Нові біоактивні молекули та їх мішені: пошук, конструювання і механізми дії (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 27 червня 2018 р.)

У доповіді наведено результати досліджень у галузі біоорганічної хімії, які проводяться у відділі механізмів біоорганічних реакцій Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В.П. Кухаря НАН України. Проаналізовано виконані наукові роботи, спрямовані на синтез, пошук і конструювання потенційн...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2018
1. Verfasser:	Вовк, А.І.
Format:	Artikel
Sprache:	Ukrainian
Veröffentlicht:	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2018
Schriftenreihe:	Вісник НАН України
Schlagworte:	З кафедри Президії НАН України
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/143124
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Нові біоактивні молекули та їх мішені: пошук, конструювання і механізми дії (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 27 червня 2018 року) / А.І. Вовк // Вісник Національної академії наук України. — 2018. — № 8. — С. 48-57. — Бібліогр.: 27 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-143124
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1431242018-10-25T01:23:43Z Нові біоактивні молекули та їх мішені: пошук, конструювання і механізми дії (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 27 червня 2018 р.) Вовк, А.І. З кафедри Президії НАН України У доповіді наведено результати досліджень у галузі біоорганічної хімії, які проводяться у відділі механізмів біоорганічних реакцій Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В.П. Кухаря НАН України. Проаналізовано виконані наукові роботи, спрямовані на синтез, пошук і конструювання потенційно біоактивних органічних речовин та вивчення механізмів їх дії. Зокрема, продемонстровано нові можливості створення інгібіторів низки терапевтично важливих ферментів, ефективних антиоксидантів і спінових зондів. Встановлено нові закономірності залежності між структурою і біологічною дією фосфороорганічних і гетероциклічних сполук, а також макроциклів і фулеренів. Показано можливості комп’ютерного моделювання для прогнозування біоактивності цих сполук. Обговорено важливість отриманих результатів для розроблення нових лікарських препаратів. In this report, the results of investigations in the area of bioorganic chemistry which are being carried out in the department of bioorganic mechanisms of Kukhar Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine are presented. The scientific works were aimed at searching for and designing the potentially bioactive organic substances and included the study of their action mechanisms. Particularly, new possibilities were demonstrated for creation of inhibitors of therapeutically important enzymes, effective antioxidants, and spin probes. New data concerning relationships between the structures and biological actions of organophosphorus and heterocyclic compounds as well as macrocycles and fullerenes were established. The possibilities of using computer modeling for prediction of bioactivity of these compounds were shown. Implications of the obtained results for developing drugs were discussed. 2018 Article Нові біоактивні молекули та їх мішені: пошук, конструювання і механізми дії (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 27 червня 2018 року) / А.І. Вовк // Вісник Національної академії наук України. — 2018. — № 8. — С. 48-57. — Бібліогр.: 27 назв. — укр. 0372-6436 DOI: doi.org/10.15407/visn2018.08.048 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/143124 uk Вісник НАН України Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	З кафедри Президії НАН України З кафедри Президії НАН України
spellingShingle	З кафедри Президії НАН України З кафедри Президії НАН України Вовк, А.І. Нові біоактивні молекули та їх мішені: пошук, конструювання і механізми дії (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 27 червня 2018 р.) Вісник НАН України
description	У доповіді наведено результати досліджень у галузі біоорганічної хімії, які проводяться у відділі механізмів біоорганічних реакцій Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В.П. Кухаря НАН України. Проаналізовано виконані наукові роботи, спрямовані на синтез, пошук і конструювання потенційно біоактивних органічних речовин та вивчення механізмів їх дії. Зокрема, продемонстровано нові можливості створення інгібіторів низки терапевтично важливих ферментів, ефективних антиоксидантів і спінових зондів. Встановлено нові закономірності залежності між структурою і біологічною дією фосфороорганічних і гетероциклічних сполук, а також макроциклів і фулеренів. Показано можливості комп’ютерного моделювання для прогнозування біоактивності цих сполук. Обговорено важливість отриманих результатів для розроблення нових лікарських препаратів.
format	Article
author	Вовк, А.І.
author_facet	Вовк, А.І.
author_sort	Вовк, А.І.
title	Нові біоактивні молекули та їх мішені: пошук, конструювання і механізми дії (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 27 червня 2018 р.)
title_short	Нові біоактивні молекули та їх мішені: пошук, конструювання і механізми дії (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 27 червня 2018 р.)
title_full	Нові біоактивні молекули та їх мішені: пошук, конструювання і механізми дії (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 27 червня 2018 р.)
title_fullStr	Нові біоактивні молекули та їх мішені: пошук, конструювання і механізми дії (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 27 червня 2018 р.)
title_full_unstemmed	Нові біоактивні молекули та їх мішені: пошук, конструювання і механізми дії (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 27 червня 2018 р.)
title_sort	нові біоактивні молекули та їх мішені: пошук, конструювання і механізми дії (стенограма наукової доповіді на засіданні президії нан україни 27 червня 2018 р.)
publisher	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate	2018
topic_facet	З кафедри Президії НАН України
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/143124
citation_txt	Нові біоактивні молекули та їх мішені: пошук, конструювання і механізми дії (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 27 червня 2018 року) / А.І. Вовк // Вісник Національної академії наук України. — 2018. — № 8. — С. 48-57. — Бібліогр.: 27 назв. — укр.
series	Вісник НАН України
work_keys_str_mv	AT vovkaí novíbíoaktivnímolekulitaíhmíšenípošukkonstruûvannâímehanízmidíístenogramanaukovoídopovídínazasídanníprezidíínanukraíni27červnâ2018r
first_indexed	2025-07-10T16:29:02Z
last_indexed	2025-07-10T16:29:02Z
_version_	1837278110172577792
fulltext	48 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2018. (8) НОВІ БІОАКТИВНІ МОЛЕКУЛИ ТА ЇХ МІШЕНІ: ПОШУК, КОНСТРУЮВАННЯ І МЕХАНІЗМИ ДІЇ Стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 27 червня 2018 року У доповіді наведено результати досліджень у галузі біоорганічної хімії, які проводяться у відділі механізмів біоорганічних реакцій Інституту біоорга- нічної хімії та нафтохімії ім. В.П. Кухаря НАН України. Проаналізовано виконані наукові роботи, спрямовані на синтез, пошук і конструювання потенційно біоактивних органічних речовин та вивчення механізмів їх дії. Зокрема, продемонстровано нові можливості створення інгібіторів низки терапевтично важливих ферментів, ефективних антиоксидантів і спіно- вих зондів. Встановлено нові закономірності залежності між структурою і біологічною дією фосфороорганічних і гетероциклічних сполук, а також макроциклів і фулеренів. Показано можливості комп’ютерного моделюван- ня для прогнозування біоактивності цих сполук. Обговорено важливість отриманих результатів для розроблення нових лікарських препаратів. Шановний Борисе Євгеновичу! Шановні члени Президії! Шановні колеги! Синтез і вивчення потенційно біоактивних органічних сполук є одним із головних напрямів досліджень в Інституті біоорга- нічної хімії та нафтохімії від часу його заснування понад 30 ро- ків тому академіком В.П. Кухарем. Біоорганічна хімія, за одним із поширених визначень, ви- вчає будову і функції біополімерів та низькомолекулярних біорегуляторів, з’ясовує закономірності між їх структурою і ак- тивністю. Фундаментальні знання в галузі біоорганічної хімії є важливими, серед іншого, для розроблення нових лікарських засобів, зокрема для вибору потенційної біологічної мішені, синтезу органічних сполук, комп’ютерного моделювання та експериментального вивчення біоактивності. Об’єктами досліджень, що виконуються у відділі механізмів біоорганічних реакцій, є природні і синтетичні речовини — ге- тероциклічні і фосфорорганічні сполуки, макроцикли, фулере- ни. Як терапевтичні мішені, що можуть бути задіяні у розвитку ВОВК Андрій Іванович — член-кореспондент НАН України, доктор хімічних наук, професор, директор Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В.П. Кухаря НАН України doi: https://doi.org/10.15407/visn2018.08.048 ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2018, № 8 49 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ певних хвороб, використовуються ферменти різних класів (гідролази, трансферази, окси- доредуктази) та інші білки. Пошук і констру- ювання потенційно біоактивних сполук спря- мовано на виявлення структур, які здатні спе- цифічно зв’язуватися спеціальними ділянками біомолекул-мішеней і тим самим впливати на функції живих клітин та організму людини в цілому. У роботі відділу застосовуються мето- ди органічного синтезу і біохімічного аналізу, а також комп’ютерні методи прогнозування і вивчення біоактивності, такі як молекулярний докінг, молекулярна динаміка, QSAR (кіль- кісне співвідношення структура–активність) тощо. Результати наших досліджень, які наве- дено в цій доповіді, стосуються механізмів біо- активності вітаміну В1 та інгібіторів холінесте- раз, нових антиоксидантів, інгібіторів ксан тин- оксидази, а також конструювання інгібіторів протеїнтирозинфосфатаз. Слід зазначити, що інтерес до таких робіт у світі постійно зростає, так само як і кількість наукових публікацій за цією тематикою, через поширеність багатьох хвороб, пов’язаних з порушенням антиокси- дантного або вітамінного статусу організму та активністю згаданих ферментів. Біоорганічні дослідження вітамінів і кофер- ментів у відділі були започатковані членом- кореспондентом, професором О.О. Яснико- вим. Нашим здобутком у цій галузі стало об- ґрунтування радикальних стадій у процесах тіазолієвого каталізу і ТДФ-залежних кофер- ментних перетворень. Методом ЕПР вперше вивчено радикальні побічні продукти окисно- відновних реакцій в присутності молекуляр- ного кисню, і на основі отриманих результатів обґрунтовано гіпотезу про механізми парака- талітичної інактивації піруватдекарбоксилази і піруватдегідрогеназного комплексу [1]. У пошуках антагоністів тіаміну ми вперше синтезували N-алкілоксикарбонілметильні похідні тіазолію (рис. 1), які виявляли седа- тивну, міорелаксантну, протисудомну та іншу активність. З них 3-децилоксикарбонілметил- 4-метил-5-(2-гідроксіетил)тіазолій хлорид (ДМГТ) виявився найперспективнішим [2, 3]. Дослідження механізмів біоактивності ДМГТ, проведені також в Інституті біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України та Національ- ному медичному університеті ім. О.О. Бого- мольця, показали, що ДМГТ здатний розташо- вуватися в мембранних структурах, впливаючи на їх властивості, та конкурувати з вітаміном В1 у процесах реалізації його некоферментних функцій. Однак питання про те, на які білкові мішені може бути спрямована ця сполука і ві- тамін В1, залишалося відкритим [4]. Один з останніх робочих проектів, що ви- конувався кількома науковими групами, у тому числі в лабораторіях ряду європейських університетів, передбачав ідентифікацію та вивчення білків, які можуть зв’язувати тіамін і ДМГТ. Нашим завданням було розроблення афінних адсорбентів для виділення таких біл- ків з головного мозку щурів. Новий підхід, на відміну від попередніх робіт [5], передбачав за- стосування адсорбентів з двоякірно модифіко- ваними спейсерами, ковалентно закріпленими на сефарозі 4В (рис. 2). Результати досліджень показали, що потенційними мішенями для ті- аміну і ДМГТ можуть бути значна кількість ферментів та деякі білки, активність яких по- в’я зують з нейродегенеративними захворю- ваннями. При цьому тіамін і ДМГТ виявля- Рис. 1. Тіамін (вітамін В1) та його 3-алкілоксикарбонілметильні тіазолієві аналоги 50 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2018. (8) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ селективно блокуючи активність ацетилхолін- естерази або бутирилхолінестерази. Подаль- ша робота, яка включала оцінку за допомогою молекулярного докінгу значної кількості вір- туальних структур, синтез і вивчення in vitro відібраних сполук, засвідчила, що тіазоліє- вий іон може бути скафолдом для конструю- вання інгібіторів холінестераз. Ефективність інгібування холінестераз загалом зростала в ряду N-піримідинілметил-, N-фенацил- і N-бензилтіазолієвих похідних. При цьому природа замісника в положенні 5 була важли- вою для селективності інгібування ацетилхо- лінестерази відносно бутирилхолінестерази і навпаки. В результаті цих наукових пошуків запропоновано сполуки-лідери, які діють се- лективно на ацетилхолінестеразу або бути- рилхолінестеразу з константами інгібування в наномолярному діапазоні (рис. 3), що за таких самих умов є співмірним або перевищує дію ві- домих ліків від хвороби Альцгеймера. Інший напрям наших досліджень стосується створення нових антиоксидантів та інгібіторів ксантиноксидази. Інгібітори цього ферменту є важливими для запобігання небажаному впли- ву уратів і супероксидного радикалу, які є про- дуктами окиснювальних перетворень ксанти- ну і гіпоксантину. Вже понад півстоліття пато- логії, спричинені активністю цього ферменту, лікують алопуринолом. Однак цей препарат має значну побічну дію, на відміну від потуж- нішого непуринового інгібітора — фебуксоста- ту, який використовують як лікарський засіб з 2009 р. Наші дослідження були спрямовані на ви- вчення подвійних пуринових інгібіторів ксан- тиноксидази та інших ферментів, а також на конструювання непуринових інгібіторів на основі природних сполук, таких як кумарини або аурони. Наприклад, модифікація сульфу- ретину — природної сполуки, що міститься в череді та деяких інших лікарських рослинах, карбоксильною групою в циклі В забезпечила значно більшу (на три порядки) спорідненість до ксантиноксидази [8]. Найактивніша сполу- ка характеризувалася константою інгібуван- ня 3 нМ (рис. 4), що за ефективністю in vitro ють значну спорідненість до ферментів, які залучені до метаболізму S-ацетилкоферменту А, необхідного для біосинтезу ацетилхоліну в холінацетилтрансферазній реакції. Отримані в цій роботі дані [6] є важливими для створення вітамінних препаратів нового покоління, а та- кож для конструювання нових потенційно біо- активних структурних аналогів тіаміну. Відомо, що інгібування ацетилхолінесте- рази покладено в основу симптоматичного лікування хвороби Альцгеймера та інших па- тологій, однак тіамін і ДМГТ мало впливають на активність цього ферменту. Ми встановили, що ефективність інгібування ацетилхолінесте- рази значно зростає при переході від вітаміну В1 до його О-ацилзаміщених похідних [7]. Де- які з ряду синтезованих сполук демонстрували мікромолярні значення констант інгібування, Рис. 2. Афінні адсорбенти для виділення тіамін- і ДМГТ-зв’язувальних білків Рис. 3. Використання тіазолієвого скафолду для кон- струювання селективних інгібіторів ацетилхолінесте- рази (AChE) і бутирилхолінестерази (BuChE) ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2018, № 8 51 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ наближається до інгібування фебуксостатом. Важливо, що деякі функціоналізовані похідні ауронів і кумаринів [9], крім інгібувальної дії, можуть виявляти і антиоксидантні властивос- ті. Ще один підхід до створення нових анти- оксидантів передбачав функціоналізацію кар- касних і макроциклічних сполук одним або кількома парамагнітними залишками 2,2,6,6- тетраметилпіперидин-N-оксилу. Синтезовані парамагнітні моно- та біс-похідні адамантану здатні утилізувати активні форми кисню, у тому числі вільні радикали в процесі ліпок- сигеназних перетворень [10]. Нітроксильні тетрарадикали на платформі резорцинарену демонстрували адитивні ефекти в реакціях з аніон-радикалом кисню і синергічний вплив у реакції пероксидного окиснення поліненаси- ченої жирної кислоти, що значно перевищува- ло антиоксидантну здатність тролоксу С [11]. Завдяки наявності парамагнітних фрагментів адамантильні радикали було використано як спінові зонди для включення в ліпосомальні мембрани, а також у біологічні мембрани ти- лакоїдів хлоропластів та еритроцитів крові. Залежно від своєї структури ці молекули здат- ні по-різному розташовуватися в мембранних структурах, що важливо для характеристики їх ліпідно-білкового складу та інших властивос- тей (рис. 5) [12]. Наступна частина доповіді присвячена по- шуку і створенню нових інгібіторів протеїн- тирозинфосфатаз. Ці ферменти разом із про- теїнкіназами регулюють рівень фосфорильо- ваності білків, що, в свою чергу, забезпечує їх здатність регулювати клітинну сигналізацію і Рис. 4. Нові непуринові інгібітори ксантиноксидази на платформі аурону і розташування інгібітора в активному центрі ферменту Рис. 5. Нітроксильні моноради- кали, бірадикали і тетрарадика- ли є ефективними антиоксидан- тами і можуть бути спіновими зондами для вивчення біологіч- них мембран 52 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2018. (8) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ перебіг природних біохімічних процесів. Тому інгібітори протеїнтирозинфосфатаз інтенсив- но досліджують у хімії, біології і медицині. З огляду на значну кількість інформації, що стосується, зокрема, активності протеїнтиро- зинфосфатази 1В (РТР1В), і баз даних орга- нічних сполук ми розробили нові методоло- гічні підходи до комп’ютерного пошуку інгібі- торів протеїнтирозинфосфатаз [13–15]. Вони включають: • класифікацію зв’язувальних центрів РТР1В і використання репрезентативних кон- формацій (центроїдів окремих кластерів) для молекулярного докінгу (рис. 6); • введення нових гібридних оціночних функцій для молекулярного докінгу на основі програм AutoDock і AutoDockVina, що забез- печує кращі результати порівняно з базовими розрахунками; • обмеження фіксації малих інгібіторів у ве- ликому активному центрі з метою прискорен- ня процедури скринінгу органічних сполук. Крім того, було побудовано нові QSAR- моделі на базі 2D- і 3D-дескрипторів. На цій основі, як результат спрямованого пошуку при роботі з базою даних із 64 000 речовин, синте- зованих в Інституті, було відібрано групу кар- боксильованих похідних роданіну, які залежно від довжини карбоксіалкільного фрагмента блокували активність цитозольних протеїн- тирозинфосфатаз РТР1В та MEG2 або актив- ність фосфатази СD-45 рецепторного типу. Детальніше зупинюся на результатах пошу- ку і конструювання макроциклічних інгібіторів протеїнтирозинфосфатаз. Незважаючи на те, що сполуки такого типу багато в чому не відпо- відають загальним правилам конструювання лікарських засобів, ці речовини інтенсивно до- сліджують для застосування у медичній прак- тиці. Наші роботи з вивчення біоактивності макроциклів розпочалися півтора десятка ро- ків тому у співпраці з академіком НАН Украї- ни В.І. Кальченком і академіком НАН України В.П. Кухарем. Уперше продемонстровані нами значні ефекти фосфорильованих калікс[4]аре- нів на активність неспецифічних лужних фос- фатаз зумовлені багатоцентровими механізма- ми зв’язування активними сайтами ферменту біоізостерних фосфонатних фрагментів, які об’єднані єдиною макроциклічною платфор- мою (рис. 7). Активність інгібіторів залежала як від структури скафолду, так і від природи біо ізостерних замісників на його верхньому ободі [16–18]. Такий самий підхід було успіш- но реалізовано в разі каліксаренових інгібіторів рекомбінантної РТРази з бактерій єрсинії [19]. Завершити цей цикл робіт мало дослідження інгібувальної здатності похідних калікс[4]аре- нів щодо протеїнтирозинфосфатаз [20], багато з яких уже мають статус терапевтичних міше- Рис. 6. Класифікація ліганд-зв’язувальних центрів РТР1В з метою використання репрезентативних конформацій (центроїдів окремих кластерів) для молекулярного докінгу ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2018, № 8 53 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ Рис. 8. Напрями структурної модифікації каліксаренів у процесі створення фосфонатних інгібіторів протеїнти- розинфосфатази 1В Рис. 7. Деякі ферменти, що досліджувалися в процесі пошуку і створення потенційних інгібіторів фосфатаз на платформі каліксаренів, та багатоцентрові механізми зв’язування функціоналізованих макроциклів активними сайтами білкових молекул ней. Наприклад, відомо, що інгібітори РТР1В можуть стати новими ліками від діабету ІІ типу, сприяючи збереженню рецепторів інсу- ліну і лептину в фосфорильованій формі, а та- кож їх розглядають як потенційні антиракові агенти. Нами було встановлено, що фосфонатні, α-гідроксифосфонатні, α-кетофосфонатні, ме- тиленбісфосфонатні, α-гідроксиметиленбіс фос- фо нат ні похідні каліксаренів найбільшою мі- рою інгібують протеїнтирозинфосфатазу 1B [21–23]. При переході від каліксаренових до тіакаліксаренових і сульфонілкаліксаренових похідних ефективність зростала до низькомі- кромолярного рівня, але селективність дещо падала. Тому подальшим етапом було викорис- тання похідних тіакаліксарену і сульфонілка- ліксарену, функціоналізованих неіоногенними замісниками, такими як залишок трифтораце- таміду, або ж залишками фенілфосфінових кислот. Як інгібітори РТР1В такі похідні де- монстрували ефективність і більшу селектив- ність щодо інших протеїнтирозинфосфатаз людини (рис. 8). 54 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2018. (8) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ Механістичні особливості інгібування РТР1В каліксаренами можна сформулюва- ти так. Зв’язування одного з фосфонатних замісників в активному центрі своєї міше- ні приводить до стабілізації конформації РТР1В із закритою WPD-петлею. Залежно від структури рівновага на стадії формування фермент-інгібіторного комплексу може вста- новлюватися швидко або ж повільно. У разі повільного встановлення рівноваги кінетично можна зафіксувати швидке утворення проміж- ного комплексу, який надалі трансформується в енергетично вигідніший. Т-клітинна протеїнтирозинфосфатаза (ТС- РТР) за структурою подібна до РТР1В, про- те досить відрізняється за своїми функціями. Селективне інгібування цього ферменту може бути використано в гематології та регенера- тивній медицині, а також для наукових дослі- джень протеїнтирозинфосфатаз. Для констру- ювання нових інгібіторів ТС-РТР найбільш придатною є платформа тетраазамакроциклів, похідні яких також привертають увагу при розробленні контрастних та радіоізотопних агентів. На основі результатів молекулярно- го моделювання і проведених експериментів, маючи різний набір скафолдів та використо- вуючи α-дифторметилен-β-кетофосфонатний біоізостерний фрагмент (рис. 9), ми запропо- нували інгібітори ТС-РТР на платформі тетра- азамакроциклів, які блокували активність цьо- го ферменту з наномолярними константами інгібування і діяли дуже селективно порівняно з іншими протеїнтирозинфосфатазами [24]. Останнім часом з розвитком нанобіотехно- логій актуальним стає дослідження потенційно біоактивних похідних фулеренів. Відома анти- вірусна активність деяких функціоналізованих фулеренів пов’язана з інгібуванням вірусної протеази та РНК-залежної ДНК-полімерази. Рис. 10. Розташування пі ро лі ди- но[60]фулерен-трис-карбонової кислоти в активному центрі проте- їнтирозинфосфатаз РТР1В і CD-45 Рис. 9. Фосфонатні інгібітори Т-клітинної протеїнтирозинфосфатази на платформі тетраазамакроциклів ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2018, № 8 55 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ У зв’язку з цим важливим результатом є впер- ше встановлені нами властивості водорозчин- них фулеренів інгібувати активність протеїн- тирозинфосфатаз людини [25]. Виявилося, що гідроксильовані і карбоксильовані фулерени С-60 найбільшою мірою виявляють спорідне- ність до протеїнтирозинфосфатаз РТР1В і СD- 45 [26, 27]. Карбоксильована похідна фулерену С-70 у наномолярному діапазоні селективно інгібувала СD-45, відому як лейкоцитарний загальний антиген і мішень для лікування ав- тоімунних захворювань та для зменшення ри- зиків відторгнення пересаджених органів. Як свідчать результати кінетичних досліджень, інгібітор здатний конкурувати з субстратом, розташовуючись в активному центрі ферменту з відкритою WPD-петлею (рис. 10). Крім того, інша молекула може закріплюватися в додатко- вому центрі. У разі протеїнтирозинфосфатази РТР1В або СD-45 комплекс утворюють одна або дві молекули функціоналізованого фуле- рену. Слід зазначити, що розпочаті нами дослі- дження механізмів інгібування РТРаз фулере- нами продовжують також зарубіжні вчені. Отже, нові знання в галузі біоорганічної хі- мії розширюють уявлення про вплив і меха- нізми дії природних і синтетичних речовин на процеси в живих організмах, що важливо для створення нових лікарських засобів. Вивчені нами нові біоактивні молекули демонструють ефективну і селективну дію на ряд терапев- тично важливих ферментів, серед яких у цій доповіді було згадано ацетилхолінестеразу, бутирилхолінестеразу, ксантиноксидазу, про- теїнтирозинфосфатазу 1В, Т-клітинну про- теїнтирозинфосфатазу і лейкоцитарний за- гальний антиген СD-45. Синтезовано також нові антиоксиданти та спінові зонди. Роз- роблено нові практично корисні підходи до комп’ютерного пошуку інгібіторів РТР1В. У співпраці з Інститутом біохімії ім. О.В. Пал- ладіна НАН України виконано актуальні до- слідження механізмів некоферментної дії ві- таміну В1, що сприяло створенню вітамінних препаратів нового покоління, зокрема лікар- ського засобу Метовітан. На завершення доповіді хочу висловити глибоку подяку за плідну співпрацю всім спів- авторам наших робіт. Дякую за увагу! За матеріалами засідання підготувала О.О. Мележик REFERENCES [СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ] 1. Vovk A.I. Pyruvate decarboxylase: mechanistic model of paracatalytic interactions. Ukrainskii biokhimicheskii zhurnal (Ukrainian Biochemical Journal). 1996. 68(3): 13. [Вовк А.И. Пируватдекарбоксилаза: механистическая модель паракаталитических взаимодействий. Украин- ский биохимический журнал. 1996. Т. 68, № 3. С. 13–26.] 2. Romanenko A.V., Vovk A.I., Shaturskii O.Y. Effects of thiazole analogs of vitamin B1 on neuromuscular transmission and α-latrotoxin-induced transmitter release in skeletal muscles. Neurophysiology. 1995. 27(5-6): 291. https://doi. org/10.1007/BF01081907 3. Parkhomenko Y.M., Donchenko G.V., Vovk A.I., Protasova Z.S. Search for neuroactive compounds simulating thia- mine action. FASEB Journal. 1997. 11(9): A1322. 4. Vovk A.I., Murav'eva I.V., Kukhar V.P., Baklan V.F. Kinetics of oxidation of vitamin B1 and its O-acyl analogs with fer- ricyanide. A mechanistic model of thiamin-binding protein. Russian Journal of General Chemistry. 2000. 70(7): 1108. 5. Postoenko V.A., Parkhomenko Y.M., Vovk A.I., Khalmuradov A.G., Donchenko G.V. Isolation and certain properties of the thiamine-binding protein of rat-brain synaptosomes. Biochemistry-Moscow. 1987. 52(11): 1545. 6. Mkrtchyan G., Aleshin V., Parkhomenko Y., Kaehne T., Di Salvo M.L., Parroni A., Contestabile R., Vovk A., Betten- dorff L., Bunik V. Molecular mechanisms of the non-coenzyme action of thiamin in brain: biochemical, structural and pathway analysis. Scientific Reports. 2015. 5: 12583. https://doi.org/10.1038/srep12583 7. Ocheretniuk A., Kobzar O., Mischenko I., Vovk A. N-Phenacylthiazolium salts as inhibitors of cholinesterases. French- Ukrainian Journal of Chemistry. 2017. 5(2): 1. https://doi.org/10.17721/fujcV5I2P1-14 56 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2018. (8) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ 8. Muzychka O.V., Kobzar O.L., Popova A.V., Frasinyuk M.S., Vovk A.I. Carboxylated aurone derivatives as potent inhibitors of xanthine oxidase. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2017. 25(14): 3606. https://doi.org/10.1016/j. bmc.2017.04.048 9. Garazd M.M., Muzychka O.V., Vovk A.I., Nagorichna I.V., Ogorodniichuk A.S. Modified coumarins. 27. Synthesis and antioxidant activity of 3-substituted 5, 7-dihydroxy-4-methylcoumarins. Chemistry of Natural Compounds. 2007. 43(1): 19. https://doi.org/10.1007/s10600-007-0055-8 10. Vovk A.I., Kharchenko O.V., Kharitonenko A.I., Kukhar V.P., Babii L.V., Kazachkov M.G., Melnyk A.K., Khil- chevsky A.N. Hydrophobic nitroxyl radicals inhibit linoleyl alcohol oxidation by 5-lipoxygenase. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2004. 30(4): 391. https://doi.org/10.1023/B:RUBI.0000037267.60712.21 11. Vovk A.I., Shivanyuk A.M., Bugas R.V., Muzychka O.V., Melnyk A.K. Antioxidant and antiradical activities of re- sorcinarene tetranitroxides. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2009. 19(5): 1314. https://doi.org/10.1016/j. bmcl.2009.01.070 12. Melnyk A.K., Sukhoveev O.V., Kononets L.A., Khilchevsky O.M., Shulga S.M., Kukhar V.P., Vovk A.I. An EPR spin probe study of liposomes from sunflower and soybean phospholipids. Journal of Liposome Research. 2016. 26(1): 80. https://doi.org/10.3109/08982104.2015.1039031 13. Tanchuk V.Y., Tanin V.O., Vovk A.I. Classification of binding site conformations of protein tyrosine phosphatase 1B. Chemical Biology & Drug Design. 2012. 80(1): 121. https://doi.org/10.1111/j.1747-0285.2012.01370.x 14. Tanchuk V.Y., Tanin V.O., Vovk A.I., Poda G. A new scoring function for molecular docking based on AutoDock and AutoDock Vina. Current Drug Discovery Technologies. 2015. 12(3): 170. https://doi.org/10.1111/cbdd.12697 15. Tanchuk V.Y., Tanin V.O., Vovk A.I., Poda G. A new, improved hybrid scoring function for molecular docking and scoring based on Autodock and Autodock Vina. Chemical Biology & Drug Design. 2016. 87(4): 618. https://doi. org/10.1111/cbdd.12697 16. Vovk A.I., Kalchenko V.I., Cherenok S.A., Kukhar V.P., Muzychka O.V., Lozynsky M.O. Calix[4]arene methylenebis- phosphonic acids as calf intestine alkaline phosphatase inhibitors. Organic & Biomolecular Chemistry. 2004. 2(21): 3162. https://doi.org/10.1039/B409526J 17. Cherenok S., Vovk A., Muravyova I., Shivanyuk A., Kukhar V., Lipkowski J., Kalchenko V. Calix[4]arene α-amino- phosphonic acids: asymmetric synthesis and enantioselective inhibition of an alkaline phosphatase. Organic Letters. 2006. 8(4): 549. https://doi.org/10.1021/ol052469a 18. Vovk A.I., Kononets L.A., Tanchuk V.Y., Drapailo A.B., Kalchenko V.I., Kukhar V.P. Thiacalix[4]arene as molecular platform for design of alkaline phosphatase inhibitors. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. 2010. 66(3-4): 271. https://doi.org/10.1007/s10847-009-9607-9 19. Vovk A.I., Kononets L.A., Tanchuk V.Y., Cherenok S.O., Drapailo A.B., Kalchenko V.I., Kukhar V.P. Inhibition of Yersinia protein tyrosine phosphatase by phosphonate derivatives of calixarenes. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010. 20(2): 483. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2009.11.126 20. Vovk A.I., Tanchuk V.Y., Kononets L.A., Cherenok S.O., Drapailo A.B., Kalchenko V.I., Kukhar V.P. A novel approach to the design of phosphonate inhibitors of protein tyrosine phosphatase. Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Re- lated Elements. 2011. 186(4): 958. https://doi.org/10.1080/10426507.2010.521213 21. Trush V.V., Cherenok S.O., Tanchuk V.Y., Kukhar V.P., Kalchenko V.I., Vovk A.I. Calix[4]arene methylenebispho- sphonic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2013. 23(20): 5619. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.08.040 22. Trush V., Cherenok S., Tanchuk V., Kalchenko V., Vovk A. Evaluation of inhibition of protein tyrosine phosphatase 1B by calixarene-based α-ketophosphonic acids. Chemical Biology Letters. 2015. 2(1): 1. http://www.pubs.iscience. in/journal/index.php/cbl/article/view/253 23. Trush V.V., Kharchenko S.G., Tanchuk V.Y., Kalchenko V.I., Vovk A.I. Phosphonate monoesters on a thiacalix[4] arene framework as potential inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B. Organic & Biomolecular Chemistry. 2015. 13(33): 8803. https://doi.org/10.1039/C5OB01247C 24. Kobzar O.L., Shevchuk M.V., Lyashenko A.N., Tanchuk V.Y., Romanenko V.D., Kobelev S.M., Averin A.D., Beletska- ya I.P., Vovk A.I., Kukhar V.P. Phosphonate derivatives of tetraazamacrocycles as new inhibitors of protein tyrosine phosphatases. Organic & Biomolecular Chemistry. 2015. 13(27): 7437. https://doi.org/10.1039/C5OB00713E 25. Khakina E.A., Yurkova A.A., Peregudov A.S., Troyanov S.I., Trush V.V., Vovk A.I., Mumyatov A.V., Martynenko V.M., Balzarini J., Troshin P.A. Highly selective reactions of C60Cl6 with thiols for the synthesis of functionalized [60] fullerene derivatives. Chemical Communications. 2012. 48(57): 7158. https://doi.org/10.1039/C2CC32517A ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2018, № 8 57 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ 26. Kobzar O.L., Trush V.V., Tanchuk V.Y., Voronov I.I., Peregudov A.S., Troshin P.A., Vovk A.I. Polycarboxylic fullerene derivatives as protein tyrosine phosphatase inhibitors. Mendeleev Communications. 2015. 25(3): 199. https://doi. org/10.1016/j.mencom.2015.05.013 27. Kobzar O.L., Trush V.V., Tanchuk V.Y., Zhilenkov A.V., Troshin P.A., Vovk A.I. Fullerene derivatives as a new class of inhibitors of protein tyrosine phosphatases. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2014. 24(14): 3175. https:// doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.04.110 A.I. Vovk Kukhar Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine (Kyiv) NEW BIOACTIVE MOLECULES AND THEIR TARGETS: SEARCH, DESIGN, AND MECHANISMS OF ACTIONS Transcript of scientific report at the meeting of the Presidium of NAS of Ukraine, June 27, 2018 In this report, the results of investigations in the area of bioorganic chemistry which are being carried out in the department of bioorganic mechanisms of Kukhar Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine are presented. The scientific works were aimed at searching for and designing the potentially bioactive organic substances and included the study of their action mechanisms. Particularly, new possibilities were demonstrated for creation of inhibitors of therapeutically important enzymes, effective antioxidants, and spin probes. New data concerning relationships between the structures and biological actions of organophosphorus and heterocyclic compounds as well as macrocycles and fullerenes were established. The possibilities of using computer modeling for prediction of bioactivity of these compounds were shown. Implications of the obtained results for developing drugs were discussed. << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /None /Binding /Left /CalGrayProfile (Dot Gain 20%) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Error /CompatibilityLevel 1.4 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJobTicket false /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /DetectCurves 0.0000 /ColorConversionStrategy /CMYK /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedOpenType false /ParseICCProfilesInComments true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize true /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveDICMYKValues true /PreserveEPSInfo true /PreserveFlatness true /PreserveHalftoneInfo false /PreserveOPIComments false /PreserveOverprintSettings true /StartPage 1 /SubsetFonts true /TransferFunctionInfo /Apply /UCRandBGInfo /Preserve /UsePrologue false /ColorSettingsFile () /AlwaysEmbed [ true ] /NeverEmbed [ true ] /AntiAliasColorImages false /CropColorImages true /ColorImageMinResolution 300 /ColorImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleColorImages true /ColorImageDownsampleType /Bicubic /ColorImageResolution 1200 /ColorImageDepth -1 /ColorImageMinDownsampleDepth 1 /ColorImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeColorImages false /ColorImageFilter /DCTEncode /AutoFilterColorImages true /ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG /ColorACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /ColorImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000ColorACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000ColorImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 300 /GrayImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 1200 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages false /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /GrayImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000GrayACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000GrayImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 1200 /MonoImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 1200 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages false /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict << /K -1 >> /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (None) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName () /PDFXTrapped /False /CreateJDFFile false /Description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> /CHS <FEFF4f7f75288fd94e9b8bbe5b9a521b5efa7684002000410064006f006200650020005000440046002065876863900275284e8e9ad88d2891cf76845370524d53705237300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c676562535f00521b5efa768400200050004400460020658768633002> /CHT <FEFF4f7f752890194e9b8a2d7f6e5efa7acb7684002000410064006f006200650020005000440046002065874ef69069752865bc9ad854c18cea76845370524d5370523786557406300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c4f86958b555f5df25efa7acb76840020005000440046002065874ef63002> /CZE <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> /DAN <FEFF004200720075006700200069006e0064007300740069006c006c0069006e006700650072006e0065002000740069006c0020006100740020006f007000720065007400740065002000410064006f006200650020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e007400650072002c0020006400650072002000620065006400730074002000650067006e006500720020007300690067002000740069006c002000700072006500700072006500730073002d007500640073006b007200690076006e0069006e00670020006100660020006800f8006a0020006b00760061006c0069007400650074002e0020004400650020006f007000720065007400740065006400650020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e0074006500720020006b0061006e002000e50062006e00650073002000690020004100630072006f00620061007400200065006c006c006500720020004100630072006f006200610074002000520065006100640065007200200035002e00300020006f00670020006e0079006500720065002e> /DEU <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> /ESP <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> /ETI <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> /FRA <FEFF005500740069006c006900730065007a00200063006500730020006f007000740069006f006e00730020006100660069006e00200064006500200063007200e900650072002000640065007300200064006f00630075006d0065006e00740073002000410064006f00620065002000500044004600200070006f0075007200200075006e00650020007100750061006c0069007400e90020006400270069006d007000720065007300730069006f006e00200070007200e9007000720065007300730065002e0020004c0065007300200064006f00630075006d0065006e00740073002000500044004600200063007200e900e90073002000700065007500760065006e0074002000ea0074007200650020006f007500760065007200740073002000640061006e00730020004100630072006f006200610074002c002000610069006e00730069002000710075002700410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e0030002000650074002000760065007200730069006f006e007300200075006c007400e90072006900650075007200650073002e> /GRE <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a stvaranje Adobe PDF dokumenata najpogodnijih za visokokvalitetni ispis prije tiskanja koristite ove postavke. Stvoreni PDF dokumenti mogu se otvoriti Acrobat i Adobe Reader 5.0 i kasnijim verzijama.) /HUN <FEFF004b0069007600e1006c00f30020006d0069006e0151007300e9006701710020006e0079006f006d00640061006900200065006c0151006b00e90073007a00ed007401510020006e0079006f006d00740061007400e100730068006f007a0020006c006500670069006e006b00e1006200620020006d0065006700660065006c0065006c0151002000410064006f00620065002000500044004600200064006f006b0075006d0065006e00740075006d006f006b0061007400200065007a0065006b006b0065006c0020006100200062006500e1006c006c00ed007400e10073006f006b006b0061006c0020006b00e90073007a00ed0074006800650074002e0020002000410020006c00e90074007200650068006f007a006f00740074002000500044004600200064006f006b0075006d0065006e00740075006d006f006b00200061007a0020004100630072006f006200610074002000e9007300200061007a002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e0030002c0020007600610067007900200061007a002000610074007400f3006c0020006b00e9007301510062006200690020007600650072007a006900f3006b006b0061006c0020006e00790069007400680061007400f3006b0020006d00650067002e> /ITA <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> /JPN <FEFF9ad854c18cea306a30d730ea30d730ec30b951fa529b7528002000410064006f0062006500200050004400460020658766f8306e4f5c6210306b4f7f75283057307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103055308c305f0020005000440046002030d530a130a430eb306f3001004100630072006f0062006100740020304a30883073002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d3067958b304f30533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a306b306f30d530a930f330c8306e57cb30818fbc307f304c5fc59808306730593002> /KOR <FEFFc7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c5ec0020ace0d488c9c80020c2dcd5d80020c778c1c4c5d00020ac00c7a50020c801d569d55c002000410064006f0062006500200050004400460020bb38c11cb97c0020c791c131d569b2c8b2e4002e0020c774b807ac8c0020c791c131b41c00200050004400460020bb38c11cb2940020004100630072006f0062006100740020bc0f002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020c774c0c1c5d0c11c0020c5f40020c2180020c788c2b5b2c8b2e4002e> /LTH <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> /LVI <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> /NLD (Gebruik deze instellingen om Adobe PDF-documenten te maken die zijn geoptimaliseerd voor prepress-afdrukken van hoge kwaliteit. De gemaakte PDF-documenten kunnen worden geopend met Acrobat en Adobe Reader 5.0 en hoger.) /NOR <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> /POL <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> /PTB <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> /RUM <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> /RUS <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> /SKY <FEFF0054006900650074006f0020006e006100730074006100760065006e0069006100200070006f0075017e0069007400650020006e00610020007600790074007600e100720061006e0069006500200064006f006b0075006d0065006e0074006f0076002000410064006f006200650020005000440046002c0020006b0074006f007200e90020007300610020006e0061006a006c0065007001610069006500200068006f0064006900610020006e00610020006b00760061006c00690074006e00fa00200074006c0061010d00200061002000700072006500700072006500730073002e00200056007900740076006f00720065006e00e900200064006f006b0075006d0065006e007400790020005000440046002000620075006400650020006d006f017e006e00e90020006f00740076006f00720069016500200076002000700072006f006700720061006d006f006300680020004100630072006f00620061007400200061002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e0030002000610020006e006f0076016100ed00630068002e> /SLV <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> /SUO <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> /SVE <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> /TUR <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> /ENU (Use these settings to create Adobe PDF documents best suited for high-quality prepress printing. Created PDF documents can be opened with Acrobat and Adobe Reader 5.0 and later.) /UKR <FEFF04120438043a043e0440043804410442043e043204430439044204350020044604560020043f043004400430043c043504420440043800200434043b044f0020044104420432043e04400435043d043d044f00200434043e043a0443043c0435043d044204560432002000410064006f006200650020005000440046002c0020044f043a04560020043d04300439043a04400430044904350020043f045604340445043e0434044f0442044c00200434043b044f0020043204380441043e043a043e044f043a04560441043d043e0433043e0020043f0435044004350434043404400443043a043e0432043e0433043e0020043404400443043a0443002e00200020042104420432043e04400435043d045600200434043e043a0443043c0435043d0442043800200050004400460020043c043e0436043d04300020043204560434043a0440043804420438002004430020004100630072006f006200610074002004420430002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e0030002004300431043e0020043f04560437043d04560448043e04570020043204350440044104560457002e> >> /Namespace [ (Adobe) (Common) (1.0) ] /OtherNamespaces [ << /AsReaderSpreads false /CropImagesToFrames true /ErrorControl /WarnAndContinue /FlattenerIgnoreSpreadOverrides false /IncludeGuidesGrids false /IncludeNonPrinting false /IncludeSlug false /Namespace [ (Adobe) (InDesign) (4.0) ] /OmitPlacedBitmaps false /OmitPlacedEPS false /OmitPlacedPDF false /SimulateOverprint /Legacy >> << /AddBleedMarks false /AddColorBars false /AddCropMarks false /AddPageInfo false /AddRegMarks false /ConvertColors /ConvertToCMYK /DestinationProfileName () /DestinationProfileSelector /DocumentCMYK /Downsample16BitImages true /FlattenerPreset << /PresetSelector /MediumResolution >> /FormElements false /GenerateStructure false /IncludeBookmarks false /IncludeHyperlinks false /IncludeInteractive false /IncludeLayers false /IncludeProfiles false /MultimediaHandling /UseObjectSettings /Namespace [ (Adobe) (CreativeSuite) (2.0) ] /PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK /PreserveEditing true /UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged /UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile /UseDocumentBleed false >> ] >> setdistillerparams << /HWResolution [2400 2400] /PageSize [612.000 792.000] >> setpagedevice

Нові біоактивні молекули та їх мішені: пошук, конструювання і механізми дії (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 27 червня 2018 р.)

Institution

Ähnliche Einträge