Гени ТЕТ — нові епірегулятори у прогресії мієлопроліферативних і солідних новоутворень
ТЕТ (ten-eleven translocation)-білки належать до нових клітинних епірегуляторів, що асоціюються з плюрипотентністю пухлинної прогресії. Гени ТЕТ (ТЕТ1, ТЕТ2, ТЕТ3) та відповідні білки, що їх кодують, виконують потенційну роль у регуляції балансу ДНК-метилювання/деметилювання, основною функцією як...
Збережено в:
| Дата: | 2015 |
|---|---|
| Автори: | , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Ukrainian |
| Опубліковано: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2015
|
| Назва видання: | Онкологія |
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/144987 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Гени ТЕТ — нові епірегулятори у прогресії мієлопроліферативних і солідних новоутворень / Л.П. Швачко, І.С. Шумейко // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 2. — С. 76-84. — Бібліогр.: 74 назв. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-144987 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1449872019-01-14T01:23:54Z Гени ТЕТ — нові епірегулятори у прогресії мієлопроліферативних і солідних новоутворень Швачко, Л.П. Шумейко, І.С. Обзор ТЕТ (ten-eleven translocation)-білки належать до нових клітинних епірегуляторів, що асоціюються з плюрипотентністю пухлинної прогресії. Гени ТЕТ (ТЕТ1, ТЕТ2, ТЕТ3) та відповідні білки, що їх кодують, виконують потенційну роль у регуляції балансу ДНК-метилювання/деметилювання, основною функцією яких є оксигеназна конверсія 5-метилцитозину (5mC) в 5-гідроксиметилцитозин (5hmC). Наразі це набуває великого значення в канцерогенезі. За одним механізмом ТЕТ-епірегуляторні гени асоціюються з набутими мутаціями чи аберантним промоторним метилюванням та, як наслідок, інгібуванням експресії генів ТЕТ, провокуючи стадію пухлинної прогресії, що на прикладі низки мієлопроліферативних захворювань не завжди пов’язане з малігнізацією. Інший механізм гіперекспресії генів ТЕТ асоціюється з плюрипотентністю ембріональних стовбурових клітин (для ТЕТ1-, ТЕТ2-, ТЕТ3-генів), гемопоетичних стовбурових клітин (для ТЕТ2-гена) та пухлиноасоційованих стовбурових клітин, що має безпосередній зв’язок зі стадією малігнізації (для ТЕТ1-, ТЕТ2-, ТЕТ3-генів). Пізнання епігенетичних механізмів регуляції генів ТЕТ, вірогідно, відкриває шляхи до біологічного контролю пухлинної прогресії. TET (ten-eleven translocation) proteins are the new epiregulators which associated with the cancer stem cell pluripotency. TET genes (TET1, TET2, TET3) provide the potential epiregulation control of DNA methylation/demethylation balance because the TET-hydroxymethylase conversion 5-methylcytosine (5mC) to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC). The first mechanism of TETdependent epigenetic control associated with TET gene expression inhibition by the mutation and aberrant CpGisland-promoter hypermethylation mechanisms resulting in the proliferation progression often without malignisation for a number myeloproliferative neoplasms. The second mechanism of TET-dependent gene epiregulation associated with TET gene over-expression resulting in the stem cell pluripotency in the embryonic stem cells for TET1, TET2, TET3, the hemopoietic stem cells for TET2 gene and cancer stem cells for TET1, TET2 over-expression. Thus, TET epiregulator genes can provide the potential biological control in the metastatic cancer progression. 2015 Article Гени ТЕТ — нові епірегулятори у прогресії мієлопроліферативних і солідних новоутворень / Л.П. Швачко, І.С. Шумейко // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 2. — С. 76-84. — Бібліогр.: 74 назв. — укр. 1562-1774 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/144987 uk Онкологія Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Ukrainian |
| topic |
Обзор Обзор |
| spellingShingle |
Обзор Обзор Швачко, Л.П. Шумейко, І.С. Гени ТЕТ — нові епірегулятори у прогресії мієлопроліферативних і солідних новоутворень Онкологія |
| description |
ТЕТ (ten-eleven translocation)-білки належать до нових клітинних епірегуляторів, що асоціюються з плюрипотентністю пухлинної прогресії. Гени
ТЕТ (ТЕТ1, ТЕТ2, ТЕТ3) та відповідні білки, що їх кодують, виконують
потенційну роль у регуляції балансу ДНК-метилювання/деметилювання,
основною функцією яких є оксигеназна конверсія 5-метилцитозину (5mC)
в 5-гідроксиметилцитозин (5hmC). Наразі це набуває великого значення в канцерогенезі. За одним механізмом ТЕТ-епірегуляторні гени асоціюються з набутими мутаціями чи аберантним промоторним метилюванням та, як наслідок, інгібуванням експресії генів ТЕТ, провокуючи стадію
пухлинної прогресії, що на прикладі низки мієлопроліферативних захворювань не завжди пов’язане з малігнізацією. Інший механізм гіперекспресії генів ТЕТ асоціюється з плюрипотентністю ембріональних стовбурових клітин (для ТЕТ1-, ТЕТ2-, ТЕТ3-генів), гемопоетичних стовбурових клітин
(для ТЕТ2-гена) та пухлиноасоційованих стовбурових клітин, що має безпосередній зв’язок зі стадією малігнізації (для ТЕТ1-, ТЕТ2-, ТЕТ3-генів).
Пізнання епігенетичних механізмів регуляції генів ТЕТ, вірогідно, відкриває шляхи до біологічного контролю пухлинної прогресії. |
| format |
Article |
| author |
Швачко, Л.П. Шумейко, І.С. |
| author_facet |
Швачко, Л.П. Шумейко, І.С. |
| author_sort |
Швачко, Л.П. |
| title |
Гени ТЕТ — нові епірегулятори у прогресії мієлопроліферативних і солідних новоутворень |
| title_short |
Гени ТЕТ — нові епірегулятори у прогресії мієлопроліферативних і солідних новоутворень |
| title_full |
Гени ТЕТ — нові епірегулятори у прогресії мієлопроліферативних і солідних новоутворень |
| title_fullStr |
Гени ТЕТ — нові епірегулятори у прогресії мієлопроліферативних і солідних новоутворень |
| title_full_unstemmed |
Гени ТЕТ — нові епірегулятори у прогресії мієлопроліферативних і солідних новоутворень |
| title_sort |
гени тет — нові епірегулятори у прогресії мієлопроліферативних і солідних новоутворень |
| publisher |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| publishDate |
2015 |
| topic_facet |
Обзор |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/144987 |
| citation_txt |
Гени ТЕТ — нові епірегулятори у прогресії мієлопроліферативних і солідних новоутворень / Л.П. Швачко, І.С. Шумейко // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 2. — С. 76-84. — Бібліогр.: 74 назв. — укр. |
| series |
Онкологія |
| work_keys_str_mv |
AT švačkolp genitetnovíepíregulâtoriuprogresíímíêloprolíferativnihísolídnihnovoutvorenʹ AT šumejkoís genitetnovíepíregulâtoriuprogresíímíêloprolíferativnihísolídnihnovoutvorenʹ |
| first_indexed |
2025-07-10T20:37:25Z |
| last_indexed |
2025-07-10T20:37:25Z |
| _version_ |
1837293752082759680 |
| fulltext |
ОНКОЛОГИЯ • Т. 17 • № 2 • 2015
ОБЗОР
76
Вступ
На сьогодні епігенетичні механізми канцероге-
незу набувають важливого значення та нового зміс-
ту [1, 2]. Зокрема, відкриті генетичні мутації в таких
епімутаторних генах, як TET2, IDH1, IDH2, EZH2,
DNMT3A, які у патогенезі лейкемій безпосеред-
ньо асоціюються з регуляцією контролю геномного
ДНК-метилювання [3]. Ферменти, що беруть участь
у процесах метилювання та деметилювання цитози-
ну в ДНК, активно вивчаються. Значний інтерес зу-
мовлений тим, що зміни в нормальному функціо-
нуванні цих білків відзначають при злоякісних но-
воутвореннях — як гемобластозах, так і солідних
пухлинах. Ключовими є білки родини ТЕТ (ten-eleven
translocation) [4]. Головна функція ТЕТ-білків — їхня
5-метилцитозин-оксигеназна ферментативна актив-
ність, що сприяє конверсії 5-метилцитозину (5mC)
до 5-гідроксиметилцитозину (5hmC), ключового ін-
термедіатора в подальшому процесі до деметильова-
ного цитозину [5].
Особливу роль ТЕТ-білки, гени ТЕТ1, ТЕТ2,
ТЕТ3, відіграють у ембріональному розвитку [6], ди-
ференціації тканин [7] і гемопоезі [8]. Висока актив-
ність генів ТЕТ і, відповідно, вищий відсоток 5hmC
у ДНК відзначають в ембріональних стовбурових
клітинах (ЕСК) і гемопоетичних стовбурових кліти-
нах (ГСК). Рівень експресії генів родини ТЕТ значно
знижується в процесі диференціації клітин [9]. Та-
ким чином, білки ТЕТ можуть бути важливими епі-
регуляторами в диференціації клітин; пригнічення
їхньої активності призводить до порушень диферен-
ціації та неконтрольованої проліферації клітин, що й
відбувається при злоякісних новоутвореннях [10].
1. Активне і пасивне ДНК-деметилювання
Метилювання ДНК є ключовою епігенетич-
ною модифікацією геному як на рівні хроматину,
так і регуляції експресії генів. Статус метилюван-
ня ДНК забезпечується балансом між метилюван-
ням і деметилюванням у складі CpG-динуклеотидів
ДНК повторів і CpG-острівців у регуляторних, зо-
крема промоторних, ділянках структурних генів,
який порушується при канцерогенезі [11]. Процес
ДНК-деметилювання може бути активним і пасив-
ним [12, 13]. Пасивне CpG-деметилювання є постре-
плікаційним і відбувається тоді, коли 5mC втрача-
ється в процесі послідовних раундів реплікації ДНК
у результаті двох імовірних механізмів: порушення
активності ДНК-метилтрансферази 1 (DNMT1) та
недостатнього забезпечення універсального доно-
ра метильних груп — S-аденозилметіоніну (SAM),
що підтримують статус метилювання ДНК геному.
5hmC, продукт ТЕТ гідролазних (оксигеназних)
ферментів, також не розпізнається пострепліка-
ційною DNMT1 у пасивному ДНК-деметилюванні
(рис. 1) [12].
Активне деметилювання геному потребує
участі ключових ферментів родини ТЕТ із 5mC-
оксигеназною активністю для конверсії 5mC
у 5-hmC та подальші проміжні форми — 5-форміл-
цитозин і 5-карбоксицитозин, які за участю фермен-
тів ДНК-глікозилаз (TDG) і ферментативного меха-
нізму ексцизійної репарації основ (BER) перетворю-
ються на неметильований цитозин (рис. 2) [13, 14].
ГЕНИ ТЕТ — НОВІ
ЕпІРЕГуЛЯтОРИ у пРОГРЕсІЇ
МІЄЛОпРОЛІФЕРАтИВНИХ
І сОЛІДНИХ НОВОутВОРЕНЬ
ТЕТ (ten-eleven translocation)-білки належать до нових клітинних епірегу-
ляторів, що асоціюються з плюрипотентністю пухлинної прогресії. Гени
ТЕТ (ТЕТ1, ТЕТ2, ТЕТ3) та відповідні білки, що їх кодують, виконують
потенційну роль у регуляції балансу ДНК-метилювання/деметилювання,
основною функцією яких є оксигеназна конверсія 5-метилцитозину (5mC)
в 5-гідроксиметилцитозин (5hmC). Наразі це набуває великого значен-
ня в канцерогенезі. За одним механізмом ТЕТ-епірегуляторні гени асоцію-
ються з набутими мутаціями чи аберантним промоторним метилюван-
ням та, як наслідок, інгібуванням експресії генів ТЕТ, провокуючи стадію
пухлинної прогресії, що на прикладі низки мієлопроліферативних захворю-
вань не завжди пов’язане з малігнізацією. Інший механізм гіперекспресії ге-
нів ТЕТ асоціюється з плюрипотентністю ембріональних стовбурових клі-
тин (для ТЕТ1-, ТЕТ2-, ТЕТ3-генів), гемопоетичних стовбурових клітин
(для ТЕТ2-гена) та пухлиноасоційованих стовбурових клітин, що має без-
посередній зв’язок зі стадією малігнізації (для ТЕТ1-, ТЕТ2-, ТЕТ3-генів).
Пізнання епігенетичних механізмів регуляції генів ТЕТ, вірогідно, відкри-
ває шляхи до біологічного контролю пухлинної прогресії.
Л.П. Швачко
І.С. Шумейко
Інститут молекулярної біології
і генетики НАН України,
Київ, Україна
Ключові слова: ТЕТ (ten-
eleven translocation) гени,
5-метилцитозин (5mC),
5-гідроксиметилцитозин
(5hmC), пухлиноасоційовані
стовбурові клітини,
плюрипотентність.
ОБЗОР
77ОНКОЛОГИЯ • Т. 17 • № 2 • 2015 77
рис. 1. ТЕТ-білки в динаміці ДНК-метилювання/демети-
лювання (адаптовано з: Hackett J.A., Surani M.A., 2013 [12])
Деметилювання ДНК може мати глобальний ха-
рактер (ранні етапи ембріогенезу, старіння, кан-
церогенез) [15–17] або локусспецифічний (ге-
номний імпринтинг, інактивація Х-хромосоми,
СpG-острівці промоторів регуляторних та онкосу-
пресорних генів) [1, 2, 18].
2. Процеси ДНК-деметилювання за участю ТЕТ-
білків у ембріогенезі
ТЕТ-залежний продукт 5hmC є важливим
інтермедіантом у процесах активного ДНК-
деметилювання, що функціонує впродовж репро-
грамуючих фаз ембріонального розвитку [19]. Гло-
бальна втрата патернів геномного метилювання від-
бувається на ранніх етапах ембріогенезу за рахунок
активного деметилювання [20]. Одночасно з цією
подією здійснюється міграція та поширення при-
мордіальних зародкових клітин, однак певні послі-
довності (імпринти, CpG-острівці на Х-хромосомі)
стають деметильованими лише після входження
примордіальних зародкових клітин у гонади (рис. 3).
Загалом, в ембріогенезі ссавців відбуваються дві
масштабні хвилі ДНК-деметилювання геному —
впродовж розвитку зародкових клітин і після за-
пліднення [21].
рис. 3. Глобальна динаміка ДНК-метилювання/де-
метилювання в процесах ембріогенезу (адаптовано з:
Hackett J.A., Surani M.A., 2013 [12])
Патерн метилювання геному встановлюється
de novo в онтогенезі [20]. Специфічні патерни ме-
тилювання ДНК підтримуються в поколіннях клі-
тин, забезпечуючи специфічність патерну експре-
сії генів.
Таким чином, при ембріогенезі реалізується по-
слідовне циклічне метилювання/деметилювання
ДНК за безліччю позицій у геномі [22].
Механізм цього процесу такий: спочатку відбу-
вається стирання всіх патернів ДНК-метилювання,
включаючи гени-імпринти; після запліднення геном
зазнає складного ремоделювання, що супроводжу-
ється також швидкою втратою статусу метилювання
гістону Н3.3 [23, 24]. Після імплантації певні кліти-
ни епібласта стають примордіальними стовбурови-
ми клітинами, в яких проходить стирання патернів
ДНК-метилювання для їхньої підготовки до мейо-
зу та подальшої диференціації [25, 26].
рис. 2. Активне ферментативне ДНК-деметилювання геному (адаптовано з: Williams K. et al., 2012 [43])
ОНКОЛОГИЯ • Т. 17 • № 2 • 2015
ОБЗОР
78
На молекулярному рівні описаний процес від-
бувається за участю ферменту ТЕТ3 5-метилцито-
зин-оксигенази, який окиснює 5mC до 5hmC у бать-
ківському геномі. Продукти окиснення 5mС після
реплікації зазнають поступової репарації за раху-
нок багатоступінчастих ферментативних реакцій
(див. рис. 2). На стадії бластоцисти de novo метила-
зи DNMT3a та DNMT3b відновлюють патерни ме-
тилювання ДНК як у батьківському, так і в материн-
ському геномах. Після імплантації всі тканиноспе-
цифічні CpG-острівці метилюються, хоча більшість
CpG-острівців генів «домашнього господарства» за-
хищені від метилювання. У подальшому відбуваєть-
ся локальне деметилювання CpG-острівців при ди-
ференціюванні клітин і встановлення гено- та тка-
ниноспецифічних патернів ДНК-метилювання [27].
3. Процеси активного ДНК-деметилювання впро-
довж канцерогенезу
Епігенетичні аберації, асоційовані з появою пух-
лин, зазвичай являють собою комплекс різнома-
нітних змін [1]. Низький рівень геномного ДНК-
метилювання в пухлинах був першим встановле-
ним епігенетичним пухлиноасоційованим маркером
злоякісних новоутворень у людини [28]. Цікаво,
що пухлини, які походять із різних тканин організ-
му, мають загальний низький рівень 5hmC. Мож-
ливо, дедиференційовані клітини втратили здат-
ність підтримувати відповідний біологічний рівень
5hmC [23]. Вчені висунули три основні гіпотези, що
пояснюють роль процесів ДНК-гіпометилювання
в активації канцерогенезу. Згідно з першою гіпо-
тезою, злоякісне переродження клітини зумовлю-
ється активацією протоонкогенів, таких як c-Myc
або Ras, внаслідок їхнього промоторного демети-
лювання [29, 30]. Відповідно до другої гіпотези,
ДНК-гіпометилювання сприяє розвитку у кліти-
нах хромосомної нестабільності [31]. Наслідком та-
кої дестабілізації геному є виникнення анеуплоїдій,
дуплікацій, транслокацій, активація мобільних еле-
ментів і втрата геномного імпринтингу [32]. Клю-
човим аспектом зазначених перетворень є пригні-
чення активності ДНК-метилтрансфераз DNMT1
та DNMT3B, що призводить до гіпометилюван-
ня ДНК повторів, сателітних і прицентромерних
послідовностей [33]. За третьою гіпотезою, ДНК-
гіпометилювання сприяє активації процесів мета-
стазування [34]. При цьому не обов’язково пригні-
чується активність ДНК-метилтрансфераз; зміна
статусу деметилювання може відбуватися за рахунок
локальної зміни структури хроматину [35]. Упро-
довж розвитку пухлини втрата рівня 5mC у геном-
ній ДНК корелює з агресивністю пухлини та її пе-
реродженням у злоякісну [36].
Аномальні патерни ДНК-метилювання відзнача-
ють як при гемопоетичних неоплазіях, так і при со-
лідних злоякісних новоутвореннях [37]. Часто ці
порушення полягають у гіперметилюванні СрG-
острівців промоторних ділянок генів-онкосупре-
сорів [38, 39]. Причиною СpG-гіперметилювання
можуть бути розлади, зокрема в роботі ТЕТ-білків
та асоційованих із ними білків, таких як IDH1/2,
у контролі над ДНК-деметилюванням [40]. На ко-
ристь цієї гіпотези свідчить те, що серед епігене-
тичних маркерів солідних пухлин також відбува-
ється зниження рівня 5hmC, пов’язане з пригні-
ченням функцій ТЕТ2 та інших білків цієї родини,
що асоціюється з прогресуванням онкологічного
процесу [41].
4. роль ТЕТ2 в епігенетичній регуляції шляхом
ДНК-деметилювання
Порушення балансу ДНК-метилювання/деме-
тилювання розглядають як ключову подію епігене-
тичної дерегуляції в канцерогенезі. При зло якісних
новоутвореннях виявляють аберантне гіперметилю-
вання промоторних ділянок генів, залучених до он-
косупресії. Причиною таких відхилень може бути як
посилення діяльності ДНК-метилтрансфераз, так
і порушення активності чи пригнічення експресії
ДНК-деметилаз, що забезпечують відновлення де-
метильованого стану СpG-промоторів [42]. Наразі
все більше досліджень спрямовано на виявлення по-
рушень у функціонуванні саме ДНК-деметилюючих
ферментів при онкологічному прогресуванні. Одні-
єю з основних подій стало відкриття білків родини
ТЕТ і встановлення їхньої ролі у підтриманні патер-
нів ДНК-метилювання [43].
4.1. Структура та функціональна активність ТЕТ-
білків
У процесі контролю метилювання та деметилю-
вання ДНК білки родини ТЕТ каталізують окис-
нення 5mC до 5hmC, що є першим кроком у каскаді
конверсії метильованого цитозину до деметильова-
ного [44]. Значний інтерес зумовлений тим, що змі-
ни в нормальному функціонуванні ТЕТ-білків спо-
стерігають при злоякісних новоутвореннях — і ге-
матологічних, і солідних.
Родина ТЕТ-білків складається з трьох чле-
нів: ТЕТ1, ТЕТ2 та ТЕТ3 [45]. Першим був опи-
саний ген ТЕТ1, виявлений у точці транслокації
t(10;11)(q22;q23) при хронічній мієлоїдній лейке-
мії [46]. Згодом були вивчені гомологічні гени ТЕТ2
та ТЕТ3. Білки, що є їх продуктами, відрізняються
структурою доменів, а також особливостями екс-
пресії. В ембріональних і гемопоетичних стовбуро-
вих клітинах рівень експресії ТЕТ2 значно переви-
щує ТЕТ1/3, в той час як у інших клітинах їхня екс-
пресія є однаковою [44]. Структурний аналіз виявив
загальні риси доменної будови ТЕТ-білків (рис. 4).
На С-кінці знаходиться DSBH-домен (Double
Strand Beta Helix), що має структуру подвійної
β-спіралі та виявляє оксигеназну каталітичну ак-
тивність відносно 5mC. У межах цього домену також
містяться сайти зв’язування кофакторів, необхідних
для виконання каталітичної функції, — іонів Fe2+
та α-кетоглутарату (α-КГ). Перед DSBH-доменом
у структурі ТЕТ-білків є ділянка, багата залишка-
ми цистеїну (СD-домен), функція якого поки за-
лишається нез’ясованою [47]. У N-кінцевій ділян-
ОНКОЛОГИЯ • Т. 17 • № 2 • 2015
ОБЗОР
80
фіксують при хронічній мієломоноцитарній лей-
кемії (50% випадків), ГМЛ (20%), Т-клітинних лім-
фомах, таких як периферична Т-клітинна лімфома
(50%) та ангіоімунобластна лімфома (80%) [59]. Час-
то делеція ТЕТ2 у 4q24 асоціюється з мутацією ТЕТ2
в іншому алелі [60].
При мієлоїдних новоутвореннях мутації в гені
ТЕТ2 завжди асоціюються зі зниженим рівнем 5hmC
і підвищеним рівнем 5mC у геномній ДНК лейко-
цитів порівняно з диким типом ТЕТ2 [61, 62]. Вва-
жається, що мутації знешкоджують каталітичну ак-
тивність TET2. Такі мутації є або міссенс-мутаціями
в C-кінцевому каталітичному домені, або нонсенс-
мутаціями, чи мутаціями, що призводять до зсуву
рамки зчитування в N-кінцевій ділянці. Ці дані свід-
чать про те, що порушення ТЕТ2-опосередкованого
деметилювання ДНК є однією з ключових причин
порушення гемопоезу та розвитку онкогематологіч-
них захворювань [63].
Наразі описано більше 700 можливих мутацій
гена ТЕТ2. Міссенс-мутації, як правило, зосеред-
жені в двох висококонсервативних ділянках білка
TET2 (амінокислоти 1104–1478 і 1845–2002), що
майже точно відповідають β-спіральним структу-
рам каталітичного домену TET2. Ці мутації вплива-
ють на амінокислотні залишки, що забезпечують бі-
лок-білкові взаємодії та/або є мішенями посттран-
сляційних модифікацій.
Значення мутацій ТЕТ2 як прогностичних фак-
торів при мієлопроліферативних та інших онко-
гематологічних захворюваннях активно вивча-
ють [60]. Продемонстровано кореляцію між мута-
цією в гені ТЕТ2 та негативним прогнозом у хворих
на ГМЛ [58]. Проте є й певні суперечливі дані. Так,
у деяких дослідженнях показано, що при МДС му-
тація ТЕТ2 асоціюється з меншим часом до транс-
формації МДС у вторинну ГМЛ та нижчою вижива-
ністю, в той час як в інших роботах встановлено, що
така мутація може бути позитивним прогностичним
маркером при МДС і негативним — при хронічній
мієломоноцитарній лейкемії [46]. Разом із тим існу-
ють праці, в яких не виявлено жодного впливу му-
тації ТЕТ2 на клінічний перебіг захворювання [64].
Можливо, така суперечливість пов’язана з неве-
ликою вибіркою пацієнтів і малою базою даних,
оскільки дослідження ролі ТЕТ-білків в онкогене-
зі почалося відносно недавно. З іншого боку, мута-
ція ТЕТ2 може бути не єдиним порушенням епіге-
нетичної регуляції та здатна пов’язуватися з інши-
ми мутаціями, перш за все мутаціями гена IDH1/2,
продукт якого — 2-оксоглютарат (альфа-кетоглю-
тарат) — є коферментом каталітичної активнос-
ті ТЕТ2 [65]. Тому порушення функції ТЕТ2-білка
може бути зумовлено не лише мутацією його гена,
адже в деяких випадках при дикому типі ТЕТ2 від-
значають низький рівень 5hmC [66]. Так чи інак-
ше мутації в гені TET2, які призводять до утворен-
ня нефункціонального ферменту та, як наслідок,
до зниження рівня 5hmC, є загальним і частим яви-
щем при гематологічних злоякісних новоутворен-
нях. Мутації TET2, що відбуваються на ранніх ета-
пах лейкемогенезу в гемопоетичних клітинах-попе-
редниках, пов’язані з клональною експансією, однак
самі по собі вони не спричиняють злоякісної транс-
формації [59, 60, 64].
Накопичені дані клінічних і молекулярних до-
сліджень вказують на можливість того, що втрата
функціональної активності TET2 у синергізмі з ін-
шими мутаціями (у генах білків епігенетичних ре-
гуляторів, молекулярного сплайсингу пре-мРНК
або генах внутрішньоклітинних сигнальних каска-
дів) забезпечує ініціацію та прогресування неопла-
зій при гематологічних новоутвореннях.
4.3. Порушення функцій ТЕТ2 при солідних ново-
утвореннях
Слід зазначити, що мутації генів родини ТЕТ
у солідних злоякісних новоутвореннях виникають
значно рідше, ніж при онкогематологічних захво-
рюваннях.
Так, наприклад, мутації всіх трьох генів ТЕТ ви-
являють у клітинах при раку прямої кишки. Мута-
ції та/або делеція гена ТЕТ2 встановлені у багатьох
випадках (близько 16%) світлоклітинного раку нир-
ки, а також при метастатичному гормонрезистент-
ному раку передміхурової залози [41].
Роль мутантних ТЕТ-білків у прогресії солід-
них пухлин все ще досконало не вивчена. Однак
для гематологічних новоутворень визначено роль
ТЕТ2 у злоякісній трансформації та подальшій
проліферації пухлинних клітин [63]. Не виключе-
но, що такий самий механізм можливий при роз-
витку солідних пухлин. Водночас солідні пухли-
ни є гетерогенними та несуть значний пул набу-
тих мутацій у злоякісній трансформації. Наразі
активно досліджуються пухлинні моделі з вико-
ристанням тваринних ліній, нокаутних за генами
ТЕТ, що дозволить встановити ймовірну роль ТЕТ-
генів у подальшому прогресуванні онкологічного
захворювання [41].
Окрім соматичних мутацій генів ТЕТ, у бага-
тьох типах пухлин виявляють пригнічення екс-
пресії ТЕТ-білків і, як наслідок, їхнього основно-
го продукту — 5hmC. Зниження активності ТЕТ і
загального рівня 5hmC у ДНК реєструють при ме-
ланомі, раку передміхурової залози, легені, молоч-
ної залози, печінки та органів шлунково-кишково-
го тракту, при гліобластомах [41]. Як вже зазначено,
зниження вмісту 5mhC у ДНК відповідає за рівень
проліферації як у нормальних, так і у трансформо-
ваних пухлинних клітинах. У багатьох досліджен-
нях продемонстровано кореляцію між зниженим
рівнем 5hmC та/або зниженою активністю ТЕТ-
білків і посиленою проліферацією пухлинних клі-
тин і метастазуванням. Наприклад, зниження екс-
пресії ТЕТ1 та/або його мішені TIMP2 корелює
з пізніми стадіями процесу, метастазами в лімфа-
тичних вузлах і низькою виживаністю при раку мо-
лочної залози [67].
ОБЗОР
81ОНКОЛОГИЯ • Т. 17 • № 2 • 2015 81
Зниження рівня експресії ТЕТ-білків може бути
зумовлене різноманітними шляхами негативної ре-
гуляції — від окремих регуляторних молекул до ре-
гуляції на рівні трансляції через мікроРНК.
Так, показано, що негативну регуляцію гена
ТЕТ1 може здійснювати білок HMGA2 (Нigh Мobility
Group AT-hook), який експресується в ЕСК та у клі-
тинах при деяких типах раку, але не експресується
в більшості соматичних клітин. При раку молочної
залози посилена експресія HMGA2 корелює зі зни-
женою експресією ТЕТ1 та нижчою виживаніс-
тю хворих. На культурах пухлинних клітин проде-
монстровано, що інгібування HMGA2 призводить
до зниження рівня метилювання промотора ТЕТ1
та зростання рівня 5hmC [68]. Експресія ТЕТ2 та-
кож може регулюватися на транскрипційному рів-
ні в деяких типах пухлин. Так, метилювання промо-
тора ТЕТ2 відбувається при гліомах, що спричиняє
зниження рівня 5hmC [69].
Рівень ТЕТ-білків може контролюватися за до-
помогою більш ніж 30 мікроРНК через зв’язування
останніх із мРНК з подальшим блокуванням тран-
сляції. Так, мікроРНК-25b, -29b, -29c, -101 та -7
здатні блокувати трансляцію ТЕТ2 і порушува-
ти гемопоез, що може призвести до злоякісної
трансформації кровотворних клітин. Подібні дані
одержані для мікроРНК-22, яку вважають про-
метастатичною. На пухлинних моделях проде-
монстровано, що мікроРНК-22 пригнічує експре-
сію ТЕТ2 у мишей [70]. При раку молочної залози
у людей рівень цієї мікроРНК корелює з агресив-
ністю пухлини та розвитком метастазів [70]. При-
пускають, що мікроРНК-22 зв’язується з 3՛-неко-
дуючою ділянкою (3՛UTR) ТЕТ мРНК, блокуючи
синтез білка. Зниження рівня ТЕТ-білків веде до гі-
перметилювання промотора гена антиметастатичної
мікроРНК-200, зниження вмісту якої, в свою чер-
гу, призводить до змін в експресії генів, що відпо-
відають за метастазування та епітеліально-мезенхі-
мальну трансдукцію [71]. Подібні механізми регуля-
ції експресії ТЕТ2 та, як наслідок, зниження рівня
5hmC були описані при меланомі [72].
Ще одним регулятором рівня ТЕТ2 є білок
CXXC4, відомий також як IDAX (Inhibition of Dv1
and Axin function), — негативний регулятор сиг-
нального білка Wnt, що часто мутує при пухли-
нах [50]. Ген IDAX, як описано раніше, містить-
ся поряд з 5՛-кінцем гена ТЕТ2 та кодує білок з мо-
тивом СХХС. Цей мотив притаманний білкам
ТЕТ1 та ТЕТ3, але відсутній у ТЕТ2 (див. рис. 4).
Вважається, що IDAX у процесі еволюції відокре-
мився від ТЕТ2 у результаті хромосомної інверсії.
СХХС-мотив трапляється в багатьох білках, що бе-
руть участь у процесах метилювання/деметилюван-
ня ДНК, та відповідає за розпізнавання немети-
льованого цитозину в СрG-динуклеотидах. IDAX
зв’язується через СХХС-домен із СрG-острівцями
промоторів і взаємодіє безпосередньо з каталітич-
ним доменом ТЕТ2, спричиняючи його руйнуван-
ня каспазозалежним шляхом. Посилення експре-
сії IDAX у клітинах при раку прямої кишки може
бути однією з причин зниження ТЕТ2 та 5hmC [73].
На противагу цьому при метастатичному раку нир-
ки фіксують випадки, коли знижений рівень IDAX
сприяв переміщенню в ядро β-катеніну, що акти-
вував запуск експресії генів Wnt-бета-катенін сиг-
налінгу, відповідальних за проліферацію та мета-
стазування. Схожий вплив у регуляції ТЕТ-білків
може мати білок RINF/CXXC5, що виконує поді-
бні до IDAX функції [50].
5. iDH1/2 як метаболічний кофакторний регуля-
тор активності ТЕТ-білків
Посттрансляційна регуляція ТЕТ-білків може
здійснюватися не лише шляхом протеолізу (як опи-
сано у випадку білків IDAX), а й через модуляцію їх-
ньої каталітичної активності. Реалізація таких меха-
нізмів, у першу чергу, пов’язана з метаболізмом клю-
чового кофактора ТЕТ-білків — α-кетоглутарату,
який є продуктом активності ізоцитратдегідроге-
наз (Isocitrate Dehydrogenase, IDH1 та IDH2), кри-
тичним для реалізації 5mC-оксигеназної активності
ТЕТ-білка. Тому ферменти, а саме IDH1/2, що впли-
вають на метаболізм α-кетоглутарату, можуть бути
регуляторами активності ТЕТ-білків (рис. 6) [65].
IDH бере участь у циклі трикарбонових кислот,
каталізуючи перетворення ізоцитрату у 2-оксиглута-
рат (2-OG, відомий також як α-кетоглутарат) з вико-
ристанням NADP+ та NADPH як кофакторів. 2-OG,
у свою чергу, слугує кофактором для ферментів ді-
оксигеназ, таких як ТЕТ-білки, пролін-деметилази
EGLN і лізин-деметилази родини JmjC [74].
Існує кілька ізоформ ізоцитратдегідрогеназ, що
кодуються відповідними генами. Особливе місце
займають IDH1 та IDH2, які є цитозольною та мі-
тохондріальною формами ферменту. Мутації в ге-
нах IDH1 та IDH2 часто виявляють при гліоблас-
томах та онкогематологічних захворюваннях. Най-
більш частими є точкові соматичні мутації R132 для
IDH1 та R140 або R172 для IDH2, які відзначають
у 70% випадків гліом низького ступеня злоякіснос-
ті та вторинних гліобластом, в 10% випадків ГМЛ.
Такі мутації особливі тим, що призводять до утво-
рення білка зі зміненою функціональною актив-
ністю. Мутантні форми IDH1 та IDH2 характе-
ризуються посиленою активністю та здатні ката-
лізувати перетворення 2-OG у 2-гідроксиглутарат
(2-HG), у результаті чого порушується активність
2-OG-залежних діоксигеназ, у тому числі й ТЕТ-
білків [69]. Причиною мутацій IDH1 та IDH2 є змен-
шення кількості власне α-кетоглутарату внаслідок
його конверсії у 2-HG, а також за рахунок впливу
2-HG як конкурентного інгібітора функції ТЕТ-
білків. 2-HG вважають онкометаболітом, концен-
трація якого в нормі не має перевищувати 0,1 мМ,
проте в клітинах із мутацією генів рівень IDH може
досягати 1–30 мМ. Таким чином, мутації генів IDH
можуть бути однією з причин порушення функці-
онування ТЕТ-білків, та, як наслідок, змін патер-
ОБЗОР
83ОНКОЛОГИЯ • Т. 17 • № 2 • 2015 83
12. Hachett JA, Surani MA. DNA methylation dynamics du-
ring the mammalian life cycle. Philos Trans R Soc Lond Biol Sci
2013; 368 (1609): 20110328.
13. Zhu JK. Active DNA demethylation mediated by DNA gly-
cosylases. Annu Rev Genet 2009; 43 (1): 143–66.
14. Nabel cS, Kohli rM. Demystifying DNA demethylation.
Science 2011; 333 (6047): 1229–30.
15. Sanz LA, Kota SK, Feil r. Genome-wide DNA demethy-
lation in mammals. Genome Biol 2010; 11 (3): 110–16.
16. issa JP. Age-related epigenetic changes and the immune
system. Clin Immunol 2003; 109 (1): 103–8.
17. Kisseljova NP, Kisseljov FL. DNA demethylation and car-
cinogenesis. Biochemistry (Mosc) 2005; 70 (7): 743–52.
18. wood AJ, Bourchis D, Bestor TH, et al. Allele-specific de-
methylation at an imprinted mammalian promoter. Nucleic Acids
Res 2007; 35 (20): 7031–9.
19. Pfeifer GP, Kadam S, Jin SG. 5-hydroxymethylcytosine
and its potential roles in development and cancer. Epigenetics
Chromatin 2013; 6 (1): 10–16.
20. Ng rK, Gurdon JB. Epigenetic inheritance of cell diffe-
rentiation status. Cell Cycle 2008; 7 (9): 1173–7.
21. iqbal K, Jin SG, Pfeifer GP, et al. Reprogramming of the pa-
ternal genome upon fertilization involves genome-wide oxidation of
5-methylcytosine. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108 (9): 3642–7.
22. Santiago M, Antunes c, Guedes M, et al. TET enzymes
and DNA hydroxymethylation in neural development and func-
tion — how critical are they? Genomics 2014; 104 (5): 334–40.
23. Jenkins TG, carrell DT. Dynamic alterations in the pa-
ternal epigenetic landscape following fertilization. Front Genet
2012; 3 (143): 67–74.
24. etchegaray JP, chavez L, Huang Y. The histone deace-
tylase SIRT6 controls embryonic stem cell fate via TET-media-
ted production of 5-hydroxymethylcytosine. Nat Cell Biol 2015;
17 (5): 545–57.
25. randy LJ, Skinner MK. Environmental epigenomics and
disease susceptibility. Nat Rev Genet 2007; 8 (1): 253–62.
26. Hackett JA, Zylicz JJ, Surani MA. Parallel mechanisms
of epigenetic reprogramming in the germline. Trends Genet 2012;
28: 164–74.
27. Kohli rM, Zhang Y. TET enzymes, TDG and the dynamics
of DNA demethylation. Nature 2013; 502 (7472): 472–9.
28. Feinberg AP, vogelstein B. Hypomethylation distingui shes
genes of some human cancers from their normal counterparts. Na-
ture 2003; 301: 89–92.
29. Bhave Mr, wilson MJ, Poirier LA. c-H-ras and c-K-ras
gene hypomethylation in the livers and hepatomas of rats fed methyl-
deficient, amino acid-defined diets. Carcinogenesis 2008; 9: 343–8.
30. Kaneko Y, Shibuya M, Nakayama T, et al. Hypomethy-
lation of c–myc and epidermal growth factor receptor genes in hu-
man hepatocellular carcinoma and fetal liver. J Cancer Res 2005;
76: 1136–40.
31. chen rZ, Pettersson U, Beard c, et al. DNA hypome-
thylation leads to elevated mutation rates. Nature 1998; 395: 89–93.
32. el Kharroubi A, Piras G, Stewart cL. DNA demethylation
reactivates a subset of imprinted genes in uniparental mouse em-
bryonic fibroblasts. J Biol Chem 2001; 276 (12): 8674–80.
33. Lu F, Liu Y, Jiang L, et al. Role of Tet proteins in enhan-
cer activity and telomere elongation. Genes Dev 2014; 28 (19):
2103–19.
34. Guo Y, Pakneshan P, Gladu J, et al. Regulation of DNA
methylation in human breast cancer. Effect on the urokinase-type
plasminogen activator gene production and tumor invasion. J Biol
Chem 2002; 277: 41571–9.
35. Tagoh H, Melnik S, Lefevre P, et al. Dynamic reorganiza-
tion of chromatin structure and selective DNA demethylation pri-
or to stable enhancer complex formation during differentiation of
primary hematopoietic cells in vitro. Blood 2004; 103 (8): 2950–5.
36. weber M, Davies JJ, wittig D, et al. Chromosome-wide
and promoter-specific analyses identify sites of differential DNA
methylation in normal and transformed human cells. Nat Genet
2005; 37: 853–62.
37. Fraga MF, Herranz M, espada J, et al. A mouse skin mul-
tistage carcinogenesis model reflects the aberrant DNA methyla-
tion patterns of human tumors. Cancer Res 2004; 64: 5527–34.
38. Putiri eL, Tiedemann rL, Thompson JJ, et al. Distinct and
overlapping control of 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcy-
tosine by the TET proteins in human cancer cells. Genome Biol
2014; 15 (6): R81.
39. Liyanage vr, Jarmasz JS, Murugeshan N, et al. DNA
modi fications: function and applications in normal and disease
Biology (Basel) 2014; 3 (4): 670–723.
40. Ye D, Ma S, Xiong Y, Guan KL. R-2-hydroxyglutarate as
the key effector of IDH mutations promoting oncogenesis. Can-
cer Cell 2013; 23: 274–6.
41. Huang Y, rao A. Connections between TET proteins and ab-
errant DNA modification in cancer. Trends Genet 2014; 1136: 1–11.
42. Kroeze Li, van der reijden BA, Jansen JH. 5-Hydroxy-
methylcytosine: An epigenetic mark frequently deregulated in can-
cer. Biochim Biophys Acta 2015; 1855 (2): 144–54.
43. williams K, christensen J, Helin K. DNA methylation:
TET proteins-guardians of CpG islands? EMBO 2012; 13: 28–35.
44. Scourzic L, Mouly e, Bernard OA. TET proteins and
the control of cytosine demethylation in cancer. Genome Med
2015; 7: 1–16.
45. Meng H, cao Y, Qin J, et al. DNA methylation, its me-
diators and genome integrity. Int J Biol Sci 2015; 11 (5): 604–17.
46. Abdel-wahab O, Levine rL. Mutations in epigenetic modi-
fiers in the pathogenesis and therapy of acute myeloid leukemia.
Blood 2013; 121: 3563–72.
47. Tan L, Shi YG. Tet family proteins and 5-hydroxyme-
thylcytosine in development and disease. Development 2012; 139
(11): 1895–902.
48. Long HK, Blackledge NP, Klose rJ. ZF-CxxC domain-
containing proteins, CpG islands and the chromatin connection.
Biochem Soc Trans 2013; 41 (3): 727–40.
49. Nakajima H, Kunimoto H. TET2 as an epigenetic master
regulator for normal and malignant hematopoiesis. Cancer Sci-
ence 2014; 102: 1093–9.
50. Ko M, An J, Bandukwala HS. Modulation of TET2 expres-
sion and 5-methylcytosine oxidation by the CXXC domain protein
IDAX. Nature 2013; 497: 122–6.
51. wang J, Tang J, Lai M, Zhang H. 5-Hydroxymethylcy-
tosine and disease. Mutat Res Rev Mutat Res 2014; 762: 167–75.
52. Li e, Zhang Y. DNA methylation in mammals. Cold Spring
Harb Perspect Biol 2014; 6 (5): 1–21.
53. Kriukienė e, Liutkevičiūtė Z, Klimašauskas S. 5-Hydroxy-
methylcytosine — the elusive epigenetic mark in mammalian DNA.
Chem Soc Rev 2012; 41 (21): 6916–30.
54. wang Y, Zhang Y. Regulation of ТET protein stability by
calpains. Cell Rep 2014; 6: 278–84.
55. Shin J, Ming GL, Song H. DNA modifications in the mam-
malian brain. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014; 369
(1652): 1–11.
56. Jiang Y, Dunbar A, Gondek LP, et al. Aberrant DNA methy-
lation is a dominant mechanism in MDS progression to AML.
Blood 2009; 113 (6): 1315–25.
57. Taskesen e, Havermans M, van Lom K, et al. Two splice-
factor mutant leukemia subgroups uncovered at the boundaries of
MDS and AML using combined gene expression and DNA-methy-
lation profiling. Blood 2014; 123 (21): 3327e35.
58. Lorsbach rB, Moore J, Mathew S, et al. TET1, a member
of a novel protein family, is fused to MLL in acute myeloid leuke-
mia containing the t(10;11)(q22;q23). Leukemia 2003; 17: 637–41.
59. Jhanwar Sc. Genetic and epigenetic pathways in myelodys-
plastic syndromes: A brief overview. Adv Biol Regul 2015; 58: 28–37.
60. Langemeijer SM, Kuiper rP, Berends M, et al. Acquired
mutations in TET2 are common in myelodysplastic syndromes.
Nat Genet 2009; 41 (7): 838–42.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 17 • № 2 • 2015
ОБЗОР
84
61. Meldi KM, Figueroa Me. Cytosine modifications in my-
eloid malignancies. Pharmacol Ther 2015; 15: 93–5.
62. Solary e, Bernard OA, Tefferi A, et al. The ten-eleven trans-
location-2 (TET2) gene in hematopoiesis and hematopoietic dise-
ases. Leukemia 2014; 28 (3): 485–96.
63. Ko M, An J, Pastor wA, et al. TET proteins and 5-methylcyto-
sine oxidation in hematological cancers. Immunol Rev 2015; 263: 6–21.
64. Bejar r, Stevenson K, Abdel-wahab O, et al. Clinical ef-
fect of point mutations in myelodysplastic syndromes. N Engl J
Med 2011; 364: 2496–506.
65. Dang L, white Dw, Gross S. Cancer-associated
IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature 2009;
462: 739–57.
66. Liu wJ, Tan XH, Luo XP, et al. Prognostic significance of
Tet methylcytosine dioxygenase 2 (TET2) gene mutations in adult
patients with acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Informa
Healthcare 2014; 55 (12): 2691–8.
67. Hsu cH, Peng KL, Kang ML, et al. TET1 suppresses can-
cer invasion by activating the tissue inhibitors of metalloprote inases.
Cell Rep 2012; 2: 568–79.
68. Sun M, Song c-X, Huang H, et al. HMGA2/TET1/
HOXA9 signaling pathway regulates breast cancer growth and me-
tastasis. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110: 9920–5.
69. Dang L, Jin S, Su SM. IDH mutations in glioma and acute
myeloid leukemia. Trends Mol Med 2010; 16: 387–97.
70. Song SJ, Poliseno L, Song MS, et al. MicroRNA-anta-
gonism regulates breast cancer stemness and metastasis via TET-
family-dependent chromatin remodeling. Cell 2013; 154: 311–24.
71. Adam L, Zhong M, choi w, et al. miR-200 expression regu-
lates epithelial-to-mesenchymal transition in bladder cancer cells
and reverses resistance to epidermal growth factor receptor thera-
py. Clin Cancer Res 2009; 15: 5060–72.
72. Loriot A, van Tongelen A, Blanco J, et al. A novel cancer-
germline transcript carrying pro-metastatic miR-105 and TET-
targeting miR-767 induced by DNA hypomethylation in tumors.
Epigenetics 2014; 9 (8): 1163–71.
73. Nguyen Av, Albers cG, Holcombe rF. Differentiation of
tubular and villous adenomas based on Wnt pathway-related gene
expression profiles. Int J Mol Med 2010; 26: 121–5.
74. Loenarz c, Schofield cJ. Physiological and biochemical
aspects of hydroxylations and demethylations catalyzed by human
2-oxoglutarate oxygenases. Trends Biochem Sci 2011; 36: 7–18.
TET GENES AS NEW EPIREGULATORS
IN THE MYELOPROLIFERATIVE AND SOLID
NEOPLASMS PROGRESSION
L.P. Shvachko, І.S. Shumeiko
Summary. TET (ten-eleven translocation) proteins are
the new epiregulators which associated with the cancer
stem cell pluripotency. TET genes (TET1, TET2, TET3)
provide the potential epiregulation control of DNA methy-
lation/demethylation balance because the TET-hydroxy-
methylase conversion 5-methylcytosine (5mC) to 5-hy-
droxymethylcytosine (5hmC). The first mechanism of TET-
dependent epigenetic control associated with TET gene
expression inhibition by the mutation and aberrant CpG-
island-promo ter hypermethylation mecha nisms resulting
in the prolife ration progression often without malignisa-
tion for a number myeloprolife rative neoplasms. The second
mechanism of TET-dependent gene epiregulation associa-
ted with TET gene over-expression resulting in the stem cell
pluripotency in the embryonic stem cells for TET1, TET2,
TET3, the hemopoietic stem cells for TET2 gene and can-
cer stem cells for TET1, TET2 over-expression. Thus, TET
epiregu lator genes can provide the potential biological con-
trol in the metastatic cancer progression.
Key words: TET (ten-eleven translocation) genes,
5-methylcytosine (5mC), 5-hydroxymethylcytosine
(5hmC), cancer stem cell, pluripotency.
Адреса для листування:
Швачко Л.П.
03680, Київ, вул. Академіка Заболотного, 150
Інститут молекулярної біології і генетики
НАН України
E-mail: l.shvachko@ukr.net
Одержано: 08.06.2015
|