Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. IV. Мезенхимальная стволовая клетка: что определяет неоднозначность ее действия?

Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. IV. Мезенхимальная стволовая клетка: что определяет неоднозначность ее действия?

Мезенхимальная стволовая клетка (MSC) обладает рядом свойств, отличающих ее от других клеток соединительной ткани, может оказывать разнонаправленное влияние (стимуляция и ингибиция) на опухолевый рост. В то же время MSC сейчас достаточно широко используются для лечения ряда заболеваний, в том числ...

Повний опис

Збережено в:
Бібліографічні деталі
Дата:2018
Автори: Бережная, Н.М., Чехун, В.Ф.
Формат: Стаття
Мова:Russian
Опубліковано: Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України 2018
Назва видання:Онкологія
Теми:
Обзор
Онлайн доступ:http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/145544
Теги: Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. IV. Мезенхимальная стволовая клетка: что определяет неоднозначность ее действия? / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2018. — Т. 20, № 2. — С. 77-92. — Бібліогр.: 149 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id irk-123456789-145544
record_format dspace
spelling irk-123456789-1455442019-01-24T01:23:14Z Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. IV. Мезенхимальная стволовая клетка: что определяет неоднозначность ее действия? Бережная, Н.М. Чехун, В.Ф. Обзор Мезенхимальная стволовая клетка (MSC) обладает рядом свойств, отличающих ее от других клеток соединительной ткани, может оказывать разнонаправленное влияние (стимуляция и ингибиция) на опухолевый рост. В то же время MSC сейчас достаточно широко используются для лечения ряда заболеваний, в том числе неонкологических. Учитывая изложенное, целью данного обзора явилось направленное рассмотрение роли и механизмов участия MSC в развитии злокачественных новообразований. Про анализированы современные данные о тропизме MSC и ее миграции в микроокружение опухоли, влиянии на опухолевый рост (включая формирование ниш), на ангиогенез и иммунологические процессы (в отношении которых проявляется преимущественно супрессивное действие). Рассмотрено значение MSC и их везикул в эпителиально-мезенхимальном переходе, изменение свойств опухолевых клеток и характера роста опухоли (интенсивность пролиферации, метастазирования). Обсуждаются вопросы гетерогенности MSC, а также влияния микроокружения на их функционирование. Подчеркивается, что роль MSC в опухолевом процессе выходит за рамки микроокружения. Постулировано, что сформированные в настоящее время представления об участии MSC в опухолевом росте достаточно противоречивы, что обосновывает настороженность в отношении последствий клинического использования MSC и необходимость выработки дополнительных критериев для применения этих клеток в терапии. Мезенхімальна стовбурова клітина (MSC) має низку властивостей, які відрізняють її від інших клітин сполучної тканини, може справляти різноспрямований вплив (прискорення і гальмування) на ріст пухлин. Водночас зараз MSC досить широко використовуються при лікуванні низки захворювань, у тому числі неонкологічних. Враховуючи викладене, метою огляду є спрямований аналіз ролі і механізмів участі MSC у розвитку злоякісних новоутворень. Проаналізовано сучасні відомості щодо тропізму MSC і міграції цих клітин у мікрооточення пухлини, впливу на перебіг пухлинного росту (включаючи формування ніш), на ангіогенез та імунологічні процеси (стосовно яких зафіксовано переважно супресивну дію). Розглянуто значення MSC і їх везикул в епітеліально-мезенхімальному переході, зміні властивостей пухлинних клітин і характеру росту злоякісного новоутворення (інтенсивність проліферації, метастазування). Обговорюються питання гетерогенності MSC, а також впливу мікрооточення на їх функціонування. Підкреслено, що роль MSC у пухлинному процесі виходить за межі мікрооточення. Постульовано, що сформульовані на сьогодні уявлення щодо участі MSC у пухлинному рості достатньо суперечливі, що зумовлює настороженість у зв’язку з наслідками їх клінічного використання і свідчить про необхідність розробки додаткових критеріїв для застосування цих клітин в терапії. The mesenchymal stem cell (MSC) has a number of properties that distinguish it from other connective tissue cells, can have a multidirectional effect (stimulation and inhibition) on tumor growth. At the same time, MSC is now widely used for the treatment of a number of diseases, including non-oncological. Considering the foregoing, the purpose of this review was a separate examination of the role and mechanisms of MSC involvement in the tumor process. Modern data on the tropism of MSC and its migration to the tumor microenvironment, on the effect on the tumor process (including the formation of niches), on angiogenesis and immunological processes (in which the predominantly suppressive effect manifests itself) are analyzed. The importance of MSC and their vesicles in the epithelial- mesenchymal transition, the changes in the properties of tumor cells and the character of tumor growth (the intensity of proliferation, metastasis) are considered. The issue of MSC heterogeneity is discussed, as well as the influence of the microenvironment on their functioning. It is emphasized that the role of MSC in the tumor process goes beyond the microenvironment. It is postulated that the current ideas about the participation of MSC in tumor growth are quite contradictory, which justifies the suspicion regarding the consequences of the clinical use of MSC and the need to develop additional criteria for the use of these cells in therapy. 2018 Article Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. IV. Мезенхимальная стволовая клетка: что определяет неоднозначность ее действия? / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2018. — Т. 20, № 2. — С. 77-92. — Бібліогр.: 149 назв. — рос. 1562-1774 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/145544 ru Онкологія Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Russian
topic Обзор
Обзор
spellingShingle Обзор
Обзор
Бережная, Н.М.
Чехун, В.Ф.
Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. IV. Мезенхимальная стволовая клетка: что определяет неоднозначность ее действия?
Онкологія
description Мезенхимальная стволовая клетка (MSC) обладает рядом свойств, отличающих ее от других клеток соединительной ткани, может оказывать разнонаправленное влияние (стимуляция и ингибиция) на опухолевый рост. В то же время MSC сейчас достаточно широко используются для лечения ряда заболеваний, в том числе неонкологических. Учитывая изложенное, целью данного обзора явилось направленное рассмотрение роли и механизмов участия MSC в развитии злокачественных новообразований. Про анализированы современные данные о тропизме MSC и ее миграции в микроокружение опухоли, влиянии на опухолевый рост (включая формирование ниш), на ангиогенез и иммунологические процессы (в отношении которых проявляется преимущественно супрессивное действие). Рассмотрено значение MSC и их везикул в эпителиально-мезенхимальном переходе, изменение свойств опухолевых клеток и характера роста опухоли (интенсивность пролиферации, метастазирования). Обсуждаются вопросы гетерогенности MSC, а также влияния микроокружения на их функционирование. Подчеркивается, что роль MSC в опухолевом процессе выходит за рамки микроокружения. Постулировано, что сформированные в настоящее время представления об участии MSC в опухолевом росте достаточно противоречивы, что обосновывает настороженность в отношении последствий клинического использования MSC и необходимость выработки дополнительных критериев для применения этих клеток в терапии.
format Article
author Бережная, Н.М.
Чехун, В.Ф.
author_facet Бережная, Н.М.
Чехун, В.Ф.
author_sort Бережная, Н.М.
title Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. IV. Мезенхимальная стволовая клетка: что определяет неоднозначность ее действия?
title_short Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. IV. Мезенхимальная стволовая клетка: что определяет неоднозначность ее действия?
title_full Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. IV. Мезенхимальная стволовая клетка: что определяет неоднозначность ее действия?
title_fullStr Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. IV. Мезенхимальная стволовая клетка: что определяет неоднозначность ее действия?
title_full_unstemmed Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. IV. Мезенхимальная стволовая клетка: что определяет неоднозначность ее действия?
title_sort физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. iv. мезенхимальная стволовая клетка: что определяет неоднозначность ее действия?
publisher Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
publishDate 2018
topic_facet Обзор
url http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/145544
citation_txt Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. IV. Мезенхимальная стволовая клетка: что определяет неоднозначность ее действия? / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2018. — Т. 20, № 2. — С. 77-92. — Бібліогр.: 149 назв. — рос.
series Онкологія
work_keys_str_mv AT berežnaânm fiziologičeskaâsistemasoedinitelʹnojtkaniionkogenezivmezenhimalʹnaâstvolovaâkletkačtoopredelâetneodnoznačnostʹeedejstviâ
AT čehunvf fiziologičeskaâsistemasoedinitelʹnojtkaniionkogenezivmezenhimalʹnaâstvolovaâkletkačtoopredelâetneodnoznačnostʹeedejstviâ
first_indexed 2025-07-10T21:55:53Z
last_indexed 2025-07-10T21:55:53Z
_version_ 1837298694546784256
fulltext ОБЗОР 77ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 77 В предыдущих сообщениях нами были обсужде­ ны вопросы участия различных компонентов (кле­ точных и внеклеточных) соединительной ткани (СТк) в онкогенезе и их роли в формировании рези­ стентности к химиопрепаратам. На основании дан­ ных преимущественно последнего десятилетия сде­ лано заключение, что все составляющие СТк могут включаться в опухолевый процесс с определенны­ ми различиями в степени выраженности в зависи­ мости от биологических свойств опухоли, ее лока­ лизации, особенностей микроокружения и др. [1–3]. Нельзя не обратить внимание также на возрас­ тающий интерес к мезенхимальной стволовой клет­ ке (mesenchymal stem cell — MSC). Вряд ли сегодня можно дать исчерпывающий ответ на вопрос, чем обусловлен этот повышенный интерес, однако уже очевидны бесспорные факты: неоднозначность вли­ яния (стимуляция и ингибиция) MSC на опухоле­ вый процесс; широкое применение MSC для тера­ пии и возможность их протуморогенного действия при использовании для лечения неонкологических заболеваний [4, 5]. Анализ возможных причин та­ кого действия MSC явился целью данного обзо­ ра, в котором отдельно рассматривается роль MSC в опухолевом процессе. MSC свойственны биологические особенности, отличающие ее от других клеток СТк, эти особенно­ сти могут рассматриваться как приоритетные. К ним прежде всего относится способность дифференци­ роваться в различных направлениях. Так, работа­ ми последних лет показано, что MSC могут диф­ ференцироваться не только в мезодермальном на­ правлении — традиционный путь дифференцировки (остеобласты, хондроциты, адипоциты), но и по эн­ додермальному (эпителиальные клетки, гепатоци­ ты), а также эктодермальному пути (нейроны, мио­ циты) [6–11]. Эти факты в высшей степени принци­ пиальны и, по всей вероятности, свидетельствуют о необходимости разработки критериев прогнози­ рования путей дифференцировки MSC при их ис­ пользовании с целью терапии у больных с патоло­ гией различных органов и тканей. Не менее важ­ ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И ОНКОГЕНЕЗ. IV. МЕЗЕНХИМАЛЬНАЯ СТВОЛОВАЯ КЛЕТКА: ЧТО ОПРЕДЕЛЯЕТ НЕОДНОЗНАЧНОСТЬ ЕЕ ДЕЙСТВИЯ? Мезенхимальная стволовая клетка (MSC) обладает рядом свойств, отлича- ющих ее от других клеток соединительной ткани, может оказывать разно- направленное влияние (стимуляция и ингибиция) на опухолевый рост. В то же время MSC сейчас достаточно широко используются для лечения ряда забо- леваний, в том числе неонкологических. Учитывая изложенное, целью дан- ного обзора явилось направленное рассмотрение роли и механизмов участия MSC в развитии злокачественных новообразований. Про анализированы со- временные данные о тропизме MSC и ее миграции в микроокружение опухо- ли, влиянии на опухолевый рост (включая формирование ниш), на ангиогенез и иммунологические процессы (в отношении которых проявляется преиму- щественно супрессивное действие). Рассмотрено значение MSC и их вези- кул в эпителиально-мезенхимальном переходе, изменение свойств опухолевых клеток и характера роста опухоли (интенсивность пролиферации, мета- стазирования). Обсуждаются вопросы гетерогенности MSC, а также вли- яния микроокружения на их функционирование. Подчеркивается, что роль MSC в опухолевом процессе выходит за рамки микроокружения. Постули- ровано, что сформированные в настоящее время представления об участии MSC в опухолевом росте достаточно противоречивы, что обосновывает настороженность в отношении последствий клинического использования MSC и необходимость выработки дополнительных критериев для примене- ния этих клеток в терапии. Н.М. Бережная В.Ф. Чехун Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, Украина Ключевые слова: система соединительной ткани, онкогенез, мезенхимальная стволовая клетка, миграция, микроокружение, стимуляция роста опухоли, ангиогенез, иммуносупрессия, ниши, эпителиально-мезенхимальный переход, везикулы, miRNs. ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 ОБЗОР 78 ным свойством MSC является тропизм и миграция к поврежденным (патологическим) участкам тка­ ней [12, 13]. Наряду с этим MSC обладают множе­ ством других свойств, что позволяет им включаться как в сохранение нормального тканевого гомеоста­ за, так и в патогенез различных заболеваний; в под­ держание гемопоэза путем влияния на гемопоэтиче­ скую стволовую клетку; участвовать в регенерации поврежденных тканей; оказывать чрезвычайно ши­ рокий спектр влияний на систему иммунитета; ре­ гулировать ангиогенез (Анг) [14–17]. В последнее время стало известно, что MSC влияют на процес­ сы репродукции, а также на дифференцировку эн­ дотелиальных клеток (ЭК), что значительно расши­ ряет представление о физиологической регуляции с участием MSC [18–20]. Миграция MSC в микроокружение опухо­ ли (МО) и контакт с опухолевыми клетками (ОК) сопровождается приобретением новых свойств и способности проявлять себя в новом качестве («educated») — MSC становятся ТАMSC (tumor- associated/опухолеассоциированные MSC). По­ добно опухолеассоциированным фибробластам (cancer-associated fibroblast — CAF) и нейтрофилам (tumor-associated neutrophils — TANs) ТАMSC под­ держивают пролиферацию ОК, усиливают Анг, ин­ вазию и метастазирование (Мет); присутствие MSC необходимо также для превращения костномозго­ вых фибробластов в CAF [21, 22]. Рис. 1 иллюстриру­ ет основные пути дифференцировки MSC и ее уча­ стия в патогенезе злокачественного роста. Следует отметить, что наряду с данными об уча­ стии MSC в усилении роста опухолей различного ге­ неза и локализации (доминирующее влияние), нака­ пливается информация о возможности этих клеток ингибировать рост опухоли. Иными словами, MSC способны к разнонаправленному участию в опухо­ левом процессе [23]. Среди множества путей вклю­ чения MSC в патогенез этого процесса, в первую очередь, следует отметить: миграцию в МО и взаи­ модействие с ОК, влияние на Анг, регуляцию актив­ ности клеток системы иммунитета, участие в эпите­ лиально­мезенхимальном переходе (ЭМП), вклю­ чение в формирование периваскулярных и других ниш; роль везикул, выделяемых MSC. Нет необхо­ димости аргументировать, сколь сложна оценка та­ кого многообразия влияний MSC. Вопрос еще бо­ лее усложняется в связи с имеющимися сообщени­ ями о том, что применение MSC с терапевтической целью при патологии костей, сердца, печени может приводить к трансформации клеток в злокачествен­ ный фенотип, что имеет в высшей степени принци­ пиальное значение. ТРОПИЗМ И МИГРАЦИЯ MSC Как уже отмечалось, тропизм MSC к поврежден­ ной ткани (травмы, ожоги, различные дегенератив­ ные процессы, воспаление, злокачественный рост и др.) — одно из важнейших биологических свойств этих клеток [24, 25]. Тропизм MSC не один год яв­ ляется предметом активного изучения, и поэтому сегодня много известно о его механизмах, однако эта информация еще далека от исчерпывающей. Последние годы принесли данные о том, что про­ цесс миграции MSC в опухоль происходит с участи­ ем различных сигналов (факторов), сопровождается появлением характерных маркеров (α­smooth muscle actin — α­SMA) и требует присутствия фибробласт­ специфического протеина FSP­1 [21, 26]. Причины тропизма MSC еще не в полной мере выявлены. Но уже сегодня перечень факторов тро­ пизма этих клеток достаточно велик: аутокринный фактор миграции ANF; ростовые факторы: TGFβ (трансформирующий фактор роста бета), VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), FGF­2 (основ­ ной фактор роста фибробластов), PDGF (тром­ боцитарный фактор роста), PGF (плацентарный фактор роста); интерлейкины: IL­6, IL­8; хемоки­ ны семейств CXC (GROα, GROβ, CXCL­12) и СС (CCL­2, CCL­5); матриксные металлопротеина­ зы (matrix metalloproteinases — MMPs), в частности ММР­1 [27–32]. При наличии большого количества факторов, обеспечивающих миграцию MSC, одно из цен­ тральных мест принадлежит хемокину SDF­1 (CXCL­12) — фактору стволовой клетки, который не только способствует миграции, но и усиливает рост. Регуляция продукции этого фактора происхо­ Рис. 1. Основные пути дифференцировки MSC и ее уча­ стия в опухолевом росте ОБЗОР 79ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 79 дит с участием р53, который ингибирует миграцию и снижает продукцию SDF­1. р53 рассматривают как один из основных факторов регуляции взаимо­ действия MSC с ОК. Однако предполагают также, что SDF­1 — не единственный регулятор этих вза­ имодействий [33]. Получены новые данные о том, что тропизм MSC коррелирует с уровнем ММР­1 и IGF­2 (инсули­ ноподобный фактор роста). MSC, секретирующие ММР­1, приобретают способность к активной ми­ грации под влиянием IGF­2, «освобожденного» этой металлопротеиназой из белок­белкового комплекса IGF­2/IGF2BP­2, в котором данный фактор цирку­ лирует в неактивном состоянии [26]. Процесс миграции MSC в МО обеспечивает большое количество факторов; в то же время есть основание говорить об их дифференцированном влиянии, которое по­разному проявляется в раз­ личных опухолях. Например, при раке молочной железы и глиомах в аккумуляции MSC в опухоли участвуют многие цитокины и хемокины (в пер­ вом случае — IL­6, IL­8, PGF, PDGF, HIF­1 и др.; во втором — TNFα, IFNγ, TGFβ, PDGF, SDF­1 (CXCL­12), CCL­2, CCL­5 и др.). В отличие от ука­ занных опухолей при меланоме, раке желудка и лег­ кого перечень факторов, необходимых для мигра­ ции MSC, существенно меньше [5, 34, 35]. В МО MSC взаимодействуют с ОК, и направ­ ленность этого взаимодействия во многом опреде­ ляет исход опухолевого процесса. Миграция MSC в МО может способствовать их дифференцирова­ нию в CAF, которые, как известно, занимают одно из ведущих мест в усилении роста опухоли [1, 36]. Трансформироваться в CAF в условиях МО могут MSC практически любой локализации (костный мозг, жировая ткань, различные органы и ткани). Необходимые для такой трансформации условия различны: в частности, MSC костного мозга транс­ формируются в CAF при участии, в первую очередь, TGFβ­1, который связывается со своим рецепто­ ром на MSC [37]. Взаимодействие MSC с ОК происходит либо пу­ тем их непосредственного контакта, либо опосредо­ ванно, благодаря действию растворимых факторов (цитокинов) и везикул, которые вызывают увеличе­ ние числа ОК и поддерживают их рост [38]. Представление о влиянии MSС на ОК становит­ ся еще более объемным, если учесть, что MSС уча­ ствуют во всех этапах роста, включая Мет. Приме­ ром такого влияния могут быть данные, получен­ ные при изучении рака яичника. Авторы отмечают важный факт — взаимодействие MSС с ОК способ­ ствует формированию ниш, что может иметь значе­ ние при определении новых подходов к терапии [39, 40]. Является ли такое влияние MSС характерным для опухолей другого происхождения и локализа­ ции — предстоит выяснить. Объективная оценка характера взаимодействия MSС с ОК в МО в на­ стоящее время очень сложна, и, по всей вероятно­ сти, одним из объяснений этому может служить ге­ терогенность MSС. В заключение можно констатировать, что при наличии многих вопросов, которые подлежат дальнейшему изучению, в настоящее время не вы­ зывают сомнений следующие факты: тропизм MSС к участкам тканей с патологическими процессами, в том числе с опухолевым, — биологическое свой­ ство этих клеток; миграция MSС осуществляется при дифференцированном участии различных фак­ торов; взаимодействие MSС с ОК в МО, во­первых, модифицирует его, во­вторых, во многом определя­ ет характер развития опухолевого процесса. MSС И СТИМУЛЯЦИЯ АНГ Одним из основных патогенетических механиз­ мов роста опухоли является неоваскуляризация, развитие которой, как известно, связано с действи­ ем различных проангиогенных факторов. MSС — активный источник выделения многих из этих факторов: IL­6, IL­8, IL­10, VEGF, TGFβ, TGFα, TNFα, PDGF­2 и др. [1, 41–43]. MSС различных опухолей могут отличаться по спектру и содер­ жанию цитокинов, что является одной из причин разнообразия их действия на опухоль. Независи­ мо от этого, с различной степенью интенсивности MSС усиливают Анг, во многом обеспечивая нео­ васкуляризацию в МО [44]. Определен новый ре­ гулятор патологического Анг — LRG­1 (лектин­ обогащенный альфагликопротеин­1). Продукции этого фактора способствует TNFα, который выде­ ляется и MSС [45]. Ангиогенное действие MSС изучалось при мно­ гих опухолях. Например, при использовании кле­ ток рака молочной и предстательной железы че­ ловека показано, что как в системах in vitro, так и in vivo (в опытах на бестимусных мышах) имеет место проангиогенное действие за счет таких фак­ торов, как VEGF и IL­8, что сопровождается усиле­ нием опухолевого роста [46]. Интересна точка зре­ ния авторов, которые полагают, что MSС действует как компонент фиброваскулярной сети, включа­ ющей перициты, необходимые как для формиро­ вания микрососудов при неоваскуляризации, так и для дифференциации фибробластов, необходи­ мых для ремоделирования экстрацеллюлярного ма­ трикса (ЭЦМ). Способностью усиливать неоваскуляризацию и рост опухоли обладают MSС различной локали­ зации, однако выраженность такого их действия варьирует. Большей стимулирующей активностью обладают, как правило, резидентные и костномоз­ говые MSС, меньшей — MSС пуповинной крови. Сравнительный анализ изучения MSС при раке желудка показал, что резидентные MSС облада­ ют более выраженным эффектом, чем костномоз­ говые [47]. Превалирование стимулирующего эф­ фекта резидентных MSС проявляется в их способ­ ности индуцировать не только Анг, но и другие ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 ОБЗОР 80 механизмы усиления роста: иммуносупрессию, ЭМП, трансдифференцировку в CAF, формирова­ ние прометастатического фенотипа ОК [5]. Разли­ чия в стимулирующем действии MSC проявляются и при сравнении костномозговых MSC с клетками пуповинной крови. Нередко MSС пуповинной кро­ ви могут супрессировать рост опухоли. Такое дей­ ствие отмечено при лимфопролиферативных забо­ леваниях (эритробластома, лимфома и др.), а также некоторых солидных опухолях (рак желудка, пече­ ни, предстательной железы). При этом, как отме­ чают авторы, наряду с супрессирующим действи­ ем повышается и чувствительность к химиопрепа­ ратам [5, 48, 49]. Со временем выяснилось, что наряду с действи­ ем традиционных факторов, обеспечивающих вклю­ чение MSС в Анг, имеют место и другие механиз­ мы его усиления. В частности, получены данные, что MSС выделяют экзосомы, содержащие miRNs, которые не только усиливают Анг, но и поддержи­ вают гипоксию с участием HIF­1α (индуцируемый гипоксией транскрипционный фактор) [50]. Такая способность miRNs, выделяемых MSС, послужила стимулом к расширению соответствующих исследо­ ваний. Отмечено, что способность miRN­100 экзо­ сом сопровождается дозозависимой модуляцией со­ судистых реакций в МО при раке молочной железы. Такое действие экзосом реализуется через внутри­ клеточный сигнальный путь, включающий муль­ тифункциональную серин­треониновую протеин­ киназу mTOR (mammalian target of rapamycin) [51]. Нельзя не отметить и данные, полученные при из­ учении глиобластомы, что MSС дифференцируют­ ся в перициты, которые, как известно, необходимы для неоваскуляризации. При этом выделены MSС, состоящие из двух субпопуляций — CD90− и CD90+, которые активно включаются (значительно актив­ нее, чем другие MSС) в неоваскуляризацию [52]. Определены и другие miRNs, ответственные за Анг. К ним, в частности, относятся miRN­30b, miRN­30c, miRN­421, что показано при использова­ нии культуры клеток HUVEC [53]. Выявлено также, что miRN­125a, выделенная из MSС жировой тка­ ни, после переноса в ЭК, усиливает Анг путем по­ давления ингибитора Анг DLL­4 (delta­like 4) [54]. Активная способность MSС к продукции про­ ангиогенных факторов определяет один из основ­ ных подходов к терапии — необходимость тормо­ жения этой активности. Примером такого подхода может быть генно­инженерная модификация MSС путем введения гена ингибитора Анг PEDF (pigment epithelium­derived factor). Интракраниальное введе­ ние супернатанта модифицированных MSС мышам с перевитой глиомой подавляло ее рост [55]. В высшей степени интересны (но еще не получи­ ли полного объяснения) данные, что MSС способ­ ствуют экспрессии рецептора фактора VEGF­А — VEGFR­1/FLT­1. Не может не вызывать удивления, что указанный рецептор участвует в образовании преметастатического кластера еще до появления ОК в нишах. Вопрос о том, с участием каких механиз­ мов и сигналов осуществляется этот процесс, оста­ ется открытым и загадочным, однако факт участия в нем VEGFR­1 достоверен [56, 57]. Представленные результаты показывают, что MSС активно влияют на Анг, используя с этой це­ лью различные механизмы. Резюмируя, следует от­ метить: способностью к регуляции Анг обладают MSC различной локализации (резидентные, костно­ мозговые, жировой ткани, пуповинной крови); MSC выделяют разнообразные проангиогенные факторы; в регуляцию Анг активно включаются miRNs; про­ ангиогенным действием обладают также и экзосо­ мы MSC. Основные факторы неоваскуляризации с участием MSС представлены на рис. 2. MSС И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ Влияние MSС на иммунологические процессы уже не первый год является предметом активного изучения. В результате стало возможным обосно­ ванное заключение, что MSС обладают большими возможностями воздействия на систему иммуни­ тета; это влияние распространяется практически на все компоненты этой системы и имеет преиму­ щественно супрессирующий характер [2, 44, 58– 60]. MSС осуществляют также контроль за воспале­ нием; участвуют в созревании дендритных клеток, цитотоксичности Т­лимфоцитов, активности есте­ ственных киллеров (natural killer cells — NK), вли­ яют на В­лимфоциты (в частности секрецию анти­ тел) и др. [61–63]. Рис. 2. Опухолеассоциированные MSC (TA­MSC) в Анг ОБЗОР 81ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 81 Имеются данные, иллюстрирующие иммуноло­ гически опосредованное участие MSС в усилении роста опухоли. На основании проведенного мета­ анализа исследований с использованием различных модельных систем показано, что MSС костного моз­ га и жировой ткани способствуют как инициации, так и дальнейшему росту опухолей [64]. Подобно другим эффектам, влияние MSС на си­ стему иммунитета может проявляться как при не­ посредственном контакте с ее различными клетка­ ми, так и опосредованно — с помощью растворимых факторов (цитокинов). Степень иммуносупрессии становится особенно выраженной при непосред­ ственном взаимодействии MSC и клеток системы иммунитета [65, 66]. Под влиянием цитокинов про­ исходит дифференцировка MSС в CAF — процесс, который имеет принципиальное значение для пато­ генеза опухолевого роста [67]. Значение этого про­ цесса заключается прежде всего в том, что CAF мо­ гут индуцировать ЭМП. Данные, подтверждающие такую возможность, получены при изучении кле­ ток рака молочной железы, когда была установле­ на возможность индукции паракринной регуляции с участием TGFβ [68]. MSС активно влияют на врожденный иммуни­ тет, в частности, через изменение продукции таких цитокинов, как IL­6, GM­CSF (гранулоцитарно­ макрофагальный колониестимулирующий фактор), которые модулируют активность макрофагов, ней­ трофилов и дендритных клеток. К влиянию MSС чувствительны и NK, что связано с воздействием TGFβ и простагландина PGE­2. Перечисленные цитокины оказывают и ряд других эффектов, мо­ дулируя апоптоз, цитотоксичность, интенсивность респираторного взрыва и др. [69]. Существенную роль играет при этом ингибитор рецептора TLR­4 клеток костного мозга [70]. В сферу влияния MSС входят различные популя­ ции фагоцитирующих клеток. Бесспорный интерес представляет действие MSС на нейтрофилы. Уста­ новлено, что MSС регулируют их хемотаксис, актив­ ность и выживаемость. Указанные данные получены при изучении рака желудка, однако, как предпола­ гают авторы, аналогичный процесс может проис­ ходить и при других солидных опухолях. Изучение взаимодействия MSС с нейтрофилами позволило установить еще один важный факт — такое взаимо­ действие может способствовать дифференцировке MSС в CAF с последующим выделением провоспа­ лительных цитокинов, усилением Анг [44, 71]. Действие MSС распространяется и на другую по­ пуляцию фагоцитирующих клеток — макрофаги, которые приобретают злокачественный фенотип. В них активируются киназы группы ERK, транс­ крипционные факторы cемейств STAT и NF­kB, возрастает продукция проангиогенных и провос­ палительных цитокинов (TGFα, GM­CSF, VEGF, IL­6, IL­8 и др.), а также моноцитарного хемотакси­ ческого протеина МСР­1 (группа CC­хемокинов). Активированные макрофаги усиливают миграцию ОК (показано при изучении рака желудка), проли­ ферацию, ЭМП, Анг. Авторы приходят к заключе­ нию, что такую активацию макрофагов можно рас­ сматривать как новый путь модуляции МО [72]. Наконец, MSС оказывают влияние и на моноци­ ты, которые, в свою очередь, могут дифференциро­ ваться в макрофаги, секретирующие иммуносупрес­ сорный IL­10, что сопровождается экспансией ре­ гуляторных клеток, в частности Treg [73]. Супрессирующее влияние MSС на клетки врож­ денного иммунитета в значительной степени свя­ зано с Toll­like рецепторами последних. В частно­ сти, активация TLR­4 сопровождается экспресси­ ей факторов клеточной адгезии (VCAM­1, ICAM­2), TLR­3, провоспалительным действием и усилени­ ем роста [74]. В иммуносупрессирующем влиянии MSС возможно участие разнообразных факторов: iNOS (NO­индуцируемая синтаза), простагланди­ нов (PGE­2), G­CSF, TGFβ. Супрессия с участи­ ем MSС во многом объясняется их способностью усиливать активность и выживание супрессор­ ных клеток. В частности, MSC усиливают актив­ ность миелоидзависимых клеток (MDSC) костно­ го мозга, которые подавляют in vitro пролиферацию Т­лимфоцитов и усиливают in vivo рост клеток рака молочной железы (линия 4Т1) [75]. Не менее широк и спектр влияний MSС на адап­ тивный иммунитет [1, 2], которое начинается уже с действия на дендритные клетки, что проявляет­ ся снижением распознавания последними опухо­ левых антигенов. Характер такого воздействия еще не в полной мере выяснен, однако уже имеются дан­ ные, что снижение распознавания может быть обу­ словлено некоторыми продуктами экзосом и ком­ понентами ЭЦМ [76]. MSС способны дифференцированно из­ менять активность различных субпопуляций Т­лимфоцитов, что иллюстрируют данные иссле­ дования продукции широкого спектра цитокинов лимфоцитами CD4+ и CD8+ субпопуляций [77, 78]. Появились данные о влиянии MSС на активность CD4 лимфоцитов в периферических тканях (в том числе опухолевой), опосредованном способностью MSС секретировать PD­L1/2 — лиганды рецепто­ ра PD­1 (рrogrammed cell death 1; CD279) мембран лимфоцитов. Связывание этого рецептора с лиган­ дами играет важную роль в обеспечении перифе­ рической толерантности через индукцию апопто­ за Т­лимфоцитов или их анергию (вследствие уг­ нетения продукции цитокинов и хемокинов) [79]. Действие MSC на В­лимфоциты может прояв­ ляться по­разному: в одних случаях отмечают усиле­ ние пролиферации и/или продукцию антител, в дру­ гих — ингибицию этих процессов [80, 81]. Несомненный интерес представляют данные, что не только MSС, но и выделяемые ими экзосомы ока­ зывают влияние на систему иммунитета. Примером этому могут быть результаты изучения моноцитов, ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 ОБЗОР 82 которые под воздействием экзосом MSС диффе­ ренцируются в макрофаги с последующей экспан­ сией регуляторных лимфоцитов Treg [73]. Установ­ ленный факт позволяет предполагать, что экзосо­ мы MSС опосредованно влияют на формирование супрессии. Получены данные и о супрессирующем влиянии везикул MSС на В­лимфоциты и NK [82]. Общая информация о влиянии MSС на клетки си­ стемы иммунитета представлена на рис. 3. В заключение далеко не полного рассмотрения особенностей действия MSС на систему иммунитета следует отметить два бесспорных факта: во влиянии MSС на систему иммунитета превалирует супрес­ сорное действие, которое нередко имеет регулятор­ ный характер; доказана (в ряде случаев) возмож­ ность стимулирующего действия MSС на функции некоторых клеток системы иммунитета. В то же время остается достаточное число неясных, а ино­ гда и противоречивых данных. В связи с этим сле­ дует согласиться с E. Mezey, что для окончательно­ го представления о характере действия MSС на им­ мунитет, особенно с учетом все расширяющегося их использования для терапии различных заболе­ ваний, необходимы дальнейшие исследования [83]. ВЕЗИКУЛЫ MSС В СТИМУЛЯЦИИ РОСТА ОПУХОЛИ К числу факторов, которые играют значитель­ ную роль в тканевом гомеостазе и практически во всех процессах, происходящих в МО (обеспе­ чивая межклеточные взаимодействия), относятся и везикулы [3]. Независимо от источника происхождения вези­ кул, они могут оказывать разнонаправленное дей­ ствие, стимулируя или ингибируя рост ОК, а в не­ которых случаях не оказывая какого­либо влияния на рост опухоли. Получены также данные о том, что при определенных условиях везикулы способны за­ щищать ОК от химиотерапии [84]. Обсуждая вопрос о роли везикул MSС, следу­ ет иметь в виду следующие принципиальные фак­ ты: во­первых, действие везикул MSС не всегда идентично непосредственному действию MSС; во­ вторых, не только везикулы MSС влияют на ОК, но и ОК влияют на MSС. Естественно, что в связи с такой возможностью возникает вопрос: каковы критерии дифференцированной оценки непосред­ ственного действия везикул? При ответе на этот во­ прос могут иметь значение специфические маркеры MSС, которые не содержатся в других клетках МО. К таким маркерам относятся CD90 (рецептор для иммуноглобулина А) и CD73 (экто­5­нуклеотидаза). Инкубация ОК с везикулами, содержащими эти маркеры, приводит к поглощению последних с раз­ личной степенью интенсивности, которая во мно­ гом зависит от биологических свойств ОК. На­ пример, клетки рака молочной железы поглощают не более 19% внесенных везикул, а клетки карци­ номы яичника — 28% [85]. Поглощение везикул сопровождается приобре­ тением ОК новых свойств — они становятся более гетерогенными, во многих случаях возрастает рези­ стентность к химиопрепаратам, усиливается мигра­ ция, может снижаться интенсивность роста; в от­ дельных случаях эффект отсутствует [85–87]. По­ казаны и дистантные механизмы влияния экзосом на опухолевый рост. В частности, при карциноме носоглотки MSС могут усиливать пролиферацию ОК и их миграцию с помощью сигналов, индуциро­ ванных фактором роста фибробластов (FGF); глав­ ную роль в этом процессе играет рецептор FGFR­4 на ОК [88]. Везикулы MSC обладают значительными воз­ можностями влияния и на систему иммунитета, Рис. 3. Общая информация о влиянии MSC на клетки системы иммунитета ОБЗОР 83ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 83 что объясняется содержанием в них различных рас­ творимых иммунотропных факторов: IL­6, IL­10, PGE­2, IDO (indoleaminepirole­2­3­dioxigenase) и др. Не исключено, что между содержанием везикул MSC и собственно MSC существуют определенные различия — факт, который может иметь значение для определения тактики терапии [89]. Ранее отме­ чалось, что везикулы оказывают преимущественно супрессирующее влияние на клетки системы им­ мунитета [1, 2]. В некоторых случаях такое воздей­ ствие может отсутствовать, так как сопровождает­ ся ингибицией роста опухоли, что объясняется сни­ жением секреции VEGF (соответствующие данные, полученные при исследовании рака молочной же­ лезы) [90]. Получены данные и об эффектах обратной на­ правленности — о влиянии экзосом ОК на MSС. По­ казано, что экзосомы ОК (рака желудка, молочной железы, предстательной железы) могут участвовать в дифференцировке костномозговых MSС, MSС пу­ повинной крови и жировой ткани в CAF или мио­ фибробласты с усилением проангиогенных, про­ воспалительных и проинвазивных свойств. Процесс может происходить с участием TGFβ [91–93]. Сле­ дует также отметить, что MSС находятся под влия­ нием и других клеток МО. Например, экзосомы ЭК способны изменять миграцию MSС, секрецию рас­ творимых факторов (в частности ММР­1, ММР­2, CCL­2, IL­6) [94]. Общая информация о возмож­ ных путях влияния везикул на опухолевый процесс представлена на рис. 4. Резюмируя имеющиеся к настоящему времени данные о роли везикул MSС, можно заключить, что арсенал их возможностей достаточно велик, они об­ разуют сеть межклеточных взаимодействий, в кото­ рую включаются различные биологически активные вещества многих клеток. Поэтому в настоящее вре­ мя отсутствует возможность дифференцированной оценки влияния везикул MSС и везикул других кле­ ток. Нельзя также не принимать во внимание, что эффект действия везикул зависит от ряда условий. Разработка подходов к идентификации происхож­ дения и состава везикул, прогнозированию их эф­ фектов — одна из важных задач, которая приобре­ тает принципиальное значение при использовании MSС с целью терапии. В заключении необходимо отметить, что изуче­ ние везикул MSС в опухолевом процессе, несмотря на стремительное развитие этой области исследова­ ний, ставит значительное количество вопросов, ко­ торые подлежат дальнейшему изучению. MSС В ИНДУКЦИИ ЭМП Формирование ЭМП с полным основанием рас­ сматривается как переход ОК к злокачественно­ му фенотипу, во многих случаях способствующий усилению Мет [95, 96]. Роль MSС в этом процес­ се чрезвычайно велика. MSС активно моделиру­ ют его, располагая для этого большими возможно­ стями [97]. Роль этих клеток увеличивается, если учесть, что способностью к индукции ЭМП об­ ладают не только MSС из различных источников, но и их культуральная среда. Культуральная среда Рис. 4. Общая информация о взаимодействии MSC и ОК в МО ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 ОБЗОР 84 MSС содержит, в частности, фактор, усиливающий сфероидообразование, наличие которого сочетается со снижением экспрессии в ОК Е­кадгерина и по­ вышением экспрессии N­кадгерина [98]. Показа­ но также, что культуральная среда MSС усиливает экспрессию активатора плазминогена (uPAR) и вы­ деление TGFβ, что способствует ЭМП. Эти факты не оставляют сомнений, что MSС могут усиливать ЭМП не только путем непосредственного контакта с ОК, но и опосредованно — путем выделения раз­ личных факторов [99, 100]. Влияние MSС на процессы ЭМП показано при изучении ряда опухолей: рака пищевода, мо­ лочной и предстательной железы [5, 44, 101–103]. Способность к индукции ЭМП свойственна MSС различной локализации; наибольшее коли­ чество работ посвящено изучению MSС костно­ го мозга. Подобно костномозговым, MSС пупо­ винной крови усиливают миграцию ОК, в частно­ сти рака молочной железы (линия MDA­MB­231), что сопровождается активацией ERK­сигнального пути. Примечательно, что усиление миграции под влиянием MSС сочетается с другими проявления­ ми (ингибицией экспрессии Е­кадгерина и одновре­ менно увеличением экспрессии N­кадгерина и др). К индукции ЭМП способны и MSС жировой ткани. На примере клеток глиомы показано, что эти MSС модифицируют in vitro биологические свойства ОК, снижая их адгезию, миграцию, а также вызывая из­ менения в ядрах [99]. Важная роль в развитии ЭМП принадлежит и ци­ токинам, которые секретируются не только MSС, но и другими клетками МО, активно влияя на его ре­ моделирование. Выраженной способностью к усиле­ нию ЭМП обладают: IL­1, IL­6, TGFβ, EGF, HGF (фактор роста гепатоцитов), а также хемокины раз­ личных семейств [34, 104–106]. Есть основания пред­ полагать неравнозначную роль цитокинов в индук­ ции ЭМП клеток различных опухолей. Например, при взаимодействии MSС с клетками рака яичника под влиянием IL­6 усиливается ЭМП. Авторы рас­ сматривают этот интерлейкин как основной в индук­ ции в ЭМП [105]. Играет ли IL­6 аналогичную роль при других опухолях, в настоящее время неизвестно. Определяются многие пути влияния MSС на ЭМП, рост опухоли и Мет. В частности, при сов­ местном культивировании MSС с клетками аде­ нокарциномы легкого (линия А549), показано, что MSС индуцируют не только миграцию ОК, но и ауто фагию на фоне снижения экспрессии Е­кадгерина и виментина [107]. Под влиянием MSС (и/или их культуральной среды) в ОК проис­ ходит экспрессия маркеров пролиферации (Кі­67, PСNA), антиапоптотических молекул (Bcl­2), бел­ ков NCOA­4, Fox, NMP­11, N­кадгерина, вименти­ на (характеризующих, как известно, развитие ЭМП и переход к Мет), MMP (­2, ­7, ­9, ­14), а также уси­ ление Анг (повышение продукции VEGF) [108, 109]. Рис. 5 представляет информацию об основных этапах развития ЭМП. Рис. 5. Общая схема перехода эпителиального фенотипа в мезенхимальный с трансформацией в CAF ОБЗОР 85ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 85 Нельзя оставить без внимания то, что развитию ЭМП могут способствовать miRNs экзосом MSС костного мозга, в частности, относящиеся к семей­ ству miR200­ (miR200­a, miR200­b, miR200­c) [110]. В литературе имеется незначительное количество данных о возможности противоположного развития событий — обратного перехода мезенхимального фенотипа в эпителиальный — мезенхимально­эпи­ телиальный переход [111–113]. Нет необходимости говорить о том, что возможность такого обратного перехода может быть чрезвычайно важным механиз­ мом влияния на течение злокачественного процесса, однако для полноты представлений по этому вопро­ су необходимы дальнейшие исследования. Очень интересными, но, к сожалению, еще недостаточ­ ными являются данные, что в переходе к мезенхи­ мальному фенотипу участвуют и компоненты ЭЦМ с последующей экспрессией его различных молекул, в частности коллагена [114]. Резюмируя, следует отметить, что переход эпите­ лиального фенотипа в мезенхимальный — разносто­ ронний процесс, индукция которого зависит от мно­ жества механизмов. Результатом этого перехода яв­ ляется ремоделирование МО — процесс, который обеспечивается различными факторами не только MSC, но и других клеток МО [5]. MSС В ФОРМИРОВАНИИ НИШ Согласно современным представлениям, ниши — многокомпонентные образования, кото­ рые формируются клетками МО (MSС, фибробла­ сты, перициты и др.), клетками врожденного и при­ обретенного иммунитета, микроваскулярной сетью, цитокинами, хемокинами, другими растворимыми факторами и компонентами ЭЦМ [115, 116]. Роль MSС в формировании ниш стала предметом актив­ ного изучения сравнительно недавно, но к настоя­ щему времени уже достаточно данных для заключе­ ния, что они участвуют в формировании ниш разной локализации при развитии ряда солидных опухолей. Такие ниши, как предполагают авторы, могут быть мишенью для терапии [44, 117–120]. Представления о значении присутствия MSС в различных нишах существенно укрепились по­ сле обнаружения белка мефлина, который рассма­ тривается как маркер MSС костного мозга и других тканей [121]. Другие клетки МО (эндотелиальные, эпителиальные, системы иммунитета) этот белок не экспрессируют. Наряду с этим мефлин выявляют на зрелых остеобластах и хондробластах, которые, как известно, имеют мезенхимальное происхожде­ ние, а также на адипозависимых предшественниках остеобластов, присутствие которых в нишах необ­ ходимо для поддержания гемопоэза [44]. Несмотря на то что MSС выявляются в нишах различной локализации, превалирующая информа­ ция к настоящему времени связана преимуществен­ но с изучением ниш, располагающихся в костном мозге. Исследования в этом направлении привели к заключению о чрезвычайно важной роли взаимо­ действия MSС с ОК для формирования ниш и исхо­ да опухолевого процесса [120]. Показано, что при­ сутствие MSС в нишах костного мозга может быть причиной раннего Мет за счет усиления Анг. В част­ ности, такой факт отмечен при раке молочной же­ лезы [122]. В то же время при исследовании костно­ мозговых ниш показано, что не только MSC, нахо­ дящиеся в нишах, но и их культуральная среда могут по­разному влиять на рост ОК. Эти данные получе­ ны при исследовании гепатомы [123]. Складывает­ ся впечатление, что влияние MSС на ОК в нишах при различных опухолях неоднозначно и разнона­ правлено, что создает понятные сложности при по­ пытках обобщения информации. Считается, что участие MSС в формировании ниш имеет важное значение для ОК, так как обу­ словливает их выживание и поддержание в «дрем­ лющем» состоянии («dormancy»), что нередко явля­ ется благоприятным для формирования резистент­ ности и приводит к повторному (продолженному) опухолевому росту [124]. В высшей степени интересны данные, получен­ ные при изучении костномозговых ниш больных с множественной миеломой. Результатом этих ис­ следований явились выводы принципиального ха­ рактера: определение межклеточных взаимодей­ ствий в нишах может быть основой индивидуаль­ ной терапии; определена группа нишезависимых молекул (N­кадгерин, CXCL­12), которые экспрес­ сируются в условиях используемой авторами мо­ дели; использование такой системы исследований (модель 3D) позволило выявить различные вари­ анты резистентности к химиопрепаратам (бортезо­ миб, доксорубицин и др.), что полностью отража­ ло проявление клинической резистентности [125]. При изучении роли MSС в развитии острой мие­ лоидной лейкемии выявлены их изменения на ге­ нетическом и эпигенетическом уровнях, которые, согласно точке зрения авторов, могут быть обу­ словлены особенностями МО [126]. Аналогичные изменения определены в различных компартмен­ тах, что дало основание ставить вопрос о перспек­ тивах воздействия на костный мозг с целью терапии при этом заболевании. При острой миелоидной лей­ кемии показана (хотя еще не имеет исчерпывающе­ го объяснения) защитная роль MSC в клональной пролиферации бластов в костном мозге по отноше­ нию к ОК, находящимся в этих нишах [127]. При­ веденные данные не оставляют сомнений в том, что MSC играют важную роль в формировании ниш как при солидных опухолях, так и лимфопролифератив­ ных заболеваниях. ГЕТЕРОГЕННОСТЬ MSС Представленный материал, а также другие дан­ ные не оставляют сомнений, что MSС, присутству­ ющие в МО, — гетерогенная популяция клеток, ак­ тивность которых зависит от сочетания разнообраз­ ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 ОБЗОР 86 ных факторов, и поэтому число субпопуляций MSС постоянно варьирует. Выявляемая гетерогенность MSС зависит от множества причин: источника получения MSС и его локализации; биологических особенностей ОК и характера взаимодействия с MSС; метаболи­ ческих особенностей ОК; биологической активно­ сти содержимого везикул; продукции цитокинов; спектра и уровня экспрессии Toll­like рецепторов; существенное значение имеют модель и система ис­ следований, так как результаты, полученные in vivo и in vitro, не всегда совпадают. Перечисленные выше моменты могут быть про­ иллюстрированы результатами ряда исследований. Как отмечалось, действие MSС во многом опреде­ ляется биологическими особенностями ОК. Напри­ мер, показано, что рост клеток рака легкого (линия LC2) не зависит от влияния MSС, в то время как они вызывают выраженное усиление роста клеток рака желудка (линия GSC­1); аналогичное действие ока­ зывала и культуральная среда этих клеток. Авторы исследования показали, что усиление роста клеток рака желудка происходит под влиянием HGF, экс­ прессия которого усиливается при кокультивирова­ нии с MSС [34]. Различия, обусловленные биоло­ гическими особенностями опухоли, иллюстрируют и данные о том, что MSС костного мозга оказывают стимулирующее влияние на течение многих лимфо­ пролиферативных заболеваний, однако при неходж­ кинских лимфомах они проявляют антипролифера­ тивный эффект [128]. Факт значения биологических особенностей ОК отмечен и при действии MSС жировой ткани. MSС этой локализации усиливают активность роста мно­ гих опухолей, но тормозят рост плоскоклеточной карциномы человека (локализация в области головы и шеи) и снижают экспрессию маркеров ЭМП [129]. Способностью к противоопухолевому действию об­ ладают MSС опухолей и некоторых других локализа­ ций (рак молочной, предстательной железы), но та­ кая способность имеет определенные различия [130, 131]. MSС пуповинной крови могут в некоторых слу­ чаях, в частности при глио бластоме, оказывать раз­ нонаправленный эффект в отношении роста, инва­ зии и миграции ОК [49]. Разнонаправленное дей­ ствие может проявляться и при других опухолях. Механизмы торможения роста опухоли с участием MSC, по­видимому, весьма разнообразны и должны быть предметом отдельного рассмотрения. При активном изучении MSС выявляют все но­ вые свойства этих клеток, которые могут быть при­ чиной их гетерогенности. Например, оценка ме­ таболических особенностей различных клеточных компонентов ниши (включая и MSС) позволи­ ла установить, что все они изменяют свой метабо­ лический фенотип, что повышает их способность включаться в контроль за репрограммированием МО [116]. Однако нельзя не учитывать, что мета­ болическим изменениям подвержена и ОК. Углуб­ ленное понимание особенностей метаболических процессов как в MSС, так и в ОК в последующем может дать возможность влияния на их взаимодей­ ствие и позволит определить новые подходы к те­ рапии [132]. Гетерогенность MSС может быть связана и с раз­ личиями в экспрессии Toll­like рецепторов. Экс­ прессия тех или иных рецепторов этого семейства может способствовать приобретению MSС различ­ ных свойств. В частности, показано, что экспрес­ сия Toll­1, ­2, ­3, ­4, ­5, ­6 ассоциируется с усилени­ ем роста опухоли [133, 134]. Не менее важен и факт, свидетельствующий, что Toll­3 и ­4 участвуют в по­ ляризации MSС на MSС1 и MSС2. Значение этих субпопуляций различно: MSС1 (подобно макрофа­ гам М1) участвуют в противоопухолевом действии, а MSС2 (подобно макрофагам М2) способствуют формированию метастазов; стимуляция MSС2 со­ провождается ранним появлением метастазов [135]. Важную роль в гетерогенности MSС играют и различия в продукции цитокинов. В частности, при сравнительной оценке MSС пуповинной кро­ ви, амниотической жидкости и жировой ткани вы­ явлены определенные различия в продукции таких цитокинов, как EGF, IL­6, IL­10, TNFα, TNFβ, VEGF, а также металлопротеиназ (MMP­1, ­8, ­13). Так, MSС пуповинной крови отличаются высоким уровнем продукции TGFβ и низким — EGF. MSС амниотической жидкости характеризуются вы­ соким уровнем продукции ММР­8 по сравнению с MSС пуповинной крови [136]. Авторы отмечают, что MSС амниотической жидкости и жировой ткани во многом сходны, в то время как клетки пуповин­ ной крови имеют отличающийся профиль цитоки­ нов. Можно предположить, что расширение пред­ ставлений о способности к секреции и продукции других цитокинов выявит новые различия. Наконец, существует еще один достаточно слож­ ный аспект проблемы: сравнительная оценка ре­ зультатов, полученных в системах in vivo и in vitro. К сожалению, они не во всех случаях совпадают. Примером этому может служить сравнительное из­ учение влияния MSС на клетки рака легкого (линия А549) и пищевода (линия Ear­109). В условиях in vitro MSС ингибировали пролиферацию и рост ОК, од­ нако in vivo отмечена стимуляция роста, что сопро­ вождалось усилением экспрессии ядерного антигена пролиферации PCNA, белков Bcl­2, Bcl­XL, метал­ лопротеиназы MMP­2. Подчеркивая возможность противоположных эффектов MSС в системах in vivo и in vitro, авторы делают заключение о необходимо­ сти поиска дальнейших критериев применения MSС с терапевтической целью [137]. Таким образом, в настоящее время имеется зна­ чительное число фактов (преимущественно на кле­ точном уровне), которые свидетельствуют о гетеро­ генности MSС. Дальнейшее изучение этого феноме­ на следует рассматривать как чрезвычайно важное направление в исследовании этих клеток, так как ОБЗОР 87ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 87 оно может быть использовано для их дифференци­ рованного применения с различными целями. ОБСУЖДЕНИЕ Подводя итоги представленных результатов, сле­ дует признать, что успехи, достигнутые в изучении роли MSС в опухолевом процессе, несомненно, зна­ чительны. Ценность полученных данных ни в коей степени не уменьшается наличием многих вопро­ сов, которые ждут своего разрешения. Имеющаяся к настоящему времени информа­ ция позволяет сделать два принципиальных за­ ключения: первое — в условиях МО MSС способ­ ны, в зависимости от многих привходящих факто­ ров, либо стимулировать, либо ингибировать рост опухоли; второе — MSС из различных источников включаются во все патогенетические механизмы ро­ ста опухоли независимо от ее локализации, гистоге­ неза [76]. Способность MSС к разнонаправленному действию в МО проявляется в различных опухолях и не должна вызывать удивления, так как разнона­ правленность действия — закономерный процесс, который в условиях роста опухоли оказывает вли­ яние не только в отношении клеток системы СТк, но и других, в частности клеток системы иммуните­ та. Поэтому поставленный совсем недавно I.S. Hong и соавторами вопрос: MSС — враг или друг? [138] можно модифицировать: когда и почему MSС про­ являет себя как враг, а когда — как друг? Полный ответ на этот вопрос, очевидно, станет возможным после расширения представления о молекулярных механизмах взаимодействия MSС с клетками МО. Сегодня предпринимаются попытки выявления общих закономерностей действия MSС. Примером таких попыток может служить публикация [139], в которой предполагается, что разнообразие дей­ ствия MSС обусловлено этапом опухолевого про­ цесса. К сожалению, это не объясняет механизмов влияния MSС на каждом этапе роста, что вполне обоснованно отмечают и сами авторы. Весь накопленный опыт показывает, что MSС принадлежит одно из центральных мест как в фор­ мировании особенностей МО, так и характера их взаимодействия с ОК. Есть основания рассматри­ вать MSС как ключевой регулятор МО, располага­ ющий большими возможностями влияния на те­ чение опухолевого процесса [76]. В то же время не только динамику опухолевого роста, но и исход терапии определяет общее состояние МО, завися­ щее от множества клеточных и внеклеточных ком­ понентов [140]. Общее состояние МО рассматрива­ ется как в высшей степени принципиальное и для биологических особенностей ОК, которые подвер­ гаются изменениям на всех этапах роста [1–3]. В условиях МО MSС активно взаимодейству­ ют со всеми его компонентами, что сопровождает­ ся выделением разнообразных биологически актив­ ных веществ. Динамичность состава МО с выражен­ ными различиями в зависимости от локализации и свойств опухоли создает все условия для форми­ рования гетерогенности MSС. Поэтому на каждом этапе опухолевого роста существует очень сложная система взаимоотношений: МО изменяет функци­ ональную активность MSС, модифицированные MSС уже с новыми возможностями продолжают преобразовывать МО, что, в свою очередь, не мо­ жет не отражаться на биологических свойствах ОК [141]. В итоге создается своеобразный порочный круг, и, соответственно, возникает закономерный вопрос: каким образом этот порочный круг можно разорвать? Специфика взаимодействия между раз­ личными компонентами МО при росте различных опухолей чрезвычайно усложняет ответ на него. Се­ годня такой ответ представляется преждевремен­ ным, а возможно, и нереальным. Нельзя не остановиться на данных, свидетель­ ствующих, что роль MSС в опухолевом процессе выходит за рамки МО. Несомненный интерес пред­ ставляет способность MSС поддерживать рост ство­ ловой раковой клетки, что продемонстрировано при изучении адипоцитов, которые являются важ­ ным компонентом МО и способствуют опухолевой прогрессии [139–143]. Не менее важно и другое об­ щебиологическое свойство MSС — участие в под­ держании роста стволовой кроветворной клетки, что показано при трансплантации костного моз­ га [139, 144]. К ключевым свойствам MSС следует отнести их способность к цитотоксическому действию. Напри­ мер, при исследовании MSС и клеток рака предста­ тельной железы показано, что MSС оказывает та­ кое действие при высоких концентрациях по отно­ шению к ОК [139]. Проявляется ли эта способность относительно других ОК, предстоит выяснить. Чрезвычайно быстрое накопление новых данных расширяет представление о роли MSС как при зло­ качественном росте, так и при другой патологии. Вполне понятно, что эта сложная область обога­ щается не только новыми сведениями, но и новы­ ми вопросами, многие из которых имеют принци­ пиальное значение, в первую очередь для терапии. Отмечено, что эффект MSC, полученных из различ­ ных источников, не всегда идентичен — факт, уста­ новленный в эксперименте и на клиническом мате­ риале [44, 145, 146]. Клиническое применение MSC очень усложня­ ется в связи с возможностью их разнонаправленно­ го влияния на опухолевый рост. В последнее время появляется все больше данных об условиях, спо­ собствующих усилению пролиферации ОК, приоб­ ретению ими злокачественного фенотипа и повы­ шению метастатической активности под влиянием MSС­терапии [147]. Становится полностью аргу­ ментированной особая настороженность в отноше­ нии таких последствий, которые в настоящее время ограничивают сферу клинического использования MSС и обосновывают необходимость разработки дополнительных критериев их применения в ле­ ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 ОБЗОР 88 чении неонкологических заболеваний и при MSС­ терапии злокачественных новообразований [148]. Данный вопрос должен быть предметом отдельно­ го обсуждения, так как его значение трудно пере­ оценить, особенно если учесть, что в настоящее вре­ мя MSС широко используются для лечения различ­ ных заболеваний. Заканчивая, следует возвратиться к заглавию ста­ тьи: что же определяет неоднозначность MSС в опу­ холевом процессе? Сегодня трудно ответить на по­ ставленный вопрос. Однако, ориентируясь на уже имеющиеся данные, следует полностью согласить­ ся с X. Yang и соавторами [149], которые, давая об­ щую оценку MSС, отмечают: «Одна клетка — мно­ жество ролей». СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Chekhun VF, Berezhnaya NM. Physiological system of con­ junctive tissue and oncogenesis. I. Role of cellular components of stroma in tumor development. Оncology 2016; 18 (1): 4–12 (in Russian). 2. Chekhun VF, Berezhnaya NM. Physiological system of con­ junctive tissue and oncogenesis. II. Extracellular matrix and metas­ tasis. ІІ. Оncology 2016; 18 (3): 164–76 (in Russian). 3. Chekhun VF, Berezhnaya NM. Physiological system of con­ junctive tissue and oncogenesis. III. Formation of resistance to che­ motherapy. Oncology 2017; 19 (3): 156–70 (in Russian). 4. Liang L, Li Z, Ma T, et al. Transplantation of human placen­ ta­derived mesenchymal stem cells alleviates critical limb ischemia in diabetic nude rats. Cell Transplant 2017; 26 (1): 45–61. 5. Hill BS, Pelagalli A, Passaro N, Zannetti A. Tumor­educated mesenchymal stem cells promote pro­metastatic phenotype. Onco­ target 2017; 8 (42): 73296–311. 6. Shi Q, Gao J, Jiang Y, et al. Differentiation of human umbil­ ical cord Wharton's jelly­derived mesenchymal stem cells into endo­ metrial cells. Stem Cell Res Ther 2017; 8 (1): 246. 7. Ehnert S, van Griensven M, Unger M, et al. Co­culture with human osteoblasts and exposure to extremely low frequency pulsed electromagnetic fields improve osteogenic differentiation of human adipose­derived mesenchymal stem cells. Int J Mol Sci 2018; 19 (4): pii. E994. 8. Moon MY, Kim HJ, Choi BY, et al. Promotes adipose­derived mesenchymal stem cell proliferation and differentiation towards a neu­ ronal fate. Stem Cells Int 2018; 2018: 5736535. 9. Sassoli C, Vallone L, Tani A, et al. Combined use of bone marrow­derived mesenchymal stromal cells (BM­MSCs) and platelet rich plasma (PRP) stimulates proliferation and differ­ entiation of myoblasts in vitro: new therapeutic perspectives for skeletal muscle repair/regeneration. Cell Tissue Res 2018; 372 (3): 549–70. 10. Barui A, Chowdhury F, Pandit A, Datta P. Rerouting mesen­ chymal stem cell trajectory towards epithelial lineage by engineering cellular niche. Biomaterials 2018; 156: 28–44. 11. Talwadekar M, Fernandes S, Kale V, Limaye L. Valproic acid enhances the neural differentiation of human placenta derived­mes­ enchymal stem cells in vitro. J Tissue Eng Regen Med 2017; 11 (11): 3111–23. 12. Zhang YM, Zhang ZM, Guan QL, et al. Co­culture with lung cancer A549 cells promotes the proliferation and migration of mes­ enchymal stem cells derived from bone marrow. Exp Ther Med 2017; 14 (4): 2983–91. 13. Li L, Dong L, Hui J, et al. Under­expression of LATS1 pro­ motes the differentiation, proliferation and migration of mesenchymal stem cells by inhibition the Hippo signaling pathway in vitro. Zhong­ hua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2017; 29 (8): 731–7. 14. Poggi A, Giuliani M. Mesenchymal stromal cells can regulate the immune response in the tumor microenvironment. Vaccines (Ba­ sel) 2016; 4 (4): pii. E41. 15. Heissig B, Dhahri D, Eiamboonsert S, et al. Role of mesen­ chymal stem cell­derived fibrinolytic factor in tissue regeneration and cancer progression. Cell Mol Life Sci 2015; 72 (24): 4759–70. 16. Kim J, Ko J. A novel PPARγ2 modulator sLZIP controls the balance between adipogenesis and osteogenesis during mesenchymal stem cell differentiation. Cell Death Differ 2014; 21 (10): 1642–55. 17. Fellows CR, Matta C, Zakany R, et al. Adipose, bone mar­ row and synovial joint­derived mesenchymal stem cells for cartilage repair. Front Genet 2016; 7: 213. 18. Alessio N, Özcan S, Tatsumi K, et al. The secretome of MUSE cells contains factors that may play a role in regulation of stemness, apoptosis and immunomodulation. Cell Cycle 2017; 16 (1): 33–44. 19. Kishi T, Mayanagi T, Iwabuchi S, et al. Myocardin­related transcription factor A (MRTF­A) activity­dependent cell adhesion is correlated to focal adhesion kinase (FAK) activity. Oncotarget 2016; 7 (44): 72113–30. 20. Zhang R, Wang N, Zhang M, et al. Rho/MRTF­A­induced integrin expression regulates angiogenesis in differentiated multipotent mesenchymal stem cells. Stem Cells Int 2015; 2015: 534758. 21. Borriello L, Nakata R, Sheard MA, et al. Cancer­associated fibroblasts share characteristics and protumorigenic activity with mes­ enchymal stromal cells. Cancer Res 2017; 77 (18): 5142–57. 22. Quante M, Tu SP, Tomita H, et al. Bone marrow­derived myo­ fibroblasts contribute to the mesenchymal stem cell niche and pro­ mote tumor growth. Cancer Cell 2011; 19 (2): 257–72. 23. Ki-Jong Rhee, Jong In Lee, Young Woo Eom. Mesenchymal stem cell­mediated effects of tumor support or suppression. Int J Mol Sci 2015; 16 (12): 30015–33. 24. Dwyer RM, Potter-Beirne SM, Harrington KA, et al. Mono­ cyte chemotactic protein­1 secreted by primary breast tumors stim­ ulates migration of mesenchymal stem cells. Clin Cancer Res 2007; 13: 5020–7. 25. Tang Y, Chen Y, Wang X, et al. Combinatorial intervention with mesenchymal stem cells and granulocyte colony­stimulating factor in a rat model of ulcerative colitis. Dig Dis Sci 2015; 60 (7): 1948–57. 26. Guan SP, Lam ATL, Newman JP, et al. Matrix metallopro­ teinase­1 facilitates MSC migration via cleavage of IGF­2/IGFBP2 complex. FEBS Open Bio 2017; 8 (1): 15–26. 27. Spaeth E, Klopp A, Dembinski J, et al. Inflammation and tu­ mor microenvironments: defining the migratory itinerary of mesen­ chymal stem cells. Gene Ther 2008; 15 (10): 730–8. 28. Wang Z, Wang Y, Wang Z, et al. Engineered mesenchymal stem cells with enhanced tropism and paracrine secretion of cyto­ kines and growth factors to treat traumatic brain injury. Stem Cells 2015; 33 (2): 456–67. 29. Liu L, Chen JX, Zhang XW, et al. Chemokine receptor 7 overexpression promotes mesenchymal stem cell migration and proliferation via secreting chemokine ligand 12. Sci Rep 2018; 8 (1): 204. 30. Bai L, Shao H, Wang H, et al. Effects of mesenchymal stem cell­derived exosomes on experimental autoimmune uveitis. Sci Rep 2017; 7 (1): 4323. 31. Bayo J, Real A, Fiore EJ, et al. IL­8, GRO and MCP­1 pro­ duced by hepatocellular carcinoma microenvironment determine the migratory capacity of human bone marrow­derived mesenchy­ mal stromal cells without affecting tumor aggressiveness. Oncotarget 2016; 8 (46): 80235–48. 32. Chen YW, Hsieh SC, Yang YC, et al. Functional engineered mesenchymal stem cells with fibronectin­gold composite coated catheters for vascular tissue regeneration. Nanomedicine 2018; 14 (3): 699–711. 33. Lin SY, Dolfi SC, Amiri S, et al. P53 regulates the migration of mesenchymal stromal cells in response to the tumor microenviron­ ment through both CXCL12­dependent and ­independent mecha­ nisms. Int J Oncol 2013; 43 (6): 1817–23. ОБЗОР 89ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 89 34. Berger L, Shamai Y, Skorecki KL, Tzukerman M. Tumor spe­ cific recruitment and reprogramming of mesenchymal stem cells in tumorigenesis. Stem Cells 2016; 34 (4): 1011–26. 35. Uchibori R, Tsukahara T, Mizuguchi H, et al. NF­κB activity regulates mesenchymal stem cell accumulation at tumor sites. Can­ cer Res 2013; 73 (1): 364–72. 36. Kalluri R. The biology and function of fibroblasts in cancer. Nat Rev Cancer 2016; 16 (9): 582–98. 37. Weber CE, Kothari AN, Wai PY, et al. Osteopontin medi­ ates an MZF1­TGF­β1­dependent transformation of mesenchymal stem cells into cancer­associated fibroblasts in breast cancer. Onco­ gene 2015; 34 (37): 4821–33. 38. Yuan Z, Kolluri KK, Sage EK, et al. Mesenchymal stromal cell delivery of full­length tumor necrosis factor­related apoptosis­induc­ ing ligand is superior to soluble type for cancer therapy. Cytotherapy 2015; 17 (7): 885–96. 39. Melzer C, Yang Yu, Hass R. Interaction of MSC with tumor cells. Cell Commun Signal 2016; 14 (1): 20. 40. Touboul C, Vidal F, Pasquier J, et al. Role of mesenchymal cells in the natural history of ovarian cancer: a review. J Transl Med 2014; 12: 271. 41. Wang LL, Yu Y, Guan HB, Qiao C. Effect of human umbili­ cal cord mesenchymal stem cell transplantation in a rat model of pre­ eclampsia. Reprod Sci 2016; 23 (8): 1058–70. 42. Maffioli E, Nonnis S, Angioni R, et al. Proteomic analysis of the secretome of human bone marrow­derived mesenchymal stem cells primed by pro­inflammatory cytokines. J Proteomics 2017; 166: 115–26. 43. Dang RJ, Yang YM, Zhang L, et al. A20 plays a critical role in the immunoregulatory function of mesenchymal stem cells. J Cell Mol Med 2016; 20 (8): 1550–60. 44. Nwabo Kamdje AH, Kamga PT, Simo RT, et al. Mesenchymal stromal cells’ role in tumor microenvironment: involvement of signal­ ing pathways. Cancer Biol Med 2017; 14 (2): 129–41. 45. Wang Y, Xu J, Zhang X, et al. TNF­α­induced LRG1 pro­ motes angiogenesis and mesenchymal stem cell migration in the subchondral bone during osteoarthritis. Cell Death Dis 2017; 8 (3): e2715. 46. Zhang T, Lee YW, Rui YF, et al. Bone marrow­derived mes­ enchymal stem cells promote growth and angiogenesis of breast and prostate tumors. Stem Cell Res Ther 2013; 4 (3): 70. 47. Zhou SL, Zheng C, Su JQ, et al. Isolation and identification of human umbilical cord and placenta­derived stem cells and their component analysis. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2015; 23 (6): 1684–91. 48. Tian K, Yang S, Ren Q, et al. p38 MAPK contributes to the growth inhibition of leukemic tumor cells mediated by human um­ bilical cord mesenchymal stem cells. Cell Physiol Biochem 2010; 26 (6): 799–808. 49. Bajetto A, Pattarozzi A, Corsaro A, et al. Different effects of human umbilical cord mesenchymal stem cells on glioblastoma stem cells by direct cell interaction or via released soluble factors. Front Cell Neurosci 2017; 11: 312. 50. Ciria M, García NA, Ontoria-Oviedo I, González-King H, et al. Mesenchymal stem cell migration and proliferation are mediated by hypoxia­inducible factor­1α upstream of notch and sumo path­ ways. Stem Cells Dev 2017; 26 (13): 973–85. 51. Pakravan K, Babashah S, Sadeghizadeh M, et al. Mi­ croRNA­100 shuttled by mesenchymal stem cell­derived exosomes suppresses in vitro angiogenesis through modulating the mTOR/ HIF­1α/VEGF signaling axis in breast cancer cells. Cell Oncol (Dordr) 2017; 40 (5): 457–70. 52. Yi D, Xiang W, Zhang Q, et al. Human glioblastoma­derived mesenchymal stem cell to pericytes transition and angiogenic capac­ ity in glioblastoma microenvironment. Cell Physiol Biochem 2018; 46 (1): 279–90. 53. Gong M, Yu B, Wang J, et al. Mesenchymal stem cells release exosomes that transfer miRNAs to endothelial cells and promote an­ giogenesis. Oncotarget 2017; 8 (28): 45200–12. 54. Liang X, Zhang L, Wang S, et al. Exosomes secreted by mes­ enchymal stem cells promote endothelial cell angiogenesis by trans­ ferring miR­125a. J Cell Sci 2016; 129 (11): 2182–9. 55. Wang Q, Zhang Z, Ding T, et al. Mesenchymal stem cells over­ expressing PEDF decrease the angiogenesis of gliomas. Biosci Rep 2013; 33 (2): e00019. 56. Chaturvedi P, Gilkes DM, Takano N, Semenza GL. Hypo xia­ inducible factor­dependent signaling between triple­negative breast cancer cells and mesenchymal stem cells promotes macrophage re­ cruitment. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111 (20): E2120–9. 57. Hagenhoff A, Bruns CJ, Zhao Y, et al. Harnessing mesenchy­ mal stem cell homing as an anticancer therapy. Expert Opin Biol Ther 2016; 16 (9): 1079–92. 58. Chen HW, Chen HY, Wang LT, et al. Mesenchymal stem cells tune the development of monocyte­derived dendritic cells toward a myeloid­derived suppressive phenotype through growth­regulated oncogene chemokines. J Immunol 2013; 190 (10): 5065–77. 59. Wang Q, Ding G, Xu X. Immunomodulatory functions of mes­ enchymal stem cells and possible mechanisms. Histol Histopathol 2016; 31 (9): 949–59. 60. Melzer C, von der Ohe J, Hass R. Enhanced metastatic ca­ pacity of breast cancer cells after interaction and hybrid formation with mesenchymal stroma/stem cells (MSC). Cell Commun Sig­ nal 2018; 16: 2. 61. Bassi ÊJ, de Almeida DC, Moraes-Vieira PM, Câmara NO. Exploring the role of soluble factors associated with immune regu­ latory properties of mesenchymal stem cells. Stem Cell Rev 2012; 8 (2): 329–42. 62. De Miguel MP, Fuentes-Julián S, Blázquez-Martínez A, et al. Immunosuppressive properties of mesenchymal stem cells: advances and applications. Curr Mol Med 2012; 12 (5): 574–91. 63. Haddad R, Saldanha-Araujo F. Mechanisms of T­cell immu­ nosuppression by mesenchymal stromal cells: what do we know so far? Biomed Res Int 2014; 2014: 216806. 64. Cordeiro MF, Marmitt LP, Horn AP. Subcutaneous in­ jection of multipotent mesenchymal stromal cells admixed with melanoma cells in mice favors tumor incidence and growth: a sys­ tematic review and meta­analysis. Arch Dermatol Res 2018; 310 (3): 231–240. 65. Duffy MM, Ritter T, Ceredig R, Griffin MD. Mesenchy­ mal stem cell effects on T­cell effector pathways. Stem Cell Res Ther 2011; 2 (4): 34. 66. Burgler S, Mantel PY, Bassin C, et al. RORC2 is involved in T cell polarization through interaction with the FOXP3 promoter. J Immunol 2010; 184 (11): 6161–9. 67. Gottschling S, Granzow M, Kuner R, et al. Mesenchymal stem cells in non­small cell lung cancer­different from others? Insights from comparative molecular and functional analyses. Lung Cancer 2013; 80 (1): 19–29. 68. Yu Y, Xiao CH, Tan LD, et al. Cancer­associated fibroblasts in­ duce epithelial­mesenchymal transition of breast cancercells through paracrine TGF­β signalling. Br J Cancer 2014; 110 (3): 724–32. 69. Galland S, Vuille J, Martin P, Letovanec I, et al. Tumor­ derived mesenchymal stem cells use distinct mechanisms to block the activity of natural killer cell subsets. Cell Rep 2017; 20 (12): 2891–905. 70. Lu Y, Liu J, Liu Y, et al. TLR4 plays a crucial role in MSC­ induced inhibition of NK cell function. Biochem Biophys Res Com­ mun 2015; 464 (2): 541–7. 71. Zhu Q, Zhang X, Zhang L, et al. The IL­6­STAT3 axis medi­ ates a reciprocal crosstalk between cancer­derived mesenchymal stem cells and neutrophils to synergistically prompt gastric cancer progres­ sion. Cell Death Dis 2014; 5 (6): e1295. 72. Yang T, Zhang X, Wang M, et al. Activation of mesenchymal stem cells by macrophages prompts human gastric cancer growth through NF­κB pathway. PLoS One 2014; 9 (5): e97569. 73. Zhang Q, Fu L, Liang Y, et al. Exosomes originating from MSCs stimulated with TGF­β and IFN­γ promote Treg differentia­ tion. J Cell Physiol 2018; 233 (9): 6832–40. ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 ОБЗОР 90 74. Kota DJ, DiCarlo B, Hetz RA, et al. Differential MSC acti­ vation leads to distinct mononuclear leukocyte binding mechanisms. Sci Rep 2014; 4: 4565. 75. Hu X, Zhou Y, Dong K, et al. Programming of the develop­ ment of tumor­promoting neutrophils by mesenchymal stromal cells. Cell Physiol Biochem 2014; 33 (6): 1802–14. 76. Poggi A, Varesano S, Zocchi MR. How to hit mesenchymal stromal cells and make the tumor microenvironment immunostim­ ulant rather than immunosuppressive. Front Immunol 2018; 9: 262. 77. Bach M, Schimmelpfennig C, Stolzing A. Influence of murine mesenchymal stem cells on proliferation, phenotype, vitality, and cy­ totoxicity of murine cytokine­induced killer cells in coculture. PLoS One 2014; 9 (2): e88115. 78. Laranjeira P, Pedrosa M, Pedreiro S, et al. Effect of human bone marrow mesenchymal stromal cells on cytokine production by peripheral blood naive, memory, and effector T cells. Stem Cell Res Ther 2015; 6 (1): 3. 79. Davies LC, Heldring N, Kadri N, Le Blanc K. Mesenchymal stromal cell secretion of programmed death­1 ligands regulates T cell mediated immunosuppression. Stem Cells 2017; 35 (3): 766–76. 80. Rosado MM, Bernardo ME, Scarsella M, et al. Inhibition of B­cell proliferation and antibody production by mesenchymal stro­ mal cells is mediated by T cells. Stem Cells Dev 2015; 24 (1): 93–103. 81. Ji YR, Yang ZX, Han ZB, et al. Mesenchymal stem cells sup­ port proliferation and terminal differentiation of B cells. Cell Physiol Biochem 2012; 30 (6): 1526–37. 82. Di Trapani M, Bassi G, Midolo M, et al. Differential and trans­ ferable modulatory effects of mesenchymal stromal cell­derived extra­ cellular vesicles on T, B and NK cell functions. Sci Rep 2016; 6: 24120. 83. Mezey É, Nemeth K. Mesenchymal stem cells and infectious diseases: Smarter than drugs. Immunol Lett 2015; 168 (2): 208–14. 84. Dostert G, Mesure B, Menu P, Velot É. How do mesenchymal stem cells influence or are influenced by microenvironment through extracellular vesicles communication? Front Cell Dev Biol 2017; (5): 6. 85. Yang Y, Bucan V, Baehre H, et al. Acquisition of new tumor cell properties by MSC­derived exosomes. Int J Oncol 2015; 47 (1): 244–52. 86. Bruno S, Collino F, Deregibus MC, et al. Microvesicles de­ rived from human bone marrow mesenchymal stem cells inhibit tu­ mor growth. Stem Cells Dev 2013; 22: 758–71. 87. Heldring N, Mäger I, Wood MJ, et al. Therapeutic poten­ tial of multipotent mesenchymal stromal cells and their extracellu­ lar vesicles. Hum Gene Ther 2015; 26 (8): 506–17. 88. Shi S, Zhang Q, Xia Y, et al. Mesenchymal stem cell­de­ rived exosomes facilitate nasopharyngeal carcinoma progression. Am J Cancer Res 2016; 6 (2): 459–72. 89. Bruno S, Deregibus MC, Camussi G. The secretome of mes­ enchymal stromal cells: Role of extracellular vesicles in immunomod­ ulation. Immunol Lett 2015; 168 (2): 154–8. 90. Lee JK, Park SR, Jung BK, et al. Exosomesderived from mes­ enchymal stem cells suppress angiogenesis by down­regulating VEGF expression in breast cancer cells. PLoS One 2013; 8 (12): e84256. 91. Chowdhury R, Webber JP, Gurney M, et al. Cancer exosomes trigger mesenchymal stem cell differentiation into pro­angiogen­ ic and pro­invasive myofibroblasts. Oncotarget 2015; 6 (2): 715–31. 92. Gu J, Qian H, Shen L, et al. Gastric cancer exosomes trig­ ger differentiation of umbilical cord derived mesenchymal stem cells to carcinoma­associated fibroblasts through TGF­β/SMAD path­ way. PLoS One 2012; 7: e52465. 93. Cho JA, Park H, Lim EH, Lee KW. Exosomes from breast cancer cells can convert adipose tissue­derived mesenchymal stem cells into myofibroblast­like cells. Int J Oncol 2012; 40 (1): 130–8. 94. Lozito TP, Tuan RS. Endothelial and cancer cells interact with mesenchymal stem cells via both microparticles and secreted factors. J Cell Mol Med 2014; 18 (12): 2372–84. 95. Wang S, Huang S, Sun YL. Epithelial­mesenchymal transition in pancreatic cancer: a review. Biomed Res Int 2017; 2017: 2646148. 96. Wu F, Zhu J, Mao Y, et al. Associations between the epitheli­ al­mesenchymal transition phenotypes of circulating tumor cells and the clinicopathological features of patients with colorectal cancer. Dis Markers 2017; 2017: 9474532. 97. Zhang X, Hu F, Li G, et al. Human colorectal cancer­de­ rived mesenchymal stem cells promote colorectal cancer progres­ sion through IL­6/JAK2/STAT3 signaling. Cell Death Dis 2018; 9 (2): 25. 98. Klopp AH, Lacerda L, Gupta A, et al. Mesenchymal stem cells promote mammosphere formation and decrease E­cadherin in normal and malignant breast cells. PLoS One 2010; 5 (8): e12180. 99. Iser IC, Ceschini SM, Onzi GR, et al. Conditioned medium from adipose­derived stem cells (adscs) promotes epithelial­to­mes­ enchymal­like transition (emt­like) in glioma cells in vitro. Mol Neu­ robiol 2016; 53 (10): 7184–99. 100. Ly C, Dai H, Sun M, et al. Mesenchymal stem cells in­ duce epithelial mesenchymal transition in melanoma by paracrine secretion of transforming growth factor­β. Melanoma Res 2017; 27 (2): 74–84. 101. Giannoni E, Bianchini F, Masieri L, et al. Reciprocal activa­ tion of prostate cancer cells and cancer­associated fibroblasts stimu­ lates epithelial­mesenchymal transition and cancer stemness. Cancer Res 2010; 70 (17): 6945–56. 102. Laurenzana A, Biagioni A, Bianchini F, et al. Inhibition of uPAR­TGFβ crosstalk blocks MSC­dependent EMT in melano­ ma cells. J Mol Med (Berl) 2015; 93 (7): 783–94. 103. Gupta R, Chetty C, Bhoopathi P, et al. Downregulation of uPA/uPAR inhibits intermittent hypoxia­induced epithelial­mesen­ chymal transition (EMT) in DAOY and D283 medulloblastoma cells. Int J Oncol 2011; 38 (3): 733–44. 104. Wu HJ, Yiu WH, Li RX, et al. Mesenchymal stem cells mod­ ulate albumin­induced renal tubular inflammation and fibrosis. PLoS One 2014; 9 (3): e90883. 105. So KA, Min KJ, Hong JH, Lee JK. Interleukin­6 expression by interactions between gynecologic cancer cells and human mesen­ chymal stem cells promotes epithelial­mesenchymal transition. Int J Oncol 2015; 47 (4): 1451–9. 106. Mele V, Muraro MG, Calabrese D, et al. Mesenchymal stromal cells induce epithelial­to­mesenchymal transition in hu­ man colorectal cancer cells through the expression of surface­bound TGF­β. Int J Cancer 2014; 134 (11): 2583–94. 107. Luo D, Hu S. Mesenchymal stem cells promote cell inva­ sion and migration and autophagy­induced epithelial­mesenchymal transition in A549 lung adenocarcinoma cells. Cell Biochem Funct 2018; 36 (2): 88–94. 108. Martin FT, Dwyer RM, Kelly J, et al. Potential role of mes­ enchymal stem cells (MSCs) in the breast tumour microenvironment: stimulation of epithelial to mesenchymal transition (EMT). Breast Cancer Res Treat 2010; 124 (2): 317–26. 109. Song L, Zhou X, Jia HJ, et al. Effect of hGC­MSCs from human gastric cancer tissue on cell proliferation, invasion and ep­ ithelial­mesenchymal transition in tumor tissue of gastric cancer tumor­bearing mice. Asian Pac J Trop Med 2016; 9 (8): 796–800. 110. Chiabotto G, Bruno S, Collino F, Camussi G. Mesenchy­ mal stromal cells epithelial transition induced by renal tubular cells­ derived extracellular vesicles. PLoS One 2016; 11 (7): e0159163. 111. Mani SA, Guo W, Liao MJ, et al. The epithelial­mesen­ chymal transition generates cells with properties of stem cells. Cell 2008; 133 (4): 704–15. 112. Banyard J, Bielenberg DR. The role of EMT and MET in cancer dissemination. Connect Tissue Res 2015; 56 (5): 403–13. 113. Jolly MK, Ware KE, Gilja S, et al. EMT and MET: neces­ sary or permissive for metastasis? Mol Oncol 2017; 11 (7): 755–69. 114. Ju JA, Godet I, Ye IC, et al. Hypoxia selectively enhances integrin α5β1 receptor expression in breast cancer to promote me­ tastasis. Mol Cancer Res 2017; 15 (6): 723–34. 115. El Marsafy S, Larghero J. Mesenchymal stem cells: key ac­ tors in tumor niche. Curr Stem Cell Res Ther 2015; 10 (6): 523–9. 116. Krstic J, Trivanovic D, Jaukovic A, et al. Metabolic plas­ ticity of stem cells and macrophages in cancer. Front Immunol 2017; 8: 939. ОБЗОР 91ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 91 117. Melzer C, von der Ohe J, Lehnert H, et al. Cancer stem cell niche models and contribution by mesenchymal stroma/stem cells. Mol Cancer 2017; 16: 28. 118. Seke Etet PF, Vecchio L, Bogne Kamga P, et al. Normal he­ matopoiesis and hematologic malignancies: role of canonical Wnt signaling pathway and stromal microenvironment. Biochim Biophys Acta 2013; 1835 (1): 1–10. 119. Nwabo Kamdje AH, Seke Etet PF, et al. New targeted ther­ apies for breast cancer: A focus on tumor microenvironmental sig­ nals and chemoresistant breast cancers. World J Clin Cases 2014; 2 (12): 769–86. 120. Seke Etet PF, Vecchio L, Nwabo Kamdje AH. Interactions be­ tween bone marrow stromal microenvironment and B­chronic lym­ phocytic leukemia cells: any role for Notch, Wnt and Hh signaling pathways? Cell Signal 2012; 24 (7): 1433–43. 121. Maeda K, Enomoto A, Hara A, et al. Identification of me­ flin as a potential marker for mesenchymal stromal cells. Sci Rep 2016; 6: 22288. 122. Corcoran KE, Trzaska KA, Fernandes H, et al. Mesenchy­ mal stem cells in early entry of breast cancer into bone marrow. PLoS One 2008; 3 (6): e2563. 123. Hou L, Wang X, Zhou Y, et al. Inhibitory effect and mech­ anism of mesenchymal stem cells on liver cancer cells. Tumour Biol 2014; 35 (2): 1239–50. 124. Nakata R, Shimada H, Fernandez GE, et al. Contribution of neuroblastoma­derived exosomes to the production of pro­tumori­ genic signals by bone marrow mesenchymal stromal cells. J Extracell Vesicles 2017; 6 (1): 1332941. 125. Jakubikova J, Cholujova D, Hideshima T, et al. A novel 3D mesenchymal stem cell model of the multiple myeloma bone mar­ row niche: biologic and clinical applications. Oncotarget 2016; 7 (47): 77326–41. 126. von der Heide EK, Neumann M, Vosberg S, et al. Molec­ ular alterations in bone marrow mesenchymal stromal cells de­ rived from acute myeloid leukemia patients. Leukemia 2017; 31 (5): 1069–8. 127. Kim JA, Shim JS, Lee GY, et al. Microenvironmental re­ modeling as a parameter and prognostic factor of heterogeneous leu­ kemogenesis in acute myelogenous leukemia. Cancer Res 2015; 75 (11): 2222–31. 128. Secchiero P, Zorzet S, Tripodo C, et al. Human bone mar­ row mesenchymal stem cells display anti­cancer activity in SCID mice bearing disseminated non­Hodgkin’s lymphoma xenografts. PLoS One 2010; 5 (6): e11140. 129. Böhrnsen F, Fricke M, Sander C, et al. Interactions of human MSC with head and neck squamous cell carcinoma cell line PCI­13 reduce markers of epithelia­mesenchymal transition. Clin Oral In­ vestig 2015; 19 (5): 1121–8. 130. Clarke MR, Imhoff FM, Baird SK. Mesenchymal stem cells inhibit breast cancer cell migration and invasion through secretion of tissue inhibitor of metalloproteinase­1 and ­2. Mol Carcinogen 2015; 54 (10): 1214–9. 131. Luo J, Lee SO, Cui Y, et al. Infiltrating bone marrow mes­ enchymal stem cells (BM­MSCs) increase prostate cancer cell inva­ sion via altering the CCL5/HIF2α/androgen receptor signals. Onco­ target 2015; 6 (29): 27555–65. 132. DeBerardinis RJ, Chandel NS. Fundamentals of cancer me­ tabolism. Sci Adv 2016; 2 (5): e1600200. 133. He X, Wang H, Jin T, et al. TLR4 activation promotes bone marrow MSC proliferation and osteogenic differentiation via Wnt3a and Wnt5a signaling. PLoS One 2016; 11 (3): e0149876. 134. Zgheib A, Pelletier-Bonnier É, Levros LC Jr, Annabi B. Se­ lective JAK/STAT3 signalling regulates transcription of colony stim­ ulating factor­2 and ­3 in Concanavalin­A­activated mesenchymal stromal cells. Cytokine 2013; 63 (2): 187–93. 135. Waterman RS, Henkle SL, Betancourt AM. Mesenchymal stem cell 1 (MSC1)­based therapy attenuates tumor growth where­ as MSC2­treatment promotes tumor growth and metastasis. PLoS One 2012; 7 (9): e45590. 136. Dabrowski FA, Burdzinska A, Kulesza A, et al. Comparison of the paracrine activity of mesenchymal stem cells derived from hu­ man umbilical cord, amniotic membrane and adipose tissue. J Ob­ stet Gynaecol Res 2017; 43 (11): 1758–68. 137. Li L, Tian H, Chen Z, et al. Inhibition of lung cancer cell pro­ liferation mediated by human mesenchymal stem cells. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2011; 43 (2): 143–8. 138. Hong IS, Lee HY, Kang KS. Mesenchymal stem cells and cancer: friends or enemies? Mutat Res 2014; 768: 98–106. 139. Ridge SM, Sullivan FJ, Glynn SA. Mesenchymal stem cells: key players in cancer progression. Mol Cancer 2017; 16 (1): 31. 140. Melzer C, von der Ohe J, Hass R. Concise review: Crosstalk of mesenchymal stroma/stem­like cells with cancer cells provides ther­ apeutic potential. Stem Cells 2018. doi: 10.1002/stem.2829. 141. Daquinag AC, Tseng C, Zhang Y, et al. Targeted proapopto­ tic peptides depleting adipose stromal cells inhibit tumor growth. Mol Ther 2016; 24 (1): 34–40. 142. Lou G, Song X, Yang F, et al. Exosomes derived from miR­ 122­modified adipose tissue­derived MSCs increase chemosensitivity of hepatocellular carcinoma. J Hematol Oncol 2015; 8: 122. 143. Lin R, Wang S, Zhao RC. Exosomes from human adipose­ derived mesenchymal stem cells promote migration through Wnt sig­ naling pathway in a breast cancer cell model. Mol Cell Biochem 2013; 383 (1–2): 13–20. 144. Timari H, Shamsasenjan K, Movassaghpour A, et al. The ef­ fect of mesenchymal stem cell­derived extracellular vesicles on hema­ topoietic stem cells fate. Adv Pharm Bull 2017; 7 (4): 531–46. 145. Barberini DJ, Freitas NP, Magnoni MS, et al. Equine mes­ enchymal stem cells from bone marrow, adipose tissue and umbilical cord: immunophenotypic characterization and differentiation poten­ tial. Stem Cell Res Ther 2014; 5 (1): 25. 146. Huang L, Niu C, Willard B, et al. Proteomic analysis of por­ cine mesenchymal stem cells derived from bone marrow and umbi­ lical cord: implication of the proteins involved in the higher migra­ tion capability of bone marrow mesenchymal stem cells. Stem Cell Res Ther 2015; 6: 77. 147. Zhang X, Tu H, Yang Y, et al. Mesenchymal stem cell­derived extracellular vesicles: roles in tumor growth, progression, and drug re­ sistance. Stem Cells Int 2017; 2017: 1758139. 148. Khan M, Adil SE, Olson AL. The role of mesenchymal stem cells in oncology and regenerative medicine. Future Oncol 2017; 13 (9): 821–31. 149. Yang X, Hou J, Han Z, et al. One cell, multiple roles: con­ tribution of mesenchymal stem cells to tumor development in tumor microenvironment. Cell Biosci 2013; 3 (1): 5. ФІЗІОЛОГІЧНА СИСТЕМА СПОЛУЧНОЇ ТКАНИНИ І ОНКОГЕНЕЗ. IV. МЕЗЕНХІМАЛЬНА СТОВБУРОВА КЛІТИНА: ЩО ЗУМОВЛЮЄ НЕОДНОЗНАЧНІСТЬ ЇЇ ДІЇ? Н.М. Бережна, В.Ф. Чехун Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, Україна Резюме. Мезенхімальна стовбурова клітина (MSC) має низку властивостей, які відрізняють її від ін- ших клітин сполучної тканини, може справляти різноспрямований вплив (прискорення і гальмуван- ня) на ріст пухлин. Водночас зараз MSC досить широко використовуються при лікуванні низки за- хворювань, у тому числі неонкологічних. Враховую- чи викладене, метою огляду є спрямований аналіз ролі і механізмів участі MSC у розвитку злоякіс- них новоутворень. Проаналізовано сучасні відомос- ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 ОБЗОР 92 ті щодо тропізму MSC і міграції цих клітин у мі- крооточення пухлини, впливу на перебіг пухлинного росту (включаючи формування ніш), на ангіогенез та імунологічні процеси (стосовно яких зафіксова- но переважно супресивну дію). Розглянуто значен- ня MSC і їх везикул в епітеліально-мезенхімально- му переході, зміні властивостей пухлинних клітин і характеру росту злоякісного новоутворення (ін- тенсивність проліферації, метастазування). Об- говорюються питання гетерогенності MSC, а та- кож впливу мікрооточення на їх функціонування. Підкреслено, що роль MSC у пухлинному процесі виходить за межі мікрооточення. Постульовано, що сформульовані на сьогодні уявлення щодо учас- ті MSC у пухлинному рості достатньо суперечливі, що зумовлює настороженість у зв’язку з наслідка- ми їх клінічного використання і свідчить про необ- хідність розробки додаткових критеріїв для засто- сування цих клітин в терапії. Ключові слова: система сполучної тканини, онкогенез, мезенхімальна стовбурова клітина, міграція, мікрооточення, стимуляція росту пухлини, ангіогенез, імуносупресія, ніші, епітеліально­мезенхімальний перехід, везикули, miRNs. PHYSIOLOGICAL SYSTEM OF CONNECTIVE TISSUE AND ONCOGENESIS. IV. MESENCHIMAL STEM CELL: WHAT DOES ITS IDENTIFICATION MEAN? N.M. Berezhnaya, V.F. Chekhun R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, NAS of Ukraine, Kyiv, Ukraine Summary. The mesenchymal stem cell (MSC) has a number of properties that distinguish it from other connective tissue cells, can have a multidirectional ef- fect (stimulation and inhibition) on tumor growth. At the same time, MSC is now widely used for the treat- ment of a number of diseases, including non-oncolo gical. Considering the foregoing, the purpose of this review was a separate examination of the role and mechanisms of MSC involvement in the tumor process. Modern data on the tropism of MSC and its migration to the tumor mi- croenvironment, on the effect on the tumor process (in- cluding the formation of niches), on angiogenesis and immunological processes (in which the predominant- ly suppressive effect manifests itself) are analyzed. The importance of MSC and their vesicles in the epithelial- mesenchymal transition, the changes in the properties of tumor cells and the character of tumor growth (the in- tensity of proliferation, metastasis) are considered. The issue of MSC heterogeneity is discussed, as well as the influence of the microenvironment on their functioning. It is emphasized that the role of MSC in the tumor pro- cess goes beyond the microenvironment. It is postulated that the current ideas about the participation of MSC in tumor growth are quite contradictory, which justifies the suspicion regarding the consequences of the clinical use of MSC and the need to develop additional criteria for the use of these cells in therapy. Key Words: connective tissue system, oncogenesis, mesenchymal stem cell, migration, microenvironment, tumor growth stimulation, angiogenesis, immunosuppression, niches, epithelial­mesenchymal transition, vesicles, miRNs. Aдрес для переписки: Бережная Н.М. 03022, Киев, ул. Васильковская, 45 Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины E­mail: berezh@onconet.kiev.ua Получено: 22.06.2018

Схожі ресурси