Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения

Обсуждаются особенности взаимодействия клеток системы иммунитета с эктрацеллюлярным матриксом, фибробластами, эндотелиальными клетками как основными компонентами микроокружения, поскольку с точки зрения автора представление о роли системы иммунитета в микроокружении опухоли может быть наиболее объе...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2009
1. Verfasser:	Бережная, Н.М.
Format:	Artikel
Veröffentlicht:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2009
Schlagworte:	Лекция
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/14584
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения / Н.М. Бережная // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 2. — С. 86-93. — Бібліогр.: 83 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-14584
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-145842014-03-04T15:54:18Z Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения Бережная, Н.М. Лекция Обсуждаются особенности взаимодействия клеток системы иммунитета с эктрацеллюлярным матриксом, фибробластами, эндотелиальными клетками как основными компонентами микроокружения, поскольку с точки зрения автора представление о роли системы иммунитета в микроокружении опухоли может быть наиболее объективным при учете связи этой системы с другими компонентами микроокружения. Рассматриваются также возможные пути влияния изменений метаболизма микроокружения на функции клеток системы иммунитета, что дает основание говорить об их метаболическом репрограммировании. According to the author’s opinion, the role of immune system in tumor microenvironment may be objectively highlighted only if its relation to other components of microenvironment is accounted. Respectively, the patterns of interaction of the cells of immune system with extracellular matrix, fibroblasts, endothelial cells as the main components of microenvironment, are discussed. Also, the possible ways of influence of altered metabolism of microenvironment on the functions of the cells of immune system allowing consider the hypothesis on their metabolic reprogramming, are presented. 2009 Article Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения / Н.М. Бережная // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 2. — С. 86-93. — Бібліогр.: 83 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/14584 Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
topic	Лекция Лекция
spellingShingle	Лекция Лекция Бережная, Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения
description	Обсуждаются особенности взаимодействия клеток системы иммунитета с эктрацеллюлярным матриксом, фибробластами, эндотелиальными клетками как основными компонентами микроокружения, поскольку с точки зрения автора представление о роли системы иммунитета в микроокружении опухоли может быть наиболее объективным при учете связи этой системы с другими компонентами микроокружения. Рассматриваются также возможные пути влияния изменений метаболизма микроокружения на функции клеток системы иммунитета, что дает основание говорить об их метаболическом репрограммировании.
format	Article
author	Бережная, Н.М.
author_facet	Бережная, Н.М.
author_sort	Бережная, Н.М.
title	Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения
title_short	Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения
title_full	Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения
title_fullStr	Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения
title_full_unstemmed	Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения
title_sort	роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. ii. взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
publishDate	2009
topic_facet	Лекция
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/14584
citation_txt	Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения / Н.М. Бережная // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 2. — С. 86-93. — Бібліогр.: 83 назв. — рос.
work_keys_str_mv	AT berežnaânm rolʹkletoksistemyimmunitetavmikrookruženiiopuholiiivzaimodejstviekletoksistemyimmunitetasdrugimikomponentamimikrookruženiâ
first_indexed	2025-07-02T16:08:31Z
last_indexed	2025-07-02T16:08:31Z
_version_	1836552040302510080
fulltext	Обз Ор 86 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 При достаточном разнообразии данных о различ- ных компонентах микроокружения (МкО) опухоли вопрос о взаимодействии клеток системы иммуни- тета с этими компонентами нуждается в дальнейшем изучении. Имеющиеся, пока еще не очень многочис- ленные данные показывают, что все клетки системы иммунитета включаются в различные формы взаи- модействия с другими элементами МкО и влияют на реализацию их функций. Поэтому, не удивительно, что необходимость изучения взаимодействия меж- ду всеми компонентами МкО опухоли в последние годы привлекает все больше внимания [1–3]. Взаимодействие с экстрацеллюлярным матриксом. Экстрацеллюлярный матрикс (ЭцМ) или интерсти- циальная ткань — резервуар разнообразных клеточ- ных белков, способных взаимодействовать со многи- ми клетками. Различные ферменты (матричные ме- таллопротеиназы (ММРs), лизосомальные ферменты, дезоксирибонуклеаза, липазы, коллагеназы, эласта- за, миелопероксидаза), а также другие белки, секрети- руемые клетками системы иммунитета, опухолевыми клетками (ОК) и нормальными, могут активно моди- фицировать ЭцМ. В интерстициальном пространстве осуществляются как межклеточные взаимодействия, так и взаимодействия различных клеток с ЭцМ. На- рушение этого взаимодействия, что особенно харак- терно для МкО опухоли, приводит к генерации новых молекул ЭцМ. В результате создаются условия для мо- дификации рецепторов различных клеток, что нару- шает доступ ростовых факторов, других цитокинов (Цк) и изменяет активность клеток [4–7]. Основным компонентом ЭцМ являются ММРs, которые относятся к большому семейству кальций- зависимых цинксодержащих эндопротеиназ; спо- собностью к их продукции обладают все клетки МкО. Одно из первых мест в регуляции выделения ММРs занимают специфические тканевые инги- биторы (TIMPs), которые связываются с активной формой ММРs, и только баланс между тканевыми ингибиторами и ММРs обеспечивает нормальный гомеостаз в ЭцМ [8, 9]. Регуляция MMРs и TIMPs происходит под контролем Цк, включением различ- ных посттранскрипционных путей и необходимой эпигенетической модификацией [10]. Несмотря на то что роль ММРs еще не в полной мере изучена, не оставляет сомнений, что она выхо- дит далеко за рамки участия в разрушении ЭцМ. Эти протеазы сегодня рассматривают как ключевые регу- ляторы различных неопластических процессов, ко- торые влияют на дифференцировку, пролиферацию и выживаемость ОК, способствуя выделению мито- генных факторов из различных клеток и резервуаров ЭцМ [8, 11, 12]. Выяснилось также, что ММРs, в част- ности ММР-9, может регулировать рост эпителиаль- ных и эндотелиальных клеток путем влияния на основ- ную мембрану [13]. Наконец, очень важна роль ММРs, особенно ММР-2 и ММР-9, в процессе микроваску- ляризации опухоли [8, 14]. С экспрессией ММРs свя- зано и перераспределение различных рецепторов адге- зии, которые не только обеспечивают взаимодействие между отдельными клетками, но и различных клеток с ЭцМ. Принципиально новым можно считать проис- ходящее изменение взгляда на ЭцМ как на структуру, стабилизирующую состояние клеток и защищающую тканевой гомеостаз. Не менее принципиальна и точ- ка зрения, согласно которой фрагменты ЭцМ (кол- лагены, эластин, ламинины и др.) оказывают влия- ние на все клетки системы иммунитета, в частности нейтрофилы (Нф), моноциты, макрофаги (Мф) и др., и способны изменять их активность [15]. Этот далеко РОЛЬ КЛЕТОК СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА В МИКРООКРУЖЕНИИ ОПУХОЛИ. II. ВзАИМОдЕйСТВИЕ КЛЕТОК СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА С дРУгИМИ КОМПОНЕНТАМИ МИКРООКРУЖЕНИя Резюме. Обсуждаются особенности взаимодействия клеток системы им- мунитета с эктрацеллюлярным матриксом, фибробластами, эндотели- альными клетками как основными компонентами микроокружения, по- скольку с точки зрения автора представление о роли системы иммунитета в микроокружении опухоли может быть наиболее объективным при уче- те связи этой системы с другими компонентами микроокружения. Рас- сматриваются также возможные пути влияния изменений метаболиз- ма мик роокружения на функции клеток системы иммунитета, что дает основание говорить об их метаболическом репрограммировании. Н.М. Бережная Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, Украина Ключевые слова: злокачественная опухоль, микроокружение, клетки системы иммунитета, фибробласты, эндотелиальные клетки, экстрацеллюлярный матрикс, метаболическое микроокружение. Обз Ор 87О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 не полный перечень влияний ММРs свидетельству- ет о том, что протеолитическое моделирование ЭцМ, в частности с участием ММРs, очень важно на всех этапах роста опухоли и воспаления [15]. Большую значимость для взаимодействия с ЭцМ имеет экспрессия интегрина-α2β1 и кадгерина (адге- зия с участием последнего происходит при увеличе- нии фосфоинизитол-3-киназ, а также рецепторов протеаз, подобных uPAR — urokinase plasminogene activator) [7, 9]. Необходимо подчеркнуть, что экс- прессия тех или иных молекул адгезии, подобно дру- гим структурам, зависит от особенностей опухоли, на что неоднократно обращают внимание I. Fidler и со- авторы [9]. При несомненной значимости многих субстанций, способных изменять ЭцМ, особое вни- мание уделяется ММР-2 и ММР-9 [7, 9, 16–19]. Чрезвычайно важная роль состояния ЭцМ делает понятным тот большой интерес, который вызывает во- прос об участии клеток системы иммунитета в его ре- гуляции. Однако, как отмечалось, информация о роли клеток системы иммунитета как источника ММРs и условиях выделения последних немногочисленна. Тем не менее существуют работы, которые показывают, что различные клетки системы иммунитета могут про- дуцировать ММРs. Так, показано, что Т-лимфоциты (Т-Лц) способны выделять ММР-9 и ММР-3 [20, 21]. Дифференцированное изучение влияния отдельных субпопуляций Т-Лц, в частности CD4+ и CD8+, по- казало, что именно активированные CD4+Т-Лц спо- собствуют деградации коллагена (процесс, который происходит при их взаимодействии с фибробласта- ми (Фб)), усиливают активность ММРs и деградацию ЭцМ [21]. Изучение механизма повышения уровня ММРs в Лц мышей с опухолью выявило, что такое по- вышение может происходить с включением различных сигнальных путей Лц [22]. В процесс выделения ММРs включаются и В-Лц, в частности одна из их субпопуля- ций — В-1. Изучение этих клеток привело к заключе- нию, что, во-первых, В-1 могут мигрировать в участки воспаления, трансформируясь в фенотип, подобный Мф, а во-вторых, их взаимодействие с ОК (в частно- сти меланомы) приводит к выделению ММРs и повы- шает метастатический потенциал ОК [23]. Важным источником ММРs являются и Нф, ко- торые продуцируют ММР-1, ММР-8, ММР-9 и др. При этом ММР-9 Нф преимущественно выявляют внутри островков дисплазии, в то время как ММР-9 Мф — по периферии пораженных участков; присут- ствие Нф усиливает ангиогенез, а их удаление су- прессирует взаимодействие VEGF/VEGFR [24]. Большими возможностями продукции ММРs обладают и тучные клетки (ТК), которые выделяют ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-9 и ММР-13 [25]. К этому следует добавить, что важными активато- рами ММРs являются химаза и триптаза, а хима- за проявляет себя и как регулятор активности про- ММР-9 и ММР-2 [26]. При оценке роли ТК следу- ет учитывать, что ММР-9 ТК продуцируется только в условиях воспаления [22]. Существенными возможностями для ремодели- рования ЭцМ располагают и катионные белки эози- нофилов (Эф), особенно при их культивировании с Фб; добавление культуральной среды к ЭцМ при- водит к его изменению [27]. Общая схема взаимо- действия клеток системы иммунитета с ЭцМ пред- ставлена на рис. 1. Большая значимость клеток системы иммуните- та в регуляции ЭцМ обосновывается еще и тем, что именно эти клетки являются основными источника- ми Цк, которые обеспечивают состояние ЭцМ. Роль клеток системы иммунитета как источника ММРs в отдельных опухолях различается [28]. Например, при нейробластоме основной их источник — клет- ки стромы, при плоскоклеточной карциноме — ТК, Нф и Мф, а при асците — Мф [16, 17]. Рис. 1. Влияние клеток системы иммунитета на состоя- ние ЭцМ Взаимодействие с фибробластами. Как извест- но, Фб — основной клеточный элемент реактивной стромы как первичных, так и метастазирующих опу- холей [29–31]. Фб представляют собой гетерогенную популяцию, клетки которой отличаются по своему дифференцировочному потенциалу и способности продуцировать различные биологически активные вещества; в состав этих веществ входят также ме- диаторы, участвующие в метастазировании, вклю- чая COX-2 и ПГЕ-2 [32]. Количество Фб МкО опу- холи определяется органоспецифичностью. Напри- мер, количество Фб при раке легкого практически не претерпевает изменений [33]. В отличие от это- го количество Фб МкО меланомы, рака молочной железы, кишечника, простаты увеличивается; в этих случаях Фб активно инфильтрируют опухоль внутри и способствуют ее развитию [5, 34, 35]. В участках воспаления Фб продуцируют большое количество Цк: IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12p40, IL-12p70, IL-17, TNFα, MСP-1, INFγ, коллаген I Обз Ор 88 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 типа, различные ММРs, фибронектин и его изо- формы, а также экспрессируют рецепторы ко мно- гим биологически активным веществам и рецептор семейства TOLL (TLR-3) [5, 12, 29, 36–38]. Фб МкО опухоли приобретают новые свойства, которыми не обладают таковые нормальных тканей, изменяют свой фенотип и проявляют повышенную чувстви- тельность к HIF-1α [31, 39]. Кроме того, в условиях гипоксии усиливается и выделение Фб этого фак- тора. Синтез Цк в большинстве случаев реа лизуется с участием фактора NF-kappaB, который модулиру- ет транскрипцию генов, кодирующих Цк, молекулы адгезии, антиапоптотические белки и др. [29]. Практически все эффекты Фб в опухолевом МкО, как правило, проявляются при их взаимодей- ствии с ОК и клетками системы иммунитета. На- пример, взаимодействие с ОК сопровождается вы- делением FSP-1 (fibroblast secreted protein 1), а так- же таких Цк, как TGFβ, CXC-12, SDFα (ростовой фактор Фб), коллаген I типа, ММР-13 и др. [40, 41]. Во взаимодействие с Фб включаются практически все клетки системы иммунитета. Так, Нф и ТАМ (tumor associated macrophages) служат для Фб, также как и для других клеток стромы, источником многих ростовых факторов, что имеет особо важное значе- ние для карцином с большим количеством Фб [42]. Для развития опухоли с высокой ангиогенной актив- ностью большое значение приобретают ТК, так как они так же, как и ТАМ, являются источником ще- лочной формы фактора роста Фб — bFGF [43]. При взаимодействии с Th17-Лц повышается продукция ангиогенных факторов не только Фб, но и ОК [44]. Т-Лц и Эф необходимы для продукции Фб таких Цк, как SCF, IL-17, IL-6, что, например, показано при болезни Ходжкина [45]. Взаимодействия Фб с дру- гими клетками представлены на рис. 2. Рис. 2. Взаимодействие Фб с другими компонентами МкО. Примечание: HIF-1α — гипоксия-индуцибельный фак- тор 1α. Наряду с Фб в формировании МкО принимают участие и миофибробласты (миоФб), которые на конечном этапе своей дифференцировки экспрес- сруют α-актин мышечных волокон. Роль миоФб из- учена в значительно меньшей степени, однако они имеют особенно важное значение для МкО опухо- лей с большим содержанием этих клеток: миофиб- робластома, миофибросаркома, ангиофибросар- кома и др. [46]. Активация миоФб сопровождается экспрессией различных ММРs и их ингибиторов; взаимодействие таких миоФб с Лц, в частности ас- цитической жидкости при карциноме желудка, спо- собствует инвазии и метастазированию [47]. Взаимодействие с эндотелиальными клетками. Значимость функционирования эндотелиальных клеток (ЭК) МкО не может быть преувеличена, так как от их состояния зависит основной патогенети- ческий компонент роста опухоли — неоваскуляри- зация, развитие которой предусматривает не толь- ко участие ЭК, но и клеток гладкомышечных во- локон, а также перицитов [48]. Перициты могут дифференцироваться в клетки мышечных волокон, Фб и остео класты, а их взаимодействие с ЭК очень важно для сосудистого ремоделирования [49]. По- этому отсутствие перицитов коррелирует с эндоте- лиальной гиперплазией, увеличением диаметра ка- пилляров, изменением структуры ЭК и увеличением трансмембранной проницаемости сосудов [50, 51]. Опухольассоциированные ЭК и перициты экс- прессируют широкий спектр Цк. Наряду с класси- ческими проангиогенными и провоспалительными Цк, они экспрессируют и PDGFRβ, эта экспрессия характеризуется гетерогенностью даже внутри ЭК одной и той же опухоли [52]. В условиях гипоксии под влиянием HIF про- исходит экспрессия SDF-1 ЭК, в результате чего увеличивается их адгезия со всеми типами клеток [53]. Это создает благоприятный фон и для взаи- модействия с клетками системы иммунитета. Кро- ме того, ЭК имеют на своей поверхности различ- ные адгезивные молекулы, которые позволяют им взаимодействовать с различными типами клеток. В частности, экспрессия CD40 обеспечивает взаи- модействие с CD40L положительными Т-Лц [54]; экспрессия VCAM-1 способствует адгезии к Эф, Мф, Нф и др. [55]. Вызывают несомненный интерес данные о срав- нительно недавно идентифицированной мембранной структуре PD-1 и ее лигандах — PDL-1 и PDL-2, от- носящихся к семейству молекул В-7. Этот интерес об- условлен тем, что указанные структуры имеют непо- средственное отношение к иммуносупрессии: PD-1 экспрессируется на Т-Лц и взаимодействует с PDL-1, который экспрессируется ЭК. Результат этого взаи- модействия — выраженное снижение Т-клеточного ответа, и поэтому PD-1 рассматривается как крити- ческий негативный регулятор Т-клеток [56, 57]. ТАМ экспрессируют эндотелиальный белок (EPASI) и его экспрессия в ряде случаев может быть связана с ак- Обз Ор 89О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 тивацией ЭК [58]. Взаимодействие ТАМ с ЭК уве- личивает экспрессию MCP-1 и M-CSF, что сопро- вождается усилением ангиогенеза благодаря увели- чению продукции VEGF-A [59]. Взаимодействие с опухолевыми клетками. Эта форма взаимодействия представляется чрезвычай- но важной не только потому, что она отражается на особенностях МкО в целом, но и на свойствах кле- ток системы иммунитета и ОК. Имеются факты, которые показывают, что нередко взаимодействие между клетками системы иммунитета и ОК при- водит к изменению фенотипа первых и усилению злокачественности фенотипа вторых, что, напри- мер, показано при взаимодействии Мф с клетками меланомы [60]. Исследование взаимодействия кле- ток системы иммунитета и ОК до настоящего вре- мени в основном было сосредоточено на роли раз- личных Цк, продуцируемых этими клетками [61]. Наряду с этим информация о влиянии других суб- станций, выделяемых ОК, на функции клеток сис- темы иммунитета представлена ограниченным чис- лом данных. Последнее объясняется прежде все- го недостатком сведений об этих субстанциях и их иммуномодулирующих эффектах вообще и в МкО в частности. Поэтому имеющиеся единичные дан- ные литературы несомненно интересны. Приме- ром влияния одной из таких субстанций может слу- жить семафорин (Sema3), в частности его изоформа Sema-3А, которая может негативно влиять на им- мунологические функции [62, 63]. Рецепторы это- го белка нейропилин и плексин экспрессируются клетками системы иммунитета, в частности дент- ритными клетками (ДК) и Т-Лц. Sema-3А выявля- ют также на клетках таких опухолей, как глио мы, рак молочной железы, легкого и др. [64–66]. Имен- но Sema-3А ингибирует первичный Т-клеточный ответ, их взаимодействие с ДК и вызывает дис- функцию этих клеток в МкО; ингибиция происхо- дит в результате блокады сигнальных путей, компо- нентами которых являются G-белок Ras и митоген- активированные протеинкиназы [62]. Поскольку рецепторы Sema-3А экспрессируют и ЭК, авторы высказывают точку зрения, что его влияние в МкО осуществляется на двух уровнях — действие на ОК, а также другие клетки МкО. Представляется очень важным изучение влия- ния различных метаболитов ОК на функции клеток системы иммунитета. Немногочисленные данные показывают, что метаболиты ОК могут нарушать функции антигенпрезентирующих клеток (АПК). В частности, метаболит ОК — молочная кислота вы- зывает дисфункцию ДК, что способствует усколь- занию опухоли из-под иммунологического контро- ля и может негативно влиять на результативность вакцинации [67]. Наряду с взаимодействием, осуществляемым с уча- стием различных Цк и других продуктов, не менее важ- ным являются и прямые межклеточные взаимодей- ствия. Примером такого взаимодействия может быть следующее: известно, что экспрессия HLA-G ОК ока- зывает прямое ингибирующее действие на Т-Лц, АПК, естественные киллеры (NK). Как выяснилось, гипо- ксия регулирует экспрессию HLA-G в клетках мно- гих опухолей (меланома, рак молочной железы, лег- кого, почки) и тем самым способствует ускользанию опухоли из-под иммунологического контроля, защи- щая ОК от взаимодействия с Т-Лц [68]. Метаболическое микроокружение и активность клеток системы иммунитета. Все процессы, кото- рые сопровождаются взаимодействием различных компонентов МкО, изменяют и его метаболиче- скую составляющую. В первую очередь это касает- ся изменения кислотности, что связано с активным выделением CO2, молочной кислоты и активацией кислых протеаз. Как известно, повышенная кислот- ность характерна для МкО большинства солидных опухолей. В таких условиях на поверхности ОК по- являются микровезикулы, содержащие биологиче- ски активные молекулы (рецепторы, ММPs, адге- зивные молекулы), способные интенсивно влиять на инвазию, васкуляризацию, адгезию [69]. В свя- зи с этим трудно исключить, что эти молекулы мо- гут модифицировать и функциональную активность клеток системы иммунитета. Возможность измене- ния активности клеток системы иммунитета в усло- виях повышенной кислотности подтверждается ря- дом фактов. Так, повышенная кислотность снижает pH-зависимые функции ряда эффекторных клеток, в частности цитотоксичность NK, негативно вли- яет на противоопухолевую защиту и способствует уходу опухоли из-под иммунологического контро- ля [70, 71]. Это объясняет, почему изменение pH может отражаться как на активности клеток систе- мы иммунитета, так и эффективности иммуноте- рапии, например ЛАК-терапии [72]. Далее, в усло- виях снижения pH в МкО повышается экспрессия CD147 — молекулы, относящейся к семейству им- муноглобулинов; эта молекула экспрессируется все- ми лейкоцитами, ЭК и участвует в адгезии всех ти- пов клеток [73]. В условиях кислой среды может изменяться и взаимодействие между молекулами белков, что спо- собно изменять их конформационные связи. Вы- деление опухолью полиаминов нарушает белок- белковое взаимодействие в связи с конкуренцией за свободные радикалы — процесс, который не мо- жет не отразиться на функционировании различ- ных клеток системы иммунитета. Развитие гипоксии и изменение кислотности среды, способствуя ослаблению функций NK и по- этому является одним из механизмов ускользания опухоли от их действия. Описан новый механизм такого ускользания, связанный с быстрой интер- анализацией TLR-3 наивными NK, находящимися в МкО. Подтверждением этого служит тот факт, что стимуляция TLR-3 избирательным стимулятором (polyinosinic-polycytidylic acid — Poly I:C) снижает его интернализацию и активирует NK [38]. Обз Ор 90 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 Наконец, при разрушении MMPs, которые в сво- ем составе содержат цинк, последний, выделяясь, может оказывать влияние на функционирование системы иммунитета, проявляя себя как вторич- ный мессенджер при передаче внутриклеточных сигналов [74, 75]. Несмотря на всю важность вопроса о функцио- нировании в МкО ДК, он стоит практически в на- чале своего изучения. Известно, что ДК одними из первых мигрируют в МкО опухоли, однако не всегда их присутствие приводит к развитию иммунологиче- ского ответа. Такие факты свидетельствуют в поль- зу того, что для полного понимания характера вза- имодействия ОК и ДК необходима дифференциро- ванная оценка роли отдельных клонов этих клеток, однако такой оценки до настоящего времени нет. В связи с этим вполне правомочно звучит вопрос, относящийся к ДК МкО: «Дендритныe клетки — друзья или неприятели?» [76]. Как видно из изложенного, метаболиты ОК мо- гут нарушать функции клеток системы иммунитета. Поэтому представляется возможным говорить о ме- таболическом репрограммировании клеток сис темы иммунитета по аналогии с таковой возможностью в отношении ОК [77]. Представленные данные свидетельствуют о том, что клетки системы иммунитета влияют на все ком- поненты МкО опухоли, которые в свою очередь способны воздействовать на клетки системы им- мунитета. зАКЛЮЧЕНИЕ Известный факт существования связи между вос- палением и раком, установленный еще R. Virchow, сегодня получает новое развитие, базирующееся на современных представлениях о механизмах воспале- ния и онкогенеза. Несмотря на сложности обобще- ния соответствующих данных, приведенных выше, а также в сообщении [83], определяются несколько фактов, которые можно рассматривать, как прин- ципиально важные. • Воспаление и гипоксия нарушают баланс в иммунологических механизмах защиты, изменя- ют функции клеток системы иммунитета и создают условия для стимуляции роста опухоли, что связано с изменениями функций клеток системы иммуни- тета, их взаимодействием с другими компонентами МкО, а также с дисрегуляцией на уровне Цк. • В МкО формируются сложные взаимодействия между отдельными клетками и не менее сложная сеть цитокиновой регуляции. Поэтому выделить особую значимость отдельных участников край- не трудно. Однако практически центральная роль клеток системы иммунитета как в воспалении, так и в противоопухолевой защите, их большая гетеро- генность и огромный спектр биологических эффек- тов выделяемых субстанций, позволяют склонить- ся к точке зрения о первостепенной роли системы иммунитета в формировании МкО. • При воспалении и гипоксии создаются все условия для проявления негативного влияния кле- ток системы иммунитета; во многом это осуществ- ляется благодаря их взаимодействию со всеми ком- понентами МкО, а также с ОК. В результате про- исходит активное выделение разнообразных Цк, деградация ЭцМ, усиление ангиогенеза и актива- ция механизмов, подавляющих противоопухоле- вую активность системы иммунитета. • Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами МкО многогранно и отли- чается в зависимости от гистогенеза и локализации опухоли, а продукция медиаторов и экспрессия их рецепторов различными клетками могут отличать- ся даже внутри одной опухоли. • Максимально объективное представление о функциях клеток системы иммунитета может быть получено при условии изучения их взаимодействия с другими компонентами МкО с учетом метаболи- ческих особенностей, что обобщает рис. 3. Изменения на генетическом уровне и репрограммирова- ние клеток Изменение фенотипа ОК и системы иммунитета Ремоделирование ЭцМ Неоваскуляризация Дисфункция различных клеток Нарушение регуляции на уровне Цк и др. биологически ак- тивных веществ Изменение метаболизма Рис. 3. Общая схема взаимодействия различных компо- нентов МкО Из всего сказанного следует, что перед исследо- вателями стоит задача самой высокой сложности — определить основные закономерности функциони- рования системы иммунитета с учетом органоспеци- фичности, особенностей опухоли, ее локализации, стадии процесса, клеток стромы, ЭцМ и метаболиче- ского окружения. Более того, клеточный состав МкО характеризуется очень высокой вариабельностью, ко- торая зависит от комбинации различных Цк, клеток- Обз Ор 91О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 продуцентов и стадии их зрелости, особенностей опу- холи, этапа ее развития, состояния ЭцМ и метабо- лического окружения. При бесспорной значимости всех компонентов МкО главенствую щее место при- надлежит изменениям его клеточной составляющей [4, 78, 79]. Все процессы в МкО и прогрессия опухо- ли неразрывно связаны с нарушением генетическо- го профиля клеток с их эпигеномными изменения- ми. В связи с этим нельзя не обратиться к последней работе I. Fidler и соавторов, которые показали, как разно образны генетические изменения клеток МкО, и как они могут отличаться даже в пределах одной опухоли, а также, что именно влия ние МкО форми- рует метастатический потенциал ОК [4, 9]. Представленный материал свидетельствует, что в формировании МкО и в сложнейших взаимоотно- шениях между отдельными его компонентами цент- ральное место принадлежит Цк. При всех больших достижениях в учении о роли Цк в настоящее время еще не представляется возможным говорить о чет- ких закономерностях регуляции с их участием вооб- ще и в МкО особенно. Объясняют это объективные причины: количество вновь идентифицированных Цк все увеличивается, выявляются новые биологи- ческие эффекты уже известных Цк. По этому стано- вится очевидной необходимость ухода от однознач- ных трактовок роли практически всех Цк [60, 61]. Подтверждением этого могут быть новые данные о некоторых членах семейства IL-1, которые проду- цируют практически все клетки МкО, а также ОК. Показано, что, во-первых, IL-1β активен в секрети- руемой форме, в то время как IL-1α — в основном в мембранно-связанной (в МкО находится преиму- щественно секретируемая форма); во-вторых, срав- нительное изучение выявило, что IL-1α и IL-1β уча- ствуют в различных стадиях процесса, что требует иного понимания принципа иммунотерапии рака с воздействием на IL-1 [80]. В МкО опухоли систе- ма регуляции нарушается не только в связи с из- менением продукции Цк основными клетками- продуцентами, но и с большими возможностями ОК секретировать их, что особенно проявляется при метастазирующих опухолях [81]. Это распро- страняется на все Цк, определяемые в МкО, вклю- чая хемокины, выделение которых ОК привлекает все новых участников воспаления [82]. Многими авторами возможность стимуляции роста опухоли с участием клеток системы иммуни- тета рассматривается как парадокс. Однако вряд ли можно предположить, что процесс эволюции остав- ляет место для парадоксов. Такую разнонаправлен- ность действия клеток системы иммунитета, в част- ности в опухолевом процессе, вероятнее всего мож- но рассматривать как трагедию организма. В МкО происходит изменение программы функций клеток системы иммунитета соответственно создающимся условиям, и основная задача исследователей — най- ти пути к перепрограммированию негативных вли- яний этих клеток. ЛИТЕРАТУРА 1. Nazareth MR, et al. Characterization of human lung tumor- associated fibroblasts and their ability to modulate the activation of tumor-associated T cells. J Immunol 2007; 178 (9): 5552–62. 2. Shurin MR, et al. Intratumoral cytokines/chemokines/ growth factors and tumor infiltrating dendritic cells: friends or enemies? Cancer Metastasis Rev 2006; 25 (3): 333–56. 3. Kleeff J, et al. Pancreatic cancer microenvironment. Int J Cancer 2007; 121 (4): 699–705. 4. Fidler IJ, Poste G. The «seed and soil» hypothesis revisited. Lancet Oncol 2008; 9 (8): 808. 5. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002; 420 (6917): 860–7. 6. Mantovani A, et al. Tumour immunity: effector response to tumour and role of the microenvironment. Lancet 2008; 371 (9614): 771–83. 7. DeClerck YA, et al. Proteases, extracellular matrix, and cancer: a workshop of the path B study section. Am J Pathol 2004; 164 (4): 1131–9. 8. Chantrain CF, et al. Stromal matrix metalloproteinase-9 regulates the vascular architecture in neuroblastoma by promoting pericyte recruitment. Cancer Res 2004; 64 (5): 1675–86. 9. Nakamura T, et al. Stromal metalloproteinase-9 is essential to angiogenesis and progressive growth of orthotopic human pancreatic cancer in parabiont nude mice. Neoplasia 2007; 9 (11): 979–86. 10. Clark IM, et al. The regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors. Int J Biochem Cell Biol 2008; 40 (6–7): 1362–78. 11. Lakka SS, et al. Synergistic down-regulation of urokinase plasminogen activator receptor and matrix metalloproteinase-9 in SNB19 glioblastoma cells efficiently inhibits glioma cell invasion, angiogenesis, and tumor growth. Cancer Res 2003; 63 (10): 2454–61. 12. Kenny HA, et al. The initial steps of ovarian cancer cell metastasis are mediated by MMP-2 cleavage of vitronectin and fibronectin. J Clin Invest 2008; 118 (4): 1367–79. 13. van Kempen LC, et al. Epithelial carcinogenesis: dynamic interplay between neoplastic cells and their microenvironment. Differentiation 2002; 70 (9–10): 610–23. 14. Chandrasekar N, et al. Modulation of endothelial cell morphogenesis in vitro by MMP-9 during glial-endothelial cell interactions. Clin Exp Metastasis 2000; 18 (4): 337–42. 15. Adair-Kirk TL, Senior RM. Fragments of extracellular matrix as mediators of inflammation. Int J Biochem Cell Biol 2008; 40 (6–7): 1101–10. 16. Huang S, et al. Contributions of stromal metalloproteinase-9 to angiogenesis and growth of human ovarian carcinoma in mice. J Natl Cancer Inst 2002; 94 (15): 1134–42. 17. Coussens LM, et al. MMP-9 supplied by bone marrow- derived cells contributes to skin carcinogenesis. Cell 2000; 103 (3): 481–90. 18. Park MJ, et al. Protein kinase C-alpha activation by phorbol ester induces secretion of gelatinase B/MMP-9 through ERK 1/2 pathway in capillary endothelial cells. Int J Oncol 2003; 22 (1): 137–43. 19. Qian X, et al. Thrombospondin-1 modulates angiogenesis in vitro by up-regulation of matrix metalloproteinase-9 in endothelial cells. Exp Cell Res 1997; 235 (2): 403–12. 20. Di Sabatino A, et al. Blockade of transforming growth factor beta upregulates T-box transcription factor T-bet, and increases T helper cell type 1 cytokine and matrix metalloproteinase-3 production in the human gut mucosa. Gut 2008; 57 (5): 605–12. 21. Mikko M, et al. Human T cells stimulate fibroblast- mediated degradation of extracellular matrix in vitro. Clin Exp Immunol 2008; 151 (2): 317–25. 22. Owen JL, et al. Molecular events involved in the increased expression of matrix metalloproteinase-9 by T lymphocytes of mammary tumor-bearing mice. Int J Mol Med 2008; 21 (1): 125–34. Обз Ор 92 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 23 Pérez EC, et al. B-1 lymphocytes increase metastatic behavior of melanoma cells through the extracellular signal- regulated kinase pathway. Cancer Sci 2008; 99 (5): 920–8. 24. Nozawa H, et al. Infiltrating neutrophils mediate the initial angiogenic switch in a mouse model of multistage carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103 (33): 12493–8. 25. Duerr S, et al. Metalloproteinases in juvenile angiofibroma — a collagen rich tumor. Hum Pathol 2008; 39 (2): 259–68. 26. Noël A, et al. Matrix metalloproteinases at cancer tumor- host interface. Semin Cell Dev Biol 2008; 19 (1): 52–60. 27. Zagai U, et al. The effect of eosinophils on collagen gel contraction and implications for tissue remodelling. Clin Exp Immunol 2004; 135 (3): 427–33. 28. Boyd S, et al. Differential expression of stromal MMP-1, MMP-9 and TIMP-1 in basal cell carcinomas of immunosuppressed patients and controls. Virchows Arch 2008; 452 (1): 83–90. 29. Mueller L, et al. Stromal fibroblasts in colorectal liver metastases originate from resident fibroblasts and generate an inflammatory microenvironment. Am J Pathol 2007; 171 (5): 1608–18. 30. Fidler IJ. The organ microenvironment and cancer metastasis. Differentiation 2002; 70 (9–10): 498–505. 31. Yang Y, et al. Polo-like kinase 3 functions as a tumor suppressor and is a negative regulator of hypoxia-inducible factor-1 alpha under hypoxic conditions. Cancer Res 2008; 68 (11): 4077–85. 32. Baglole CJ, et al. More than structural cells, fibroblasts create and orchestrate the tumor microenvironment. Immunol Invest 2006; 35 (3–4): 297–325. 33. Redente EF, et al. Tumor signaling to the bone marrow changes the phenotype of monocytes and pulmonary macrophages during urethane-induced primary lung tumorigenesis in A/J mice. Am J Pathol 2007; 170 (2): 693–708. 34. Kalluri R, Zeisberg M. Fibroblasts in cancer. Nat Rev Cancer 2006; 6 (5): 392–401. 35. Bhowmick NA, et al. Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression. Nature 2004; 432 (7015): 332–7. 36. Fidler IJ, et al. The role of the organ microenvironment in the biology and therapy of cancer metastasis. J Cell Biochem 2007; 101 (4): 927–36. 37. Botero JE, et al. Profiling of inflammatory cytokines produced by gingival fibroblasts after human cytomegalovirus infection. Oral Microbiol Immunol 2008; 23 (4): 291–8. 38. Xie L, et al. Head and neck cancer triggers the internalization of TLR3 in natural killer cells. Int J Mol Med 2007; 20 (4): 493–9. 39. Olumi AF, et al. Carcinoma-associated fibroblasts direct tumor progression of initiated human prostatic epithelium. Cancer Res 1999; 59 (19): 5002–11. 40. Arihiro S, et al. Vascular smooth muscle cells and pericytes express MMP-1, MMP-9, TIMP-1 and type I procollagen in inflammatory bowel disease. Histopathology 2001; 39 (1): 50–9. 41. Egeblad M, et al. The fibroblastic coconspirator in cancer progression. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2005; 70: 383–8. 42. Nyberg P, et al. Tumor microenvironment and angiogenesis. Front Biosci 2008; 13: 6537–53. 43. Esposito I, et al. Inflammatory cells contribute to the generation of an angiogenic phenotype in pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Pathol 2004; 57 (6): 630–6. 44. Numasaki M, et al. Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth. Blood 2003; 101 (7): 2620–7. 45. Aldinucci D, et al. Interactions between tissue fibroblasts in lymph nodes and Hodgkin/Reed-Sternberg cells. Leuk Lymphoma 2004; 45 (9): 1731–9. 46. Desmoulière A, et al. The stroma reaction myofibroblast: a key player in the control of tumor cell behavior. Int J Dev Biol 2004; 48 (5–6): 509–17. 47. Koyama S. Coordinate cell-surface expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors on cancer- associated myofibroblasts from malignant ascites in patients with gastric carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2005; 131 (12): 809–14. 48. Hellström M, et al. Role of PDGF-B and PDGFR-beta in recruitment of vascular smooth muscle cells and pericytes during embryonic blood vessel formation in the mouse. Development 1999; 126 (14): 3047–55. 49. Gerhardt H, Betsholtz C. Endothelial-pericyte interactions in angiogenesis.Cell Tissue Res 2003; 314 (1): 15–23. 50. Gerhardt H, Semb H. Pericytes: gatekeepers in tumour cell metastasis? J Mol Med 2008; 86 (2): 135–44. 51. Gerhardt H, Betsholtz C. Endothelial-pericyte interactions in angiogenesis. Cell Tissue Res 2003; 314 (1): 15–23. 52. Kuwai T, et al. Targeting the EGFR, VEGFR, and PDGFR on colon cancer cells and stromal cells is required for therapy. Clin Exp Metastasis 2008; 25 (4): 477–89. 53. Ceradini DJ, et al. Progenitor cell trafficking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1 induction of SDF-1. Nat Med 2004; 10 (8): 858–64. 54. Campean V, et al. CD40-CD154 expression in calcified and non-calcified coronary lesions of patients with chronic renal failure. Atherosclerosis 2007; 190 (1): 156–66. 55. Suwaki T, et al. Modification of eosinophil function by suplatast tosilate (IPD), a novel anti-allergic drug. Int Immunopharmacol 2001; 1 (12): 2163–71. 56. Blank C, et al. Blockade of PD-L1 (B7-H1) augments human tumor-specific T cell responses in vitro. Int J Cancer 2006; 119 (2): 317–27. 57. Zha Y, et al. Negative regulation of T-cell function by PD-1. Crit Rev Immunol 2004; 24 (4): 229–37. 58. Kode A, et al. Influence of a thiazole derivative on ethanol and thermally oxidized sunflower oil-induced oxidative stress. Fundam Clin Pharmacol 2004; 18 (5): 565–71. 59. Varney ML, et al. Paracrine regulation of vascular endothelial growth factor — a expression during macrophage- melanoma cell interaction: role of monocyte chemotactic protein-1 and macrophage colony-stimulating factor. J Interferon Cytokine Res 2005; 25 (11): 674–83. 60. Бережная НМ, Чехун ВФ. Иммунология злокачествен- ного роста. Киев: Наук думка, 2005. 792 с. 61. Бережная НМ, Чехун ВФ. Система интерлейкинов и рак. Киев: ДИА, 2000. 224 с. 62. Catalano A, et al. Semaphorin-3A is expressed by tumor cells and alters T-cell signal transduction and function. Blood 2006; 107 (8): 3321–9. 63. Delaire S, et al. Biological activity of soluble CD100. II. Soluble CD100, similarly to H-SemaIII, inhibits immune cell migration. J Immunol 2001; 166 (7): 4348–54. 64. Bachelder RE, et al. Competing autocrine pathways involving alternative neuropilin-1 ligands regulate chemotaxis of carcinoma cells. Cancer Res 2003; 63 (17): 5230–3. 65. Rieger J, et al. Human malignant glioma cells express semaphorins and their receptors, neuropilins and plexins. Glia 2003; 42 (4): 379–89. 66. Catalano A, et al. Cross-talk between vascular endothelial growth factor and semaphorin-3A pathway in the regulation of normal and malignant mesothelial cell proliferation. FASEB J 2004; 18 (2): 358–60. 67. Gottfried E, et al. Tumor-induced modulation of dendritic cell function.Cytokine Growth Factor Rev 2008; 19 (1): 65–77. 68. Rouas-Freiss N, et al. Expression of tolerogenic HLA-G molecules in cancer prevents antitumor responses. Semin Cancer Biol 2007; 17 (6): 413–21. 69. Giusti I, et al. Cathepsin B mediates the pH-dependent proinvasive activity of tumor-shed microvesicles. Neoplasia 2008; 10 (5): 481–8. 70. Fischer B, et al. Acidic pH inhibits non-MHC-restricted killer cell functions. Clin Immunol 2000; 96 (3): 252–63. Обз Ор 93О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 71. Fischer B, et al. An acidic microenvironment inhibits antitumoral non-major histocompatibility complex-restricted cytotoxicity: implications for cancer immunotherapy. J Immunother 2000; 23 (2): 196–207. 72. Severin T, et al. pH-dependent LAK cell cytotoxicity. Tumour Biol 1994; 15 (5): 304–10. 73. Iacono KT, et al. CD147 immunoglobulin superfamily receptor function and role in pathology. Exp Mol Pathol 2007; 83 (3): 283–95. 74. Verma RP, Hansch C. Matrix metalloproteinases (MMPs): chemical-biological functions and (Q)SARs. Bioorg Med Chem 2007; 15 (6): 2223–68. 75. Hirano T, et al. Roles of zinc and zinc signaling in immunity: zinc as an intracellular signaling molecule. Adv Immunol 2008; 97: 149–76. 76. Shurin MR, et al. Intratumoral cytokines/chemokines/ growth factors and tumor infiltrating dendritic cells: friends or enemies? Cancer Metastasis Rev 2006; 25 (3): 333–56. 77. Kroemer G, Pouyssegur J. Tumor cell metabolism: cancer's Achilles' heel. Cancer Cell 2008; 13 (6): 472–82. 78. Pelekanou V, et al. Expression of TNF-superfamily members BAFF and APRIL in breast cancer: immunohistochemical study in 52 invasive ductal breast carcinomas. BMC Cancer 2008; 8: 76. 79. de Visser KE, et al. Paradoxical roles of the immune system during cancer development. Nat Rev Cancer 2006; 6 (1): 24–37. 80. Apte RN, Voronov E. Is interleukin-1 a good or bad «guy» in tumor immunobiology and immunotherapy? Immunol Rev 2008; 222: 222–41. 81. Kinder M, et al. Metastatic breast cancer induces an osteoblast inflammatory response. Exp Cell Res 2008; 314 (1): 173–83. 82. Zhang L, et al. Tissue microenvironment modulates CXCR4 expression and tumor metastasis in neuroblastoma. Neoplasia 2007; 9 (1): 36–46. 83. Бержная Н.М. Роль клеток системы иммунитета в ми- кроокружении опухоли. I. Клетки и цитокины-участники воспаления. Онкология 2009; 11 (1(39)): 6–17. ROLE OF IMMUNE SYSTEM CELLS IN TUMOR MICROENVIRONMENT. II. INTERACTION OF THE IMMUNE SYSTEM CELLS WITH OTHER MICROENVIRONMENT COMPONENTS N.M. Berezhnaya Summary. According to the author’s opinion, the role of immune system in tumor microenvironment may be objectively highlighted only if its relation to other components of microenvironment is accounted. Respectively, the patterns of interaction of the cells of immune system with extracellular matrix, fibroblasts, endothelial cells as the main components of microenvironment, are discussed. Also, the possible ways of influence of altered metabolism of microenvironment on the functions of the cells of immune system allowing consider the hypothesis on their metabolic reprogramming, are presented. Key Words: tumor, microenvironment, immune system cells, fibroblasts, endothelial cells, extracellular matrix, microenvironment metabolic. Адрес для переписки: Бережная Н.М. 03022, Киев, ул. Васильковская, 45 Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины E-mail: berezh@onconet.kiev.ua

Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения

Institution

Ähnliche Einträge