Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. III. Формирование резистентности к химиопрепаратам

Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. III. Формирование резистентности к химиопрепаратам

Освещены современные представления о роли компонентов соединительной ткани в формировании резистентности злокачественных опухолей к химиопрепаратам. Рассмотрены механизмы участия в резистентности опухолеассоциированных фибробластов, звездчатых клеток, адипоцитов, мезенхимальных...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
Datum:2017
Hauptverfasser: Чехун, В.Ф., Бережная, Н.М.
Format: Artikel
Sprache:Russian
Veröffentlicht: Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України 2017
Schriftenreihe:Онкологія
Schlagworte:
Обзор
Online Zugang:http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/145683
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. III. Формирование резистентности к химиопрепаратам / В.Ф. Чехун Н.М. Бережная // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 3. — С. 156-170. — Бібліогр.: 152 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id irk-123456789-145683
record_format dspace
spelling irk-123456789-1456832019-01-27T01:23:35Z Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. III. Формирование резистентности к химиопрепаратам Чехун, В.Ф. Бережная, Н.М. Обзор Освещены современные представления о роли компонентов соединительной ткани в формировании резистентности злокачественных опухолей к химиопрепаратам. Рассмотрены механизмы участия в резистентности опухолеассоциированных фибробластов, звездчатых клеток, адипоцитов, мезенхимальных стволовых клеток, а также некоторых компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Представлена информация о роли микроокружения, гипоксии, экстрацеллюлярных везикул (как опухолевых, так и стромальных клеток) в формировании резистентности. По мере обсуждения делается акцент на перспективах некоторых подходов к преодолению резистентности с участием компонентов соединительной ткани. Modern ideas about the role of connective tissue components in the formation of resistance of malignant tumors to chemotherapy drugs are highlighted. The mechanisms of participation in the resistance of cancer-associated fibroblasts, stellate cells, adipocytes, mesenchymal stem cells, as well as some components of the extracellular matrix are considered. Information is presented on the role of microenvironment, hypoxia, extracellular vesicles (both tumor and stromal cells) in the formation of resistance. The discussion is focused on the prospects for some approaches to overcome resistance involving connective tissue components. 2017 Article Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. III. Формирование резистентности к химиопрепаратам / В.Ф. Чехун Н.М. Бережная // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 3. — С. 156-170. — Бібліогр.: 152 назв. — рос. 1562-1774 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/145683 ru Онкологія Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Russian
topic Обзор
Обзор
spellingShingle Обзор
Обзор
Чехун, В.Ф.
Бережная, Н.М.
Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. III. Формирование резистентности к химиопрепаратам
Онкологія
description Освещены современные представления о роли компонентов соединительной ткани в формировании резистентности злокачественных опухолей к химиопрепаратам. Рассмотрены механизмы участия в резистентности опухолеассоциированных фибробластов, звездчатых клеток, адипоцитов, мезенхимальных стволовых клеток, а также некоторых компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Представлена информация о роли микроокружения, гипоксии, экстрацеллюлярных везикул (как опухолевых, так и стромальных клеток) в формировании резистентности. По мере обсуждения делается акцент на перспективах некоторых подходов к преодолению резистентности с участием компонентов соединительной ткани.
format Article
author Чехун, В.Ф.
Бережная, Н.М.
author_facet Чехун, В.Ф.
Бережная, Н.М.
author_sort Чехун, В.Ф.
title Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. III. Формирование резистентности к химиопрепаратам
title_short Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. III. Формирование резистентности к химиопрепаратам
title_full Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. III. Формирование резистентности к химиопрепаратам
title_fullStr Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. III. Формирование резистентности к химиопрепаратам
title_full_unstemmed Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. III. Формирование резистентности к химиопрепаратам
title_sort физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. iii. формирование резистентности к химиопрепаратам
publisher Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
publishDate 2017
topic_facet Обзор
url http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/145683
citation_txt Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. III. Формирование резистентности к химиопрепаратам / В.Ф. Чехун Н.М. Бережная // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 3. — С. 156-170. — Бібліогр.: 152 назв. — рос.
series Онкологія
work_keys_str_mv AT čehunvf fiziologičeskaâsistemasoedinitelʹnojtkaniionkogeneziiiformirovanierezistentnostikhimiopreparatam
AT berežnaânm fiziologičeskaâsistemasoedinitelʹnojtkaniionkogeneziiiformirovanierezistentnostikhimiopreparatam
first_indexed 2025-07-10T22:16:30Z
last_indexed 2025-07-10T22:16:30Z
_version_ 1837299979182407680
fulltext ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 ОБЗОР 156 Влияние соединительной ткани на возникно­ вение злокачественных новообразований (ЗН), их прогрессирование и метастазирование — направ­ ление, которое сегодня стремительно развивается, что в равной степени связано с получением новых фактов о роли как клеток стромы (КС), так и разно­ образных компонентов экстрацеллюлярного ма­ трикса (ЭЦМ) первичных и метастатических опу­ холей [1, 2]. Уже известно, что практически все КС и компоненты ЭЦМ участвуют в каждом из этапов развития ЗН. В исследованиях последних лет пред­ ставлены данные, иллюстрирующие, что КС и ЭЦМ могут включаться и в формирование резистентно­ сти (Р) к химио препаратам, в частности при коло­ ректальном раке (КРР), раке яичника (РЯ), предста­ тельной железы (РП), легкого (РЛ), поджелудочной (РПЖ) и молочной желез (РМЖ) [3–7]. Такой пово­ рот в какой­то мере неожидан, однако, очевидно, за­ кономерен, так как в микроокружении опухоли (МО) все его компоненты постепенно становятся союзни­ ками последней. Поэтому, если перефразировать по­ ложение учения А.А. Богомольца, согласно которо­ му строма в условиях нормы — корень жизни, можно сказать, что в условиях опухолевого процесса стро­ ма — корень жизни опухоли. Чрезвычайное разно­ образие клеточных и внеклеточных компонентов МО отражается во многоплановости их влияния на фор­ мирование Р. Соответственно, очевидны и неизбеж­ ные сложности систематизации механизмов, фор­ мирующих Р на различных уровнях. Если при этом учесть, что уже известные факты стремительно по­ полняются новыми, то закономерен вопрос: что же имеет первостепенное значение? Ответ на него еще не сформулирован, однако есть все основания пола­ гать, что он не будет однозначным. Общие фактОры, фОрмирующие резистентнОсть Сегодня сформировалась точка зрения, что от­ вет на химиотерапию (ХТ) зависит не только от про­ цессов, происходящих в опухолевой клетке (ОК), но и (в большой степени) от сигналов, поступающих из МО [6, 7]. С учетом этого общего принципиаль­ ного положения есть основание выделить (с пози­ ций современного уровня знаний) несколько ключе­ вых факторов, которые во многом пред определяют универсализацию влияния МО на течение опухо­ левого процесса. К ним в первую очередь относят­ ся: гипоксия (ГОКС), экстрацеллюлярные везику­ лы (ЭВ), цитокины (Цк). Обозначение этих факто­ ров как общих аргументируется тем, что их влияние наблюдается при росте практически всех ЗН с разли­ чиями в степени выраженности, что зависит от ло­ кализации и биологических особенностей опухо­ ли. Изучение роли МО не только в характере роста ЗН, но и в формировании Р можно назвать новым направлением. Что же определяет благоприятный фон для роста опухоли и формирования Р? К механизмам, которые обеспечивают такой фон, в первую очередь следует отнести: повышение локальной проницаемости со­ судистой стенки; активацию локальных коагуляци­ онных процессов; деградацию фибриногена, его от­ ложение с последующим ремоделированием ЭЦМ, что индуцирует ОК к миграции и метастазирова­ нию [8]; характер коммуникационных связей меж­ ду клетками КС, ОК и клетками иммунитета (КИ) (что, как правило, сопровождается выделением раз­ личных интерлейкинов — IL), с дифференцирован­ ным влиянием такого взаимодействия на этапе ини­ циации, прогрессии и метастазирования опухоли. физиОЛОГиЧескаЯ система сОеДинитеЛьнОЙ ткани и ОнкОГенез. III. фОрмирОВание резистентнОсти к ХимиОПреПаратам Освещены современные представления о роли компонентов соединитель- ной ткани в формировании резистентности злокачественных опухолей к химиопрепаратам. Рассмотрены механизмы участия в резистентно- сти опухолеассоциированных фибробластов, звездчатых клеток, адипо- цитов, мезенхимальных стволовых клеток, а также некоторых компо- нентов экстрацеллюлярного матрикса. Представлена информация о роли микроокружения, гипоксии, экстрацеллюлярных везикул (как опухолевых, так и стромальных клеток) в формировании резистентности. По мере об- суждения делается акцент на перспективах некоторых подходов к преодо- лению резистентности с участием компонентов соединительной ткани. В.Ф. Чехун Н.М. Бережная Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, Украина Ключевые слова: злокачественные опухоли, система соединительной ткани, клетки стромы, экстрацеллюлярный матрикс, резистентность к химиопрепаратам. ОБЗОР 157ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 157 Понимание роли МО невозможно без учета ос­ новополагающего фактора — МО в высшей степе­ ни многообразно и изменчиво, что связано с гете­ рогенностью ОК, изменяющейся на различных эта­ пах опухолевого роста; с разнообразием КС и КИ, с огромным спектром выделяемых ими биологиче­ ски активных веществ МО; с особенностями вли­ яния ЭЦМ на рост опухоли в зависимости от ло­ кализации процесса. В конечном итоге создается сложная система коммуникационных связей между всеми составляющими опухоли. Спектр таких свя­ зей постоянно расширяется по мере изучения роли ЭВ, источником которых могут быть все клетки МО. Ориентируясь на данные изучения РМЖ, отме­ чают, что уровень ответа на ХТ зависит не исклю­ чительно от особенностей ОК, но и от сигналов, поступающих из МО. Именно в ответ на эти сиг­ налы формируется другой фенотип ОК, обладаю­ щий Р, которая не преодолевается химиопрепара­ тами. Нельзя не отметить чрезвычайную сложность выделения значимых факторов в каждом конкрет­ ном случае. Препятствием этому являются не только различия в МО той или иной опухоли, но и широ­ кое фенотипическое разнообразие ОК как при срав­ нении отдельных ЗН, так и в пределах одной и той же опухоли [7]. Представления о роли МО в форми­ ровании Р пополняются новыми данными, многие из которых имеют принципиальный характер. На­ пример, отмечено, что в МО, наряду с уже извест­ ными преметастатическими и васкулярными ни­ шами, образуются и ниши, в которых сохраняется небольшая популяция ОК, ускользающих не толь­ ко от химио­, но и радиационной терапии. Не ме­ нее интересно, что в формировании ниш прини­ мают участие не только опухолеассоциированные фибробласты (ОАФ), но и нормальные — факт, ко­ торый ставит много вопросов и подлежит дальней­ шему изучению [9, 10]. Без уменьшения значения всех компонентов МО представляется важным отметить особую роль ГОКС, ЭВ, Цк (рис. 1). Известно, что ГОКС — обязательный и патоге­ нетически чрезвычайно важный спутник опухоле­ вого процесса; степень ее выраженности определяет многие клинические, биологические и молекуляр­ ные особенности ЗН [11]. Каждая опухоль реали­ зует возможности для выживания по­разному. На­ пример, при изучении рака шейки матки показано, что ГОКС резко снижает апоптоз, обусловливает агрессивность, что, как правило, сочетается с раз­ витием Р [12]. Влияние ГОКС реализуется благодаря гипок­ сия­индуцибельным факторам (hypoxia­inducible factors — HIFs), из которых в настоящее время в развитии Р наиболее изучен HIF­1 с описани­ ем нескольких возможных механизмов действия. В частности, HIF­1 индуцирует во многих клетках экспрессию генов, ответственных за химиорези­ стентность. Примером этому является экспрессия гена MDR-1 в условиях ГОКС, что показано при из­ учении клеток РМЖ. Подтверждением влияния HIF­1 служат опыты с ингибицией активности этого Рис. 1. Основные факторы, определяющие особенности МО. АЦ — адипоцит; Л — лимфоциты; МСК — мезенхи­ мальные стволовые клетки; МФ — макрофаги; ОФБ — опухолеассоциированные фибробласты. Здесь и далее: ЗК — звездчатые клетки ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 ОБЗОР 158 фактора, что отчетливо снижало уровень экспрессии гена MDR-1 [13]. Имеет принципиальное значение, что HIF­1 рассматривается как ключевой регулятор композиционного состава ЭЦМ, который несет от­ ветственность за его ремоделирование: ГОКС спо­ собствует экспрессии гена коллагена, как показано при изучении клинического материала от больных РМЖ [14]. В условиях ГОКС создаются предпосыл­ ки для приобретения резистентного фенотипа в ре­ зультате взаимодействия HIF­1 с транскрипцион­ ным фактором TAZ — процесс, который происхо­ дит при участии IL­6, IL­8 и активации сигнального пути Akt/β­катенина [15]. Чрезвычайно важна спо­ собность ГОКС усиливать эпителиально­мезенхи­ мальный переход (ЭМП), что к настоящему време­ ни показано при многих опухолях. Влияние HIF­1 на ЭМП может осуществляться различными путя­ ми. Например, при РПЖ усиливается активация спинальной мышечной атрофии типа II (SMA II), а при КРР активируется другой сигнальный путь — PI3K/Akt [16–18]. Под влиянием HIF­1 находятся и стволовые клетки опухоли, а также стромы. Заключение K. Velaei и соавторов [7] звучит убе­ дительно: дальнейшее понимание того, каким обра­ зом ГОКС приводит к развитию Р, может оказаться эффективным для повышения результативности те­ рапии и уменьшения ее токсического воздействия. Данные литературы последних лет убеждают, что в развитие Р могут включаться и экзосомы (то есть ЭВ) [19], что вызывает большой интерес, связанный с возможностями влияния на очень многие процес­ сы, происходящие в МО. Представления об экзо­ сомах начали формироваться сравнительно давно (1978 г.), что дало возможность уже тогда описать их биологические функции, которые связывают с на­ личием в ЭВ РНК, miRNA, фрагментов ДНК, ли­ пидных и белковых молекул и др. ЭВ имеют в диа­ метре 30–100 нм, их морфология напоминает чашку и блюдце — «cap and dish» [22, 24, 25]. Наличие био­ логически активных веществ в ЭВ объясняет широ­ ту их влияния на многие физиологические процес­ сы, а также воспаление, нервные болезни, имму­ нологические расстройства, опухолевые процессы и др. [26]. При развитии ЗН экзосомы различно­ го происхождения могут усиливать пролиферацию клеток; активировать ангиогенез; усиливать фор­ мирование преметастатических ниш; включаться в формирование химиорезистентности [20, 21]; вза­ имодействуя с различными типами клеток МО, спо­ собствовать его ремоделированию [22, 23]. Формирование Р с участием ЭВ объясняется их способностью усиливать пролиферацию ОК, акти­ вировать ангиогенез и участвовать в формировании преметастатических ниш [20, 27]. Есть много дока­ зательств, что ЭВ (наряду с Цк и другими медиато­ рами) могут быть охарактеризованы как основные компоненты межклеточных взаимодействий раз­ личных клеток МО, что определяет их принципи­ альное и закономерное значение в патогенезе раз­ вития различных ЗН (меланома, рак желудка, РМЖ, глиобластома) [24, 28, 29]. Не менее важно, что экзо­ сомы могут быть селективными маркерами отдель­ ных стадий онкогенеза и потенциальной мишенью для терапии [30, 31]. Несмотря на новизну вопроса, уже сегодня мож­ но выделить несколько путей влияния ЭВ на фор­ мирование Р с дифференцированной оценкой зна­ чения экзосом КС и ОК. ОК выделяют несколько типов ЭВ, которые различаются по размеру и свой­ ствам, что выявлено при исследовании многих ЗН [28, 32, 33]. В ОК представлены различные типы ЭВ, доминирующими являются экзосомы размером 30–40 нм. В ОК содержатся и экзосомы большого размера — онкосомы, которые нагружены большим количеством биологически активных веществ [30, 31, 34, 35], что обеспечивает разнообразие путей их влияния на формирование Р. Онкосомы способны включаться в сигналы, с помощью которых ОК осу­ ществляет взаимодействие с другими клеточными структурами. Показано также, что онкосомы мо­ гут препятствовать связыванию химиопрепаратов с ОК: при переносе онкосом ОК с гиперэкспресси­ ей Her2 в культуру Her2+ клеток РМЖ, чувствитель­ ных к трастузумабу (гуманизированные МкАТ про­ тив Her2), в последних наблюдали развитие Р в ре­ зультате ингибиции активности этих антител [36]. Кроме того, экзосомы ОК участвуют в выбро­ се из клетки лекарственных препаратов и их мета­ болитов — drug efflux [37]. Перенос miRNA из эк­ зосом клеток резистентного РПЖ в клетки химио­ чувствительной опухоли приводил к развитию Р последней [44]. ЭВ ОК индуцируют и поддерживают дифферен­ цировку фибробластов в миофибробласты — про­ цесс, который происходит с участием TGFβ [38– 40]. Онкосомы, в частности выделенные из клеток РЯ, обладают способностью активировать мезен­ химальные стволовые клетки (МСК) жировой тка­ ни и индуцировать приобретение ими свойств, ха­ рактерных для миофибробластов, что поддержива­ ет рост опухоли [41]. Аналогичной способностью обладают и клетки РМЖ [42]. При определенных условиях некоторые онкосомы проявляют проан­ гиогенную способность, которая может сочетаться с иммуносупрессирующим действием [43]. Новая информация об ЭВ ОК показывает, что некоторые из них обладают избирательностью дей­ ствия. Так, описан вариант экзосом — миграсомы, которые оказывают выраженное влияние на мигра­ цию ОК [45]. Экзосомы ОК включаются в воспале­ ние, прогрессию и индуцируют переход стромаль­ ных клеток в клетки, подобные ОAФ [46, 47]. Такие данные были получены при культивировании кле­ ток РП человека (линий LNCaP и PC3) в условиях ГОКС [48]. Экзосомы ОК могут приводить к экспан­ сии костномозговых клеток с последующим форми­ рованием метастатического фенотипа — процесс, который наблюдался при меланоме и осуществлялся ОБЗОР 159ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 159 через тирозинкиназу рецепторного типа МЕТ; эф­ фект снижался при применении ингибитора этого рецептора [49]. Факт увеличения количества ЭВ ОК по мере ро­ ста опухоли нередко сочетается с появлением в этих экзосомах mіRNA, число последних резко увеличи­ вается при РМЖ, а также других опухолях [50, 51]. Закономерное увеличение ЭВ по мере роста опухо­ ли ставит вопрос о возможности клинического ис­ пользования, в частности, содержания miRNA­21 в качестве нового биомаркера для диагностики рака человека [52]. Существует еще один очень важный аспект дей­ ствия экзосом ОК. Речь идет об их влиянии на КИ, которое должно быть предметом отдельного рассмо­ трения. Тем не менее, обсуждая эффекты ЭВ ОК, было бы необоснованным оставить этот вопрос без внимания. Выяснилось, что ЭВ не только формиру­ ют Р, но и обусловливают развитие иммуносупрес­ сии, что вызвало новую волну интереса к ним [53]. Опухолевые ЭВ нарушают созревание дендрит­ ных клеток с последующей ингибицией противо­ опухолевого иммунитета; селективно повреждают активность цитотоксических CD8+ Т­лимфоцитов вследствие способности взаимодействовать с ре­ цептором Т­лимфоцитов (TCR) и IL­2R, что сопро­ вождается апоптозом этих клеток. Взаимодействие ЭВ ОК с естественными киллерами приводит к на­ рушению их активности в результате дисфункции этих клеток, что ассоциировано с влиянием TGFβ и отмечено при миелоидной лейкемии (авторы пред­ полагают возможность аналогичных взаимоотноше­ ний и при других ЗН). Экзосомы опухоли способны опосредовать свои негативные эффекты с участи­ ем не только TGFβ, но и IL­10, индуцируя экспан­ сию супрессорных клеток — Treg [54–56]. Из этого неполного перечня негативных влияний на имму­ нитет следует, что ЭВ имеют широкий спектр воз­ действия с различными точками приложения. Это направление исследований начало активно разви­ ваться, и есть основания надеяться, что по­ лученные данные откроют новые возмож­ ности воздействия на систему иммунитета при опухолевом росте. Основные пути включения ЭВ ОК в формирование Р представлены на рис. 2. В отличие от экзосом ОК информации о роли экзосом КС существенно меньше. Первое сообщение об этих ЭВ было опу­ бликовано в 2012 г. и показало, что ОAФ­ зависимые ЭВ стимулируют подвижность клеток РМЖ, усиливают их активность и метастазирование [57]. Стало также из­ вестно, что они индуцируют трансформа­ цию КС в ОAФ­подобные клетки. В настоящее время получен ряд данных о путях включения экзосом КС в форми­ рование Р. ОAФ­зависимые ЭВ способны влиять на раковую стволовую клетку и сни­ жать чувствительность к ХТ, что показано при КРР после обработки клеток опухоли культуральной средой, в которой культиви­ ровались раковые стволовые клетки. В ре­ зультате развивалась химиорезистентность к флуороурацилу или к препаратам плати­ ны — процесс, который происходит с уча­ стием сигнального пути Wnt3a [58]. Не­ сколько неожиданными оказались данные, что miRNA­21 молодых КС после перено­ са в клетки РЯ супрессирует апоптоз, об­ условливает развитие Р к паклитакселу и формирует злокачественный фенотип путем активации Apaf­1 [29]. Этот факт ав­ торы объясняют необходимостью наличия miRNA­21 для миграции ОК, без влияния на их дифференцировку. Показано также, что экзосомы КС, перенесенные в ОК, рас­ ширяют спектр Р к химиопрепаратам в ре­ зультате активации пути NOTCH3 [59]. - Рис. 2. Пути включения везикул ОК в формирование резистентности. ДК — дендритные клетки; ЦТЛ — цитотоксические Т­лимфоциты ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 ОБЗОР 160 Экзосомы опосредуют си­ нергическое взаимодействие между ОК и КС, что прояв­ ляется усилением пролифе­ рации ОК [60]. С участием ЭВ КС формируется и Р к анти­ ангиогенной терапии: эндо­ телиальные клетки приобре­ тают Р к антиангиогенным препаратам путем повреж­ дения процесса гликозили­ рования рецептора VEGFR2. В этих случаях наблюдается инфильтрация опухоли клет­ ками миелоидного ряда — ма­ крофагами (миелоидзависи­ мыми нейтрофилами) [61]. Рис. 3 отражает пути включе­ ния ЭВ КС в формирование Р. Подводя итоги далеко не полного изложения ин­ формации о роли экзосом, следует повторить, что ме­ ханизмы их действия крайне разнообразны. Однако есть несколько фактов общего по­ рядка, которые объединяют значение ЭВ как в опухоле­ вой прогрессии, так и в фор­ мировании Р. К ним прежде всего следует отнести широ­ кую сеть взаимодействия ЭВ с компонентами МО при учете того, что влияние ЭВ выходит за его пре­ делы и распространяется на среду, окружающую МО — environment, усиливая инвазию и метаста­ зирование [62–65]. Сегодня не остается сомнений в том, что наряду с классическим фактором межкле­ точных взаимодействий — Цк — существует боль­ шая группа ЭВ, которые с полным основанием сле­ дует также отнести к важнейшим факторам межком­ муникационных взаимодействий [29]. Приведенные данные объясняют, почему X. Zhang очень четко определил роль экзосом при раке: «Маленькая ча­ стица, но большой игрок» [66]. Механизмы участия ЭВ в онкогенезе еще не в полной мере раскрыты. Остается неясным, кооперируют ли различные экзосомы между со­ бой или их действие может иметь антагонистиче­ ский характер. Выяснение этого вопроса поможет в дифференцированной оценке роли различных ЭВ. Предстоит также выяснить, всегда ли они участвуют в механизмах инициации опухолевого роста или воз­ можна их роль и в механизмах защитной адаптации ОК; не исключено, что ЭВ могут включаться в раз­ личные стадии опухолевого процесса. Возможно также, что в зависимости от этапа роста опухоли ЭВ способны реализовывать различные механиз­ мы [30, 31]. Однако уже имеющихся данных доста­ точно, чтобы с должным оптимизмом рассматри­ вать ЭВ как новое направление в изучении МО [67]. В такой же мере трудно возразить против того, что данные об экзосомах могут быть не только исполь­ зованы в диагностике, но послужить основой перс­ пективного направления в терапии, при которой ми­ шенью станут собственно ЭВ [68]. Система Цк, количество которых в настоя­ щее время исчисляется несколькими сотнями, во­ первых, является основным координатором межкле­ точных взаимодействий, а во­вторых — регулятором функций многих клеток, обеспечивая клеточный, тканевый и системный гомеостаз [69]. Естественно, что все влияния Цк осуществляются и в МО, а харак­ тер этих воздействий определяется не только био­ логическими свойствами Цк, но и особенностями опухоли, ее локализации и этапом развития. Слож­ ность развивающихся взаимоотношений определя­ ется тем, что практически все клетки МО (ОК, КС, КИ) являются источником продукции тех или иных Цк. Исследованию роли Цк в опухолевом процессе посвящено очень много работ. Существенно меньше исследований связано с изучением роли Цк в фор­ мировании Р к химиопрепаратам. Как известно, эффекты Цк не только разнообразны, но отлича­ ются и разнонаправленностью действия. Особен­ ности МО каждой конкретной опухоли отличают­ ся, и действие Цк проявляется по­разному. Особое значение в формировании цитокиновой сети при­ Рис. 3. Пути включения различных КС в формирование Р. ОФБ — опухолеассоци­ ированные фибробласты; МСК — мезенхимальная стволовая клетка ОБЗОР 161ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 161 надлежит фибробластам не только потому, что они являются самой представительной популяцией КС, но и потому, что фибробласты — один из основных источников Цк в МО. Сегодня известно, что многие Цк могут участво­ вать в формировании Р, но, как показано многими исследователями, особое значение имеют фактор роста гепатоцитов (HGF), эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста бета (TGFβ). Есть основания рассматривать TGFβ как индуктор Р, так как ингибиторы этого фактора могут ее прерывать [70]. кОмПОненты стрОмы (кЛетки, ЭЦм) и фОрмирОВание резистентнОсти Приведенные данные показывают, что разви­ тие опухолевого процесса, включая формирование Р, происходит при обязательном участии описан­ ных выше факторов МО с различиями в их выра­ женности в зависимости от локализации опухоли и ее биологических свойств. Изучение роли компо­ нентов стромы в формировании Р — направление, которое находится на первых этапах своего разви­ тия. Тем не менее накапливаются данные, которые показывают, что как КС, так и структуры ЭЦМ мо­ гут быть активными участниками этого феномена. Как отмечалось, основной клеточный состав стромы представлен фибробластами; это объясня­ ет, почему их роль в опухолевом процессе наиболее изучена (в определенной степени это касается и их участия в формировании Р). Значение других КС как в опухолевом процессе вообще, так и в форми­ ровании Р изучено значительно меньше. Этот про­ бел в настоящее время начинает восполняться, что дает возможность говорить об участии в Р и таких клеток, как адипоциты, ЗК, МСК. Фибробласты — наиболее представительная по­ пуляция КС и после их трансформации в ОAФ; со­ держание последних в различных опухолях колеб­ лется от 70 до 90%. ОAФ характеризует не только количественное превосходство, но и их способ­ ность включаться во все этапы опухолевого процесса и изменять устойчивость к различным воздействи­ ям [53]. Различные источники происхождения, ло­ кализация, особенности МО, фенотипические раз­ личия даже в пределах одной опухоли — факты, сви­ детельствующие, что ОAФ являются гетерогенной популяцией [71, 72]. Естественно, что разнообразие источников и свойств ОAФ обосновывает и разно­ образие ответа на ХТ [73, 74]. Трансформация фибробластов в ОAФ происхо­ дит при участии различных Цк, однако основную роль в формировании Р отводят HGF, EGF, TGFβ, которые активно секретируются резидентными фи­ бробластами [71, 75–77]. В отличие от этого ОAФ, происходящие из других источников, продуциру­ ют Цк, которые играют главную роль в индукции ЭМП [78]. Необходимо подчеркнуть, что ГОКС спо­ собствует проявлению свойств ОAФ, и именно в та­ ких условиях формируется уникальный фенотип, ха­ рактеризующий Р [76]. Можно констатировать, что ОAФ обладают большими возможностями включе­ ния в формирование Р, а взаимодействие ОAФ с ОК следует рассматривать как обязательное условие для индукции различных процессов как в ОК, так и в МО. Итогом такого взаимодействия, как прави­ ло, является формирование злокачественного фено­ типа с выраженными метаболическими изменени­ ями в ОК и развитие Р [78]. Влияние ОAФ в полной мере проявляется (осо­ бенно в условиях ГОКС) после их взаимодействия с ОК, что сопровождается активацией различных сигнальных путей и в конечном итоге приводит к развитию Р. В частности, при изучении влияния HGF, продуцируемого клетками РЯ, резистентны­ ми к паклитакселу (линии SKOV3 и HO­8910), по­ казано, что ОAФ активируют сигнальный путь cMet PI3K/Akt [79]. Во взаимодействии ОAФ с ОК РПЖ участвует другой сигнальный путь, в индукции кото­ рого важное место занимают GM­CSF и IL­6 (спо­ собствующие активации JAK/STAT, mTOR); разви­ тие Р сочетается с усилением активности NF­kB [76, 80]. Изучение клеток РМЖ позволило выявить еще один путь, связанный с регулятором клеточного цикла р21, который выделяется ОAФ под влияни­ ем TGFβ. В результате установлено: р21 ОAФ ва­ жен для индукции миграции клеток под воздей­ ствием TGFβ [81]. ОAФ являются источниками многих Цк, кото­ рые включаются в формирование злокачественно­ го фенотипа с выраженной Р. Лидирующую роль, как уже было отмечено, играют HGF, EGF, TGFβ. Значение этих Цк объясняется, во­первых, тем, что они включаются практически во все процессы, про­ исходящие в МО, а во­вторых, усиливают проли­ ферацию, выживание и инвазию ОК. Есть основа­ ния говорить об особой роли HGF, так как описана HGF­зависимая форма Р к гефитинибу — ингибито­ ру тирозинкиназы, что выявлено при РЛ с мутант­ ным EGF­R [83]. Наряду с указанными Цк активное участие принимают и компоненты ЭЦМ, в частно­ сти коллаген І типа и матриксная металлопротеи­ наза 9 [82]. ОAФ секретируют также подопланин (podoplaninum), который рассматривают как новый фактор развития Р. Подопланин индуцирует агрега­ цию тромбоцитов, его уровень повышается во мно­ гих опухолях; относится к І типу трансмембранных сиаломуциноподобных гликопротеинов [84]. Не­ смотря на то что механизм действия подопланина недостаточно ясен, предполагается, что его нали­ чие связано с первичной Р ОК с мутациями EGFR, что изменяет сигнальный путь EGFR/TRIs [85–87]. Cпособность ОАФ (или их факторов) участво­ вать в формировании Р посредством воздействия на экспрессию рецепторов EGF в ОК зарегистри­ рована при различных опухолях: плоскоклеточном раке головы и шеи (изменение чувствительности к препаратам ХТ) [96], РМЖ (изменение чувстви­ ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 ОБЗОР 162 тельности к тамоксифену), РЛ (индукция Р к инги­ биторам тирозинкиназы EGFR) [83, 97]. Чрезвычайно важно для понимания роли ОAФ в опухолевом процессе принятие во внимание их способности включаться в ЭМП. Усиление это­ го феномена под влиянием ОAФ — закономерный процесс, наблюдается при разных опухолях и мо­ жет осуществляться с помощью различных меха­ низмов, что, как правило, приводит к формирова­ нию Р. Убедительным примером сочетания ЭМП и Р, в частности к тамоксифену, могут быть клет­ ки РМЖ, которые в условиях МО демонстрируют способность к развитию мезенхимальноподобной карциномы [90]. Параллельно выявляются и но­ вые пути влияния ОAФ; например, при РПЖ опи­ саны повреждение метаболизма ОК, изменение их миграции [88, 89]. Одним из важных свойств фибробластов явля­ ется их способность продуцировать ЭВ, которые, как отмечалось выше, участвуют в развитии Р. На­ пример, ЭВ ОАФ больных РМЖ усиливают мигра­ цию ОК и метастазирование в легкие [48]. В свою очередь экзосомы ОК РМЖ способствуют транс­ формации фибробластов в ОAФ с последующим усилением ангиогенеза и метастазирования [46]. Аналогичное явление наблюдалось и при исследо­ вании других опухолей, в частности РП [91]. Суще­ ственное значение в эффектах ОAФ имеет то, что они являются источником miRNA (miR21, miR210, miR221/222), которые в большинстве случаев свя­ заны с развитием Р, могут различаться в отдельных опухолях (РПЖ, РМЖ, РП), но всегда ассоцииру­ ются с плохим прогнозом [92, 95]. Отмечена четкая зависимость между экспрессией CD44 (маркер раковой стволовой клетки) и участи­ ем ОAФ в формировании Р. Показано, что ОAФ экс­ прессируют CD44 в участках ГОКС и васкуляриза­ ции. Усиление ГОКС приводит к повышению уров­ ня CD44, а затем и к формированию Р [98]. Резюмируя изложенное, следует отметить два ос­ новных обстоятельства. ОAФ во многом обеспечи­ вают межклеточные взаимодействия в МО и про­ являют синергизм с ОК, вызывая формирование злокачественного фенотипа и Р. Динамика измене­ ний ОAФ свидетельствует, что стандарт терапии мо­ жет изменяться в зависимости от фенотипических и функциональных характеристик этих клеток [99]. Последний факт имеет принципиальное значение для стратегии таргетной терапии и пре одоления Р. Различные пути включения ОАФ в формирование Р представлены на рис. 4. Биология адипоцитов такова, что они включа­ ются во многие патологические процессы. Ожи­ рение уже давно рассматривается как фактор ри­ ска различной патологии, в том числе рака. Связь ожирения с развитием онкологического заболе­ вания и воспалением подтверждена эпидемиоло­ гическими исследованиями [100]. Более того, как отмечают авторы, такая ассоциация сказывается на эффективности терапии и фармакокинетике соответствующих химио препаратов. В последние годы появилась возможность приблизиться к отве­ Рис. 4. Различные пути включения ОАФ в формирование Р ОБЗОР 163ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 163 ту на вопрос: каков же механизм включения ади­ поцитов в формирование Р? Показано, что, подобно другим клеткам, ади­ поциты секретируют различные Цк, из которых в первую очередь следует упомянуть лептин, адип­ син, IL­6, MCP­1, MIP­6. Именно эти Цк снижа­ ют апоптоз в ответ на ХТ, усиливают Р и поэтому могут быть мишенью для терапии. К этому следу­ ет добавить, что лептин и адипсин, как было пока­ зано при исследовании клеток миеломы, повыша­ ют экспрессию белков аутофагии, что также сни­ жает апоптоз [101]. Адипоциты выделяют большое количество ЭВ, которые активно включаются в межклеточные вза­ имодействия: опухолеассоциированные адипоци­ ты (ОАА) интенсивно кооперируются с ОAФ и на­ чинают выделять miR­21. Усиление деятельности ОАА и ОAФ способствует активации сигнальных путей PI3K/Akt и MEK/ERK; предполагается, что значительная роль в этих процессах принадлежит рецептору лептина — OR­R. Перенос ЭВ адипоци­ тов в клетки РЯ формирует Р к паклитакселу путем влияния Apaf­1 и супрессии апоптоза. Авторы свя­ зывают развитие Р также и со способностью miR­21 стимулировать подвижность ОК, а соответственно, и инвазию [29]. ОАА усиливают пролиферацию ОК. Культиви­ рование клеток меланомы с ОАА стимулировало пролиферацию ОК и сопровождалось развитием Р (снижение апоптоза этих клеток) [103]. Аналогичные данные получены и при исследова­ нии клеток РМЖ — их взаимодействие с ОАА приво­ дило к пролиферации и развитию Р к трастузумабу. Интересно и важно отметить, что развитие Р к тра­ стузумабу имеет и иной (иммунологически опосре­ дованный) механизм: клетки жировой ткани могут тормозить антителозависимую клеточную цитоток­ сичность. В процесс включаются адипоциты и пре­ адипоциты, которые и ингибируют активность эф­ фекторов этого вида цитотоксичности путем секре­ ции растворимых факторов [102, 104]. Таким образом, ОАА вовлекаются в формиро­ вание Р с помощью различных механизмов; вполне вероятно, что перечень таких механизмов будет по­ полняться и перспективы использования адипоци­ тов как мишеней терапии будут реализованы. Меха­ низм влияния адипоцитов на рост опухоли представлен на рис. 5. Информации о роли ЗК в фор­ мировании Р немного. Однако имеющиеся данные не противоре­ чивы, поэтому есть основания го­ ворить о нескольких путях вклю­ чения ЗК в развитие Р. Практиче­ ски все работы по этому вопросу выполнены с использованием ЗК РПЖ, так как именно в поджелу­ дочной железе находится боль­ шое количество ЗК по сравнению с другими органами. Наиболее ча­ сто используется линия клеток — LX­2. В настоящее время опи­ сан ряд патогенетически важных механизмов влияния ЗК на рост опухоли: стимулирование ЭМП, усиление пролиферации ОК и их способности к инвазии и метаста­ зированию, участие в ангиогенезе. При сокультивировании ЗК и клеток ЗН печени (линии Hep 36, Hep 62) и поджелудочной желе­ зы (линия Huh­7) человека заре­ гистрированы стимуляция ЭМП, индукция или усиление Р к химио­ препаратам с различным механиз­ мом действия (цисплатину, сора­ фенибу), защита ОК от апоптоза (путем ингибиции р53 [105–107, 111]). Процесс взаимодействия ОК и ЗК сопровождается актив­ ной продукцией последними Цк (HGF, TGFβ, FGF (фактор роста Рис. 5. Механизмы включения адипоцитов в опухолевый рост. ФБ — фи­ бробласты ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 ОБЗОР 164 фибробластов)), а также повышением уровня кол­ лагена типа 1, фибриногена, периостина [105, 108– 110]. Периостин, как предполагают, не только сти­ мулирует пролиферацию ОК, но и способствует устойчивости к ГОКС [110]. Поскольку исследование роли ЗК в формиро­ вании Р только начинается, есть все основания по­ лагать, что участие этих клеток не будет исчерпано перечисленными фактами. МСК могут быть охарактеризованы как клетки с мультипотентными/мультифункциональными возможностями. MСК в МО могут дифференци­ роваться, в частности, в фибробласты, миофибро­ бласты, адипоциты и др. Есть основания говорить о существовании большой субпопуляции MCК МО, которые могут индуцировать Р [112, 113]. Сформу­ лировано представление о том, что MCК — актив­ ный участник всех этапов опухолевого процесса, влияющий на состояние МО, ЭМП, инвазию и ме­ тастазирование ОК [114]. MCК обладают выраженной способностью к ми­ грации в органы и ткани, в частности и в участки опухоли, с последующей дифференцировкой в раз­ личные типы клеток мезенхимального ряда [115]. Можно даже говорить, что MCК обладают тропиз­ мом к ЗН, что было показано в опытах с трансплан­ тированными MCК, которые мигрировали в опу­ холь [116]. Механизм миграции MCК в опухоль не в полной мере ясен, но предполагается, что, по­ добно клеткам воспаления и гемопоэтическим ство­ ловым клеткам, он может быть связан с различны­ ми молекулами адгезии и хемоаттрактантами [117]. Так, миграция MCК из костного мозга в МО РМЖ может быть связана с влиянием хемоаттрактанта — CXL12, однако возможна и без его участия [118]. Показано, что миграция MCК в опухоли, в част­ ности в РМЖ, может быть связана с TGFβ [119]. При гепатоцеллюлярной карциноме выявлен ауто­ кринный фактор миграции — AMF [120]. Появились данные о возможности разнонаправ­ ленного влияния MCК при опухолевом процессе. Так, их эффект при глиобластоме зависит от ис­ пользованной системы исследования — в условиях in vitro MCК повышают антигенность ОК, а in vivo проявляют протуморогенный эффект [123]. Такие данные вносят несомненную сложность в выясне­ ние взаимоотношений в МО и нуждаются в даль­ нейшем изучении [124]. Свои эффекты MCК во многом осуществляют благодаря способности продуцировать Цк и секре­ тировать ЭВ — основные факторы межклеточных взаимодействий. Эта способность дает возможность MCК играть конструктивную роль в опухолевом процессе, влиять на формирование Р [8, 121]. В си­ стемах in vivo и in vitro при исследовании клеток рака желудка было показано, что MCК усиливают Р к флуороурацилу, что обусловлено экспрессией MDR, MRP, LRP; внутриклеточный механизм про­ цесса связан с активацией кальций/кальмодулинза­ висимой киназы, а также Raf/MEK/ERK; блокада этого пути нейтрализует участие ЭВ в формирова­ нии Р [122]. Принципиально важно, что MCК — источник продукции Цк, биологические свойства которых, как правило, приводит к усилению роста опухоли. К таким Цк в первую очередь следует от­ нести: IL­6, TGFβ, VEGF [125]. Давая оценку роли MCК в опухолевом процессе, необходимо учитывать и их активное влияние на си­ стему иммунитета, что прежде всего связано с вы­ делением Цк, способных оказывать разнообразное влияние на рост опухоли [126, 127]. Один из главных эффектов MCК — супрессия многих клеток систе­ мы иммунитета: Т­ и В­лимфоцитов, естественных киллеров, а также дендритных клеток, что прояв­ ляется в ослаблении процесса распознавания [128, 129]. Во многом это связано с активацией грануло­ цитоподобных супрессорных клеток миелоидного происхождения (G­MDSC), что обусловливает уход опухоли от иммунологического контроля. В процесс генерации этих клеток активно включаются MCК костного мозга — факт, установленный при изуче­ нии хронической миелоидной лейкемии [130]. В последние годы получена информация об уча­ стии MCК и в развитии Р при лимфопролифератив­ ных заболеваниях. В этом плане очень показатель­ ны данные изучения Р клеток острой миелоидной лейкемии. Выяснилось, что Р этих клеток связана с индукцией МСК экспрессии c-MYC, что в свою очередь индуцирует экспрессию антиапоптотиче­ ских белков Bcl­2 и Bcl­хL [131]. Представления об опухолеассоциированных MCК расширяются, выявляются новые возможно­ сти этих клеток. Сегодня не оставляет сомнений, что MCК — гетерогенная субпопуляция, и следует полностью согласиться с L. Langroudi и соавторами, которые отмечают, что факт функциональной гете­ рогенности MCК обусловлен разнообразием их ис­ точников [132]. ЭкстраЦеЛЛюЛЯрныЙ матрикс Современные представления об ЭЦМ сложились не сразу и прошли в течение более 100 лет сложный путь от его характеристики как студенистой массы, осуществляющей механическую роль (поддержка КС), до оценки его как резервуара множества био­ логически активных веществ с большими регулятор­ ными возможностями. ЭЦМ — разнообразная мно­ гокомпонентная структура соединительной ткани, которая характеризуется динамичностью состава, множеством биологических эффектов и выполняет не только барьерные, но и регуляторные функции, имеющие разнообразные проявления [2]. По имею­ щимся данным, ЭЦМ с полным основанием можно охарактеризовать как мультифункциональный мо­ дулятор активности клеток МО [133]. В настоящее время не вызывает сомнений, что ЭЦМ в услови­ ях нормы регулирует гомеостаз тканей, а при пато­ логии в нем наступают биохимические и биомеха­ ОБЗОР 165ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 165 нические изменения, которые, в частности, могут приводить к росту опухоли, выживанию и миграции ОК, метастазированию, формированию Р, а также изменять функции КИ и поддерживать хроническое воспаление [134, 135]. Чрезвычайная многокомпонентность и мно­ гофункциональность ЭЦМ — предмет отдельно­ го рассмотрения; в настоящем обзоре является це­ лесообразным, по возможности, дать общее пред­ ставление о широте эффектов ЭЦМ на основе работ последних лет. Следует отметить, что компоненты ЭЦМ участвуют во всех этапах роста опухоли, вклю­ чаются в такие значимые процессы, как ангиогенез, ЭМП, регуляция функций различных клеток МО. Каковы же механизмы формирования Р с участием ЭЦМ? При всей сложности ответа на этот вопрос, есть основания говорить о некоторых общих зако­ номерностях. Первичные изменения ЭЦМ в большинстве слу­ чаев начинаются с его деградации, которую можно считать обязательным этапом формирования Р. Ос­ новная причина деградации — взаимодействие ком­ понентов ЭЦМ с клетками МО, большинство из ко­ торых поддерживают выживание и рост ОК [136, 137]. Именно деградация ЭЦМ обеспечивает воз­ никновение плотного стромального матрикса во­ круг опухоли, который образует барьер для прохож­ дения химиопрепаратов. В состав такого матрикса могут входить разные клетки, например активиро­ ванные фибробласты, миофибробласты и др. Деградация ЭЦМ сопровождается изменени­ ями его компонентов. Примером могут быть дан­ ные, согласно которым строма немелкоклеточно­ го РЛ обогащается фибронектином типа III, необ­ ходимым для метастазирования и формирования Р. Механизм такого влияния обусловлен наличием в структуре фибронектина III домена, обладающе­ го способностью к растяжению (Fn III­1c). Имен­ но этот домен участвует в ингибиции лиганда ре­ цепторного апоптоза ОК TRAIL, что определяет формирование Р [138, 139]. Изменения структуры ЭЦМ неизбежно приводят и к нарушению его ме- таболизма, что также может быть одной из причин развития Р. Важное место в изменении метаболиз­ ма принадлежит нарушению структуры коллагена при участии лизил­ оксигеназы, которая отщеп ляет от коллагена пропептиды, что обусловливает изме­ нения передачи сигналов в МО и усиливает аэро б­ ный гликолиз [137]. Этот процесс в результате изме­ няет эластичность коллагена и эластина, усиливает рост опухоли, инвазию и выживание ОК. Одна из важнейших особенностей — взаимодей- ствие компонентов ЭЦМ с ОК, КС и КИ. Информа­ ция по этому вопросу неравномерна, так как одни компоненты ЭЦМ изучены достаточно, другие — в меньшей степени. К настоящему времени наи­ больший объем данных получен в отношении кол­ лагенов, фибронектина, гиалуронана, матриксных металлопротеиназ, тенасцина, периостина. Послед­ ний, в частности, существенно изменяет биологию ОК и рассматривается как критический медиатор, препятствующий эффекту антиангиогенной тера­ пии, так как усиливает ангиогенез и способствует выживанию клеток в условии ГОКС [110, 140]. Ги­ алуронан, связываясь со своим рецептором (CD44), приводит к формированию Р ОК и ЭМП [141]. Изо­ формы CD44 (CD44s и CD44v3) опосредуют сигна­ лы, исходящие от металлопротеиназ при взаимо­ действии последних с ОК и формировании Р к ХТ и радиотерапии [142]. Описана новая группа белков ЭЦМ — семейство CCN, которые активно включаются в различные клеточные процессы, регулируют миграцию, про­ лиферацию, дифференцировку и другие биологи­ ческие функции ОК [143]; к настоящему времени идентифицировано 6 членов этого семейства [144]. Один из них — Cyr61 — обладает способностью су­ прессировать апоптоз при воздействии паклитаксе­ ла на клетки РМЖ МCF­7 и индуцировать Р [145]. Взаимодействие компонентов ОК с ЭЦМ неред­ ко сопровождается развитием Р к химиопрепаратам разных групп. Например, взаимодействие с клетка­ ми РМЖ приводит к развитию устойчивости к это­ позиду, с клетками РЛ — к различным алкилирую­ щим препаратам [146], с клетками ЗН органов го­ ловы и шеи — к цисплатину [142]. Очень интересны данные о дифференцирован­ ном влиянии интегринов, которые способны посы­ лать сигналы, приводящие к различным эффектам. Так, исследование клеток РЯ показало, что супрес­ сия интегрина β3 влияет на Р к паклитакселу, в то время как супрессия β1 интегрина аналогичного эф­ фекта не оказывает [147]. Возможность влияния ЭЦМ на ангиогенез под­ тверждается новыми фактами. Например, получе­ ны сведения, что реализация эффектов эндосиалина (опухолевый эндотелиальный маркер, экспрессия индуцируется в условиях ГОКС с участием HIF­2) осуществляется благодаря взаимодействию с ком­ понентами ЭЦМ [148]. В сферу влияния ЭЦМ входит и адипогенез — жи­ ровой обмен, так как компоненты ЭЦМ (фибрил­ лярная и нефибриллярная формы коллагена, фи­ бронектин и другие белки) составляют основу жи­ ровой мембраны. Влияние ЭЦМ осуществляется двумя механизмами: механическое давление (force) и биохимические влияния (cues). Одним из ключе­ вых регуляторов жировой ткани считается белок ЭЦМ MAGP1, который реализует свое воздействие вместе с TGFβ и защищает клетки от метаболиче­ ского стресса [149]. ВыВОДы Несмотря на сложности систематизации и ана­ лиза имеющегося материала, не остается сомне­ ний в том, что практически все компоненты МО могут включаться в формирование Р и рассматри­ ваться как основной фон, предопределяющий ха­ ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 ОБЗОР 166 рактер и исход опухолевого роста (с большим спек­ тром разнообразия). Чрезвычайно широкий круг клеток и раствори­ мых факторов, включающихся в развитие Р, боль­ шое количество и разнообразие механизмов их дей­ ствия затрудняют ответ на вопросы: что же несет основную ответственность за развитие Р, какие ус­ ловия для этого необходимы, каким образом на раз­ витие Р влияют свойства опухоли и ее локализация? Накопление данных пока не только не дает исчер­ пывающих ответов на эти вопросы, но и поднимает новые. Например, если менее 2 лет тому предпола­ галось, что прогрессирование опухолевого процесса ассоциируется главным образом с ЭМП, то сегодня с последним не без оснований могут конкурировать различные эффекты компонентов стромы опухоли. Такое развитие событий породило вопрос: что же от­ ветственно за метастазирование ЭМП или МО? [90]. В высшей степени интересна роль ЭВ. Их зна­ чение в полной мере обосновывается тем, что ЭВ участвуют во многих процессах в МО, включая трансдифференцировку: переход фибробластов в активированные миофибриллы, перицитов в эн­ дотелиальные клетки, а фибробластов в ОAФ [47, 150]. Тем не менее при всей убедительности дока­ зательств роли ЭВ в межклеточных коммуникациях, объективность требует признать, что первое место в этом процессе по­прежнему отводят Цк, так как межклеточные взаимовлияния с участием Цк, струк­ тура и особенности взаимодействий этих лигандов и их рецепторов четко идентифицированы [69]. Что же касается ЭВ, то они продолжают во многом оста­ ваться загадкой, подлежат дальнейшему изучению и нуждаются в ответах на многие вопросы, так как есть все основания предполагать, что их состав и эф­ фекты в зависимости от источника выделения край­ не вариабельны. Много неясного оставляют и другие формы Р, которые в настоящее время недостаточно изучены (анаикоз, CAN­DR, EM­DR), развивающиеся в от­ личии от традиционной химиорезистентности с по­ мощью других механизмов. Возможность наличия различных форм Р дает основания ставить вопрос, всегда ли устойчивость к одному виду терапии ис­ ключает наличие чувствительности к другому? Ответ на этот вопрос, очевидно, должен быть отрицатель­ ным. Примером этому могут служить наши данные, что опухоли, резистентные к препаратам ХТ (в част­ ности к доксорубицину), проявляют высокую чув­ ствительность к иммунотерапии с использовани­ ем лимфоцитов, активированных IL­2. Такая ин­ формация была получена нами при исследовании резистентных опухолей в эксперименте (метилхо­ лантреновая рабдомиосаркома, меланома) и в кли­ нике (у больных с соединительнотканными и эпи­ телиальными опухолями) [151, 152]. Вполне веро­ ятно, что различия в механизмах Р оставляют место для поиска критериев выбора оптимального вари­ анта терапии химиорезистентных опухолей; несмо­ тря на сложности такого выбора, перспективы все­ ляют определенный оптимизм. Подводя итоги, следует отметить, что большое количество данных по обсуждаемому вопросу ис­ ключает сомнения в том, что развитие опухоли в очень большой степени определяют события, про­ исходящие в МО. Одновременно было бы ошибкой на уровне современных представлений не признать, что наряду с перечисленными в обзоре факторами одно из центральных мест в развитии опухолевого процесса принадлежит биологическим и метаболи­ ческим особенностям собственно ОК. Только после взаимодействия последних с элементами МО акти­ вируется весь каскад сигналов и эффектов, приво­ дящих к развитию опухолевого процесса. Учитывая изложенные выше соображения и от­ давая должное подходам, которые начинают ис­ пользоваться для преодоления Р, можно постули­ ровать перспективность многовекторной терапии, которая, по всей вероятности, будет иметь несколь­ ко мишеней — ОК и КС, а также сигналы, реали­ зующиеся в МО. сПисОк исПОЛьзОВаннОЙ Литературы 1. Бережная НМ, Чехун ВФ. Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. I. Роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли. Онкология 2016; 18 (1): 4–12. 2. Бережная НМ, Чехун ВФ. Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. ІІ. Экстрацеллюлярный матрикс и метастазирование. Онкология 2016; 18 (3): 164– 76. 3. Ryner L, Guan Y, Firestein R, et al. Upregulation of peri­ ostin and reactive stroma is associated with primary chemoresis­ tance and predicts clinical outcomes in epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res 2015; 21 (13): 2941–51. 4. Park JH, Richards CH, McMillan DC, et al. The relation­ ship between tumour stroma percentage, the tumour microenvi­ ronment and survival in patients with primary operable colorectal cancer. Ann Oncol 2014; 25 (3): 644–51. 5. Barron DA, Rowley DR. The reactive stroma microenviron­ ment and prostate cancer progression. Endocr Relat Cancer 2012; 19 (6): R187–204. 6. Sun XJ, Jiang TH, Zhang XP, Mao AW. Role of the tu­ mor microenvironment in pancreatic adenocarcinoma. Front Bios­ ci (Landmark Ed) 2016; 21: 31–41. 7. Velaei K, Samadi N, Barazvan B, Soleimani Rad J. Tumor microenvironment­mediated chemoresistance in breast cancer. Breast 2016; 30: 92–100. 8. Cammarota F, Laukkanen MO. Mesenchymal stem/stro­ mal cells in stromal evolution and cancer progression. Stem Cells Int 2016; 2016: 4824573. 9. Oh SY, Kim H. Molecular culprits generating brain tumor stem cells. Brain Tumor Res Treat 2013; 1 (1): 9–15. 10. Paraiso KH, Smalley KS. Fibroblast­mediated drug resis­ tance in cancer. Biochem Pharmacol 2013; 85 (8): 1033–41. 11. Vaupel P, Mayer A, Briest S, Höckel M. Hypoxia in breast cancer: role of blood flow, oxygen diffusion distances, and ane­ mia in the development of oxygen depletion. Adv Exp Med Biol 2005; 566: 333–42. 12. Höckel M, Schlenger K, Höckel S, Vaupel P. Hypoxic cer­ vical cancers with low apoptotic index are highly aggressive. Can­ cer Res 1999; 59 (18): 4525–8. ОБЗОР 167ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 167 13. Chen J, Ding Z, Peng Y, et al. HIF­1α inhibition reverses multidrug resistance in colon cancer cells via downregulation of MDR1/P­glycoprotein. PLoS One 2014; 9 (6): e98882. 14. Gilkes DM, Chaturvedi P, Bajpai S, et al. Collagen prolyl hydroxylases are essential for breast cancer metastasis. Cancer Res 2013; 73 (11): 3285–96. 15. Xiang L, Gilkes DM, Hu H, et al. Hypoxia­inducible fac­ tor 1 mediates TAZ expression and nuclear localization to induce the breast cancer stem cell phenotype. Oncotarget 2014; 5 (24): 12509–27. 16. Zhang L, Huang G, Li X, et al. Hypoxia induces epithe­ lial­mesenchymal transition via activation of SNAI1 by hypo­ xia­inducible factor­1α in hepatocellular carcinoma. BMC Can­ cer 2013; 13: 108. 17. Fu P, Du F, Chen W, et al. Tanshinone IIA blocks epitheli­ al­mesenchymal transition through HIF­1α downregulation, re­ versing hypoxia­induced chemotherapy resistance in breast can­ cer cell lines. Oncol Rep 2014; 31 (6): 2561–8. 18. Yang SW, Zhang ZG, Hao YX, et al. HIF­1α induces the ep­ ithelial­mesenchymal transition in gastric cancer stem cells through the Snail pathway. Oncotarget 2017; 8 (6): 9535–45. 19. Velaei K, Samadi N, Soltani S, et al. NFκBP65 transcrip­ tion factor modulates resistance to doxorubicin through ABC transporters in breast cancer. Breast Cancer 2017; 24 (4): 552–61. 20. Kanada M, Bachmann MH, Hardy JW, et al. Differential fates of biomolecules delivered to target cells via extracellular ves­ icles. Proc Natl Acad Sci U S A 2015; 112 (12): E1433–42. 21. Salem KZ, Moschetta M, Sacco A, et al. Exosomes in tu­ mor angiogenesis. Methods Mol Biol 2016; 1464: 25–34. 22. Corcoran C, Rani S, O’Brien K, et al. Docetaxel­resistance in prostate cancer: evaluating associated phenotypic changes and potential for resistance transfer via exosomes. PLoS One 2012; 7 (12): e50999. 23. Mao L, Li J, Chen WX, et al. Exosomes decrease sensitiv­ ity of breast cancer cells to adriamycin by delivering microRNAs. Tumour Biol 2016; 37 (4): 5247–56. 24. Nakano I, Garnier D, Minata M, Rak J. Extracellular ves­ icles in the biology of brain tumour stem cells — Implications for inter­cellular communication, therapy and biomarker develop­ ment. Semin Cell Dev Biol 2015; 40: 17–26. 25. Wang Z, Chen JQ, Liu JL, Tian L. Exosomes in tumor microenvironment: novel transporters and biomarkers. J Transl Med 2016; 14 (1): 297. 26. Zomer A, Vendrig T, Hopmans ES, et al. Exosomes: Fit to deliver small RNA. Commun Integr Biol 2010; 3 (5): 447–50. 27. Zöller M. Exosomes in cancer disease. Methods Mol Biol 2016; 1381: 111–49. 28. Minciacchi VR, Freeman MR, Di Vizio D. Extracellular ves­ icles in cancer: exosomes, microvesicles and the emerging role of large oncosomes. Semin Cell Dev Biol 2015; 40: 41–51. 29. Au Yeung CL, Co NN, Tsuruga T, et al. Exosomal transfer of stroma­derived miR21 confers paclitaxel resistance in ovari­ an cancer cells through targeting APAF1. Nat Commun 2016; 7: 11150. 30. Ciardiello C, Cavallini L, Spinelli C, et al. Focus on extra­ cellular vesicles: New frontiers of cell­to­cell communication in cancer. Int J Mol Sci 2016; 17 (2): 175. 31. Minciacchi VR, You S, Spinelli C, et al. Large oncosomes contain distinct protein cargo and represent a separate function­ al class oftumor­derived extracellular vesicles. Oncotarget 2015; 6 (13): 11327–41. 32. Lunavat TR, Cheng L, Kim DK, et al. Small RNA deep se­ quencing discriminates subsets of extracellular vesicles released by melanoma cells. Evidence of unique microRNA cargos. RNA Biol 2015; 12 (8): 810–23. 33. Tosar JP, Gambaro F, Sanguinetti J, et al. Assessment of small RNA sorting into different extracellular fractions revealed by high­throughput sequencing of breast cell lines. Nucleic Acids Res 2015; 43: 5601–16. 34. Di Vizio D, Kim J, Hager MH, et al. Oncosome formation in prostate cancer: association with a region of frequent chromo­ somal deletion in metastatic disease. Cancer Res 2009; 69 (13): 5601–9. 35. Di Vizio D, Morello M, Dudley AC, et al. Large oncosomes in human prostate cancer tissues and in the circulation of mice with metastatic disease. Am J Pathol 2012; 181 (5): 1573–84. 36. Ciravolo V, Huber V, Ghedini GC, et al. Potential role of HER2­overexpressing exosomes in countering trastuzumab­ based therapy. J Cell Physiol 2012; 227 (2): 658–67. 37. Vargas JR, Stanzl EG, Teng NN, Wender PA. Cell­pene­ trating, guanidinium­rich molecular transporters for overcoming efflux­mediated multidrug resistance. Mol Pharm 2014; 11 (8): 2553–65. 38. Webber J, Steadman R, Mason MD, et al. Cancer exo­ somes trigger fibroblast to myofibroblast differentiation. Cancer Res 2010; 70 (23): 9621–30. 39. Gu J, Qian H, Shen L, et al. Gastric cancer exosomes trig­ ger differentiation of umbilical cord derived mesenchymal stem cells to carcinoma­associated fibroblasts through TGF­β/Smad path­ way. PLoS One 2012; 7 (12): e52465. 40. Webber JP, Spary LK, Sanders AJ, et al. Differentiation of tumour­promoting stromal myofibroblasts by cancer exosomes. Oncogene 2015; 34 (3): 290–302. 41. Cho JA, Park H, Lim EH, et al. Exosomes from ovarian cancer cells induce adipose tissue­derived mesenchymal stem cells to acquire the physical and functional characteristics of tumor­ supporting myofibroblasts. Gynecol Oncol 2011; 12 (2): 379–86. 42. Cho JA, Park H, Lim EH, Lee KW. Exosomes from breast cancer cells can convert adipose tissue­derived mesenchymal stem cells into myofibroblast­like cells. Int J Oncol 2012; 40 (1): 130–8. 43. Ekström EJ, Bergenfelz C, von Bülow V, et al. WNT5A in­ duces release of exosomes containing pro­angiogenic and immu­ nosuppressive factors from malignant melanoma cells. Mol Can­ cer 2014; 13: 88. 44. Takahashi K, Yan IK, Kogure T, et al. Extracellular vesi­ cle­mediated transfer of long non­coding RNA ROR modulates chemosensitivity in human hepatocellular cancer. FEBS Open Bio 2014; 4: 458–67. 45. Ma L, Li Y, Peng J, et al. Discovery of the migrasome, an organelle mediating release of cytoplasmic contents during cell mi­ gration. Cell Res 2015; 25 (1): 24–38. 46. Luga V, Wrana JL. Tumor­stroma interaction: Reveal­ ing fibroblast­secreted exosomes as potent regulators of Wnt­pla­ nar cell polarity signaling in cancer metastasis. Cancer Res 2013; 73 (23): 6843–7. 47. Bussard KM, Mutkus L, Stumpf K, et al. Tumor­associ­ ated stromal cells as key contributors to the tumor microenviron­ ment. Breast Cancer Res 2016; 18 (1): 84. 48. Ramteke A, Ting H, Agarwal C, et al. Exosomes secreted under hypoxia enhance invasiveness and stemness of prostate can­ cer cells by targeting adherens junction molecules. Mol Carcinog 2015; 54 (7): 554–65. 49. Peinado H, Alečković M, Lavotshkin S, et al. Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro­met­ astatic phenotype through MET. Nat Med 2012; 18 (6): 883–91. 50. Le MT, Hamar P, Guo C, et al. miR­200­containing extra­ cellular vesicles promote breast cancer cell metastasis. J Clin In­ vest 2014; 124 (12): 5109–28. 51. Melo SA, Sugimoto H, O’Connell JT, et al. Cancer exo­ somes perform cell­independent microRNA biogenesis and pro­ mote tumorigenesis. Cancer Cell 2014; 26 (5): 707–21. 52. Shen L, Wan Z, Ma Y, et al. The clinical utility of mi­ croRNA­21 as novel biomarker for diagnosing human cancers. Tumour Biol 2015; 36 (3): 1993–2005. 53. Kalluri R. The biology and function of exosomes in can­ cer. J Clin Inves 2016; 126 (4): 1208–15. 54. Wieckowski EU, Visus C, Szajnik M, et al. Tumor­de­ rived microvesicles promote regulatory T cell expansion and in­ ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 ОБЗОР 168 duce apoptosis in tumor­reactive activated CD8+ T lymphocytes. J Immunol 2009; 183 (6): 3720–30. 55. Szajnik M, Czystowska M, Szczepanski MJ, et al. Tu­ mor­derived microvesicles induce, expand and up­regulate bi­ ological activities of human regulatory T cells (treg). PLoS One 2010; 5 (7): e11469. 56. Whiteside TL. Immune modulation of T­cell and NK (nat­ ural killer) cell activities by TEXs (tumour­derivedexosomes). Bio­ chem Soc Trans 2013; 41 (1): 245–51. 57. Luga V, Zhang L, Viloria-Petit AM, et al. Exosomes medi­ ate stromal mobilization of autocrine Wnt­PCP signaling in breast cancer cell migration. Cell 2012; 151 (7): 42–56. 58. Hu Y, Yan C, Mu L, et al. Fibroblast­derived exosomes contribute to chemoresistance through priming cancer stem cells in colorectal cancer. PLoS One 2015; 10 (5): e0125625. 59. Boelens MC, Wu TJ, Nabet BY, et al. Exosome transfer from stromal to breast cancer cells regulates therapy resistance pathways. Cell 2014; 159 (3): 499–513. 60. Fu H, Yang H, Zhang X, Xu W. The emerging roles of exo­ somes in tumor­stroma interaction. J Cancer Res Clin Oncol 2016; 142 (9): 1897–907. 61. Huijbers EJ, van Beijnum JR, Thijssen VL, et al. Role of the tumor stroma in resistance to anti­angiogenic therapy. Drug Resist Updat 2016; 25: 26–37. 62. Kahlert C, Kalluri R. Exosomes in tumor microenviron­ ment influence cancer progression and metastasis. J Mol Med (Berl) 2013; 91 (4): 431–7. 63. Whiteside TL. The potential of tumor­derived exosomes for noninvasive cancer monitoring. Expert Rev Mol Diagn 2015; 15 (10): 1293–310. 64. Malek AV, Bershteǐn LM, Filatov MV, Beliaev AM. Exo­ somal intercellular communication system and its role in the pro­ cess of metastatic dissemination. Vopr Onkol 2014; 60 (4): 429– 36 (in Russian). 65. Wu J, Qu Z, Fei ZW, et al. Role of stem cell­derived exo­ somes in cancer. Oncol Lett 2017; 13 (5): 2855–66. 66. Zhang X, Yuan X, Shi H, et al. Exosomes in cancer: small particle, big player. J Hematol Oncol 2015; 8: 83. 67. Wendler F, Favicchio R, Simon T, et al. Extracellular vesi­ cles swarm the cancer microenvironment: from tumor­stroma com­ munication to drug intervention. Oncogene 2017; 36 (7): 877–84. 68. Wang Z, Chen JQ, Liu JL, Tian L. Exosomes in tumor mi­ croenvironment: novel transporters and biomarkers. J Transl Med 2016; 14 (1): 297. 69. Бережная Н.М. Семейства интерлейкинов: биология и онкогенез. Киев: Наукова думка, 2013. 575 с. 70. Wang T, Jiang CX, Li Y, Liu X. Pathologic study of expres­ sion and significance of matrix metalloproteinases­9, tissue in­ hibitor of metalloproteinase­1, vascular endothelial growth fac­ tor and transforming growth factor beta­1 in papillary carcinoma and follicular carcinoma of thyroid. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2009; 38 (12): 824–8. 71. Kim HM, Lee YK, Koo JS. Expression of CAF­Related proteins is associated with histologic grade of breast phyllodes tu­ mor. Dis Markers 2016; 2016: 4218989. 72. Kharaishvili G, Simkova D, Bouchalova K, et al. The role of cancer­associated fibroblasts, solid stress and other microenviron­ mental factors in tumor progression and therapy resistance. Can­ cer Cell International 2014; 14 (1, article no. 41). 73. Kim HM, Jung WH, Koo JS. Expression of cancer­associ­ ated fibroblast related proteins in metastatic breast cancer: an im­ munohistochemical analysis. J Transl Med 2015; 13: 222. 74. Park SY, Kim HM, Koo JS. Differential expression of can­ cer­associated fibroblast­related proteins according to molecular subtype and stromal histology in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2015; 149 (3): 727–41. 75. Erez N, Glanz S, Raz Y, et al. Cancer associated fibroblasts express pro­inflammatory factors in human breast and ovarian tu­ mors. Biochem Biophys Res Commun 2013; 437 (3): 397–402. 76. Duluc C, Moatassim-Billah S, Chalabi-Dchar M, et al. Pharmacological targeting of the protein synthesis mTOR/4E­BP1 pathway in cancer­associated fibroblasts abrogates pancreatic tu­ mour chemoresistance. EMBO Mol Med 2015; 7 (6): 735–53. 77. Tanaka K, Miyata H, Sugimura K, et al. miR­27 is associ­ ated with chemoresistance in esophageal cancer through transfor­ mation of normal fibroblasts to cancer­associated fibroblasts. Car­ cinogenesis 2015; 36 (8): 894–903. 78. Peiris-Pagès M, Smith DL, Győrffy B, et al. Proteomic identification of prognostic tumour biomarkers, using chemo­ therapy­induced cancer­associated fibroblasts. Aging (Albany NY) 2015; 7 (10): 816–38. 79. Deying W, Feng G, Shumei L, et al. CAF­derived HGF pro­ motes cell proliferation and drug resistance by up­regulating the c­Met/PI3K/Akt and GRP78 signalling in ovarian cancer cells. Biosci Rep 2017; 37 (2): pii: BSR20160470. 80. von Ahrens D, Bhagat TD, Nagrath D, et al. The role of stromal cancer­associated fibroblasts in pancreatic cancer. J He­ matol Oncol 2017; 10 (1): 76. 81. Dai M, Al-Odaini AA, Arakelian A, et al. A novel function for p21Cip1 and acetyltransferase p/CAF as critical transcription­ al regulators of TGFβ­mediated breast cancer cell migration and invasion. Breast Cancer Res 2012; 14 (5): R127. 82. Kim IY, Jeong S, Kim ES, et al. Type I collagen­induced pro­MMP­2 activation is differentially regulated by H­Ras and N­Ras in human breast epithelial cells. J Biochem Mol Biol 2007; 40 (5): 825–31. 83. Wang W, Li Q, Yamada T, et al. Crosstalk to stromal fibro­ blasts induces resistance of lung cancer to epidermal growth fac­ tor receptor tyrosine kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2009; 15 (21): 6630–8. 84. Kunita A, Kashima TG, Morishita Y, et al. The platelet ag­ gregation­inducing factor aggrus/podoplanin promotes pulmonary metastasis. Am J Pathol 2007; 170 (4): 1337–47. 85. Takahashi A, Ishii G, Neri S, et al. Podoplanin­expressing cancer­associated fibroblasts inhibit small cell lung cancer growth. Oncotarget 2015; 6 (11): 9531–41. 86. Hoshino A, Ishii G, Ito T, et al. Podoplanin­positive fi­ broblasts enhance lung adenocarcinoma tumor formation: podo­ planin in fibroblast functions for tumor progression. Cancer Res 2011; 71: 4769–79. 87. Yoshida T, Ishii G, Goto K, et al. Podoplanin­positive cancer­associated fibroblasts in the tumor microenvironment in­ duce primary resistance to EGFR­TKIs in lung adenocarcino­ ma with EGFR mutation. Clin Cancer Res 2015; 21 (3): 642–51. 88. Shan T, Chen S, Chen X, et al. Cancer­associated fi­ broblasts enhance pancreatic cancer cell invasion by remodel­ ing the metabolic conversion mechanism. Oncol Rep 2017; 37 (4): 1971–79. 89. Shan T, Chen S, Chen X, et al. Prometastatic mechanisms of CAF­mediated EMT regulation in pancreatic cancer cells. Int J Oncol 2017; 50 (1): 121–8. 90. Pietilä M, Ivaska J, Mani SA. Whom to blame for metas­ tasis, the epithelial­mesenchymal transition or the tumor micro­ environment? Cancer Lett 2016; 380 (1): 359–68. 91. Deep G, Panigrahi GK. Hypoxia­induced signaling pro­ motes prostate cancer progression: exosomes role as messenger of hypoxic response in tumor microenvironment. Crit Rev Oncog 2015; 20 (5–6): 419–34. 92. Kadera BE, Li L, Toste PA, et al. MicroRNA­21 in pan­ creatic ductal adenocarcinoma tumor­associated fibroblasts pro­ motes metastasis. PLoS One 2013; 8 (8): e71978. 93. Shah SH, Miller P, Garcia-Contreras M, et al. Hierarchi­ cal paracrine interaction of breast cancer associated fibroblasts with cancer cells via hMAPK­microRNAs to drive ER­negative breast cancer phenotype. Cancer Biol Ther 2015; 16 (11): 1671–81. 94. Han SH, Kim HJ, Gwak JM, et al. MicroRNA­222 expres­ sion as a predictive marker for tumor progression in hormone re­ ceptor­positive breast cancer. J Breast Cancer 2017; 20 (1): 35–44. ОБЗОР 169ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 169 95. Taddei ML, Cavallini L, Comito G, et al. Senescent stroma promotes prostate cancer progression: the role of miR­210. Mol Oncol 2014; 8 (8): 1729–46. 96. Schmitz S, Rommel D, Michoux N, et al. Dynamic con­ trast­enhanced computed tomography to assess early activity of ce­ tuximab in squamous cell carcinoma of the head and neck. Radiol Oncol 2015; 49 (1): 17–25. 97. Shekhar MP, Santner S, Carolin KA, Tait L. Direct involve­ ment of breast tumor fibroblasts in the modulation of tamoxifen sensitivity. Am J Pathol 2007; 170 (5): 1546–60. 98. Kinugasa Y, Matsui T, Takakura N. CD44 expressed on cancer­associated fibroblasts is a functional molecule support­ ing the stemness and drug resistance of malignant cancer cells in the tumor microenvironment. Stem Cells 2014; 32 (1): 145–56. 99. Han Y, Zhang Y, Jia T, Sun Y. Molecular mechanism un­ derlying the tumor­promoting functions of carcinoma­associated fibroblasts. Tumour Biol 2015; 36 (3): 1385–94. 100. Martinez-Useros J, Garcia-Foncillas J. Obesity and colorectal cancer: molecular features of adipose tissue. J Transl Med 2016; 14: 21. 101. Liu Z, Xu J, He J, et al. Mature adipocytes in bone mar­ row protect myeloma cells against chemotherapy through autoph­ agy activation. Oncotarget 2015; 6 (33): 34329–41. 102. Duong MN, Cleret A, Matera EL, et al. Adipose cells pro­ mote resistance of breast cancer cells to trastuzumab­mediated anti­ body­dependent cellular cytotoxicity. Breast Cancer Res 2015; 17: 57. 103. Nieman KM, Romero IL, Van Houten B, Lengye E. Adi­ pose tissue and adipocytes supports tumorigenesis and metastasis. Biochim Biophys Acta 2013; 1831 (10): 1533–41. 104. Tagliabue E, Campiglio M, Pupa SM, et al. Activity and resistance of trastuzumab according to different clinical settings. Cancer Treat Rev 2012; 38 (3): 212–7. 105. Yu G, Jing Y, Kou X, et al. Hepatic stellate cells secreted hepatocyte growth factor contributes to the chemoresistance of he­ patocellular carcinoma. PLoS One 2013; 8 (9): e73312. 106. Wen-Ting Liu, Ying-Ying Jing, Guo-feng Yu, et al. He­ patic stellate cell promoted hepatoma cell invasion via the HGF/ c­Met signaling pathway regulated by p53. Cell Cycle 2016; 15 (7): 886–94. 107. Chen W, Wu J, Shi H, et al. Hepatic stellate cell coculture enables sorafenib resistance in Huh7 cells through HGF/c­Met/ Akt and Jak2/Stat3 pathways. Biomed Res Int 2014; 2014: 764981. 108. Xu Z, Pothula SP, Wilson JS, Apte MV. Pancreatic cancer and its stroma: A conspiracy theory. World J Gastroenterol 2014; 20 (32): 11216–29. 109. Wilson JS, Pirola RC, Apte MV. Stars and stripes in pan­ creatic cancer: role of stellate cells and stroma in cancer progres­ sion. Front Physiol 2014; 5: 52. 110. Liu Y, Li F, Gao F, et al. Periostin promotes the chemo­ therapy resistance to gemcitabine in pancreatic cancer. Tumour Biol 2016; 37 (11): 15283–91. 111. Zhang L, Li Y, Qiao L, et al. Protective effects of hepatic stellate cells against cisplatin­induced apoptosis in human hepa­ toma G2 cells. Int J Oncol 2015; 47 (2): 632–40. 112. Coffman LG, Choi YJ, McLean K, et al. Human carcino­ ma­associated mesenchymal stem cells promote ovarian cancer chemotherapy resistance via a BMP4/HH signaling loop. Onco­ target 2016; 7 (6): 6916–32. 113. Ren G, Liu Y, Zhao X, et al. Tumor resident mesenchy­ mal stromal cells endow naïve stromal cells with tumor­promot­ ing properties. Oncogene 2014; 33 (30): 4016–20. 114. Liu R, Wei S, Chen J, Xu S. Mesenchymal stem cells in lung cancer tumor microenvironment: their biological properties, influence on tumor growth and therapeutic implications. Cancer letters 2014; 353 (2): 145–52. 115. Santamaria-Martínez A, Barquinero J, Barbosa-Deson- gles A, et al. Identification of multipotent mesenchymal stromal cells in the reactive stroma of a prostate cancer xenograft by side population analysis. Exp Cell Res 2009; 315 (17): 3004–13. 116. Klopp AH, Spaeth EL, Dembinski JL, et al. Tumor ir­ radiation increases the recruitment of circulating mesenchymal stem cells into the tumor microenvironment. Cancer Res 2007; 67 (24): 11687–95. 117. Shi Y, Xia YY, Wang L, et al. Neural cell adhesion mole­ cule modulates mesenchymal stromal cell migration via activation of MAPK/ERK signaling. Exp Cell Res 2012; 318 (17): 2257–67. 118. Lin SY, Dolfi SC, Amiri S, et al. P53 regulates the migra­ tion of mesenchymal stromal cells in response to the tumor micro­ environment through both CXCL12­dependent and ­independent mechanisms. Int J Oncol 2013; 43 (6): 1817–23. 119. McAndrews KM, McGrail DJ, Ravikumar N, Dawson MR. Mesenchymal stem cells induce directional migration of invasive breast cancer cells through tgf­β. Sci Rep 2015; 5: 16941. 120. Bayo J, Fiore E, Aquino JB, et al. Increased migration of human mesenchymal stromal cells by autocrine motility factor (AMF) resulted in enhanced recruitment towards hepatocellular carcinoma. PLoS One 2014; 9 (4): e95171. 121. Dostert G, Mesure B, Menu P, Velot É. How do mesen­ chymal stem cells influence or are influenced by microenviron­ ment through extracellular vesicles communication? Front Cell Dev Biol 2017; 5: 6. 122. Ji R, Zhang B, Zhang X, et al. Exosomes derived from hu­ man mesenchymal stem cells confer drug resistance in gastric can­ cer. Cell Cycle 2015; 14 (15): 2473–83. 123. Kucerova L, Zmajkovic J, Toro L, Skolekova S, et al. Tu­ mor­driven molecular changes in human mesenchymal stromal cells. Cancer Microenviron 2015; 8 (1): 1–14. 124. Otte A, Yang Y, von der Ohe J, et al. SCCOHT tumors ac­ quire chemoresistance and protection by interacting mesenchymal stroma/stem cells within the tumor microenvironment. Int J On­ col 2016; 49 (6): 2453–63. 125. Tu B, Peng ZX, Fan QM, et al. Osteosarcoma cells pro­ mote the production of pro­tumor cytokines in mesenchymal stem cells by inhibiting their osteogenic differentiation through the TGF­β/Smad2/3 pathway. Exp Cell Re. 2014; 320 (1): 164–73. 126. Corallini F, Secchiero P, Beltrami AP, et al. TNF­alpha modulates the migratory response of mesenchymal stem cells to TRAIL. Cell Mol Life Sci 2010; 67 (8): 1. 127. Eterno V, Zambelli A, Pavesi L, et al. Adipose­derived mesenchymal stem cells (ASCs) may favour breast cancer recur­ rence via HGF/c­Met signaling. Oncotarget 2014; 5 (3): 613–33. 128. Uccelli A, Moretta L, Pistoia V. Immunoregulatory function of mesenchymal stem cells. Eur J Immunol 2006; 36 (10): 2566–73. 129. Chiesa S, Morbelli S, Morando S, et al. Mesenchymal stem cells impair in vivo T­cell priming by dendritic cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108 (42): 17384–9. 130. Giallongo C, Romano A, Parrinello NL, et al. Mesenchy­ mal stem cells (msc) regulate activation of granulocyte­like my­ eloid derived suppressor cells (g­mdsc) in chronic myeloid leuke­ mia patients. PLoS One 2016; 11 (7): e0158392. 131. Xia B, Tian C, Guo S, et al. c­Myc plays part in drug re­ sistance mediated by bone marrow stromal cells in acute myeloid leukemia. Leuk Res 2015; 39 (1): 92–9. 132. Langroudi L, Hassan ZM, Soleimani M, Hashemi SM. Tumor associated mesenchymal stromal cells show higher immu­ nosuppressive and angiogenic properties compared to adipose de­ rived mscs. Iran J Immunol 2015; 12 (4): 226–39. 133. Sofeu Feugaing DD, Götte M, Viola M. More than ma­ trix: the multifaceted role of decorin in cancer. Eur J Cell Biol 2013; 92 (1): 1–11. 134. Liotta LA. Adhere, degrade, and move: the three­step model of invasion. Cancer Res 2016; 76 (11): 3115–7. 135. Pickup MW, Mouw JK, Weaver VM. The extracellular matrix modulates the hallmarks of cancer. EMBO Rep 2014; 15 (12): 1243–53. 136. Kaushik S, Pickup MW, Weaver VM. From transforma­ tion to metastasis: deconstructing the extracellular matrix in breast cancer. Cancer Metastasis Rev 2016; 35 (4): 655–67. ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 ОБЗОР 170 137. Tung JC, Barnes JM, Desai SR, et al. Tumor mechanics and metabolic dysfunction. Free Radic Biol Med 2015; 79: 269–80. 138. Wang K, Seo BR, Fischbach C, Gourdon D. Fibronec­ tin mechanobiology regulates tumorigenesis. Cell Mol Bioeng 2016; 9: 1–11. 139. Cho C, Horzempa C, Jones D, McKeown-Longo PJ. The fibronectin III­1 domain activates a PI3­Kinase/Akt signaling pathway leading to αvβ5 integrin activation and TRAIL resistance in human lung cancer cells. BMC Cancer 2016; 16: 574. 140. Wang W, Ma JL, Jia WD, Xu GL. Periostin: a putative mediator involved in tumour resistance to anti­angiogenic thera­ py? Cell Biol Int 2011; 35 (11): 1085–8. 141. Jacobetz MA, Chan DS, Neesse A, et al. Hyaluronan im­ pairs vascular function and drug delivery in a mouse model of pan­ creatic cancer. Gut 2013; 62 (1): 112–20. 142. Torre C, Wang SJ, Xia W, Bourguignon LY. Reduction of hyaluronan­CD44­mediated growth, migration, and cisplat­ in resistance in head and neck cancer due to inhibition of Rho ki­ nase and PI­3 kinase signaling. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2010; 13 (5): 493–501. 143. Chen PC, Cheng HC, Yang SF, et al. The CCN family pro­ teins: modulators of bone development and novel targets in bone­ associated tumors. Biomed Res Int 2014; 2014: 437096. 144. Kubota S, Takigawa M. Cellular and molecular actions of CCN2/CTGF and its role under physiological and pathologi­ cal conditions. Clin Sci (Lond); 128 (3): 181–96. 145. Lin MT, Chang CC, Chen ST, et al. Cyr61 expression confers resistance to apoptosis in breast cancer MCF­7 cells by a mechanism of NF­kappaB­dependent XIAP up­regulation. J Biol Chem 2004; 279 (23): 24015–23. 146. Kaylan KB, Gentile SD, Milling LE, et al. Mapping lung tumor cell drug responses as a function of matrix context and gen­ otype using cell microarrays. Integr Biol (Camb) 2016; 8 (12): 1221–31. 147. Tumbarello DA, Temple J, Brenton JD. β3 integrin mod­ ulates transforming growth factor beta induced (TGFBI) func­ tion and paclitaxel response in ovarian cancer cells. Mol Cancer 2012; 11: 36. 148. Kontsekova S, Polcicova K, Takacova M, Pastorekova S. Endosialin: molecular and functional links to tumor angiogene­ sis. Neoplasma 2016; 63 (2): 183–92. 149. Craft CS, Pietka TA, Schappe T, et al. The extracellu­ lar matrix protein MAGP1 supports thermogenesis and protects against obesity and diabetes through regulation of TGF­β. Dia­ betes 2014; 63 (6): 1920–32. 150. Midgley AC, Rogers M, Hallett MB, et al. Transforming growth factor­β1 (TGF­β1)­stimulated fibroblast to myofibroblast differentiation is mediated by hyaluronan (HA)­facilitated epider­ mal growth factor receptor (EGFR) and CD44 co­localization in lipid rafts. J Biol Chem 2013; 288: 14824–38. 151. Berezhnaya NM, Kovalchuk WV, Spivak UD, et al. Anti­ tumor activity of lymphocytes upon the development of the resis­ tance to doxorubicine in MCA­rhabdomyosarcoma­bearing mice. Exp Oncol 2002; 24: 292–4. 152. Berezhnaya NM, Vinnichuk UD, Konovalenko VF, et al. The sensitivity of chemioresistant human tumor explants to lysis by activated and nonactivated autological lymphocytes: a pilot study. Exp Oncol 2005; 27 (4): 303–7. PHYSIOLOGICAL SYSTEM OF CONNECTIVE TISSUE AND ONCOGENESIS. III. FORMATION OF RESISTANCE TO CHEMOTHERAPY V.F. Chekhun, N.M. Berezhnaya Summary. Modern ideas about the role of connective tissue components in the formation of resistance of ma- lignant tumors to chemotherapy drugs are highlight- ed. The mechanisms of participation in the resistance of cancer-associated fibroblasts, stellate cells, adipo- cytes, mesenchymal stem cells, as well as some compo- nents of the extracellular matrix are considered. Infor- mation is presented on the role of microenvironment, hypoxia, extracellular vesicles (both tumor and stromal cells) in the formation of resistance. The discussion is focused on the prospects for some approaches to over- come resistance involving connective tissue components. Key Words: malignant tumors, connective tissue system, stroma cells, extracellular matrix, resistance to chemotherapy. Адрес для переписки: Чехун В.Ф. 03022, Киев, ул. Васильковская, 45 Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины E­mail: chekhun@onconet.kiev.ua Получено: 21.07.2017

Ähnliche Einträge