Гормоночувствительный рак молочной железы: молекулярно-биологические и клинические аспекты предоперационной противоопухолевой гормонотерапии

В обзоре проанализированы современные представления о молекулярных механизмах участия гормонов (эстрогенов), ростовых факторов, внутриклеточных белковых продуктов онкогенов и генов-супрессоров в патогенезе и клиническом течении рака молочной железы (РМЖ). На основе информации о...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2018
Автор:	Пономарева, О.В.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України 2018
Назва видання:	Онкологія
Теми:	Международный опыт
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/145549
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Гормоночувствительный рак молочной железы: молекулярно-биологические и клинические аспекты предоперационной противоопухолевой гормонотерапии / О.В. Пономарева // Онкологія. — 2018. — Т. 20, № 2. — С. 118-129. — Бібліогр.: 112 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-145549
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1455492019-01-24T01:23:22Z Гормоночувствительный рак молочной железы: молекулярно-биологические и клинические аспекты предоперационной противоопухолевой гормонотерапии Пономарева, О.В. Международный опыт В обзоре проанализированы современные представления о молекулярных механизмах участия гормонов (эстрогенов), ростовых факторов, внутриклеточных белковых продуктов онкогенов и генов-супрессоров в патогенезе и клиническом течении рака молочной железы (РМЖ). На основе информации о молекулярной биологии РМЖ в настоящее время активно разрабатываются терапевтические алгоритмы пред- и послеоперационного лечения с заменой традиционной химиотерапии гормонотерапией (ГТ) без риска ухудшения отдаленных результатов. Наиболее изучаемая сейчас опция терапии РМЖ — неоадъювантное лечение. Активно разрабатываются вопросы показаний к проведению тех или иных режимов неоадъювантной ГТ, текущей оценки ее эффективности, продолжительности такого лечения, механизмов резистентности опухолевых клеток к ГТ. Показано, что резистентность к антиэстрогенной терапии связана с двунаправленными перекрестными связями между рецепторами эстрогенов, рецепторами факторов роста и нисходящими киназами сигнальных путей. Для оптимизации результатов ГТ активно исследуются различные комбинации препаратов ГТ и целевых ингибиторов внутриклеточных сигнальных молекул (рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ, молекул-звеньев сигнального пути PI3K/Akt/mTOR). В огляді проаналізовано сучасні уявлення про молекулярні механізми участі гормонів (естрогенів), ростових факторів, внутрішньоклітинних білкових продуктів онкогенів і генів- супресорів у патогенезі та клінічному перебігу раку молочної залози (РМЗ). На основі інформації щодо молекулярної біології РМЗ наразі активно розробляють терапевтичні алгоритми перед- і післяопераційного лікування із заміною традиційної хіміотерапії гормонотерапією (ГТ) без ризику погіршення віддалених результатів. Найбільшу увагу привертає зараз неоад’ювантна ГТ. Активно вивчаються питання показань до застосування тих чи інших режимів неоад’ювантної ГТ, поточної оцінки її ефективності, тривалості проведення, механізмів резистентності пухлинних клітин до ГТ. Встановлено, що резистентність до антиестрогенної терапії пов’язана з двоспрямованими перехресними зв’язками між рецепторами естрогенів, рецепторами факторів росту і низхідними кіназами їх сигнальних шляхів. Для покращення результатів ГТ активно досліджують різні комбінації препаратів ГТ і таргетних інгібіторів внутрішньоклітинних сигнальних молекул (рецепторні та нерецепторні тирозинкінази, молекулярні ланки сигнального шляху PI3K/Akt/mTOR). The review analyzes modern ideas about the molecular mechanisms of the participation of hormones (estrogens), growth factors, intracellular protein products of oncogenes and suppressor genes in the pathogenesis and clinical course of breast cancer (BC). On the basis of information on molecular biology of BC, therapeutic algorithms for pre- and post-operative treatment are being actively developed with the replacement of traditional chemotherapy with hormone therapy (HT) without the risk of worsening of long-term results. The most currently studied option for BC therapy is neoadjuvant treatment. The questions of indications for carrying out certain regimens of neoadjuvant hormonal therapy, current evaluation of its effectiveness, duration of such treatment, mechanisms of resistance of tumor cells to HT are being actively developed. It is shown that resistance to anti-estrogen therapy is associated with bidirectional cross-links between estrogen receptors, growth factor receptors and downstream kinases of signaling pathways. To optimize the results of HT, various combinations of HT drugs and target inhibitors of intracellular signaling molecules (receptor and non-receptor tyrosine kinases, PI3K/Akt/mTOR signal molecule molecules) are actively being studied. 2018 Article Гормоночувствительный рак молочной железы: молекулярно-биологические и клинические аспекты предоперационной противоопухолевой гормонотерапии / О.В. Пономарева // Онкологія. — 2018. — Т. 20, № 2. — С. 118-129. — Бібліогр.: 112 назв. — рос. 1562-1774 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/145549 ru Онкологія Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Международный опыт Международный опыт
spellingShingle	Международный опыт Международный опыт Пономарева, О.В. Гормоночувствительный рак молочной железы: молекулярно-биологические и клинические аспекты предоперационной противоопухолевой гормонотерапии Онкологія
description	В обзоре проанализированы современные представления о молекулярных механизмах участия гормонов (эстрогенов), ростовых факторов, внутриклеточных белковых продуктов онкогенов и генов-супрессоров в патогенезе и клиническом течении рака молочной железы (РМЖ). На основе информации о молекулярной биологии РМЖ в настоящее время активно разрабатываются терапевтические алгоритмы пред- и послеоперационного лечения с заменой традиционной химиотерапии гормонотерапией (ГТ) без риска ухудшения отдаленных результатов. Наиболее изучаемая сейчас опция терапии РМЖ — неоадъювантное лечение. Активно разрабатываются вопросы показаний к проведению тех или иных режимов неоадъювантной ГТ, текущей оценки ее эффективности, продолжительности такого лечения, механизмов резистентности опухолевых клеток к ГТ. Показано, что резистентность к антиэстрогенной терапии связана с двунаправленными перекрестными связями между рецепторами эстрогенов, рецепторами факторов роста и нисходящими киназами сигнальных путей. Для оптимизации результатов ГТ активно исследуются различные комбинации препаратов ГТ и целевых ингибиторов внутриклеточных сигнальных молекул (рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ, молекул-звеньев сигнального пути PI3K/Akt/mTOR).
format	Article
author	Пономарева, О.В.
author_facet	Пономарева, О.В.
author_sort	Пономарева, О.В.
title	Гормоночувствительный рак молочной железы: молекулярно-биологические и клинические аспекты предоперационной противоопухолевой гормонотерапии
title_short	Гормоночувствительный рак молочной железы: молекулярно-биологические и клинические аспекты предоперационной противоопухолевой гормонотерапии
title_full	Гормоночувствительный рак молочной железы: молекулярно-биологические и клинические аспекты предоперационной противоопухолевой гормонотерапии
title_fullStr	Гормоночувствительный рак молочной железы: молекулярно-биологические и клинические аспекты предоперационной противоопухолевой гормонотерапии
title_full_unstemmed	Гормоночувствительный рак молочной железы: молекулярно-биологические и клинические аспекты предоперационной противоопухолевой гормонотерапии
title_sort	гормоночувствительный рак молочной железы: молекулярно-биологические и клинические аспекты предоперационной противоопухолевой гормонотерапии
publisher	Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
publishDate	2018
topic_facet	Международный опыт
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/145549
citation_txt	Гормоночувствительный рак молочной железы: молекулярно-биологические и клинические аспекты предоперационной противоопухолевой гормонотерапии / О.В. Пономарева // Онкологія. — 2018. — Т. 20, № 2. — С. 118-129. — Бібліогр.: 112 назв. — рос.
series	Онкологія
work_keys_str_mv	AT ponomarevaov gormonočuvstvitelʹnyjrakmoločnojželezymolekulârnobiologičeskieikliničeskieaspektypredoperacionnojprotivoopuholevojgormonoterapii
first_indexed	2025-07-10T21:56:22Z
last_indexed	2025-07-10T21:56:22Z
_version_	1837298717424615424
fulltext	ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ 118 Проблема рака молочной железы (РМЖ) по- прежнему привлекает пристальное внимание из- за нарастающей заболеваемости и весьма высо- кой смертности. Ежегодно в мире РМЖ заболева- ют около 1 млн женщин (прирост 2% в год); из них 500 тыс. в промышленно развитых странах, где за- болеваемость РМЖ в последние годы вышла на пер- вое место среди других злокачественных новообра- зований (ЗН) у женщин. Достижения в области биохимии и молекуляр- ной биологии позволили выделить некоторые зна- чимые показатели, которые могут помочь в прогно- зе раннего РМЖ и в выборе неоадъювантной (НАТ) и адъювантной терапии (АТ). К ним относятся кле- точные или тканевые маркеры, определяемые не- посредственно в опухолевой ткани, большинство которых характеризует определенные биологиче- ские особенности опухоли, специфику ее регуля- ции, закономерности клинического течения и от- вета на различные типы лечебного воздействия. Примерами могут служить гормональная чувстви- тельность ЗН или их склонность к инвазии и мета- стазированию. Для некоторых молекулярных мар- керов конкретная биологическая функция пока не установлена. Методология стратификации пациентов для проведения того или иного типа лечения с целью получения максимальной пользы и минимизации рисков эволюционировала от конституционально- фенотипического (основанного на наблюдательно- сти врача) метода до использования единых про- гностических систем, дополнительно включающих морфологические, иммуногистохимические, био- химические, молекулярно-биологические методы. Необходимость создания комплексных прогно- стических шкал становится все более актуальной в связи с расширением терапевтических возмож- ностей клинической онкологии. Арсенал послед- ней не только накопил значительное число про- веренных мощных химических агентов, потенци- ал которых еще далеко не исчерпан, но постоянно пополняется новыми цитотоксическими и цито- статическими препаратами. Часть из них являют- ся таргетными и могут использоваться в узкоспе- цифических молекулярно-клинических ситуациях. Однако следует учитывать, что как разработанные ГОРМОНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: МОЛЕКУЛЯРНО- БИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ В обзоре проанализированы современные представления о молекулярных механизмах участия гормонов (эстрогенов), ростовых факторов, внутри- клеточных белковых продуктов онкогенов и генов-супрессоров в патогене- зе и клиническом течении рака молочной железы (РМЖ). На основе ин- формации о молекулярной биологии РМЖ в настоящее время активно раз- рабатываются терапевтические алгоритмы пред- и послеоперационного лечения с заменой традиционной химиотерапии гормонотерапией (ГТ) без риска ухудшения отдаленных результатов. Наиболее изучаемая сейчас оп- ция терапии РМЖ — неоадъювантное лечение. Активно разрабатывают- ся вопросы показаний к проведению тех или иных режимов неоадъювант- ной ГТ, текущей оценки ее эффективности, продолжительности такого лечения, механизмов резистентности опухолевых клеток к ГТ. Показано, что резистентность к антиэстрогенной терапии связана с двунаправлен- ными перекрестными связями между рецепторами эстрогенов, рецепто- рами факторов роста и нисходящими киназами сигнальных путей. Для оп- тимизации результатов ГТ активно исследуются различные комбинации препаратов ГТ и целевых ингибиторов внутриклеточных сигнальных мо- лекул (рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ, молекул-звеньев сиг- нального пути PI3K/Akt/mTOR). О.В. Пономарева Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, Украина Ключевые слова: рак молочной железы, неоадъювантное лечение, гормонотерапия, резистентность, таргетная терапия. МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ 119ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 119 ранее цитотоксические противоопухолевые сред- ства, так и современные таргетные агенты имеют побочные токсические эффекты, которые способ- ны ухудшить качество жизни пациентов. Поэто- му оптимальный выбор лекарственных подходов к пред- и послеоперационной терапии пациентов с операбельной формой ЗН в последние годы про- изводится с позиций минимизации потенциаль- ных побочных эффектов; однако при этом баланс «риск/польза» должен быть соблюден. Особен- ный интерес, учитывая несравнимо более прием- лемый спектр токсичности в сравнении с химио- терапией (ХТ), вызывает возможность проведения неоадъювантной (НАГТ) и адъювантной гормоно- терапии (ГТ) у пациенток с операбельным РМЖ. Выделению контингента больных, у которых воз- можно без риска ухудшения отдаленных резуль- татов лечения исключить из терапевтического ал- горитма пред- и послеоперационную ХТ с прове- дением на соответствующих этапах лечения ГТ, равноценной по общей и безрецидивной выживае- мости, посвящено значительное количество иссле- дований. Однако работа в этом направлении ока- залась бы невозможной без активного использова- ния современных знаний в области молекулярной биологии опухолевого роста. Нарастающий поток информации о молеку- лярно-биологической природе РМЖ основывает- ся на более ранних представлениях о механизмах гормонального канцерогенеза — одной из разно- видностей эндогенного химического канцероге- неза. В работах различных авторов показано, что гормональный канцерогенез характеризуется, как правило, сочетанием процессов активации онко- генов (мутация, транслокация, амплификация, аддукция промотора рядом с протоонкогеном) и инактивации генов-супрессоров [1, 2]. Эпиге- нетический механизм канцерогенеза связан с на- рушением регуляции клеточного роста, функции клетки и экспрессии генов без повреждения гено- ма. При этом эффекте эндогенных или экзогенных канцерогенов происходит инактивация белковых продуктов генов-супрессоров или активация бел- ков, участвующих в передаче ростовых сигналов. Такое воздействие, как правило, не вызывает раз- вития ЗН, но приводит к пролиферации мутант- ного клона и формированию опухолевого про- цесса. Рак характеризуется также генетической нестабильностью. В норме существует баланс не- гативных и позитивных мессенджеров РНК, одна- ко вследствие деструкции либо инактивации су- прессорных генов регулируемое деление клеток, в том числе эпителия молочной железы, замеща- ется бессистемным [3, 4]. По объему выполненных исследований и их значимости для понимания механизмов гормо- нального канцерогенеза, включая РМЖ, наиболь- шее внимание привлекают стероидные гормоны, в первую очередь эстрогены. Согласно современ- ным представлениям, эндогенные и экзогенные эстрогены способствуют развитию ЗН, стимулируя размножение нормальных эпителиальных клеток; увеличение числа клеточных делений повышает вероятность повреждения генетического аппарата; при определенных условиях это приводит к ини- циации и прогрессированию опухолевого процес- са, что дополнительно поддерживается сохраняю- щейся избыточной гормональной стимуляцией. Иными словами, терапевтическое ограничение последней может быть воздействием, предупреж- дающим (или задерживающим) развитие гормоно- зависимых опухолей, включая РМЖ, у человека. Эстрогены образуются из андрогенных пред- шественников под влиянием фермента аромата- зы, принадлежащего к суперсемейству цитохромов Р450 (CYP 19). РМЖ у женщин является примером взаимосвязи между развитием опухоли и уровнем сигнальных молекул, регулируемых экспрессией изоформ Р450. Один из тканеспецифических вари- антов CYP 19 выявляют в стромальных клетках жи- ровой ткани, фибробластах кожи, клетках сосуди- стой стенки, макрофагах и лимфоцитах, что свиде- тельствует о возможности локального образования избыточных концентраций эстрогенов в зоне опу- холевого поражения молочной железы [5–8]. Син- тез эстрадиола является следствием катализируе- мого ароматазой дегидрирования тестостерона [9]. Экспрессия ароматазы в период менопаузы не рав- номерна по клеткам молочной железы; выявлена прямая корреляция между повышенным уровнем мРНК и ферментативной активностью ароматазы в определенных участках молочной железы и, сле- довательно, локальным хроническим повышени- ем уровня эстрогенов в этих участках с развитием в них ЗН [10]. Активность ароматазы может быть зафиксирована при исследовании in vitro и in vivo в большинстве опухолей молочной железы и в жи- ровой ткани этого органа. Факторы, регулирующие активность ароматазы в молочной железе, окон- чательно не установлены. Одним из условий по- вышенного риска заболевания РМЖ является де- фицит андрогенов даже при неизмененном уровне эстрогенов. Данные относительно роли пролакти- на в механизмах индукции РМЖ остаются проти- воречивыми [5, 11]. Возникновение пременопаузального РМЖ в определенной степени связано с избыточной продукцией ряда митогенных факторов, в том чис- ле инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1), или соматомедина С, — одного из важнейших пред- ставителей семейства инсулиноподобных факто- ров роста, осуществляющих эндокринную, ауто- кринную и паракринную регуляцию процессов ро- ста, развития и дифференцировки клеток и тканей организма [12, 13]. IGF1 является эндокринным посредником действия соматотропного гормона, в связи с чем и получил название соматомедин. IGF1 продуцируется гепатоцитами в ответ на сти- ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ 120 муляцию их соматотропиновых рецепторов. В пе- риферических тканях именно IGF1 обеспечивает практически все физиологические эффекты сома- тотропного гормона [14]. IGF1 — мощный стиму- лятор пролиферации клеток РМЖ, может ускорять рост опухолевых клеток независимо от экспрессии в них рецепторов эстрогенов (ER), а также повы- шать их метастатический потенциал. Открытие ER, в частности эстрадиола, осущест- влено Jensen и Jakobsen, которые синтезировали меченный по тритию эстрадиол и показали, что гормон накапливается в молочных железах, матке, печени, гипоталамусе, гипофизе, костях. Рецепто- ры прогестерона (PgR) также являются объектом изучения, во-первых, как первое необходимое зве- но реакции клеток молочной железы на прогести- ны, что определяет их чувствительность к препара- там прогестинового ряда; во-вторых, потому, что синтез PgR в клетках РМЖ индуцируется эстроге- нами [15–17]. Биологические эффекты эстрогенов реализу- ются в результате их взаимодействия с ядерными, цитозольными и митохондриальными рецептора- ми, что обеспечивает развитие геномных и неге- номных изменений в клетке-мишени. В частно- сти, возможны изменения экспрессии и активно- сти многих компонентов систем внутриклеточной передачи сигналов от гормонов и факторов роста. Это, в том числе, рецепторные тирозинкиназы (ре- цепторы эпидермального фактора роста (EGFR (HER1, Erb1)/HER2 (Erb2), 3, 4), рецепторы IGF1 (IGFR1)); малые G-белки подгрупп RAS и RHO (интегрируют пост рецепторные импульсы от ком- понентов различных сигнальных путей); нерецеп- торная тирозинкиназа SRC (гомолог белкового продукта онкогена v-src, входящего в геном виру- са саркомы Рауса); тирозинкиназы MAP-киназных каскадов (обеспечивают внутриклеточную пере- дачу митогенных сигналов); составляющие сиг- нального пути PI3K/Akt/mTOR (служат для пе- редачи сигналов, активирующих пролиферацию и подвижность клеток, и для регуляции митохон- дриальных механизмов апоптоза); факторы транс- крипции (MYС, FOS, JUN) [18–29]. В зависимо- сти от ряда факторов, в частности наличия коак- тиваторов и корепрессоров, возможны различные модифицирующие воздействия эстрогенов на ДНК клетки и процесс транскрипции. К числу коактива- торов относятся SRC-1, CPB/p300, TIF2, A1B1. Та- ким образом, активацию А1В1 выявляют в 5–10% РМЖ [5, 30]. Установлено, что онкобелок MYС экспрессируется в 17,1% наблюдений первично- го РМЖ и в 33% — в группе больных с последую- щим развитием метастазов. Опухоли с экспресси- ей MYС у больных метастатическим РМЖ слабее реагируют на ХТ, чем на ГТ [31, 32]. В последние годы отмечено, что активация эстрогензависи- мых генов и процессов обеспечивается не толь- ко при участии гормон-рецепторного взаимодей- ствия, но и комплексом, включающим активизи- рующий протеин (АП-1) и многофункциональные белки JUN и FОS [5]. Важная роль в регуляции клеточного деления принадлежит циклинам, накапливающим клет- ки либо в G-1, либо в G-2 фазах клеточного цик- ла и синхронизирующим переход из одной фазы в другую. Антиэстрогены уменьшают экспрессию циклина D-1 [5]. Эстрогены являются промоторами наруше- ний ДНК, которые копируются в последующих клеточных поколениях. Под влиянием эстроге- нов клетки синтезируют и секретируют собствен- ные факторы роста, которые оказывают стимули- рующее действие на строму [4]. Результатами вза- имодействия ER, репортерного гена люциферазы и транскрипционных генов являются стимуляция IGF1 и трансформирующего фактора роста альфа (TGF-α), подавление трансформирующего факто- ра роста бета (TGF-β) [33]. TGF-α — представи- тель семейства EGF, часто выявляемый в ЗН с вы- соким уровнем EGFR, стимулирует митотическую активность и рост опухолевых и нормальных кле- ток эпителиального происхождения, обладает ан- тигенной активностью [34]. TGF-β тормозит де- ление клеток (как нормальных, так и некоторых опухолевых), повышает их дифференцировку, сти- мулирует рост коллагена и фибробластов, то есть оказывает действие, противоположное эффекту TGF-α. Антиэстрогены способны понижать уро- вень TGF-α у больных в постменопаузе с высоким уровнем экспрессии ER. Среди генотоксических эффектов отдельных гормонов следует отметить способность эстрогенов вызывать накопление микросателлитных структур ДНК — как одного из проявлений дефектной репа- рации ее повреждений. Микросателлитные после- довательности ДНК выступают как один из фак- торов нестабильности генома. Микросателлит- ные последовательности ДНК играют важную роль в функционировании генома на биохимическом, молекулярном и субклеточном уровнях [35]. Но- вообразования с нарушенной системой репарации ДНК (mismatch repair deficiency) и, как следствие, микросателлитной нестабильностью в последние годы являются объектом пристального изучения в качестве мишени для иммунотерапии злокаче- ственных опухолей — препаратов, являющихся ин- гибиторами контрольных точек [36]. Значительная часть малигнизированных клеток погибает на ранних стадиях промоции вследствие апоптоза. В то же время многие гормоны, в том чис- ле эстрогены, индуцируют повышение уровня экс- прессии негативного регулятора апоптоза BCL-2, что, в свою очередь, приводит к подавлению апоп- тоза, тем самым стимулируя развитие опухоли [37]. Значительную роль в механизмах развития РМЖ играют нарушения структуры и функций продуктов супрессорных генов p53, BRCA1, RB1, PTEN [4, 38]. МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ 121ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 121 Таким образом, накоплен достаточный объем информации, которая может служить обосновани- ем для разработки комбинированных режимов ГТ и таргетной терапии и выделения когорт пациентов, нуждающихся в применении таких схем лечения. В последние годы акцент в лекарственном лече- нии пациентов с операбельным РМЖ переносится с АТ на НАТ. Для ряда клинических ситуаций, от- личающихся агрессивным течением, получены не- оспоримые доказательства зависимости отдален- ных результатов лечения от достижения полного морфологического ответа на НАТ [39–42]. Пото- му вполне закономерным выглядит поиск анало- гичных подходов к лечению прогностически более благоприятных подтипов РМЖ. Основные концеп- ции планирования лечения при РМЖ подверглись фундаментальному изменению. В процессе оптими- зации терапии РМЖ НАГТ представляет дополни- тельную возможность улучшить результаты прово- димого лечения и сохранить качество жизни боль- ных [43]. Одной из основных задач НАТ при РМЖ является возможность проведения органосохраня- ющего хирургического лечения. Косметический аспект противоопухолевого хирургического лече- ния — один из немаловажных компонентов каче- ства жизни женщины в любой возрастной группе. Исследования последних лет показали, что прове- дение НАГТ при эстроген-рецептор-положитель- ном (ER+) первичном РМЖ в постменопаузе пред- почтительнее неоадъювантной ХТ из-за меньшей токсичности. К настоящему моменту не получено достоверной информации о возможности улучше- ния отдаленных результатов лечения с помощью НАГТ. Однако уже на первом этапе лечения это дает возможность выделить группу больных, опу- холи которых чувствительны к ГТ, и оптимизиро- вать тактику их лечения. В таких случаях повыша- ется вероятность выполнения органосохраняющих операций (ОСО). Кроме того, дооперационное ле- чение позволяет прогнозировать истинную гормо- ночувствительность РМЖ для последующего мно- голетнего адъювантного лечения и выделить группу больных, опухолевые клетки которых экспрессиру- ют ER и PgR, но нечувствительные к ГТ [44]. На сегодня применение НАГТ у больных РМЖ в период менопаузы считается обоснованным. Не- обходимость начинать лечение местно-распростра- ненного РМЖ с системной терапии продемонстри- рована в исследованиях [45, 46]. Показанием к при- менению НАГТ является первично неоперабельный РМЖ IIIb и IIIc стадий. Эффективная НАТ у данной категории больных переводит иноперабельную опу- холь в операбельную и тем самым дает шанс на вы- здоровление. У больных РМЖ II стадии проведение системной НАТ не улучшает отдаленные результа- ты лечения по сравнению с проведением АТ, одна- ко у части больных с выраженным клиническим эф- фектом позволяет выполнить ОСО, проведение ко- торых исходно было невозможным [61]. В качестве НАГТ изучаются препараты различ- ных групп (агонисты гонадотропин-рилизинг гор- мона — LHRH, антиэстрогены, селективные мо- дуляторы ER — SERM, ингибиторы ароматазы — AIs) [47]. В неоадъювантных исследованиях используются различные конечные точки, такие как частота кли- нических ответов, возможность проведения ОСО на молочной железе, индекс пролиферации Ki-67, показатель дооперационного эндокринного про- гностического индекса (response-based preoperative endocrine prognostic index — PEPI) и частота полно- го ответа (pCR). Экспрессия маркера пролиферации Ki-67 после НАГТ может быть использована для прогнозирова- ния результатов лечения. Более высокая экспрессия Ki-67 после 2 нед НАГТ была связана с более низ- кой выживаемостью без рецидива [48]. В исследо- вании IMPACT подавление экспрессии Ki-67 через 2 и 12 нед было значительно выше при использова- нии AIs, чем SERM (тамоксифен — ТАМ), но ком- бинация AIs с SERM по активности была идентич- на SERM [49, 50]. В этом исследовании не было корреляции между снижением Ki-67 и клиниче- ской опухолевой реакцией. Однако в рандомизи- рованном исследовании ATAC III фазы (AIs про- тив ТАМ или против комбинации этих препаратов) у более чем 9000 женщин в постменопаузе с ранним ER+ РМЖ было меньше рецидивов и меньше но- вых первичных опухолей молочной железы, а также статистически лучше безрецидивная выживаемость в группе AIs по сравнению с остальными двумя группами [51]. Сходство результатов исследований ATAC и IMPACT свидетельствует о возможности того, что неоадъювантные исследования с клеточ- ными и молекулярными конечными точками в до- полнение к клиническим конечным точкам могут «предсказать» результаты более крупных клиниче- ских исследований для популяции с метастазирую- щими формами опухоли и, таким образом, создать новую платформу для определения приоритетности исследований новых лекарств и/или их комбинаций. Индекс PEPI разработан на основании результа- тов многопараметрического анализа данных из ис- следования P024, сравнивающего эффективность НАТ AIs и SERM в течение 4 мес до операции. Уста- новлено, что четыре фактора имеют прогностиче- скую ценность в отношении рецидива и смерти по- сле рецидива: размер опухоли, состояние лимфа- тических узлов, естественный логарифм величины Ki-67 и статус ER послеоперационного хирургиче- ского материала. Индекс PEPI впоследствии прове- рялся в независимом анализе данных из исследова- ния IMPACT. Показано, что пациенты с опухолями T1, N0 с индексом PEPI 0 (остаточная опухоль с ин- дексом Ki-67 2,7%) могут не получить дополнитель- ной пользы от ХТ и являются кандидатами на ГТ. Иными словами, индекс PEPI может выявлять груп- пу женщин, которым требуется только ГТ [52, 53]. ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ 122 Молекулярные сигнатуры, такие как показа- тель исследования вероятности рецидива по 21 гену (oncotype DX), PAM50 и анализ 70 генов Нидерланд- ского института рака (NKI 70), были исследованы как прогностические маркеры ответа на терапию и могут быть полезны в качестве инструмента ис- следования в постнеоадъювантный период [54–56]. ТАМ, конкурентно взаимодействующий с ER, получил широкое распространение при лечении ER+ РМЖ у женщин любого возраста. Опублико- ваны интересные данные о значительном увеличе- нии числа ОСО после НАГТ у больных с ER+ опу- холями [57]. В настоящее время известны результаты нескольких клинических исследований по изуче- нию активности ТАМ у постменопаузальных боль- ных с гормонозависимым РМЖ. При длительности терапии до 3–4 мес клинический эффект отмечал- ся в 36–40% случаев, прогрессирование заболева- ния зарегистрировано у 5–12% больных. Большин- ство исследований, в которых в качестве первично- го предоперационного лечения был использован ТАМ, включали больных в возрасте старше 70 лет; в них сравнивалось хирургическое лечение в ком- бинации с ТАМ или без него, а также использова- ние ТАМ в монотерапии. Обнаружен значительно более высокий уровень локального прогрессирова- ния в группе монотерапии ТАМ [58]. Внедрение в клиническую практику AIs иниции- ровало целый ряд исследований сравнительной ак- тивности препаратов этой группы с ТАМ. После того как было доказано преимущество AIs при проведе- нии первой линии паллиативного лечения, начато изучение их активности при АТ и НАТ. Все иссле- дования относятся к постменопаузальным больным РМЖ с наличием экспрессии ER и/или PgR в опу- холевой ткани. Эффективность АІ (летрозола — ЛЕТ) в различных исследованиях паллиативной те- рапии колебалась от 55 до 88%, частота прогресси- рования в пределах 0–10%. Значение НАГТ лечения было впервые подчеркнуто в двойном слепом ран- домизированном исследовании III фазы P024, ре- зультаты которого позволили сравнить эффектив- ность 4- месячного применения ЛЕТ с использо- ванием ТАМ у женщин с РМЖ T2–4a–cN0–2M0 (154 и 170 больных соответственно) в постменопа- узе, с гормоночувствительными опухолями, кото- рым было невозможно проведение ОСО. Это ис- следование продемонстрировало статистически значимое улучшение показателей клинического ответа (55% против 36%) и частоты ОСО (45% про- тив 35%), а так же в степени ингибирования про- лиферации (индекс Ki-67 в ткани опухоли) в поль- зу АІ [59–61]. Преимущество АІ особенно замет- но в субпопуляции пациентов с ER+ и/или EGFR/ HER2+ опухолями. Этот факт указывает, что срав- нение агентов ГТ в дооперационный период может обеспечить понимание молекулярной основы раз- личий их эффективности [62]. Дальнейшее иссле- дование влияния амплификации гена EGFR/HER2 на чувствительность к НАГТ продемонстрировало, что ER+/PgR+/HER2+ опухоли показали мень- шую степень подав ления индекса Ki-67 (как после ЛЕТ, так и после ТАМ) по сравнению с ER+/PgR+/ HER2– опухолями, несмотря на аналогичную кли- ническую эффективность (ответ на лечение) [63]. Это явление может означать лекарственную рези- стентность к ГТ, проявление которой возможно позднее в клиническом течении болезни. В исследование IMPACT были включены 330 па- циенток, получавших в качестве НАТ АІ (анастро- зол — АН), ТАМ или их комбинацию в течение 12 нед. Продемонстрированы сходные клиниче- ские показатели ответа на лечение (клиническая эффективность составила 39; 36 и 37%; прогресси- рование процесса отмечено в 5; 5 и 8% случаев со- ответственно) и тенденция к улучшению по показа- телю ОСО при монотерапии АІ (44% против 31% для ТАМ и против 24% — для комбинации препаратов). Примечательно, что подавление экспрессии Ki-67 через 2 и 12 нед было значительно выше в группе АІ, чем в группе ТАМ, но сходно между группами ТАМ и комбинированного лечения. Существенной кор- реляции между снижением Ki-67 и клиническим от- ветом опухоли не отмечалось, хотя в группе АІ воз- можность проведения ОСО получило большее чис- ло пациенток [49, 50, 64]. Небольшое исследование проведено в Эдинбур- ге для оценки эффективности воздействия на объем опухолевой массы АІ (АН) в режиме НАТ. Уменьше- ние объема опухоли >50% наблюдали у 18 из 24 па- циентов, ни в одном случае не зарегистрировано прогрессирования заболевания [65]. В исследова- ние PROACT рандомизирован 451 человек в группы предоперационного лечения АН или ТАМ в течение 3 мес; продемонстрирована тенденция к улучшению показателей ответа на лечение в группе, получавшей АІ (43,0% против 30,8%) [66]. Метаанализ показал, что AIs в режиме НАТ индуцируют лучшие показате- ли клинического ответа, рентгенологического отве- та и повышают возможность проведения ОСО [67]. Рандомизированное исследование Z1031 — сравне- ние различных AIs (экземестана, АН и ЛЕТ) в нео- адъювантном режиме — выявило сходные результа- ты биомаркерного анализа (снижение уровня Ki-67, изменения по шкале РЕРІ) и возможности проведе- ния ОСО при использовании исследованных пре- паратов, что свидетельствует об их биологической эквивалентности. Повышение после лечения уров- ня Ki-67 может, по мнению авторов, идентифици- ровать устойчивые к НАГТ клетки [54]. Проводится поиск новых препаратов и опций в ГТ РМЖ. Продолжается сравнительное изучение АН и конкурентного антагониста ER фулвестранта в неоадъювантном режиме у женщин в постмено- паузе (NCT00871858) [68]. НАГТ сравнивали также с неоадъювантной ХТ. Исследование с участием 239 женщин в постмено- паузе с гормон-рецептор-положительным РМЖ МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ 123ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 123 (ER+ и/или PgR+), которые были рандомизиро- ваны на группы ХТ (доксорубицин и паклитаксел каждые 3 нед в течение 4 циклов) либо ГТ (AIs в те- чение 3 мес), показало сходные клинические пока- затели ответа, частоту pCR, количество случаев про- грессирования заболевания; возможность ОСО, со- ставляющую 33% в группе ГТ, по сравнению с 24% в группе ХТ [69]. Эти исследования характеризуют НАГТ с применением AIs как клинически приемле- мую стратегию у женщин в постменопаузе и обес- печивают основу для изучения комбинаций с тар- гетными препаратами, направленными против ре- зистентности к ГТ. Основной причиной снижения эффективности ГТ является первичная или приобретенная рези- стентность, обеспечиваемая множественными ме- ханизмами: дерегулирование пути ER (потеря ER, селекция клеток с мутациями ER, изменения вну- триклеточной фармакологии и/или связывания ан- тиэстрогенов с опухолевыми клетками, искажение взаимодействия ER с коактиваторами и корепрес- сорами транскрипции) с развитием лиганднезави- симой ER-опосредованной транскрипции [56, 60, 61, 70–73]; повышение активности путей переда- чи митогенных сигналов от рецепторов ростовых факторов (включая EGFR/HER2, IGFR1, рецеп- тор фактора роста фибробластов (FGFR), митоген- активированные тирозинкиназы (MAPK/ERK), сигнальный путь PI3/AKT/mTOR, и, наконец, эпигенетическую модификацию (включая моди- фикацию гистона)) [70, 74–76]. Все перечислен- ные молекулы и сигнальные пути представляют со- бой потенциальные мишени для преодоления ре- зистентности к ГТ. Доклинические модели и некоторые клини- ческие наблюдения показывают, что ER+ ЗН мо- лочной железы, первоначально ингибированные SERM, могут использовать аутокринную сигна- лизацию EGF (ErbB-1), чтобы избежать действия ГТ [77–80]. Этот механизм включает «перекрест- ные помехи» между сигнальными путями EGFR и ER. Лиганднезависимая активация ER сигна- лами эпидермального фактора роста может спо- собствовать устойчивости к антиэстрогенам, де- лая клетки сверхчувствительными к очень низким уровням эстрогенов [81–83]. Сигналы EGFR/HER2 становятся существенными для опухолевой клет- ки во время выхода из гормональной депривации. В доклинических исследованиях показано, что ин- гибиторы EGFR/HER2 усиливают противоопухо- левое действие антиэстрогенов или обратную рези- стентность к антиэстрогенам в ER+ клетках РМЖ, гиперэкспрессирующих EGFR/HER2 [82, 84, 85]. Клоны клеток РМЖ человека MCF-7, трансфици- рованные ароматазой и отобранные по устойчиво- сти к IAs, сверхэкс прессируют HER2 и активиро- ванные MAP-киназы. Показано, что этот тип ре- зистентности отменяется гефитинибом (ингибитор EGFR) или ингибиторами MAPK [85, 86]. Некото- рые данные указывают на причинную связь меж- ду сверхэкспрессией и/или аберрантной активно- стью сигнального пути HER2 и резистентностью к анти эстрогенам для РМЖ человека [87]. Паци- енты с опухолями, которые сверхэкспрессируют HER2, также имеют статистически более низкие ответы и/или более короткую продолжительность реакции на антиэстрогенную терапию [87, 88]. Ин- гибиторы малых молекул EGFR и HER2, такие как AG1478, усиливают действие ТАМ против клеток РМЖ, сверхэкс прессирующих HER2 и устойчи- вых к ТАМ, как in vitro, так и in vivo [89]. В совокуп- ности эти данные свидетельствуют, что сигнальная сеть EGFR/HER2 может рассматриваться как мо- лекулярная мишень в клетках РМЖ, резистентных к ГТ антиэстрогенами. В двух неоадъювантных исследованиях оценка роли гефитиниба в лечении РМЖ дала неопреде- ленные результаты. В одно из них (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) было ран- домизировано 56 женщин в постменопаузе с ER+ и EGFR+ РМЖ для лечения гефитинибом (250 мг перорально 1 раз в сутки) и АІ (АН 1 мг перорально ежедневно) или гефитинибом и плацебо в течение 4–6 нед до операции. Комбинация АІ и таргетного препарата приводила к несколько большему сни- жению уровня Ki-67 по сравнению с одним толь- ко гефитинибом — 98,0% против 92,4%. Частичный ответ (уменьшение размера опухоли на 30–99%), оцениваемый с помощью ультразвука, достигнут у 14 из 28 пациентов в комбинированной группе и у 12 из 22 пациентов, получавших гефитиниб [90]. Второе исследование II фазы, в котором рандоми- зированные женщины с ER+ РМЖ I–IIIB стадии получали перорально ежедневно АІ (1 мг) с гефити- нибом (250 мг) или АІ + плацебо в течение 16 нед, не продемонстрировало преимущества комбини- рованной терапии. Не было существенной разни- цы между группами в динамике изменения Ki-67, наблюдалась тенденция к ухудшению клиническо- го ответа при комбинированной терапии (48% про- тив 61% для АІ + плацебо) [91]. В неоадъювантном режиме исследуется также сочетание АІs и ингибитора SRC киназы AZD0530 в синергическом лечении РМЖ [92]. Как упомина- лось выше, SRC — нерецепторная тирозинкиназа; она участвует в процессах эмбрионального развития и клеточного роста. Киназы семейства SRC взаимо- действуют со многими цитозольными, ядерными и мембранными белками клеток, изменяя эти бел- ки с помощью фосфорилирования остатков тиро- зина. Для этих ферментов обнаружено значитель- ное количество субстратов [27]. Некоторые таргетные агенты могут приводить к увеличению гибели клеток in vitro. Комбинация новых целевых агентов и ГТ может привести к уси- лению патологической реакции in vivo путем иници- ации апоптоза и уничтожения клеток РМЖ до раз- вития резистентности к ГТ. Возможно, что при ком- ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ 124 бинации с таргетными агентами, способствующими гибели клеток, pCR может стать значимой конеч- ной точкой клинических исследований неоадъю- вантных режимов ГТ. За последние годы один из наиболее интерес- ных результатов, продемонстрировавший возмож- ность преодоления устойчивости к ГТ при РМЖ, получен в процессе изучения эффективности ин- гибиторов сигнального пути PI3K/Akt/mTOR. Фосфатидилинозитол-3-киназный (PI3K) путь ак- тивируется в ответ на ряд событий, которые приво- дят к усилению пролиферации клеток РМЖ. Акти- вирующие мутации в гене, кодирующем p110-О+ каталитические субъединицы PI3K (PI3CKA), мо- гут быть важными факторами прогрессии опухо- лей молочной железы. Активация PI3-K, в свою очередь, приводит к активации киназ семейства Akt (AKT1, AKT2 и AKT3), которые имеют в клет- ке множество субстратов. Активированная AKT1, в частности, обладает антиапоптотической функ- цией. Активирующие мутации AKT происходят ред- ко. Функциональным антагонистом PI3K в норме является продукт гена-супрессора PTEN. Повреж- дения функций PTEN (вследствие мутации или ги- поэкспрессии его гена) наблюдают при многих но- вообразованиях, в том числе при РМЖ. В допол- нение к AKTs к нисходящим звеньям PI3K пути относится и серин-треониновая киназа mTOR. В клетках выявляют два функционально различ- ных комплекса — mTORС1 и mTORС2. mTORС1 связан с регуляторным белком Raptor; является од- ним из ключевых позитивных регуляторов транс- ляции белка. Функции mTORС2 (в ассоциации с сигнальным белком Rictor) окончательно не уста- новлены, предположительно, он может принимать участие в регуляции актинового цитоскелета [28]. Комплекс mTOR-Raptor считается важной мише- нью в терапии рака. Ингибиторы mTOR, извест- ные как аналоги рапамицина (CCI-779, RAD001, AP23576), в настоящее время проходят клиниче- ские испытания для определения их места в лече- нии РМЖ. Однако последние данные свидетель- ствуют о том, что ингибирование mTOR в линиях раковых клеток и в опухолях человека связано с ин- дукцией активности субстратов IGFR1, InsR1, что, в свою очередь, может быть предотвращено инги- бированием IGFR1. IGF1 противодействует анти- пролиферативному влиянию рапамицина, а инги- биторы IGFR1 сенсибилизируют клеточные линии рака к антипролиферативным эффектам этого пре- парата. Это наблюдение инициировало изучение эффективности комбинации ингибиторов mTOR и IGFR1 [26]. Исследования, проводимые на клеточных лини- ях и ксенотрансплантатах человека, показали, что резистентность ко всем формам ГТ может опосре- доваться перекрестом между путями ER и сигналь- ными путями рецепторов ростовых факторов, ко- торые сходятся на фосфатидилинозитол-3-киназе (PI3K) [60, 61, 72, 73, 93]. Молекулярные измене- ния с участием пути PI3K считаются наиболее ча- стыми при РМЖ, охватывая более 30% инвазивных опухолей [93, 94]. Несколько исследований пока- зали, что гиперактивация передачи сигналов PI3K способствует гормонально независимой активации ER, ингибированию индуцированной SERM апоп- тотической регрессии и тем самым устойчивости к ГТ [95–99]. В резистентных к ГТ клетках РМЖ с гиперак- тивацией сигнального пути PI3K, с вариабельны- ми изменениями уровней ER и чувствительности к эстрогенам, эстроген-(лиганд)-независимый рост можно подавить ингибиторами PI3K, а также ин- гибиторами upstream-киназ (киназы рецепторов IGFR1/InsR/EGFR(ErbBs)) и downstream-киназ (киназы mTOR) сигнального пути PI3K. Кроме того, ингибирование PI3K предотвращает появле- ние гормононезависимых клеток; это предполага- ет, что раннее назначение антиэстрогенов с инги- биторами PI3K может ограничить наступление вто- ричной резистентности к ГТ при ER+ РМЖ. Эти данные свидетельствуют, что пациенты с РМЖ, экспрессирующим рецепторы к гормонам и про- являющим высокую степень передачи сигналов PI3K, а также те, у кого развился рецидив на фоне ГТ, могут извлечь пользу из комбинации тера- певтических средств, нацеленных как на ER, так и на пути PI3K [99]. В разные годы проведено несколько клиниче- ских исследований, объединяющих ингибиторы пути PI3K с ГТ при метастазирующем РМЖ. В ряде исследований оценены результаты комбинирован- ного лечения при метастатическом РМЖ ингиби- торами mTOR и ГТ. В первую очередь необходимо упомянуть BOLERO-2, рандомизированное иссле- дование III фазы, которое показало, что добавле- ние перорального ингибитора mTOR (эверолимуса) к AI (экземестану) у пациентов с метастазирующим ER+ РМЖ, резистентным к AIs, улучшало выжива- емость без прогрессирования на 4,6 мес, но не об- щую выживаемость [100]. Исследование I фазы ин- гибитора пан-PI3K бупарлисиба с ЛЕТ у пациен- тов с метастазирующим ER+ РМЖ, резистентным к ГТ, показало, что комбинация была безопасной, а ответ на лечение у нескольких пациентов длился более 12 мес [101]. Исследование II фазы, посвященное НАТ па- циентов с ER+ РМЖ, включало 2 группы боль- ных, в одной из которых (контрольной) проводил- ся 4-месячный курс терапии ЛЕТ, во второй (основ- ной) — такой же по продолжительности курс ЛЕТ в сочетании с эверолимусом. Хотя уровень ответа по данным ультрасонографии только незначитель- но улучшился вследствие добавления ингибитора mTOR (68% против 59%, p = 0,062), существенно более высокий уровень ответа отмечен по параме- трам антипролиферативной активности (экспрес- сия Ki-67 к 15-му дню в основной группе — 57%, МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ 125ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 125 в контрольной — 30%, p < 0,01). Авторы также от- метили, что уровень ответа по антипролифератив- ной активности в основной группе выше в тех слу- чаях, когда в биологическом материале определя- лись мутации PIK3CA [102]. Еще одним активно изучаемым препаратом, по- тенциально способным воздействовать на сигналы mTOR, является метформин — широко назнача- емый антидиабетический препарат, действие ко- торого ассоциируется со снижением риска забо- левания раком. Многие исследования показыва- ют, что метформин подавляет жизнеспособность раковых клеток путем ингибирования mTOR. До- казано, что действие метформина в клеточных ли- ниях рака предстательной железы не опосредовано AMP-активированной протеинкиназой (AMPK). Авторами идентифицирован REDD1 (также из- вестный как DDIT4 и RTP801) — негативный ре- гулятор mTOR, как новая молекулярная мишень метформина. Метформин повышает экспрессию REDD1 р53-зависимым образом. Инактивация REDD1 отменяет метформин-индуцируемое тор- можение mTOR, торможение клеточного цикла и достоверно защищает от негативного воздей- ствия метформина на клеточную трансформацию. Также доказан вклад p53 в качестве опосредующе- го действие метформина в клетках рака предста- тельной железы. Эти результаты свидетельству- ют о p53/REDD1 как новой молекулярной мише- ни противоопухолевой терапии для воздействия метформина. Инициировано исследование с це- лью изучения возможности потенцирования дей- ствия ЛЕТ с помощью одновременного примене- ния метформина у больных гормоночувствитель- ным РМЖ в постменопаузе в режиме НАТ. Главная задача — изучение клинического ответа на пред- ложенное лечение, вторичные цели включают воз- можное увеличение числа pCR, увеличение коли- чества ОСО, улучшение маммографической кар- тины, снижение уровня Ki-67, изучение профиля токсичности сочетания «ЛЕТ + метформин» [103]. Два текущих рандомизированных двойных сле- пых плацебо-контролируемых клинических ис- пытания II фазы оценивают результаты добав- ления ингибитора PI3K к ЛЕТ у женщин в пост- менопаузе с ER+/HER2– операбельным РМЖ в режиме НАТ: NCT01923168 — ЛЕТ с альпелизибом (α-специфический ингибитор PI3K) или без него либо бупарлисиб (ингибитор пан-PI3K) в течение 24 нед; и LORELEI (NCT02273973), параллельное когортное исследование ЛЕТ с или без GDC-0032 (β-щадящий ингибитор PI3K) в течение 16 нед. Ре- зультаты не только определят клиническую выгоду ингибиторов PI3K, но также выяснят, эффектив- нее ли какой-либо из специфических ингибиторов в большей степени, чем другие, в двух различных популяциях пациентов (с мутацией PIK3CA или без нее). Информация, полученная в результате хирур- гического лечения (клинический ответ, pCR, оценка PEPI), поможет выявить опухоли с устойчивостью к первичной ГТ (то есть выделить когорту пациен- тов, которым требуется адъювантная ХТ). Препарат MK-2206 (ингибитор Akt) оценива- ется в исследовании II фазы (NCT01776008) в со- четании с АН у женщин в постменопаузе или АН и LHRH (гозерелином) у женщин в пременопау- зе, при PIK3CA-мутированной ER+/HER2− фор- ме РМЖ II–III стадии. Сочетание ЛЕТ с ингибитором тирозинкиназ ErbB1 и ErbB2 (HER2) лапатинибом в НАТ изучает- ся у женщин в постменопаузе с ER+/HER2+ РМЖ (NCT01275859). В двух исследованиях II фазы оценивали в ре- жиме НАТ ингибитор CDK4/6 палбоциклиб в со- четании с ГТ (АН в течение 16 нед — исследование NCT01723774, ЛЕТ — исследование NCT02296801) у женщин в постменопаузе с ER+ первичным РМЖ. Первичной конечной точкой является измерение Ki-67 на базовом уровне и после 14 нед лечения с оценкой динамики этого биомаркера [103–109]. Оптимальная продолжительность НАГТ до сих пор не установлена. При проведении ГТ AIs (АН) в течение 16 нед объективный ответ был достиг- нут в 61%, при этом к 12 нед лечения клиниче- ский эффект наблюдался уже у 37% пациенток [49]. Cогласно разработкам международных экспертов по проведению неоадъювантной системной тера- пии РМЖ рекомендуeтся проведение ГТ в течение 16–24 нед, при этом каждые 6–8 нед необходима оценка клинического эффекта для исключения не- эффективности лечения и возможного прогресси- рования процесса [110]. В настоящее время ни одна прогностическая мо- дель не позволяет диверсифицировать показания к определению алгоритма НАТ настолько, чтобы можно было говорить об индивидуализации стра- тегии лечения. Однако в настоящее время продол- жается активное исследование оптимальных под- ходов к терапии гормоночувствительного РМЖ. НАТ — наиболее изучаемая в настоящее время оп- ция лекарственной терапии РМЖ — занимает проч- ные позиции в лечебных программах этой катего- рии пациентов. Проблема антиэстрогенной терапии заключа- ется в том, что клетки РМЖ становятся устойчи- выми к ее действию с течением времени или об- ладают резистентностью de novo. Увеличение базы доклинических данных свидетельствует, что дву- направленные перекрестные связи между ER, ре- цепторами фактора роста и нисходящими киназа- ми опосредуют резистентность к ГТ [97, 99, 111, 112]. Многочисленные целевые ингибиторы этих путей клинически доступны или находятся в раз- работке. Поэтому для оптимального подхода к ле- чению ER+ РМЖ может потребоваться объедине- ние двух или более целевых агентов с ГТ, посколь- ку комбинация «комплементарных» ингибиторов сигнальных путей потенциально может максими- ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ 126 зировать эффективность и свести к минимуму те- рапевтическую устойчивость. Однако до сих пор нет клинических инструментов для определения, какие пациенты с наибольшей степенью вероят- ности получат выгоду или будут в первую очередь устойчивы к новым агентам либо комбинациям ле- карственных средств. Изучение биомаркеров воз- действия лекарственного средства и чувствитель- ности к ним метастатических опухолей в принципе возможно, однако не просто из-за этических мо- ментов, связанных с необходимостью получения последовательных образцов опухоли только в ис- следовательских целях. Неоадъювантные исследования ГТ РМЖ — не только возможность определить, какие типы ER+ опухолей можно лечить без ХТ, но также путь к пониманию биологической основы эффектив- ности агентов, таргетирующих ER (в режиме мо- нотерапии или в сочетании с препаратами других групп). Всесторонний молекулярный анализ оста- точной опухоли после НАТ дает уникальную воз- можность для изучения молекулярных механиз- мов резистентности к эстрогенам. Это чрезвычайно важно в поиске молекулярных мишеней, которые могут быть в центре внимания будущих разработок новых медикаментов и/или трансляционного ис- следования ER+ РМЖ, в разработке более эффек- тивных методов лечения устойчивых к ГТ злокаче- ственных опухолей. Имея возможность сравнивать как биопсийный, так и хирургический опухолевый материал, эти исследования имеют дополнитель- ное преимущество для изучения парных до- и пост- терапевтических опухолевых тканей с фармакоди- намическими конечными точками у 100% пациен- тов, включенных в исследование. Это позволяет намного эффективнее планировать лечебную так- тику, лучше отбирать пациентов для клинических испытаний и проводить стратификацию по при- знаку вероятной эффективности ГТ, лучше иден- тифицировать мишени для потенциального дей- ствия на ER+ клетку РМЖ. В настоящее время НАГТ при РМЖ является не- оспоримым методом улучшения результатов лече- ния с сохраненным качеством жизни для больных с потенциально операбельными в объеме ОСО гор- моночувствительными формами РМЖ. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Bershtejn LM. Thyroid cancer: epidemiology, endocri- nology, factors and mechanisms of cancerogenesis. Prakticheska- ja Onkol 2007; 8 (1): 1–8. 2. Trusolino L, Serini G, Ceccini G, et al. Growth factor- dependent activation of alphavbeta3 integrin in normal epithe- lial cells: implications for tumor invasion. J Cell Biol 1998; 24: 1145–56. 3. Chesnokova NP, Barsukov VYu, Zlobnova OA. Breast cancer: problems of pathogenesis. Fundamental Res 2012; (4–1): 146–51 (in Russian). 4. Garin AM, Bazin IS. Ten most common malignant tu- mors. Moscow: KMK, 2006. 266 p. (in Russian). 5. Popkov VM, Chesnokova NP, Ledvanov MYu. Activation of lipoperoxidation as a leading pathogenetic factor in the devel- opment of typical pathological processes and diseases of various etiologies. Saratov: Academy of Natural Sciences, 2012. 366 p. 6. Gessani S, Belardelli F. IFN-gamma expression in mac- rophages and its possible biological significance. Cytokine and Growth Factor Rev 1998; 9: 117–23. 7. Dietrich C, Wallenfang K, Oesch F, Wieser R. Differences in the mechanisms of growth control in contact-inhibited and se- rum-deprived human fibroblasts. Oncogene 1997; 15 (22): 2743–7. 8. Finlay CA, Hinds PW, Levine AJ. The p53 proto-oncogene can act as a suppressor of transformation. Cell 1989; 57: 1083–93. 9. Nebert DW. Drug-metabolizing enzymes in ligand-mod- ulated transcription. Biochem Pharmacol 1994; 47 (1): 25–37. 10. Bulun S, Simpson E. Breast cancer and expression of aro- matase in breast adipose tissue. Trends Endocrinol Metab 1994; 5: 113–20. 11. Oh H, Eliassen AH, Wang M, et al. Expression of estro- gen receptor, progesterone receptor, and Ki67 in normal breast tissue in relation to subsequent risk of breast cancer. NPJ Breast Cancer 2016; 2: 16032. 12. Neves SR, Ram PT, Iyengar RG. Protein Pathways. Sci- ence 2002; 296 (5573): 1636–9. 13. Höppener JW, de Pagter-Holthuizen P, Geurts van Kes- sel AH, et al. The human gene encoding insulin-like growth factor I is located on chromosome 12. Hum Genet 1985; 69 (2): 157–60. 14. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian Р, Guevara-Agu- irre М, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabe- tes in humans. Sci Transl Med 2011; 3 (70): 13–70. 15. Kumar V, Green S, Stack C, et al. Functional domains of the human estrogen receptor. Cell 1987; 51 (6): 941–51. 16. Ludwig H, van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The Europe- an Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, pro- spective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40 (15): 2293–307. 17. MacGregor JI, Jordan VC. Basic guide to the mechanisms of antiestrogen action. Pharm Rev 1998; 50 (2): 151–6. 18. Liao DJ, Dickson RB. c-Myc in breast cancer. Endocrine- Related Cancer 2000; 7: 143–64. 19. Ozer E, Sis B, Ozen E, et al. BRCA1, C-erbB-2, and H- ras gene expressions in young women with breast cancer. An im- munohistochemical study. Appl Immunohistochem Mol Mor- phol 2000; 8 (1): 12–8. 20. Weston A, Godbold JH. Polymorphisms of H-ras-1 and p53 in breast cancer and lung cancer: a meta-analysis. Environ Health Perspect 1997; 105 (4): 919–26. 21. Pearson G, Robinson F, Beers Gibson T, et al. Mitogen- activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physio- logical functions. Endocr Rev 2001; 22 (2): 153–83. 22. Nikiforova IF. Amplification, rearrangement and expres- sion of the c-myc and c-Ha-ras1 proto-oncogenes in patients with breast cancer. Eksp Onkol 1988; 10 (1): 17–20. 23. Russo J, Russo IH. Molecular Basis of Breast Cancer: Pre- vention and Treatment. Berlin, Heidelberg, New York: Springer- Verlag, 2004. 448 p. 24. Harari D, Yarden Y. Molecular mechanisms underly- ing ErbB2/HER2 action in breast cancer. Oncogene 2000; 19: 6102–14. 25. Srinivasan R, Gillett CE, Barnes DM, Gillick WJ. Nucle- ar expression of the c-erbB-4/HER-4 growth factor receptor in in- vasive breast cancers. Cancer Res 2000; 60: 1483–7. 26. Davis NM, Sokolosky M, Stadelman K, et al. Deregula- tion of the EGFR/PI3K/PTEN/Akt/mTORC1 pathway in breast cancer: possibilities for therapeutic intervention. Oncotarget 2014; 5 (13): 4603–50. 27. Amanchy R, Zhong J, Hong R, et al. Identification of c- Src tyrosine kinase substrates in PDGF receptor signaling path- way. Mol Oncol 2009; 3 (5–6): 439–50. МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ 127ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 127 28. Ponomarova OV, Savtsova ZD. Perspective research and new strategies in the treatment of patients with malignant non- Hodgkin’s lymphomas. Onkologia 2012; 14 (3): 235–42 (in Rus- sian). 29. Berns PMJJ, Foekens JA, Van Putten WLJ. Prognos- tic factors in human primary breast cancer: comparison of c-myc and HER2/neu amplification. J Steroid Biochem Mol Biol 1992; 43: 13–9. 30. Verweij FJ, Bebelman MP, Jimenez CR, et al. Quantifying exosome secretion from single cells reveals a modulatory role for GPCR signaling. J Cell Biol 2018; 217 (3): 1129–42. 31. Berns PMJJ, Foekens JA, Van Putten WLJ. Prognos- tic factors in human primary breast cancer: comparison of c-myc and HER2/neu amplification. J Steroid Biochem Mol Biol 1992; 43: 13–9. 32. Berns PMJJ, Klijn JGM, Van Staveren IL, et al. Preva- lence of amplification of the oncogenes c-myc, Her2/neu, and int- 2 in one thousand human breast tumours: correlation with steroid receptors. Eur J Cancer 1992; 28: 697–700. 33. Sastre-Garau X, Jouve M, Asselain B, et al. Infiltrat- ing lobular carcinoma of the breast. Clinicopathologic analysis of 975 cases with reference to data on conservative therapy and met- astatic patterns. Cancer 1996; 77 (1): 113–20. 34. Wieser RJ, Faust D, Dietrich C. p16INK4 mediates con- tact-inhibition of growth. Oncogene 1999; (18): 277–81. 35. Zimnitsky AN, Bashkatov SA. Association of glycosami- noglycan biosynthesis with the nuclear and microsomal cell appa- ratuses. Mol Biol 2006; 40 (2): 251–60. 36. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair de- ficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Sci- ence 2017; 357 (6349): 409–13. 37. Eom YH, Kim HS, Lee A, et al. BCL2 as a subtype-spe- cific prognostic marker for breast cancer. J Breast Cancer 2016; 19 (3): 252–60. 38. Lewin B. Genes VIII. Chapter 30: Oncogenes and Cancer. Upper Saddle River, NJ: Pearson Prentice Hall, 2004. 39. William D, Foulkes IE, Smith JS, Reis-Filho. Triple-neg- ative breast cancer. N Engl J Med 2010; 363: 1938–48. 40. Oakman C, Viale G, Di Leo A. Management of triple neg- ative breast cancer. Breast 2010; 19 (5): 312–21. 41. Dent R, Trudeau M, Pritchard K, et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 2007; 15 (13): 4429–34. 42. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemother- apy. Clin Cancer Res 2005; 11 (16): 5678–85. 43. Semiglazov V. Neoadjuvant treatment of breast cancer. II congress of oncologists CIS. Kiev, 2000: 939 (in Russian). 44. Semiglazov VF. Endocrinotherapy of Breast Cancer. IV Congress of Oncologists and Radiologists of the CIS. Selected lec- tures and reports. Materials of the Congress. 45. Kaufmann M, von Minckwitz G, Rody A. Preoperative (neoadjuvant) systemic treatment of breast cancer. Breast 2005; 14 (6): 576–81. 46. Semiglazov VF, Semiglazov V, Ivanov V, et al. The rela- tive efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer. Proc. ASCO 2004; 23: 519. 47. Masuda N, Sagara Y, Kinoshita T, et al. Neoadjuvant an- astrozole versus tamoxifen in patients receiving goserelin for pre- menopausal breast cancer (STAGE): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13 (4): 345–52. 48. Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR, et al. Prognostic value of Ki67 expression after short-term presurgical endocrine therapy for primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99 (2): 167–70. 49. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al. Neoadjuvant treat- ment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxi- fen, or both in combination: the immediate preoperative anastro- zole, tamoxifen, or combined with tamoxifen (IMPACT) multi- center double-blind randomized trial. J Clin Oncol 2005; 23 (22): 5108–16. 50. Dowsett M, Ebbs SR, Dixon JM, et al. Biomarker chang- es during neoadjuvant anastrozole, tamoxifen, or the combina- tion: influence of hormonal status and HER-2 in breast cancer — a study from the IMPACT trialists. J Clin Oncol 2005; 23: 2477–92. 51. Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after com- pletion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365 (9453): 60–2. 52. Ellis MJ, Tao Y, Luo J, et al. Outcome prediction for es- trogen receptor positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics. Natl Cancer Inst 2008; 100 (19): 1380–8. 53. Chia YH, Ellis MJ, Ma CX. Neoadjuvant endocrine ther- apy in primary breast cancer: indications and use as a research tool. Br J Cancer 2010; 103 (6): 759–64. 54. Ellis MJ, Suman VJ, Hoog J, et al. Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole, and ex- emestane for postmenopausal women with estrogen receptor-rich stage 2 to 3 breast cancer: clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PAM50-based intrinsic subtype- ACOSOG Z1031. J Clin Oncol 2011; 29 (17): 2342–9. 55. Paik S, Shak S, Tang G, et al. A multigene assay to pre- dict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004; 351 (27): 2817–26. 56. Zhao M, Ramaswamy B. Mechanisms and therapeutic advances in the management of endocrine-resistant breast can- cer. World J Clin Oncol 2014; 5 (3): 248–62. 57. Semiglazov VF, Semiglazov VV. Neoadjuvant systemic therapy of breast cancer. In: Bathe OF, editor. Neoadjuvant Che- motherapy: Current Applications in Clinical Practice. Intech; Ri- jeka, 2012. DOI: 10.5772/53122. 58. Johnston SJ, Kenny FS, Syed BM, et al. A randomised tri- al of primary tamoxifen versus mastectomy plus adjuvant tamoxi- fen in fit elderly women with invasive breast carcinoma of high es- trogen receptor content: long-term results at 20 years of follow-up. Ann Oncol 2012; 23 (9): 2296–300. 59. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al. Preopera- tive treatment of postmenopausal breast cancer patients with le- trozole: A randomized double-blind multicenter study. Ann On- col 2001; 12: 1527–32. 60. Lu Q, Yue W, Wang J, et al. The effects of aromatase in- hibitors and antiestrogens in the nude mouse model. Breast Can- cer Res Treat 1998; 50: 63–71. 61. Wiebe VJ, Osborne CK, Fuqua SA, DeGregorio MW. Tamoxifen resistance in breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 1993; 14: 173–88. 62. Ellis MJ. Neoadjuvant endocrine therapy for breast cancer: more questions than answers. J Clin Oncol 2005; 23: 4842–44. 63. Ellis MJ, Tao Y, Young O, et al. Estrogen-independent proliferation is present in estrogen-receptor HER2-positive pri- mary breast cancer after neoadjuvant letrozole. J Clin Oncol 2006; 24: 3019–25. 64. Dowsett M. Greater Ki67 response after 2 weeks neoad- juvant treatment with anastrozole (A) than with tamoxifen (T) or anastrozole plus tamoxifen (C) in the IMPACT trial: a potential predictor of relapse-free survival. Breast Cancer Res Treat 2003; 82 (1): S6. 65. Anderson TJ, Dixon JM, Stuart M, et al. Effect of neo- adjuvant treatment with anastrozole on tumour histology in post- menopausal women with large operable breast cancer. Br J Can- cer 2002; 87 (3): 334–8. 66. Cataliotti L, Buzdar AU, Noguchi S, et al. Comparison of anastrozole versus tamoxifen as preoperative therapy in postmeno- pausal women with hormone receptor-positive breast cancer: the pre-operative «Arimidex» compared to tamoxifen (PROACT) tri- al. Cancer 2006; 106 (10): 2095–103. ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ 128 67. Seo JH, Kim YH, Kim JS. Meta-analysis of pre-operative aromatase inhibitor versus tamoxifen in postmenopausal woman with hormone receptor-positive breast cancer. Cancer Chemoth- er Pharmacol 2009; 63 (2): 261–6. 68. NCT00871858 Anastrozole or fulvestrant in treating post- menopausal patients with breast cancer (https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT00871858). 69. Semiglazov VF, Semiglazov VV, Dashyan GA, et al. Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemother- apy in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer 2007; 110 (2): 244–54. 70. Johnston SR. Integration of endocrine therapy with tar- geted agents. Breast Cancer Res 2008; 10 (4): S20. 71. Musgrove EA, Sutherland RL. Biological determinants of endocrine resistance in breast cancer. Nat Rev Cancer 2009; 9 (9): 631–43. 72. Ali S, Coombes RC. Endocrine-responsive breast cancer and strategies for combating resistance. Nat Rev Cancer 2002; 2 (2): 101–12. 73. Clarke R, Skaar T, Leonessa F, et al. Acquisition of an antiestrogen-resistant phenotype in breast cancer: role of cellular and molecular mechanisms. Cancer Treat Res 1996; 87: 263–83. 74. Arpino G, Wiechmann L, Osborne CK, Schiff R. Cross- talk between the estrogen receptor and the HER tyrosine kinase re- ceptor family: molecular mechanism and clinical implications for endocrine therapy resistance. Endocr Rev 2008; 29 (2): 217–33. 75. Miller TW, Balko JM, Arteaga CL. Phosphatidylinositol 3-kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin On- col 2011; 29 (33): 4452–61. 76. Fedele P, Calvani N, Marino A, et al. Targeted agents to reverse resistance to endocrine therapy in metastatic breast can- cer: where are we now and where are we going? Crit Rev Oncol Hematol 2012; 84 (2): 243–51. 77. McClelland RA, Barrow D, Madden TA, et al. Enhanced epidermal growth factor receptor signaling in MCF7 breast cancer cells after long-term culture in the presence of the pure antiestrogen ICI 182,780 (Faslodex). Endocrinology 2001; 142 (7): 2776–88. 78. Robertson JFR, Gutteridge E, Cheung KL, et al. Gefitinib (ZD1839) is active in acquired tamoxifen-resistant oestrogen re- ceptor positive and ER-negative breast cancer: results from a phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: A23. 79. Nicholson RI, Hutcheson IR, Harper ME, et al. Modu- lation of epidermal growth factor receptor in endocrine-resistant, oestrogen receptor-positive breast cancer. Endocr Relat Cancer 2001; 8 (3): 175–82. 80. Yue W, Wang JP, Conaway MR, et al. Adaptive hypersen- sitivity following long-term estrogen deprivation: involvement of multiple signal pathways. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 86 (3-5): 265–74. 81. Lavinsky RM, Jepsen K, Heinzel T, et al. Diverse signaling pathways modulate nuclear receptor recruitment of N-CoR and SMRT complexes. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95 (6): 2920–5. 82. Shou J, Massarweh S, Osborne CK, et al. Mechanisms of tamoxifen resistance: increased estrogen receptor-HER2/neu cross-talk in ER/HER2-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96 (12): 926–35. 83. Shin I, Miller T, Arteaga CL. ErbB receptor signaling and therapeutic resistance to aromatase inhibitors. Clin Cancer Res 2006; 12 (3 Pt 2): 1008–12. 84. Kunisue H, Kurebayashi J, Otsuki T, et al. Anti-HER2 an- tibody enhances the growth inhibitory effect of anti-oestrogen on breast cancer cells expressing both oestrogen receptors and HER2. Br J Cancer 2000; 82 (1): 46–51. 85. Jelovac D, Sabnis G, Long BJ, et al. Activation of mito- gen-activated protein kinase in xenografts and cells during pro- longed treatment with aromatase inhibitor letrozole. Cancer Res 2005; 65 (12): 5380–9. 86. Sabnis GJ, Jelovac D, Long B, Brodie A. The role of growth factor receptor pathways in human breast cancer cells adapted to long-term estrogen deprivation. Cancer Res 2005; 65 (9): 3903–10. 87. Ropero S, Menendez JA, Vazquez-Martin A, et al. Trastu- zumab plus tamoxifen: anti-proliferative and molecular inter- actions in breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat 2004; 86 (2): 125–37. 88. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989; 244: 707–12. 89. Kurokawa H, Arteaga CL. Inhibition of erbB receptor (HER) tyrosine kinases as a strategy to abrogate antiestrogen re- sistance in human breast cancer. Clin Cancer Res 2001; 7 (12): 4436–42. 90. Polychronis A, Sinnett HD, Hadjiminas D, et al. Preop- erative gefitinib versus gefitinib and anastrozole in postmeno- pausal patients with oestrogen-receptor positive and epidermal- growth-factor-receptor-positive primary breast cancer: a double- blind placebo-controlled phase II randomised trial. Lancet Oncol 2005; 6 (6): 383–91. 91. Smith IE, Walsh G, Skene A, et al. A phase II placebo- controlled trial of neoadjuvant anastrozole alone or with gefitinib in early breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25 (25): 3816–22. 92. NCT01216176 A pharmacokinetic and randomized trial of neoadjuvant treatment with anastrozole plus azdo530 in post- menopausal patients with hormone receptor positive breast cancer (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01216176). 93. Saal LH, Holm K, Maurer M, et al. PIK3CA mutations correlate with hormone receptors, node metastasis, and ERBB2, and are mutually exclusive with PTEN loss in human breast carci- noma. Cancer Res 2005; 65 (7): 2554–9. 94. Stemke-Hale K, Gonzalez-Angulo AM, Lluch A, et al. An integrative genomic and proteomic analysis of PIK3CA, PTEN, and AKT mutations in breast cancer. Cancer Res 2008; 68 (15): 6084–91. 95. Campbell RA, Bhat-Nakshatri P, Patel NM, et al. Phos- phatidylinositol 3-kinase/AKT-mediated activation of estrogen receptor alpha: a new model for anti-estrogen resistance. J Biol Chem 2001; 276 (13): 9817–4. 96. Yamnik RL, Digilova A, Davis DC, et al. S6 kinase 1 reg- ulates estrogen receptor alpha in control of breast cancer cell pro- liferation. J Biol Chem 2009; 284 (10): 6361–9. 97. Crowder RJ, Phommaly C, Tao Y, et al. PIK3CA and PIK3CB inhibition produce synthetic lethality when combined with estrogen deprivation in estrogen receptor-positive breast can- cer. Cancer Res 2009; 69 (9): 3955–62. 98. Creighton CJ, Fu X, Hennessy BT, et al. Proteomic and transcriptomic profiling reveals a link between the PI3K pathway and lower estrogen receptor (ER) levels and activity in ER+ breast cancer. Breast Cancer Res 2010; 12 (3): R40. 99. Miller TW, Hennessy BT, Gonzalez-Angulo AM, et al. Hy- peractivation of phosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer. J Clin Invest 2010; 120 (7): 2406–13. 100. Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, et al. Everoli- mus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epi- dermal growth factor receptor-2-negative advanced breast can- cer: overall survival results from BOLERO-2. Ann Oncol 2014; 25: 2357–62. 101. Mayer IA, Abramson VG, Isakoff SJ, et al. Stand up to cancer phase Ib study of pan-phosphoinositide-3-kinase inhibi- tor buparlisib with letrozole in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast can- cer. J Clin Oncol 2014; 32: 1202–09. 102. Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, et al. Phase II ran- domized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-pos- itive breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 2630–37. 103. NCT01589367 Preoperative letrozole versus letro- zole with metformin in postmenopausal estrogen receptor pos- МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ 129ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 129 itive breast cancer patients (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01589367). 104. NCT01923168 Study of letrozole with or without BYL719 or Buparlisib, for the neoadjuvant treatment of postmenopaus- al women (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01923168). 105. NCT02273973 A study of neoadjuvant Letrozole+Taselisib versus Letrozole+Placebo in post-menopausal women with breast cancer (LORELEI) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02273973). 106. NCT01776008 Akt inhibitor MK-2206 and Anastro- zole with or without goserelin acetate in treating patients with stage II–III breast cancer (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01776008). 107. NCT01275859 Neoadjuvant combined endocrine and HER2 target therapy in postmenopausal women with ER and Her2 positive breast cancer (Neo-All-In) (https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT01275859). 108. NCT01723774 PD 0332991 and Anastrozole for stage 2 or 3 estrogen receptor positive and HER2 negative breast cancer (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01723774). 109. NCT02296801 A phase II randomized study evaluating the biological and clinical effects of the combination of palbociclib with letrozole as neoadjuvant therapy in post-menopausal women with estrogen-receptor positive primary breast cancer (PALLET) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02296801). 110. Kaufmann M, Hortobagyi GN, Goldhirsch A, et al. Rec- ommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast can- cer: an update. J Clin Oncol 2006; 24 (12): 1940–9. 111. Sabnis G, Goloubeva O, Jelovac D, et al. Inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway improves response of long-term estrogen-deprived breast cancer xenografts to antiestro- gens. Clin Cancer Res 2007; 13: 2751–57. 112. Fox EM, Arteaga CL, Miller TW. Abrogating endocrine resistance by targeting ERalpha and PI3K in breast cancer. Front Oncol 2012; 2: 145. ГОРМОНОЧУТЛИВИЙ РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ: МОЛЕКУЛЯРНО-БІОЛОГІЧНІ ТА КЛІНІЧНІ АСПЕКТИ ПЕРЕДОПЕРАЦІЙНОЇ ПРОТИПУХЛИННОЇ ГОРМОНОТЕРАПІЇ О.В. Пономарьова Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, Україна Резюме. В огляді проаналізовано сучасні уявлення про молекулярні механізми участі гормонів (естро- генів), ростових факторів, внутрішньоклітинних білкових продуктів онкогенів і генів- супресорів у патогенезі та клінічному перебігу раку молочної залози (РМЗ). На основі інформації щодо молеку- лярної біології РМЗ наразі активно розробляють терапевтичні алгоритми перед- і післяоперацій- ного лікування із заміною традиційної хіміотера- пії гормонотерапією (ГТ) без ризику погіршення віддалених результатів. Найбільшу увагу привер- тає зараз неоад’ювантна ГТ. Активно вивчають- ся питання показань до застосування тих чи ін- ших режимів неоад’ювантної ГТ, поточної оцінки її ефективності, тривалості проведення, меха- нізмів резистентності пухлинних клітин до ГТ. Встановлено, що резистентність до антиестро- генної терапії пов’язана з двоспрямованими пере- хресними зв’язками між рецепторами естрогенів, рецепторами факторів росту і низхідними кіназа- ми їх сигнальних шляхів. Для покращення резуль- татів ГТ активно досліджують різні комбінації препаратів ГТ і таргетних інгібіторів внутріш- ньоклітинних сигнальних молекул (рецепторні та нерецепторні тирозинкінази, молекулярні ланки сигнального шляху PI3K/Akt/mTOR). Ключові слова: рак молочної залози, неоад’ювантне лікування, гормонотерапія, резистентність, таргетна терапія. HORMONAL-SENSITIVE BREAST CANCER: MOLECULAR-BIOLOGICAL AND CLINICAL ASPECTS OF PREOPERATIVE ANTITUMOR HORMONE THERAPY O.V. Ponomarova R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, NAS of Ukraine, Kyiv, Ukraine Summary. The review analyzes modern ideas about the molecular mechanisms of the participation of hormones (estrogens), growth factors, intracellular protein products of oncogenes and suppressor genes in the pathogenesis and clinical course of breast can- cer (BC). On the basis of information on molecular bio logy of BC, therapeutic algorithms for pre- and post-operative treatment are being actively developed with the replacement of traditional chemotherapy with hormone therapy (HT) without the risk of worsening of long-term results. The most currently studied op- tion for BC therapy is neoadjuvant treatment. The questions of indications for carrying out certain regi- mens of neoadjuvant hormonal therapy, current eva- luation of its effectiveness, duration of such treatment, mechanisms of resistance of tumor cells to HT are be- ing actively developed. It is shown that resistance to anti-estrogen therapy is associated with bidirectional cross-links between estrogen receptors, growth factor receptors and downstream kinases of signaling path- ways. To optimize the results of HT, various combi- nations of HT drugs and target inhibitors of intracel- lular signaling molecules (receptor and non-receptor tyrosine kinases, PI3K/Akt/mTOR signal molecule molecules) are actively being studied. Key Words: breast cancer, neoadjuvant treatment, hormone therapy, resistance, targeted therapy. Адрес для переписки: Пономарева О.В. Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Э. Кавецкого НАН Украины E-mail: pola.pola59@gmail.com Получено: 26.03.2018

Гормоночувствительный рак молочной железы: молекулярно-биологические и клинические аспекты предоперационной противоопухолевой гормонотерапии

Репозитарії

Схожі ресурси