Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. I. Роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли
Обзор представляет современные взгляды на роль системы соединительной ткани в патогенезе злокачественного роста. С этих позиций обсуждается значение различных клеточных компонентов соединительной ткани, в частности фибробластов, миофибробластов, эндотелиальных, мезенхимальных и звездчатых клеток....
Gespeichert in:
| Datum: | 2015 |
|---|---|
| Hauptverfasser: | , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Russian |
| Veröffentlicht: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2015
|
| Schriftenreihe: | Онкологія |
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/145663 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. I. Роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 4. — С. 4-14. — Бібліогр.: 117 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-145663 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1456632020-10-11T00:43:48Z Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. I. Роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли Бережная, Н.М. Чехун, В.Ф. Обзор Обзор представляет современные взгляды на роль системы соединительной ткани в патогенезе злокачественного роста. С этих позиций обсуждается значение различных клеточных компонентов соединительной ткани, в частности фибробластов, миофибробластов, эндотелиальных, мезенхимальных и звездчатых клеток. Рассматривается участие этих клеток в процессе опухолевого роста, возможность изменения приэтом их фенотипических свойств ифункциональной активности. Отмечается роль некоторых белковых структур экстрацеллюлярного матрикса в развитии опухоли. Параллельно указывается, что каждый из клеточных компонентов в последующем может быть мишенью для терапии. A review presents modern looks to the role of the system of conjunctive tissue in pathogenesis of malignant growth. The value of different cellular components of conjunctive tissue comes into question from these positions, in particular fibroblasts, miofibroblasts, endothelial, mesenchimal and stellate cells. The participation of these cells in the process of tumor growth, possibility of change of their phenotypical properties and functional activity are discussed. The role of some proteins structures of extracellular matrix is marked in development of tumor. Each of cellular components in subsequent can be a target for therapy. 2015 Article Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. I. Роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 4. — С. 4-14. — Бібліогр.: 117 назв. — рос. 1562-1774 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/145663 ru Онкологія Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| topic |
Обзор Обзор |
| spellingShingle |
Обзор Обзор Бережная, Н.М. Чехун, В.Ф. Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. I. Роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли Онкологія |
| description |
Обзор представляет современные взгляды на роль системы соединительной
ткани в патогенезе злокачественного роста. С этих позиций обсуждается
значение различных клеточных компонентов соединительной ткани, в частности фибробластов, миофибробластов, эндотелиальных, мезенхимальных
и звездчатых клеток. Рассматривается участие этих клеток в процессе опухолевого роста, возможность изменения приэтом их фенотипических свойств
ифункциональной активности. Отмечается роль некоторых белковых структур экстрацеллюлярного матрикса в развитии опухоли. Параллельно указывается, что каждый из клеточных компонентов в последующем может быть
мишенью для терапии. |
| format |
Article |
| author |
Бережная, Н.М. Чехун, В.Ф. |
| author_facet |
Бережная, Н.М. Чехун, В.Ф. |
| author_sort |
Бережная, Н.М. |
| title |
Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. I. Роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли |
| title_short |
Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. I. Роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли |
| title_full |
Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. I. Роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли |
| title_fullStr |
Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. I. Роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли |
| title_full_unstemmed |
Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. I. Роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли |
| title_sort |
физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. i. роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли |
| publisher |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| publishDate |
2015 |
| topic_facet |
Обзор |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/145663 |
| citation_txt |
Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез.
I. Роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли
/ Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 4. — С. 4-14. — Бібліогр.: 117 назв. — рос. |
| series |
Онкологія |
| work_keys_str_mv |
AT berežnaânm fiziologičeskaâsistemasoedinitelʹnojtkaniionkogenezirolʹkletočnyhkomponentovstromyvrazvitiiopuholi AT čehunvf fiziologičeskaâsistemasoedinitelʹnojtkaniionkogenezirolʹkletočnyhkomponentovstromyvrazvitiiopuholi |
| first_indexed |
2025-07-10T22:11:52Z |
| last_indexed |
2025-07-10T22:11:52Z |
| _version_ |
1837299690249388032 |
| fulltext |
ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016
ОБЗОР
4
В 20-х годах ХХ столетия А.А. Богомолец сформу-
лировал концепцию о физиологической системе со-
единительной ткани (ФССТ) и ее роли в развитии
рака: «Клиническое развитие рака возможно (я хотел
бы еще раз подчеркнуть это) лишь при наличии ги-
перергии или анергии физиологической системы со-
единительной ткани, этой замечательной ткани, не-
заслуженно обиженной названием «неблагородной»,
а в действительности представляющей собой корень
организма, в значительной мере пред определяющей
конституцию» [1].
Вопрос о роли соединительной ткани (СТ) в раз-
витии злокачественных опухолей имеет длитель-
ную историю. Еще в 1853 г. появилась первая работа
R. Virchov, где он излагал свои взгляды на этиологию
и патогенез опухолей: причиной озлокачествления мо-
гут быть воспаление, келоидные рубцы и другие фор-
мы раздражения. Постулирование возможности раз-
вития опухолей из СТ, в частности келоидных руб-
цов, послужило основанием для определения теории
R. Virchov как «соединительнотканной». Как отмеча-
ет Р.Е. Кавецкий, в историю онкологии она вошла,
во-первых, как «клеточная теория», а во-вторых, как
«теория раздражения». Существовала и «эпителиаль-
ная теория», которой придерживались авторы, изу-
чавшие опухоли эпителиального происхождения. Ее
автор C. Thiеrsch был одним из основных оппонен-
тов R. Virchov. Тем не менее именно C. Thiеrsch пер-
вый высказал мысль о возможной роли СТ в разви-
тии рака. Однако предположения как R. Virchov, так
и C. Thiersch имели преимущественно умозрительный
характер. Анализируя различные аспекты истории
онкологии, Р.Е. Кавецкий отмечает, что однознач-
ная оценка бесспорной роли системы СТ в развитии
опухоли принадлежит А.А. Богомольцу [2], который
не только создал учение о ФССТ, но и эксперимен-
тально и клинически обосновал его. Разрабатывая это
учение, А.А. Богомолец с должным вниманием отнес-
ся к оценке роли СТ не только указанными выше ав-
торами, но и другими известными учеными, в частно-
сти А. Aschoff, А.А. Максимовым, А.А. Заварзиным.
По мере развития исследований были определены
основные свойства СТ, которая, как отмечали многие
авторы, отличается полифункциональностью, выпол-
няя структурно-образующую (опорную), трофическую
(метаболическую) и защитную (барьерную) функции.
Однако только А.А. Богомолец выделил еще две прин-
ципиально новые характеристики: 1) ФССТ обладает
широкими спектром регуляторного влияния в отно-
шении различных клеток и тканей; 2) ФССТ занимает
одно из центральных мест в противоопухолевой защи-
те организма. По этому поводу А.А. Богомолец писал:
«Состояние физиологической системы соединитель-
ной ткани в проблеме развития рака имеет колоссаль-
ное значение. Я думаю, что борьба против рака есть
борьба за здоровую соединительную ткань» [3]. Такое
понимание роли ФССТ на многие годы предвосхитило
нынешние представления о значении ФССТ как в ре-
гуляции гомеостаза в условиях нормы, так и при раз-
личной патологии. Учение о ФССТ явилось основой
для одного из важнейших направлений современ-
ной медицинской науки — изучения микроокруже-
ния (МО) при различных патологических процессах
(включая опухолевый), так как основу МО во многом
определяют компоненты СТ [4]. Достижения науки
настоящего времени предоставляют огромное коли-
чество фактов, которые полностью подтверждают уди-
вительность научного предвидения А.А. Богомольца.
Ныне есть возможность ответить на общий вопрос:
почему роль именно СТ в опухолевом процессе оказа-
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
И ОНКОГЕНЕЗ.
I. РОЛЬ КЛЕТОЧНЫХ
КОМПОНЕНТОВ СТРОМЫ
В РАЗВИТИИ ОПУХОЛИ
Обзор представляет современные взгляды на роль системы соединительной
ткани в патогенезе злокачественного роста. С этих позиций обсуждается
значение различных клеточных компонентов соединительной ткани, в част-
ности фибробластов, миофибробластов, эндотелиальных, мезенхимальных
и звездчатых клеток. Рассматривается участие этих клеток в процессе опу-
холевого роста, возможность изменения при этом их фенотипических свойств
и функциональной активности. Отмечается роль некоторых белковых струк-
тур экстрацеллюлярного матрикса в развитии опухоли. Параллельно указы-
вается, что каждый из клеточных компонентов в последующем может быть
мишенью для терапии.
Н.М. Бережная
В.Ф. Чехун
Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины, Киев, Украина
Ключевые слова: система
соединительной ткани,
фибробласты, миофибробласты,
эндотелиальные клетки,
мезенхимальные клетки,
звездчатые клетки,
экстрацеллюлярный матрикс.
ОБЗОР
5ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016 5
лась столь важной и многоплановой? Объяснение это-
му дают несколько основополагающих фактов. Пер-
вый — компонентам СТ принадлежит одно из цен-
тральных мест в формировании морфологического
состава МО опухоли, роль которого в развитии послед-
ней переоценить сложно [5–7]. Второе — способность
к регуляторным влияниям всех компонентов CТ столь
объемлюща, что они во многом определяют систему
взаимодействий между различными факторами МО.
Третий — экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ) пред-
ставляет собой не только опорную структуру (каркас),
но и резервуар регуляторных молекул (факторы роста,
цитокины, хемокины и др.) [9, 10].
Сегодня очевидно, что при развитии как первич-
ных опухолей, так и метастазов осуществляется ком-
плекс взаимодействий СТ с различными клетками
и структурами, сложность оценки которых усугубля-
ется необходимостью в каждом конкретном случае
учитывать два принципиальных факта: 1) локализа-
цию опухоли (органоспецифичность); 2) биологиче-
ские свойства опухолевых клеток (ОК). Именно эти
факты лежат в основе чрезвычайно широкой гетеро-
генности взаимодействия СТ и ОК. При этом всегда
следует иметь в виду еще одно в высшей степени важ-
ное положение: несмотря на то, что в каждом органе
компоненты СТ (с возможными различиями в количе-
стве) идентичны, их взаимодействие с клетками парен-
химы того или иного органа может приводить к при-
обретению некоторых новых свойств, что определя-
ет их органоспецифичность. Это положение впервые
было сформулировано современником А.А. Богомоль-
ца, киевским патологом Е.И. Чайкой [8].
Рост как первичных опухолей, так и метастазов тре-
бует участия всех компонентов СТ, присутствия мно-
гих биологически активных факторов, секретируемых
различными клетками, включая клетки стромы; по-
следняя необходима для пролиферации, дифференци-
ровки, обеспечения миграции ОК и ангиогенеза. Ана-
лиз соответствующих данных показывает достаточно
выраженную тенденцию: если при развитии первич-
ных опухолей наибольший удельный вес принадлежит
клеточным компонентам СТ, то при метастазировании
особенно важное значение приобретают белки ЭЦМ.
Морфологическую основу СТ составляют фибро-
бласты (ФБ), миофибробласты (МФБ), мезенхималь-
ные (стволовые) клетки (МСК), эндотелиальные клет-
ки (ЭК), перициты, звездчатые клетки (ЗК) и ЭЦМ [9,
10]. К системе СТ относят также тучные клетки и ма-
крофаги [11, 12]. Согласно современным представле-
ниям, МО — комплексное понятие, особенности ко-
торого наряду с компонентами СТ определяют клетки
системы иммунитета и паренхимы органа, в котором
развивается опухоль, а также растворимые факторы,
которые могут секретироваться всеми взаимодейству-
ющими компонентами МО. Характер такого взаимо-
действия зависит от особенностей всех его участни-
ков и этапов роста опухоли. Межклеточные взаимо-
действия в МО осуществляются как путем прямого
контакта (cell to cell), так и опосредованно, путем вы-
деления различных растворимых факторов. О вза-
имодействии ОК и компонентов стромы накоплен
убедительный материал, большая часть которого от-
носится к изучению взаимодействия с ФБ, МФБ, ЭК
и МСК, а также ЭЦМ; в меньшей степени изучены
ЗК (stellate cells), которые известны также как мио-
фибриллоподобные клетки, перициты и др. [11].
Роль стромы проявляется уже на этапах распозна-
вания опухолевых антигенов (ОАг). Работы по этому
вопросу сравнительно немногочисленны, однако по-
лучены данные, что иммунологический ответ на ОАг
(в частности их распознавание и презентация) фор-
мируется с участием различных компонентов стро-
мы (ФБ, ЭЦМ). Так, при исследовании ФБ лимфати-
ческих узлов (ЛУ) и ЭК лимфатических сосудов вы-
яснилось, что эти клетки влияют на миграцию в ЛУ
и дифференцировку Т-лимфоцитов (ТЛф). Указанные
стромальные клетки при взаимодействии с наивными
ТЛф индуцируют антигенспецифическую толерант-
ность, но при действии на активированные ТЛф они
усиливают распознавание антигенов (Аг), что свиде-
тельствует об иммунорегуляторных свойствах ФБ ЛУ
и проявляется в их способности как стимулировать,
так и угнетать активацию ТЛф [13]. Оказалось, что ос-
новной механизм такого влияния связан с экспресси-
ей NOS2 (nitritic oxide synthase), которая регулирует пул
активированных ТЛф. Характер этой регуляции может
проявляться по-разному и зависит от того, доминиру-
ет ли продукция NOS2 (что приводит к ингибирующе-
му эффекту) или iNOS (что оказывает стимулирующее
влияние) [14, 15]. Из имеющихся данных следует, что
влияние клеточных компонентов стромы имеет чрез-
вычайно важное значение для индукции иммунологи-
ческого ответа на ОАг. Влияние на распознавание Аг
оказывает и ЭЦМ. Его белки во многом определяют
архитектуру ЛУ, могут способствовать прохождению
лимфоцитов в ЛУ и быстрому поглощению Аг анти-
ген-распознающими клетками [16].
КОМПОНЕНТЫ СТРОМЫ
ФБ, ассоциированные с опухолью (cancer associated
fibroblasts — CAF), — важнейший компонент стро-
мы первичных и метастатических опухолей. Наряду
с клетками системы иммунитета их рассматривают как
основной источник многих цитокинов [17, 18]. Вза-
имодействие CAF с ОК повышает активность транс-
крипционного фактора NF-kВ, что сопровождается
усилением продукции CSF-2 (GM-CSF), IL-6, -8, -1β,
-2, -10, -11, -13, -16, -17, -12p40, -12p70, TNFα, EGF
(эпидермальный фактор роста), TSLP (стромальный
липопротеин тимуса); MIP1α (белок, ингибирующий
миграцию макрофагов), хемокинов CXCL1, CXCL6;
матричных металлопротеиназ (MMPs), а также раз-
личных изоформ фибронектина (ED-A, ED-B) [19, 20].
Основными маркерами CAF являются FSP-1 (fibroblast
secreted protein 1 (FSP1/S100A4)), SDFα (stromal cell-
derived factor), bFGF (основной фактор роста ФБ) [21],
FAP (fibroblast activation protein) — сериновая проте-
аза, активирующая ФБ и участвующая в ремодели-
ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016
ОБЗОР
6
ровании ЭЦМ [22, 23]. FAP продуцируют не только
ФБ, но и МСК костного мозга (КМ). Высказывает-
ся мысль, что последние могут трансформировать-
ся в стромальные ОК [24]. ФБ активно продуцируют
также коллаген типа I, интегрины, танацин С и HGF
(фактор роста гепатоцитов) [25, 26]. К указанному
выше перечню следует добавить и высокий уровень
экспрессии Hsp27 (белок теплового шока), который
очень важен для адгезии ФБ, их подвижности и сокра-
щения. Ключевой регулятор индукции этого белка —
TGFβ. Hsp27 включается в стабилизацию актина [27].
Весьма существенно, что CAF являются также и ос-
новным источником таких важных факторов ангиоге-
неза, как PDGF (фактор роста тромбоцитов) и VEGF
(фактор роста эндотелия сосудов). Среди большого
количества цитокинов, влияющих на функции CAF,
центральное место занимает TGFβ, который рассма-
тривается как один из основных индукторов эпите-
лиально-мезенхимального перехода (ЭМП) [27, 28].
Способность к экспрессии большого количества
растворимых факторов и неодинаковая степень про-
явления такой способности в данный момент для каж-
дого конкретного фактора лежат в основе гетероген-
ности CAF, что проявляется на различных уровнях
(молекулярный, клеточный), а также в особенностях
индуцируемых сигналов. Такая гетерогенность дает
основание говорить о наличии различных субтипов
CAF и (как показано при изучении ответа на EGF)
возможности конверсии одного субтипа в другой [29].
Молекулярная гетерогенность CAF проявляется в от-
вете на TGFβ, продукции факторов роста, хемокинов,
цитокинов, гиалуроновой кислоты и др. Различия в ча-
стоте экспрессии тех или иных маркеров проявляют-
ся в разнообразии фенотипических и функциональ-
ных особенностей CAF [29–32].
CAF взаимодействуют с различными компонента-
ми МО. Особый интерес вызывает их взаимодействие
с ОК, в процессе которого увеличивается продукция
FSP-1, TGFβ, SDF-1, коллагена типа I, ММPs [33].
Крайне важно учитывать, что при взаимодействии
CAF с ОК последние усиливают свой злокачествен-
ный фенотип. Появление такого фенотипа способ-
ствует (при активном участии TGFβ-1) ЭМП, прогрес-
сии и метастазированию. Весьма вероятно, что фор-
мирование злокачественного фенотипа может быть
общим механизмом для приобретения метастатиче-
ского потенциала различными ОК, что было показа-
но при исследовании клеток нескольких линий рака
молочной железы человека с различными биологи-
ческими характеристиками [34]. Наличие фенотипи-
ческих различий в стромальных клетках в зависимо-
сти от агрессивности ОК отмечено и при дуктальной
форме аденокарциномы из клеток протоков подже-
лудочной железы. Показано, что при агрессивной
форме аденокарциномы усиливается ЭМП, а в окру-
жающих стромальных клетках повышается экспрес-
сия Е-кадгерина и репрессивных генов ZEB1, ZEB2
и SNAIL1, что четко ассоциируется с ростом опухо-
ли [39]. Авторы пришли к заключению, что в адено-
карциноме существуют стромальные клетки с различ-
ной фенотипической и функциональной активностью.
Еще одним фактором, усиливающим агрессив-
ность ОК при взаимодействии с CAF, может быть
IL-33, что показано в исследованиях с ОК плоско-
клеточной карциномы головы и шеи человека. Ока-
залось, что CAF не только активно продуцируют IL-
33, но и индуцируют экспрессию его гена ОК, что
свидетельствует об аутокринной и паракринной ре-
гуляции с участием IL-33. В результате усиливается
миграция, инвазивность ОК, экспрессия IL-33 и ин-
дукция ЭМП [35]. По мнению авторов, увеличение
продукции IL-33 может служить маркером инвазив-
ности при плоскоклеточной карциноме головы и шеи.
Механизмы дифференцировки CAF в МФБ стали
изучать лишь в последнее время. Исследование кле-
ток рака предстательной железы выявило, что важную
роль при этом играют экзосомы (нановезикулы) ОК,
которые усиливают указанную дифференцировку. Ав-
торы подчеркивают, что процесс зависит только от эк-
зосомального TGFβ, так как его растворимая форма
влияния не оказывала. Обработка МФБ экзосомами
приводит к выделению VEGF, HGF и таких матрикс-
регулирующих протеиназ, как ММР-1, -3 и -13 [36,
37]. В этой связи нельзя не обратиться к данным о су-
ществовании в КМ клона ФБ, который продуцирует
ММР-13 (составляют ⅓ ФБ КМ). Этот клон ФБ рас-
сматривают как основной источник ММР-13 в КМ,
а собственно металлопротеиназу — как стромаль-
ный медиатор инвазии рака. Такие данные получены
на модели карциномы кожи у ММР-13-дефицитных
мышей. Показано также, что небольшая часть ФБ КМ
мышей с карциномой кожи продуцирует хондроитин
сульфат — протеингликан NG2 (маркер перицитов),
или αSMA (альфа-актин гладкомышечных волокон,
маркер МФБ) [38].
Интересная информация получена и при иссле-
довании теломер. В частности, выделен клон стро-
мальных клеток предстательной железы с короткими
теломерами, а укорочение последних в клетках этого
органа расценивают как фактор риска развития опу-
холей [40].
Свидетельством регуляторных влияний, которые
могут оказывать CAF, служат и новые данные о мета-
болическом взаимодействии («метаболическом сим-
биозе») между митохондриями ОК и CAF, которое
усиливает рост опухолей, способствует рецидивирова-
нию, метастазированию и предрасполагает к химио-
резистентности [41].
В связи с обсуждением роли ФБ в опухолевом про-
цессе нельзя обойти вниманием еще один важный
факт — их участие в формировании ниш (niches), в ко-
торых располагаются стволовые клетки (СК). Такие
ниши могут различаться по своим свойствам и харак-
теру участия ФБ. Так, сосудистые ниши богаты кро-
веносными сосудами, содержат много ЭК, перицитов
и гладкомышечных волокон; ФБ в этих нишах не пре-
валируют. Именно клетки сосудистых ниш защища-
ют СК и ее предшественников от различных небла-
ОБЗОР
7ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016 7
гоприятных воздействий [42, 43]. В отличие от этого
существуют и ниши, которые рассматриваются как
преметастатические. Роль ФБ, находящихся в таких
нишах и способных регулировать активность стволо-
вой опухолевой клетки (СОК), была описана сравни-
тельно недавно [44, 45]. В дальнейшем выяснилось,
что ФБ и МФБ выделяют HGF, который индуциру-
ет ядерную транслокацию β-катенина в ОК, включая
СОК [46]. Авторы приходят к заключению, что регу-
ляция с участием ФБ приобретает особо важное зна-
чение при дессиминации СОК, что может быть осно-
вой новой стратегии терапии. Основные свойства ФБ
иллюстрирует рис. 1.
Íîðìàëüíûé ÔÁ
Ïîâûøåíèå ýêñïðåññèè:
MMP-1, MMP-2,
MMP-3, MMP-9,
MMP-13 è äð.
Âûðàæåííîå
ïðîàíãèîãåííîå
äåéñòâèå
Âûäåëåíèå HIF1α
Óâåëè÷åíèå ÷óâñòâè-
òåëüíîñòè ê HIF1α
Óñèëåíèå
ìåòàáîëèçìà
Èíäóêöèÿ
òðàíñôîðìàöèè
â ÌÔÁ
Ïîâðåæäåíèå ÝÖÌ
Âçàèìîäåéñòâèå
ñî âñåìè êîìïîíåíòàìè
ìèêðîîêðóæåíèÿ
Ïðîäóêöèÿ: IL-1α, IL-1β,
IL-6, IL-10, IL-11,
IL-13, IL-16, IL-17,
IL-12p40, IL-33,
TSLP, EGF, GM-CSF,
FSP-1, SDF-1, FAP, Hsp27,
PDGF, TGFβ, MMPs,
ôèáðîíåêòèí è äð.
Ó÷àñòèå â îáðàçîâàíèè
ïðåìåòàñòàòè÷åñêèõ íèø
Âêëþ÷åíèå
â ôîðìèðîâàíèå
ðåçèñòåíòíîñòè
ê õèìèîïðåïàðàòàì
Рис. 1. Основные свойства CAF
Резюмируя изложенное, возможно выделить следу-
ющие пути влияния ФБ на рост опухоли (что на ран-
них этапах во многом предопределяет дальнейшее
течение процесса): 1) индукция дифференцировки
МСК; 2) выделение разнообразных факторов при вза-
имодействии с ОК и МО; 3) повреждение ЭЦМ (эф-
фект MMPs); 4) способность трансформации в МФБ.
Участие ФБ в противоопухолевой резистентности —
вопрос, который будет рассматриваться в отдельном
сообщении.
МФБ расценивают как гибрид ФБ и гладкомы-
шечных волокон. Эти клетки обладают способностью
продуцировать цитокины, большинство которых вы-
деляется и ФБ, а также PDGF и фактор роста керати-
ноцитов — KGF [48]. Интерес к изучению роли МФБ
в онкогенезе возник почти 25 лет тому и во многом
связан с исследованиями G. Gabbiani и сотрудников.
Подобно ФБ, МФБ представляют собой гетероген-
ную популяцию; уже давно известно существование
их клонов, отличающихся по характеру экспрессии
виментина; виментина, αSMA и десмина; виментина
и αSMA; виментина и десмина [47].
Дифференцировка МФБ и их миграция контро-
лируются интегринами, в частности интегринами αδ,
уровень которых повышается в эпителиальных клетках
при развитии доброкачественных опухолей, но осла-
бевает в злокачественных, что показано при исследо-
вании опухолей предстательной железы [49]. В диффе-
ренцировке МФБ принимает участие коллаген типа 3
(Соl 3) [50]. Получены первые данные о том, что в диф-
ференцировке МФБ существенную роль играют нор-
мальные эпителиальные клетки (в частности эпителия
легкого), которые способны ингибировать ее [51]. Этот
факт вызывает оправданный интерес к исследованию
характера такого влияния при злокачественном росте.
В опухоли МФБ могут дифференцироваться из ФБ
и из МСК. Дифференцировка из ФБ, как отмече-
но в предыдущем разделе, происходит в основном
в результате взаимодействия с ОК. Основным мар-
кером МФБ, дифференцированных из ФБ, является
αSMA [27, 57]. В процессе дифференцировки в МФБ
активное участие принимает TGFβ. На примере пло-
скоклеточного рака ротовой полости получены ин-
тересные факты, раскрывающие механизм участия
TGFβ: этот цитокин усиливает инвазию при высоком
уровне секреции HGF. В результате отмечается такая
последовательность событий: МФБ усиливают секре-
цию TGFβ из ОК, а ОК, продуцирующие HGF, спо-
собствуют дифференцировке МФБ — двойной пара-
кринный механизм регуляции [58] (рис. 2).
МФБ синтезируют большое количество коллаге-
на и других компонентов ЭЦМ, цитокины, ММРs
(ММР-1, -2, -3, -9 и др.) и их ингибиторы, перио-
стин [52–54]. Этот тип стромальных клеток играет
важную роль в ремоделировании СТ, взаимодейству-
ет со многими ее компонентами, что дает возможность
контролировать процессы инвазии и ангиогенеза. Од-
ним из крайне важных биологических свойств МФБ
является их пластичность, что проявляется в возмож-
ности изменения фенотипа в зависимости от условий
или стимулов МО. МФБ могут трансформировать-
ся в миоциты, остеобласты, адипоциты и ФБ [55, 56].
МФБ, подобно другим клеткам МО, после контак-
та с ОК приобретают новые свойства, в частности, уве-
личивают миграцию мезенхимальных клеток. Такой
способностью МФБ нормальной ткани не обладают.
Увеличение миграции связано с выделением особого
хемоатрактанта — химерина, что выявлено при изу-
чении МФБ плоскоклеточного рака пищевода [59].
Не менее существенно, что некоторые клоны МФБ
индуцируют продукцию ММРs ОК и усиливают их
пролиферацию путем повышения уровня секреции
активина А (член суперсемейства TGFβ) [60]. В част-
ности, на примере рака молочной железы показано,
что секреция ММР-9 ОК нарушает структуру эпите-
лиальной ткани, усиливает васкуляризацию, что при-
водит к усилению роста опухоли и формированию
инвазивного фенотипа [61]. Эти данные существен-
но дополняются результатами исследований, прове-
денных на модели карциномы языка крыс: в условиях
гиперплазии и дисплазии увеличивается число МФБ
в строме — процесс, который происходит одновре-
менно с озло качествлением [62].
Выше упоминалась роль IL-33 в изменении свойств
ФБ. Биологические характеристики этого интерлей-
ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016
ОБЗОР
8
кина делают его необходимым для многих процессов,
в частности лимфо- и ангиогенеза. Выяснилось, что он
участвует и в дифференцировке МФБ с проинвазив-
ной активностью. К этому следует добавить, что IL-
33 способен активировать NF-kB в ФБ кожи и усили-
вать формирование макрофагов фенотипа М-2 [7, 63].
Для понимания роли МФБ в усилении роста опухо-
ли важно и то, что появление этих клеток и выделение
ими соответствующих факторов приобретает особое
значение именно на начальных этапах роста опухоли.
Так, при раке предстательной железы как плохой про-
гностический признак расценивают выделение МФБ
больших количеств CCL2, IL-6 и TGFβ [64]. Прин-
ципиальные сходные выводы были сделаны при ис-
следовании различных форм (однородной, смешан-
ной и инвазивной) бронхоальвеолярной карциномы
in situ. Увеличение количества МФБ было различным
с максимумом при инвазивной форме (соответствен-
но 13,33; 44,7 и 59,18%). Высокий процент МФБ соче-
тался в дальнейшем с метастазами в ЛУ, увеличением
васкуляризации и сокращением продолжительности
жизни больных [65]. Подводя итоги, можно констати-
ровать, что присутствие МФБ в МО, увеличение их ко-
личества является плохим прогностическим призна-
ком, сочетается с более агрессивным течением, усиле-
нием инвазивности опухолей, развитием метастазов.
Указанное может быть основой для разработки соот-
ветствующих терапевтических подходов. Сведения
о регуляции и основных свойствах МФБ — см. рис. 2.
В состав клеточных элементов стромы входят
и MCК, которые, как было показано А.Я. Фриден-
штейном, могут дифференцироваться в ФБ-подобные
клетки [66]. MCК имеет различные дефиниции: «ме-
зенхимальная стромальная клетка», «мезенхимальная
стволовая клетка» и «мезенхимальная мультипотент-
ная стволовая клетка». Изучению МСК посвящено
большое количество работ. Согласно современным
представлениям, она рассматривается как предше-
ственник многих клеток: МФБ, остеобластов, хон-
дроцитов, адипоцитов и др. [67–69]. Известны сле-
дующие маркеры MCК КМ человека: CD73, CD90,
CD105, CD11c, CD14, CD19 и HLA-DR; экспрессия
последних стимулируется интерфероном γ [70].
Ïðîäóêöèÿ:
• Öèòîêèíû
• MMPs
• Èíòåãðèíû
• Êîëëàãåí 3-ãî òèïà è äð.
ÌÔÁ
ÌÔÁ
ÎÊ
TGFβ
HGF
Êîíòàêò ñ ÝÖÌ
Íàðóøåíèå ñòðóêòóðû
Îñíîâíûå ñâîéñòâà:
• Ïëàñòè÷íîñòü
• Óñèëåíèå
äèôôåðåíöèðîâêè
ìåçåíõèìàëüíûõ êëåòîê
Äâîéíîé ïàðàêðèííûé ìåõàíèçì ðåãóëÿöèè
Рис. 2. Регуляция и основные свойства МФБ
MCК выявляют в различных органах и тканях, од-
нако основными объектами исследований являют-
ся MCК, выделенные из КМ и плацентарной кро-
ви, и в меньшей степени — клетки эмбриональной
и амниотической жидкости. MCК в различных орга-
нах и тканях имеют фенотипические и функциональ-
ные различия [71]. Например, MCК КМ экспрессиру-
ют TLR-1, -2, -3, -4, -5, -6 и не экспрессируют другие
TLRs (toll-like рецепторы) человека [72, 73]. При на-
личии многих общих свойств MCК КМ и плацентар-
ной крови прежде всего следует отметить их влияние
на пролиферацию клеток: MCК КМ стимулируют
пролиферацию ОК, а MCК плацентарной крови та-
кой способностью не обладают. При сравнении MCК
КМ и эмбриональной крови выявлены различия в экс-
прессии Аг главного комплекса гистосовместимости,
секреции цитокинов, влиянии на T-reg и др. [74].
Одним из главных свойств МСК наряду со спо-
собностью стимулировать пролиферацию ОК с пол-
ным основанием можно считать широкий спектр вли-
яний на систему иммунитета. В частности, из MCК
КМ выделен клон клеток с выраженным иммуносу-
прессивным влиянием; наличие таких клеток корре-
лирует с резистентностью к химио терапии и способ-
ствует усилению роста опухоли уже на ранних этапах
развития процесса [75]. Иммуносупрессивное влия-
ние имеет разносторонний характер. Наряду с изме-
нением активности Т- и В-лимфоцитов нарушается
презентация Аг дендритными клетками и происхо-
дит ингибиция активности моноцитов [76]; снижа-
ется активность естественных киллеров, усиливает-
ся трансформация макрофагов М-1 в М-2 [77]. Им-
муносупрессивное влияние происходит с участием
различных механизмов. Например, ингибирующее
воздействие на цитотоксическую активность реали-
зуется за счет торможения пролиферации киллерных
клеток и индукции выделения супрессорных факто-
ров (TGFβ, HGF, PGE2) [78].
MCК КМ человека обладают выраженной спо-
собностью к синтезу и секреции IL-25, который су-
щественно супрессирует ответ Th17 лимфоцитов [79].
МСК КМ являются основным источником IL-7, с по-
мощью которого формируются ниши в КМ [80].
Супрессирующее влияние МСК выражается в по-
давлении ответа на митогены и аллогенные стимулы
путем прямых межклеточных контактов, а также дей-
ствием растворимых факторов. При изучении MCК
с локализацией в различных органах и тканях выяв-
лены клетки с супрессорной активностью, на кото-
рых постоянно экспрессировалась VCAM-1 (CD106).
Считают, что экспрессию VCAM-1 (молекула адге-
зии) можно рассматривать как биомаркер супрессор-
ной субпопуляции; количество этих клеток достигает
максимума в плацентарных ворсинках хориона [81].
Характер иммуносупрессивного влияния MCК за-
висит от источника их получения. Например, при ис-
следовании MCК плацентарной крови выявлено, что
они обладают важной особенностью — способностью
индуцировать апоптоз, так как эти клетки постоянно
экспрессируют лиганды рецептора клеточной смер-
ти PD-L1 (CD274) и FASL. Нейтрализация указанных
лигандов существенно снижает супрессирующий эф-
ОБЗОР
9ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016 9
фект. Супрессирующие эффекты этого типа MCК ре-
ализуются благодаря продукции IL-10 [82, 83].
В условиях МО опухоли MCК определяются как
опухолеассоциированные клетки, они необходимы
для процессов ангиогенеза, лимфогенеза и генерации
МФБ с проинвазивной активностью.
Давая общую оценку MCК, можно резюмировать,
что, несмотря на множество биологических эффек-
тов (регуляция провоспалительных сигналов, моди-
фикация воспаления и иммунологического ответа),
иммуносупрессирующее действие является превали-
рующим [75]. Данные о включении МСК в патогенез
опухолевого процесса представлены на рис. 3. Указан-
ные свойства этих клеток (в частности КМ) объясня-
ют, почему в настоящее время они привлекают вни-
мание и как объект иммунотерапии.
ÌÑÊ
Ñòèìóëÿöèÿ ïðîëèôåðàöèè
ÎÊ Âëèÿíèå íà ñèñòåìó èììóíèòåòà
Êëîí
ñ èììóíîñóïðåññèâíîé
àêòèâíîñòüþ VCAM-1
(CD106)+
Ïîâðåæäåíèå Ò- è Â-ëèìôîöèòîâ,
ÄÊ, NKÐåçèñòåíòíîñòü ê õèìèîïðåïàðàòàì
Èíãèáèöèÿ ïðåçåíòàöèè
àíòèãåíîâ ÄÊ
Óñèëåíèå
òðàíñôîðìàöèè
Ì1 â Ì2
Рис. 3. Пути включения МСК в патогенез опухолевого про-
цесса
ЭК, взаимодействуя в очаге злокачественного ро-
ста с ОК, претерпевают разнообразные изменения.
В частности, при изучении глиом показано, что та-
кое взаимодействие сопровождается усилением ан-
гиогенеза и выраженным воспалением в окружающей
ткани [84]. Взаимодействие с клетками гепатоцеллю-
лярной карциномы (ГЦК) приводит к усилению экс-
прессии CD147 (gp 42, OX-47) — адгезивной молеку-
лы, обеспечивающей связывание со многими типа-
ми клеток. В свою очередь, повышенная экспрессия
CD147 коррелирует с плотностью микрососудов МО,
уровнем пролиферации ОК, экспрессией этой моле-
кулы на ЗК и паренхиматозных клетках, а также ма-
крофагах [85]. При исследовании карцином пищево-
да показано, что ЭК усиливают пролиферацию ОК
и переход опухоли в инвазивную форму путем повы-
шенного выделения MMP-9; при этом степень вли-
яния ММР-9 зависела от уровня дифференцировки
ОК [86]. Развивая эти исследования, авторы показа-
ли, что ЭК участвуют в формировании злокачествен-
ного фенотипа карциномы пищевода и иным путем:
экспрессируя эндоглин — интегральный белок типа I,
входящий в регуляторный комплекс TGFβ, и белок
Ras, что сочетается с повышением плотности микро-
сосудов, продукцией VEGF с последующим усилени-
ем ангиогенеза [87].
Нельзя обойти вниманием еще один интересный
факт. При исследовании особенностей взаимодей-
ствия клеток меланомы с ЭК в системах in vitro отмече-
но образование синаптических мостиков между клет-
ками с участием белков мембраны — коннексинов
(connexins), через которые пептиды ОК переходят в ЭК.
Дальнейшее культивирование этих ЭК с цитотоксиче-
скими ТЛф, инфильтрирующими ткань опухоли, по-
казало, что ЭК становятся мишенью для ТЛф. Авторы
предполагают, что аналогичные процессы происходят
и in vivo, и постулируют новую концепцию лизиса ЭК
опухоли с последующей деструкцией МО [88].
Несомненного внимания заслуживают и резуль-
таты гибридизации ЭК HUVECs и клеток плоскокле-
точной карциномы. В результате получен клон кле-
ток, которые экспрессируют виментин, цитокератин
18 и проявляют резистентность к цисплатину. Авторы
предполагают, что формирование химиорезистентно-
сти является результатом изменений в ядре, способ-
ствующих выживанию ОК-гибридом [89].
Подлежит обсуждению еще один аспект возмож-
ного участия ЭК в опухолевом процессе. Подобно ФБ,
они могут влиять на миграцию наивных ТЛф путем
выделения NOS2, которая обладает способностью ре-
гулировать пул активированных ТЛф [90].
Подобно ФБ и МФБ, ЭК также весьма гетеро-
генны. Примером могут служить результаты ответа
на TGFβ, под влиянием которого более 40% ЭК рака
молочной железы снижали подвижность, образовыва-
ли стабильную сосудистоподобную сеть, в то время как
остальные ЭК оставались неизмененными. Это сви-
детельствует о наличии фенотипов ЭК с различными
функциями; гетерогенность проявлялась и в уровне
экспрессии αSMA [91].
ЭК оказывают влияние и на ЭМП. Такой спо-
собностью обладают резидентные ЭК, в которых
при ЭМП снижается экспрессия маркеров, характер-
ных для мезенхимальных клеток, и появляется экс-
прессия αSMA и коллагена типа I. ММР-зависимые
ЭК обладают функциями, подобными ФБ, и при по-
вреждении тканей могут играть важную роль в раз-
личных патологических процессах. В настоящее вре-
мя мало известно о сигнальных механизмах, которые
индуцируют трансформацию ЭК. Однако логичным
выглядит предположение, что влияние на ЭМП мо-
жет быть новой мишенью для терапии [92].
Резюмируя, следует отметить, что взаимодействие
ЭК и ОК приводит к разнообразным изменениям, спо-
собствует приобретению ими новых свойств. ЭК ха-
рактеризуются гетерогенностью ответа на отдельные
стимулы; спектр влияния ЭК существенно расширя-
ется за счет их способности регулировать активиро-
ванные ТЛф.
ЗК — менее изученные клеточные компоненты
стромы, однако в последнее время информация о них
существенно расширилась. Наиболее часто предметом
изучения являются ЗК рака поджелудочной железы
(РПЖ) и ГЦК, которые морфологически и функцио-
нально во многом сходны [93].При РПЖ ЗК определя-
ются в участках десмоплазии и могут снижать эффек-
тивность радио- и химио терапии [94]. В поджелудоч-
ной железе ЗК в ответ на повреждение или воспаление
начинают активно пролиферировать, мигрировать
и продуцируют большое количество компонентов
ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016
ОБЗОР
10
ЭЦМ, в частности коллаген типа I, фибронектин. Осо-
бого внимания заслуживает способность ЗК в этих слу-
чаях приобретать свойства МФБ и экспрессировать
αSMA [95, 96]. Выяснилось, что ЗК поджелудочной
железы способны экспрессировать TLR-9. После вза-
имодействия со своим лигандом такие клетки начина-
ют проявлять иммуносупрессирующее действие, ме-
ханизм которого связан с индукцией активности су-
прессорных клеток — MDSC [97].
Одной из важных особенностей ЗК поджелудоч-
ной железы является их способность к взаимодействию
с различными компонентами МО, что сопровождается
выделением субстанций, способствующих опухолево-
му росту: усиливается пролиферация ОК, деградация
ЭЦМ, продукция PDGF, TGFβ, FGF [95]. Взаимодей-
ствие с ЭК приводит к усилению ангиогенеза при по-
вышении продукции VEGF и экспрессии его рецепто-
ров (VEGFR); ангиопоэтина и его рецептора Tie2, что
в большинстве случаев связано с развитием гипоксии,
которая индуцирует проангиогенный ответ [96]. Не ме-
нее существенно, что ЗК РПЖ способствуют перехо-
ду первичных опухолей в метастазирующие и колони-
зации ОК с экспрессией цитокератина, Е-кадгерина
и усилением сфероидообразования [96, 98].
Наконец выявлены особенности взаимодействия
с клетками системы иммунитета. ЗК могут действо-
вать как барьер и способствовать ускользанию опу-
холи из-под иммунологического контроля в резуль-
тате индукции супрессорных клеток MDSC, увели-
чения апоптоза ТЛф, что обусловлено экспрессией
галактина-N1 и секрецией Th2 цитокинов [99]. Не-
гативное влияние ЗК при РПЖ усиливаются в усло-
виях выраженной гипоксии, когда они начинают ак-
тивно продуцировать факторы, благоприятствующие
инвазивности опухоли, в частности фактор роста СТ
(connective tissue growth factor — CTGF) [101]. Пред-
ставленные данные обосновывают точку зрения, что
ЗК поджелудочной железы — важный компонент в па-
тогенезе опухолей этой локализации, и поэтому моду-
ляция их функций может быть одним из перспектив-
ных направлений в терапии [100].
При изучении ГЦК показано, что ЗК активно вы-
деляют TGFβ и трансформируются в миофибрилло-
подобный фенотип. Активированные ЗК регулиру-
ют процесс отложения белков в ЭЦМ, стимулируют
привлечение макрофагов, которые продуцируют ан-
гиогенные факторы. После активации ЗК секретиру-
ют большое количество коллагена, ламинина, фибро-
нектина и другие белки [102]. Заслуживают внимания
данные о взаимодействии клеток ГЦК человека (ли-
ния FHCC-98) с ЗК. Такое взаимодействие во мно-
гом обеспечивается экспрессией молекулы адгезии
CD147, которая участвует в связывании с различными
типами клеток, включая ЭК и ФБ, и рассматривается
как ключевая молекула при взаимодействии указан-
ных клеток. В таких условиях ЗК мигрируют, проли-
ферируют и продуцируют белки ЭЦМ, что приводит
к усилению туморогенности клеток ГЦК. В свою оче-
редь, клетки ГЦК начинают продуцировать цитоки-
ны, усиливающие активность ЗК [103].
Важную роль играет взаимодействие ЗК с клетка-
ми системы иммунитета. Характер этого взаимодей-
ствия был изучен у больных с ГЦК и перенесенным ге-
патитом С. Объектом исследования были различные
участки печени: опухоль, ее периферическая часть,
окружающая ткань. Изучение Т- и В-лимфоцитов,
а также NK-клеток выявило обратную корреляцию
межу количеством αSMA-положительных ЗК и коли-
чеством ТЛф и NK при отсутствии какой-либо кор-
реляции с В-лимфоцитами. Авторы считают возмож-
ным рассматривать полученные данные для ранней
диагностики [104].
Значительное число исследований посвящено изу-
чению взаимодействия ЗК с клетками ГЦК. Этот про-
цесс сопровождается активным выделением TGFβ,
основным источником которого являются ЗК, что
неизбежно приводит к усилению роста и метастази-
рованию [105]. Для функциональной активности ЗК
в ГЦК важную роль играет уровень рН (кислая сре-
да) [106]. Способность ЗК взаимодействовать с ОК
и ЭЦМ является одной из причин как усиления роста
первичных опухолей, так и миграции их клеток [107].
Отмеченные свойства ЗК наталкивают на вывод,
что эти клетки включаются в регуляцию МО. Отсюда
следует также, что дальнейшее изучение особенностей
их взаимоотношения с клетками МО может привести
к идентификации новых терапевтических мишеней.
Многие белки ЭЦМ важны уже на ранних этапах
развития опухоли и способствуют приобретению ин-
вазивных свойств ОК. Среди большого количества
структур ЭЦМ прежде всего следует отметить MMPs,
интегрины, фибронектин. МMPs, в частности MMP-
7, которая связана с инфекцией H. рylori, имеют пато-
генетическое значение уже на этапе предопухолевых
состояний. Отмечено, что в ответ на эту инфекцию
ЭК увеличивают секрецию IL-8 и ММР-7, что уси-
ливает воспаление, снижает чувствительность к Fas-
зависимому апоптозу и способствует формированию
резистентности [7, 108] (рис. 4).
Ðåãóëÿöèÿ
ïðîëèôåðàöèè
Îñíîâíûå ðåãóëÿòîðû —
òêàíåâûå èíãèáèòîðû MMPs (TIM)
IL-1β, IL-6
Êîíòðîëü Êîíòðîëü
IL-10, IL-11, IL-18
Ïåðåðàñïðåäåëåíèå
ðåöåïòîðîâ àäãåçèè
Ãåíåðàöèÿ
ýêñïðåññèè
íîâûõ ìîëåêóë
ÝÖÌ
Íàðóøåíèå
ýêñïðåññèè
ðîñòîâûõ
ôàêòîðîâ
Êîíòðîëü
âûæèâàåìîñòè
Ñòàáèëèçàöèÿ
ñîñòîÿíèÿ ÎÊ
Рис. 4. ЭЦМ и пути его влияния на опухолевый рост
ММР-9 усиливает рост и инвазию, индуцирует
экспрессию αSMA, что показано в культуре ФБ. Та-
кое действие ММР-9 обеспечивается особым доменом
фибронектина; согласно точке зрения авторов, значе-
ние этого домена обосновывает воздействие на него
ОБЗОР
11ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016 11
как на терапевтическую мишень [54]. В процесс раз-
вития опухоли включаются и другие MMPs, напри-
мер ММР-2, которая так же, как и ММР-9, усиливает
экспрессию ЭК VEGF, что способствует ангиогенезу.
Биологические свойства ММРs во многом определя-
ют особенности МО, так как они являются активными
участниками ремоделирования уже на ранних этапах
роста опухоли, и поэтому поддержание баланса про-
дукции MMPs обеспечивается тканевыми ингибито-
рами этих протеиназ [109].
На ранних этапах развития опухоли важную роль
играет коллаген, в частности Col3, который регулиру-
ет дифференцировку МФБ. В опытах in vitro и in vivo
показано, что в условиях дефицита Col3 увеличива-
ется пролиферация и снижается уровень апоптоза.
На этом основании был сделан вывод, что Col3 игра-
ет важную роль в МО путем супрессии способности
опухолеассоциированной стромы усиливать процесс
метастазирования [110].
Достаточно широким кругом возможностей обла-
дают интегрины, которые, как известно, имеют не-
сколько субъединиц. Интегрины представляют собой
гетеродимерные рецепторы многих клеток МО и край-
не важны для взаимодействия этих клеток со структу-
рами ЭЦМ на всех этапах развития опухоли. Можно
говорить об особом значении субъединиц интегри-
нов α и β, которые осуществляют связь между цито-
скелетом и регуляторными белками [111]. Интегрины,
в частности αvβ6, не экспрессируются клетками нор-
мальных тканей, но активно экспрессируются миело-
эпителиальными ОК, что дает основание рассматри-
вать их как фактор риска, прогрессии и мишень для
терапии [112]. Не менее существенна роль интегри-
нов и в дифференцировке МФБ [113].
Значительную роль во взаимодействии с другими
белками ЭЦМ и клеточными компонентами играет
фибронектин, который расценивают как один из ос-
новных белков ЭЦМ [114]. Биологические особенно-
сти фибронектина позволяют говорить о его важном
значении в дифференцировке эмбриональных СК уже
на ранних этапах развития ГЦК мышей [115].
Практически все структуры ЭЦМ обладают спо-
собностью проявлять регуляторные свойства уже
на уровне КМ, в частности костномозговых предше-
ственников [116]. Не менее важной биологической
особенностью белков ЭЦМ является их предраспо-
ложенность к взаимодействию, во-первых, друг с дру-
гом, а во-вторых, со многими рецепторами клеток.
Таким образом, представленные результаты дают
основание для ряда обобщающих положений. Во-
первых, основные клеточные компоненты стромы
(ФБ, МФБ, ЭК) представлены гетерогенными попу-
ляциями, что проявляется в ответе на действие раз-
личных факторов, уровне продукции многих биоло-
гически активных веществ и экспрессии многообраз-
ных поверхностных клеточных структур. Во-вторых,
ФБ, МФБ и ЭК свойственна пластичность (возмож-
ность изменения фенотипа). В-третьих, взаимодей-
ствие этих клеток с ОК на фоне выраженной гипок-
сии способствует не только приобретению послед-
ними злокачественного фенотипа, но и изменению
свойств клеток стромы. Становится очевидным, что
гетерогенность, пластичность и изменение фенотипа
клеток стромы отражает общую закономерность, кото-
рая особенно ярко проявляется в гипоксическом МО,
так как аналогичные процессы происходят и с клетка-
ми системы иммунитета, в частности макрофагами,
нейтрофилами, тучными клетками и др.
В заключение следует подчеркнуть, что взаимодей-
ствие клеток стромы с клетками МО не только спо-
собствует росту, но поддерживает СОК и регулирует
их метастатический потенциал, так как клетки стро-
мы вместе с клетками системы иммунитета формиру-
ют соответствующие ниши [117]. Понимание механиз-
мов взаимодействия компонентов стромы с опухоле-
выми и другими клетками МО уже на ранних этапах
роста опухоли предоставляет возможность целена-
правленного терапевтического воздействия.
CПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Богомолец АА. Рак и анергия мезенхимы. В: Общая и част-
ная онкология, т 1. К: Изд-во АН УССР, 1942: 389–92.
2. Кавецький РЄ. Роль активної мезенхіми в диспозиції
до злоякісних пухлин. К: Изд-во АН УССР, 1937. 213 с.
3. Богомолец АА. Диалектика онкологии. Нов тер архив
1931; 24 (2): 147–60.
4. Бережная НМ. Роль клеток системы иммунитета в ми-
кроокружении опухоли. Взаимодействие клеток системы им-
мунитета с другими компонентами микроокружения. Онколо-
гия 2009; 11 (2): 86–93.
5. Soysal SD, Tzankov A, Muenst SE. Role of the tumor
microenvironment in breast cancer. Pathobiology 2015; 82 (3–4):
142–52.
6. Stadler M, Walter S, Walzl A, et al. Increased complexity
in carcinomas: Analyzing and modeling the interaction of human
cancer cells with their microenvironment. Semin Cancer Biol 2015;
35: 107–24.
7. Бережная НМ. Семейства интерлейкинов. Биология и он-
когенез. К.: Наукова думка, 2013. 576 с.
8. Чайка ЕИ. О некоторых спорных вопросах учения о фи-
зиологической системы соединительной ткани. Цитотоксины
в современной медицине, т 2. К.: ДМБ Гос мед из-во УССР,
1960: 30–34.
9. Langley RR, Fidler IJ. Tumor cell-organ microenvironment
interactions in the pathogenesis of cancer metastasis. Endocr Rev
2007; 28 (3): 297–321.
10. Witz IP. The tumor microenvironment: the making of a
paradigm. Cancer Microenviron 2009; 2 (Suppl 1): 9–17.
11. Benlalam H, Jalil A, Hasmim M, et al. Gap junction
communication between autologous endothelial and tumor cells
induce cross-recognition and elimination by specific CTL. J Immunol
2009; 182 (5): 2654–64.
12. Heindryckx F, Gerwins P. Targeting the tumor stroma in
hepatocellular carcinoma. World J Hepatol 2015; 7 (2): 165–76.
13. Brown FD, Turley SJ. Fibroblastic reticular cells: organization
and regulation of the T lymphocyte life cycle. J Immunol 2015; 194
(4): 1389–94.
14. Lukacs-Kornek V, Malhotra D, Fletcher AL, et al. Regulated
release of nitric oxide by nonhematopoietic stroma controls expansion
of the activated T cell pool in lymph nodes. Nat Immunol 2011; 12
(11): 1096–104.
15. Bremnes RM, Dønnem T, Al-Saad S, et al. The role of tumor
stroma in cancer progression and prognosis: emphasis on carcinoma-
ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016
ОБЗОР
12
associated fibroblasts and non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol
2011; 6 (1): 209–17.
16. Malhotra D, Fletcher AL, Turley SJ. Stromal and
hematopoietic cells in secondary lymphoid organs: partners in
immunity. Immunol Rev 2013; 251 (1): 160–76.
17. Mueller KL, Madden JM, Zoratti GL, et al. Fibroblast-
secreted hepatocyte growth factor mediates epidermal growth factor
receptor tyrosine kinase inhibitor resistance in triple-negative breast
cancers through paracrine activation of Met. Breast Cancer Res 2012;
14 (4): R104.
18. Teichgräber V, Monasterio C, Chaitanya K, et al. Specific
inhibition of fibroblast activation protein (FAP)-alpha prevents tumor
progression in vitro. Adv Med Sci 2015; 60 (2): 264–72.
19. Бережная НМ, Чехун ВФ. Иммунология злокачествен-
ного роста. К: Наук думка, 2005. 791 с.
20. Rupp C, Scherzer M, Rudisch A, et al. IGFBP7, a novel
tumor stroma marker, with growth-promoting effects in colon cancer
through a paracrine tumor-stroma interaction. Oncogene 2015; 34
(7): 815–25.
21. Esposito I, Menicagli M, Funel N, et al. Inflammatory cells
contribute to the generation of an angiogenic phenotype in pancreatic
ductal adenocarcinoma. J Clin Pathol 2004; 57 (6): 630–6.
22. Huang Y, Simms AE, Mazur A, et al. Fibroblast activation
protein-α promotes tumor growth and invasion of breast cancer cells
through non-enzymatic functions. Clin Exp Metastasis 2011; 28 (6):
567–79.
23. Tran E, Chinnasamy D, Yu Z, et al. Immune targeting of
fibroblast activation protein triggers recognition of multipotent bone
marrow stromal cells and cachexia. J Exp Med 2013; 210 (6): 1125–35.
24. Mishra PJ, Merlino G. A traitor in our midst: mesenchymal
stem cells contribute to tumor progression and metastasis. Future
Oncol 2008; 4 (6): 745–9.
25. Van Bockstal M, Lambein K, Van Gele M, et al. Differential
regulation of extracellular matrix protein expression in carcinoma-
associated fibroblasts by TGF-β1 regulates cancer cell spreading but
not adhesion. Oncoscience 2014; 1 (10): 634–48.
26. De Vlieghere E, Gremonprez F, Verset L, et al. Tumor-
environment biomimetics delay peritoneal metastasis formation by
deceiving and redirecting disseminated cancer cells. Biomaterials
2015; 54: 148–57.
27. Schweiger T, Nikolowsky C, Starlinger P, et al. Stromal
expression of heat-shock protein 27 is associated with worse clinical
outcome in patients with colorectal cancer lung metastases. PLoS
One 2015; 10 (3): e0120724.
28. Kamińska K, Szczylik C, Bielecka ZF, et al. The role of the
cell-cell interactions in cancer progression. J Cell Mol Med 2015;
19 (2): 283–96.
29. Van Bockstal M, Lambein K, Van Gele M, et al. Differential
regulation of extracellular matrix protein expression in carcinoma-
associated fibroblasts by TGF-β1 regulates cancer cell spreading but
not adhesion. Oncoscience 2014; 1 (10): 634–48.
30. Orimo A, Weinberg RA. Heterogeneity of stromal fibroblasts
in tumors. Cancer Biol Ther 2007; 6 (4): 618–9.
31. Öhlund D, Elyada E, Tuveson D. Fibroblast heterogeneity in
the cancer wound. J Exp Med 2014; 211 (8): 1503–23.
32. Bruzzese F, Hägglöf C, Leone A, et al. Local and systemic
protumorigenic effects of cancer-associated fibroblast-derived
GDF15. Cancer Res 2014; 74 (13): 3408–17.
33. Egeblad M, Littlepage LE, Werb Z. The fibroblastic
coconspirator in cancer progression. Cold Spring Harb Symp Quant
Biol 2005; 70: 383–8.
34. Yu Y, Xiao CH, Tan LD, et al. Cancer-associated fibroblasts
induce epithelial-mesenchymal transition of breast cancer cells
through paracrine TGF-β signalling. Br J Cancer 2014; 110 (3):
724–32.
35. Chen SF, Nieh S, Jao SW, et al. The paracrine effect of
cancer-associated fibroblast-induced interleukin-33 regulates the
invasiveness of head and neck squamous cell carcinoma. J Pathol
2013; 231 (2): 180–9.
36. Chowdhury R, Webber JP, Gurney M, et al. Cancer exosomes
trigger mesenchymal stem cell differentiation into pro-angiogenic and
pro-invasive myofibroblasts. Oncotarget 2015; 6 (2): 715–31.
37. Webber JP, Spary LK, Sanders AJ, et al. Differentiation
of tumour-promoting stromal myofibroblasts by cancer exosomes.
Oncogene 2015; 34 (3): 290–302.
38. Lecomte J, Masset A, Blacher S, et al. Bone marrow-
derived myofibroblasts are the providers of pro-invasive matrix
metalloproteinase 13 in primary tumor. Neoplasia 2012; 14 (10):
943–51.
39. Galván JA, Zlobec I, Wartenberg M, et al. Expression of
E-cadherin repressors SNAIL, ZEB1 and ZEB2 by tumour and
stromal cells influences tumour-budding phenotype and suggests
heterogeneity of stromal cells in pancreatic cancer. Br J Cancer 2015;
112 (12): 1944–50.
40. Heaphy CM, Gaonkar G, Peskoe SB, et al. Prostate stromal
cell telomere shortening is associated with risk of prostate cancer in
the placebo arm of the Prostate Cancer Prevention Trial. Prostate
2015; 75 (11): 1160–6.
41. Lisanti MP, Martinez-Outschoorn UE, Sotgia F. Oncogenes
induce the cancer-associated fibroblast phenotype: metabolic
symbiosis and «fibroblast addiction» are new therapeutic targets for
drug discovery. Cell Cycle 2013; 12 (17): 2723–32.
42. Su J, Zhang L, Zhang W, et al. Targeting the biophysical
properties of the myeloma initiating cell niches: a pharmaceutical
synergism analysis using multi-scale agent-based modeling. PLoS
One 2014; 9 (1): e85059.
43. Kunisaki Y. The hematopoietic stem cell niche. Rinsho
Ketsueki 2015; 56 (10): 1888–93 (in Japanese).
44. Borovski T, De Sousa E, Melo F, et al. Cancer stem cell niche:
the place to be. Cancer Res 2011; 71 (3): 634–9.
45. Sottoriva A, Sloot PM, Medema JP, Vermeulen L. Exploring
cancer stem cell niche directed tumor growth. Cell Cycle 2010; 9 (8):
1472–9.
46. Tsuyada A, Chow A, Wu J, et al. CCL2 mediates cross-talk
between cancer cells and stromal fibroblasts that regulates breast cancer
stem cells. Cancer Res 2012; 72 (11): 2768–79.
47. Skalli O, Schürch W, Seemayer T, et al. Myofibroblasts from
diverse pathologic settings are heterogeneous in their content of actin
isoforms and intermediate filament proteins. Lab Invest 1989; 60 (2):
275–85.
48. Lúcio PS, Cavalcanti AL, Alves PM, et al. Myofibroblasts
and their relationship with oral squamous cell carcinoma. Braz J
Otorhinolaryngol 2013; 79 (1): 112–8.
49. Khamis ZI, Iczkowski KA, Sahab ZJ, Sang QX. Protein
profiling of isolated leukocytes, myofibroblasts, epithelial, basal,
and endothelial cells from normal, hyperplastic, cancerous, and
inflammatory human prostate tissues. J Cancer 2010; 1: 70–9.
50. Brisson BK, Mauldin EA, Lei W, et al. Type III collagen directs
stromal organization and limits metastasis in a murine model of breast
cancer. Am J Pathol 2015; 185 (5): 1471–86.
51. Epa AP, Thatcher TH, Pollock SJ, et al. Normal human
lung epithelial cells inhibit transforming growth factor-β induced
myofibroblast differentiation via prostaglandin E2. PLoS One 2015;
10 (8): e0135266.
52. Holmberg C, Ghesquière B, Impens F, et al. Mapping
proteolytic processing in the secretome of gastric cancer-associated
myofibroblasts reveals activation of MMP-1, MMP-2, and MMP-
3. J Proteome Res 2013; 12 (7): 3413–22.
53. Lv H, Liu R, Fu J, et al. Epithelial cell-derived periostin
functions as a tumor suppressor in gastric cancer through stabilizing
p53 and E-cadherin proteins via the Rb/E2F1/p14ARF/Mdm2
signaling pathway. Cell Cycle 2014; 13 (18): 2962–74.
54. Dayer C, Stamenkovic I. Recruitment of matrix metallo-
proteinase-9 (MMP-9) to the fibroblast cell surface by lysyl
hydroxylase 3 (LH3) triggers transforming growth factor-β (TGF-β)
activation and fibroblast differentiation. J Biol Chem 2015; 290 (22):
13763–78.
ОБЗОР
13ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016 13
55. Desmoulière A, Guyot C, Gabbiani G. The stroma reaction
myofibroblast: a key player in the control of tumor cell behavior. Int
J Dev Biol 2004; 48 (5–6): 509–17.
56. Schmitt-Gräff A, Desmoulière A, Gabbiani G. Heterogeneity
of myofibroblast phenotypic features: an example of fibroblastic cell
plasticity. Virchows Arch 1994; 425 (1): 3–24.
57. Ernsting MJ, Hoang B, Lohse I, et al. Targeting of metastasis-
promoting tumor-associated fibroblasts and modulation of pancreatic
tumor-associated stroma with a carboxymethylcellulose-docetaxel
nanoparticle. J Control Release 2015; 206: 122–30.
58. Luksic I, Suton P, Manojlovic S, et al. Significance of
myofibroblast appearance in squamous cell carcinoma of the oral
cavity on the occurrence of occult regional metastases, distant
metastases, and survival. Int J Oral Maxillofac Surg 2015; 44 (9):
1075–80.
59. Kumar JD, Holmberg C, Kandola S, et al. Increased expression
of chemerin in squamous esophageal cancer myofibroblasts and role
in recruitment of mesenchymal stromal cells. PLoS One 2014; 9 (7):
e104877.
60. Sobral LM, Bufalino A, Lopes MA, et al. Myofibroblasts in the
stroma of oral cancer promote tumorigenesis via secretion of activin
A. Oral Oncol 2011; 47 (9): 840–6.
61. Mehner C, Hockla A, Miller E, et al. Tumor cell-produced
matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) drives malignant progression
and metastasis of basal-like triple negative breast cancer. Oncotarget
2014; 5 (9): 2736–49.
62. Vered M, Shohat I, Buchner A, Dayan D. Myofibroblasts in
stroma of odontogenic cysts and tumors can contribute to variations in
the biological behavior of lesions. Oral Oncol 2005; 41 (10): 1028–33.
63. Ivanov VN, Zhou H, Ghandhi SA, et al. Radiation-induced
bystander signaling pathways in human fibroblasts: a role for
interleukin-33 in the signal transmission. Cell Signal 2010; 22 (7):
1076–87.
64. Spary LK, Salimu J, Webber JP, et al. Tumor stroma-
derived factors skew monocyte to dendritic cell differentiation
toward a suppressive CD14+ PD-L1+ phenotype in prostate cancer.
Oncoimmunology 2014; 3 (9): e955331.
65. Shu H, Li HF. Prognostic effect of stromal myofibroblasts in
lung adenocarcinoma. Neoplasma 2012; 59 (6): 658–61.
66. Friedenstein AJ, Gorskaja JF, Kulagina NN. Fibroblast
precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs.
Exp Hematol 1976; 4 (5): 267–74.
67. Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, et al. Multilineage
potential of adult human mesenchymal stem cells. Science 1999;
284 (5411): 143–7.
68. Weber M, Apostolova G, Widera D, et al. Alternative
generation of CNS neural stem cells and PNS derivatives from neural
crest-derived peripheral stem cells. Stem Cells 2015; 33 (2): 574–88.
69. Hoogduijn MJ. Are mesenchymal stromal cells immune cells?
Arthritis Res Ther 2015; 17: 88.
70. Song LX, Guo J, He Q, et al. Study on phenotypic and
cytogenetic characteristics of bone marrow mesenchymal stem cells
in myelodysplastic syndromes. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 2013;
34 (2): 127–32 (in Chinese).
71. Wagner W, Wein F, Seckinger A, et al. Comparative
characteristics of mesenchymal stem cells from human bone marrow,
adipose tissue, and umbilical cord blood. Exp Hematol 2005; 33 (11):
1402–16.
72. Liotta F, Angeli R, Cosmi L, et al. Toll-like receptors 3 and 4
are expressed by human bone marrow-derived mesenchymal stem cells
and can inhibit their T-cell modulatory activity by impairing Notch
signaling. Stem Cells 2008; 26 (1): 279–89.
73. Raicevic G, Rouas R, Najar M, et al. Inflammation modifies
the pattern and the function of Toll-like receptors expressed by human
mesenchymal stromal cells. Hum Immunol 2010; 71 (3): 235–44.
74. Chen PM, Yen ML, Liu KJ, et al. Immunomodulatory
properties of human adult and fetal multipotent mesenchymal stem
cells. J Biomed Sci 2011; 18: 49.
75. Liotta F, Querci V, Mannelli G, et al. Mesenchymal stem
cells are enriched in head neck squamous cell carcinoma, correlates
with tumour size and inhibit T-cell proliferation. Br J Cancer 2015;
112 (4): 745–54.
76. Wang X, Lazorchak AS, Song L, et al. Immune modulatory
mesenchymal stem cells derived from human embryonic stem cells
through a trophoblast-like stage. Stem Cells 2015 Nov 2 [Epub ahead
of print].
77. Prockop DJ. Concise review: two negative feedback loops
place mesenchymal stem/stromal cells at the center of early regulators
of inflammation. Stem Cells 2013; 31 (10): 2042–6.
78. Ren G, Zhao X, Zhang L, et al. Inflammatory cytokine-
induced intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell
adhesion molecule-1 in mesenchymal stem cells are critical for
immunosuppression. J Immunol 2010; 184 (5): 2321–8.
79. Wang Q, Li X, Luo J, et al. The allogeneic umbilical cord
mesenchymal stem cells regulate the function of T helper 17 cells from
patients with rheumatoid arthritis in an in vitro co-culture system.
BMC Musculoskelet Disord 2012; 13: 249.
80. Nemoto Y, Kanai T, Takahara M, et al. Bone marrow-
mesenchymal stem cells are a major source of interleukin-7 and sustain
colitis by forming the niche for colitogenic CD4 memory T cells. Gut
2013; 62 (8): 1142–52.
81. Yang ZX, Han ZB, Ji YR, et al. CD106 identifies a subpopulation
of mesenchymal stem cells with unique immunomodulatory
properties. PLoS One 2013; 8 (3): e59354.
82. Plumas J, Chaperot L, Richard MJ, et al. Mesenchymal
stem cells induce apoptosis of activated T cells. Leukemia 2005; 19
(9): 1597–604.
83. Ostrand-Rosenberg S, Horn LA, Haile ST. The programmed
death-1 immune-suppressive pathway: barrier to antitumor immunity.
J Immunol 2014; 193 (8): 3835–41.
84. Singh MK, Chaudhuri S, Bhattacharya D, et al. T11 target
structure induced modulations of the pro-inflammatory and anti-
infammatorycytokine expressions in experimental animals for glioma
abrogation. Int Immunopharmacol 2015; 24 (2): 198–207.
85. Lu M, Wu J, He F, et al. Cell expression patterns of CD147 in
N-diethylnitrosamine/phenobarbital-induced mouse hepatocellular
carcinoma. J Mol Histol 2015; 46 (1): 79–91.
86. Yang X, Zhai N, Sun M, et al. Influence of lymphatic
endothelial cells on proliferation and invasiveness of esophageal
carcinoma cells in vitro and lymphangiogenesis in vivo. Med Oncol
2015; 32 (8): 222.
87. Zhao ZH, Tian Y, Yang JP, et al. RhoC, vascular endothelial
growth factor and microvascular density in esophageal squamous cell
carcinoma. World J Gastroenterol 2015; 21 (3): 905–12.
88. Benlalam H, Carré T, Jalil A, et al. Regulation of gap junctions
in melanoma and their impact on Melan-A/MART-1-specific CD8+
T lymphocyte emergence. J Mol Med (Berl) 2013; 91 (10): 1207–20.
89. Song K, Song Y, Zhao XP, et al. Oral cancer/endothelial cell
fusion experiences nuclear fusion and acquisition of enhanced survival
potential. Exp Cell Res 2014; 328 (1): 156–63.
90. Bremnes RM, Al-Shibli K, Donnem T, et al. The role of tumor-
infiltrating immune cells and chronic inflammation at the tumor site
on cancer development, progression, and prognosis: emphasis on non-
small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2011; 6 (4): 824–33.
91. Xiao L, Kim DJ, Davis CL, et al. Tumor endothelial cells
with distinct patterns of TGFβ-driven endothelial-to-mesenchymal
transition. Cancer Res 2015; 75 (7): 1244–54.
92. Lin F, Wang N, Zhang TC. The role of endothelial-
mesenchymal transition in development and pathological process.
IUBMB Life 2012; 64 (9): 717–23.
93. Apte MV, Haber PS, Applegate TL, et al. Periacinar stellate
shaped cells in rat pancreas: identification, isolation, and culture. Gut
1998; 43 (1): 128–33.
94. Nielsen MF, Mortensen MB, Detlefsen S. The impact of
desmoplasia and pancreatic stellate cells on pancreatic cancer. Ugeskr
Laeger 2015; 177 (34): V01150079 (in Danish).
ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016
ОБЗОР
14
95. Apte MV, Wilson JS, Lugea A, Pandol SJ. A starring
role for stellate cells in the pancreatic cancer microenvironment.
Gastroenterology 2013; 144 (6): 1210–9.
96. Masamune A, Kikuta K, Watanabe T, et al. Hypoxia stimulates
pancreatic stellate cells to induce fibrosis and angiogenesis in
pancreatic cancer. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;
295 (4): G709–17.
97. Zambirinis CP, Levie E, Nguy S, et al. TLR9 ligation in
pancreatic stellate cells promotes tumorigenesis. J Exp Med 2015;
212 (12): 2077–94.
98. Thiery JP. Metastasis: alone or together? Curr Biol 2009; 19
(24): R1121–3.
99. Mace TA, Bloomston M, Lesinski GB. Pancreatic cancer-
associated stellate cells: A viable target for reducing immunosuppression
in the tumor microenvironment. Oncoimmunology 2013; 2 (7):
e24891.
100. Apte MV, Xu Z, Pothula S, et al. Pancreatic cancer: The
microenvironment needs attention too! Pancreatology 2015; 15
(4 Suppl): S32–8.
101. Eguchi D, Ikenaga N, Ohuchida K, et al. Hypoxia enhances
the interaction between pancreatic stellate cells and cancer cells via
increased secretion of connective tissue growth factor. J Surg Res
2013; 181 (2): 225–33.
102. Apte MV, Haber PS, Darby SJ, et al. Pancreatic stellate
cells are activated by proinflammatory cytokines: implications for
pancreatic fibrogenesis. Gut 1999; 44 (4): 534–41.
103. Ma T, Wang Z, Yang Z, Chen J. Cluster of differentiation
147 is a key molecule during hepatocellular carcinoma cell-hepatic
stellate cell cross-talk in the rat liver. Mol Med Rep 2015; 12 (1):
111–8.
104. Neuman MG, Sha K, Esguerra R, et al. Inflammation and
repair in viral hepatitis C. Dig Dis Sci 2008; 53 (6): 1468–87.
105. Heindryckx F, Gerwins P. Targeting the tumor stroma in
hepatocellular carcinoma. World J Hepatol 2015; 7 (2): 165–76.
106. Song J, Ge Z, Yang X, et al. Hepatic stellate cells activated
by acidic tumor microenvironment promote the metastasis of
hepatocellular carcinoma via osteopontin. Cancer Lett 2015; 356
(2 Pt B): 713–20.
107. Guan J, Zhang H, Wen Z, et al. Retinoic acid inhibits
pancreatic cancer cell migration and EMT through the downregulation
of IL-6 in cancer associated fibroblast cells. Cancer Lett 2014; 345 (1):
132–9.
108. Ogden SR, Noto JM, Allen SS. Matrix metalloproteinase-7
and premalignant host responses in Helicobacter pylori-infected mice.
Cancer Res 2010; 70 (1): 30–5.
109. Chuang CK, Pang ST, Chuang TJ, Liao SK. Profiling of
matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases
proteins in bladder urothelial carcinoma. Oncol Lett 2010; 1 (4):
691–5.
110. Brisson BK, Mauldin EA, Lei W, et al. Type III collagen
directs stromal organization and limits metastasis in a murine model
of breast cancer. Am J Pathol 2015; 185 (5): 1471–86.
111. Multhaupt HA, Leitinger B, Gullberg D, Couchman JR.
Extracellular matrix component signaling in cancer. Adv Drug Deliv
Rev 2015 Oct 28 [Epub ahead of print].
112. Allen MD, Marshall JF, Jones JL. αvβ6 Expression in
myoepithelial cells: a novel marker for predicting DCIS progres-
sion with therapeutic potential. Cancer Res 2014; 74 (21): 5942–7.
113. Mehner C, Radisky DC. Triggering the landslide: The tumor-
promotional effects of myofibroblasts. Exp Cell Res 2013; 319 (11):
1657–62.
114. Kubow KE, Vukmirovic R, Zhe L, et al. Mechanical forces
regulate the interactions of fibronectin and collagen I in extracellular
matrix. Nat Commun 2015; 6: 8026.
115. Kang Y, Georgiou AI, MacFarlane RJ, et al. Fibronectin
stimulates the osteogenic differentiation of murine embryonic stem
cells. J Tissue Eng Regen Med 2015 [Epub ahead of print].
116. Rosin NL, Falkenham A, Sopel MJ, et al. Regulation and
role of connective tissue growth factor in AngII-induced myocardial
fibrosis. Am J Pathol 2013; 182 (3): 714–26.
117. Sainz B Jr, Alcala S, Garcia E, et al. Microenvironmental
hCAP-18/LL-37 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma by
activating its cancer stem cell compartment. Gut 2015; 64 (12):
1921–35.
PHYSIOLOGICAL SYSTEM
OF CONJUNCTIVE TISSUE
AND ONCOGENESIS.
I. ROLE OF CELLULAR COMPONENTS
OF STROMA IN TUMOR DEVELOPMENT
N.M. Berezhnaya, V.F. Chekhun
Summary. A review presents modern looks to the role
of the system of conjunctive tissue in pathogenesis of ma-
lignant growth. The value of different cellular components
of conjunctive tissue comes into question from these posi-
tions, in particular fibroblasts, miofibroblasts, endothe-
lial, mesenchimal and stellate cells. The participation of
these cells in the process of tumor growth, possibility of
change of their phenotypical properties and functional
activity are discussed. The role of some proteins struc-
tures of extracellular matrix is marked in development of
tumor. Each of cellular components in subsequent can be
a target for therapy.
Key Words: system of conjunctive tissue, fibroblasts,
miofibroblasts, endothelial cells, mezenchimal cells,
stellate cells, extracellular matrix.
Адрес для переписки:
Бережная Н.М.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
E-mail: berezh@onconet.kiev.ua
Получено: 11.01.2016
|