal Chemistry, 59 (11), 5520–5541. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00638 20. Camarasa, M., Puig de la Bellacasa, R., González, À. L., Ondoño, R., Estrada, R., Franco, S., Borrell, J. I. (2016). Design, synthesis and biological evaluation of pyrido[2,3–d]pyrimidin–7–(8H)–ones as HCV inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry, 115, 463–483. doi: 10.1016/j. ejmech.2016.03.055 21. Simon–Szabó, L., Kokas, M., Greff, Z., Boros, S., Bánhegyi, P., Zsákai, L., Kéri, G. (2016). Novel compounds reducing IRS–1 serine phosphorylation for treatment of diabetes. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26 (2), 424–428. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.11.099 22. Cheng, H., Hoffman, J. E., Le, P. T., Pairish, M., Kania, R., Farrell, W., Rahavendran, S. V. (2013). Structure–based design, SAR analysis and antitumor activity of PI3K/mTOR dual inhibitors from 4–methylpyridopyrimidinone series. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23 (9), 2787–2792. doi: 10.1016/j.bmcl.2013.02.020 23. Puig de la Bellacasa, R., Roué, G., Balsas, P., Pérez–Galán, P., Teixidó, J., Colomer, D., Borrell, J. I. (2014). 4–Amino–2–arylamino–6–(2,6–dichloro- phenyl)–pyrido[2,3–d]pyrimidin–7–(8H)–ones as BCR kinase inhibitors for B lymphoid malignancies. European Journal of Medicinal Chemistry, 86, 664–675. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.09.018 24. Zinchenko, A. N., Muzychka, L. V., Smolii, O. B., Bdzhola, V. G., Protopopov, M. V., Yarmoluk, S. M. (2017). Synthesis and biological evaluation of novel amino–substituted derivatives of pyrido[2,3–d]pyrimidine as inhibitors of protein kinase CK2. Biopolymers and Cell, 33 (5), 367–378. doi: 10.7124/bc.000960 Надійшла до редакції 06.02.2018 р.

Вивчення взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з естерами гліцину

Institution

Ähnliche Einträge