Роль подкрепляющей системы мозга и генных мутаций в развитии алкоголизма

Роль подкрепляющей системы мозга и генных мутаций в развитии алкоголизма

В обзоре рассматриваются данные, опубликованные в течение недавнего периода (2003–2012 гг.) и касающиеся значения воздействий на подкрепляющую систему мозга, а также генных мутаций для развития алкоголизма. Упомянута особая роль влияний алкоголя, а также иных аддиктивных агентов и стимулов...

Повний опис

Збережено в:
Бібліографічні деталі
Дата:2013
Автор: Панова, Т.И.
Формат: Стаття
Мова:Russian
Опубліковано: Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 2013
Назва видання:Нейрофизиология
Теми:
Обзоры
Онлайн доступ:http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148069
Теги: Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:Роль подкрепляющей системы мозга и генных мутаций в развитии алкоголизма / Т.И. Панова // Нейрофизиология. — 2013. — Т. 45, № 2. — С. 198-206. — Бібліогр.: 26 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id irk-123456789-148069
record_format dspace
spelling irk-123456789-1480692019-02-17T01:26:29Z Роль подкрепляющей системы мозга и генных мутаций в развитии алкоголизма Панова, Т.И. Обзоры В обзоре рассматриваются данные, опубликованные в течение недавнего периода (2003–2012 гг.) и касающиеся значения воздействий на подкрепляющую систему мозга, а также генных мутаций для развития алкоголизма. Упомянута особая роль влияний алкоголя, а также иных аддиктивных агентов и стимулов на дофаминергические нейронные системы мозга и роль изменений, происходящих при этом в структурах, относящихся к «системе вознаграждения», – прежде всего, прилежащем ядре и связанных с ним церебральных структурах. Анализируются рецепторные механизмы эффектов наркогенов (роль различных типов рецепторов дофамина и ГАМК­рецепторов). Подчеркнуто сходство влияний различных аддиктивных веществ на подкрепляющую систему мозга; упомянуты первые результаты использования глубинной стимуляции мозга для лечения алкоголизма и перспективы соответствующих подходов. Рассмотрено значение генных мутаций для формирования предрасположенности к алкоголизму, в частности мутаций, влияющих на синтез алкогольдегидрогеназ, альдегиддегидрогеназ, молекул клеточной адгезии, нейроспецифичной протеинкиназы С, рецепторов и транспортеров дофамина и норадреналина, а также некоторых регуляторных протеинов В огляді розглядаються дані, опубліковані протягом нещодавнього періоду (2003–2012 рр.), щодо значення впливів на підкріплюючу систему мозку, а також генних мутацій для розвитку алкоголізму. Згадана особлива роль дії алкоголю, а також інших адиктивних агентів і стимулів на дофамінергічні нейронні системи мозку та роль змін у структурах, що відносяться до «системи винагороди», – перш за все, прилеглому ядрі та зв’язаних з ним церебральних структурах. Аналізуються рецепторні механізми ефектів наркогенів (роль різних типів рецепторів дофаміну та ГАМК­рецепторів). Підкреслена подібність впливів різних адиктивних речовин на підкріплюючу систему мозку; згадані перші результати використання глибинної стимуляції мозку для лікування алкоголізму та перспективи відповідних підходів. Розглянуто значення генних мутацій для формування схильності до алкоголізму, зокрема мутацій, що впливають на синтез алкогольдегідрогеназ, альдегіддегідрогеназ, молекул клітинної адгезії, нейроспецифічної протеїнкінази С, рецепторів і транспортерів дофаміну та норадреналіну, а також деяких регуляторних протеїнів. 2013 Article Роль подкрепляющей системы мозга и генных мутаций в развитии алкоголизма / Т.И. Панова // Нейрофизиология. — 2013. — Т. 45, № 2. — С. 198-206. — Бібліогр.: 26 назв. — рос. 0028-2561 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148069 616.831+613.816+612 6-05 ru Нейрофизиология Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Russian
topic Обзоры
Обзоры
spellingShingle Обзоры
Обзоры
Панова, Т.И.
Роль подкрепляющей системы мозга и генных мутаций в развитии алкоголизма
Нейрофизиология
description В обзоре рассматриваются данные, опубликованные в течение недавнего периода (2003–2012 гг.) и касающиеся значения воздействий на подкрепляющую систему мозга, а также генных мутаций для развития алкоголизма. Упомянута особая роль влияний алкоголя, а также иных аддиктивных агентов и стимулов на дофаминергические нейронные системы мозга и роль изменений, происходящих при этом в структурах, относящихся к «системе вознаграждения», – прежде всего, прилежащем ядре и связанных с ним церебральных структурах. Анализируются рецепторные механизмы эффектов наркогенов (роль различных типов рецепторов дофамина и ГАМК­рецепторов). Подчеркнуто сходство влияний различных аддиктивных веществ на подкрепляющую систему мозга; упомянуты первые результаты использования глубинной стимуляции мозга для лечения алкоголизма и перспективы соответствующих подходов. Рассмотрено значение генных мутаций для формирования предрасположенности к алкоголизму, в частности мутаций, влияющих на синтез алкогольдегидрогеназ, альдегиддегидрогеназ, молекул клеточной адгезии, нейроспецифичной протеинкиназы С, рецепторов и транспортеров дофамина и норадреналина, а также некоторых регуляторных протеинов
format Article
author Панова, Т.И.
author_facet Панова, Т.И.
author_sort Панова, Т.И.
title Роль подкрепляющей системы мозга и генных мутаций в развитии алкоголизма
title_short Роль подкрепляющей системы мозга и генных мутаций в развитии алкоголизма
title_full Роль подкрепляющей системы мозга и генных мутаций в развитии алкоголизма
title_fullStr Роль подкрепляющей системы мозга и генных мутаций в развитии алкоголизма
title_full_unstemmed Роль подкрепляющей системы мозга и генных мутаций в развитии алкоголизма
title_sort роль подкрепляющей системы мозга и генных мутаций в развитии алкоголизма
publisher Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
publishDate 2013
topic_facet Обзоры
url http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148069
citation_txt Роль подкрепляющей системы мозга и генных мутаций в развитии алкоголизма / Т.И. Панова // Нейрофизиология. — 2013. — Т. 45, № 2. — С. 198-206. — Бібліогр.: 26 назв. — рос.
series Нейрофизиология
work_keys_str_mv AT panovati rolʹpodkreplâûŝejsistemymozgaigennyhmutacijvrazvitiialkogolizma
first_indexed 2025-07-11T03:48:24Z
last_indexed 2025-07-11T03:48:24Z
_version_ 1837320866780676096
fulltext NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 2198 ОБЗОРЫ УДК 616.831+613.816+612 6-05 Т. И. ПАНОВА1 РОЛЬ ПОДКРЕПЛЯЮЩЕЙ СИСТЕМЫ МОЗГА И ГЕННЫХ МУТАЦИЙ В РАЗВИТИИ АЛКОГОЛИЗМА Поступил 22.09.12 В обзоре рассматриваются данные, опубликованные в течение недавнего периода (2003–2012 гг.) и касающиеся значения воздействий на подкрепляющую систему моз- га, а также генных мутаций для развития алкоголизма. Упомянута особая роль влияний алкоголя, а также иных аддиктивных агентов и стимулов на дофаминергические ней- ронные системы мозга и роль изменений, происходящих при этом в структурах, отно- сящихся к «системе вознаграждения», – прежде всего, прилежащем ядре и связанных с ним церебральных структурах. Анализируются рецепторные механизмы эффектов нар- когенов (роль различных типов рецепторов дофамина и ГАМК­рецепторов). Подчерк­ нуто сходство влияний различных аддиктивных веществ на подкрепляющую систему мозга; упомянуты первые результаты использования глубинной стимуляции мозга для лечения алкоголизма и перспективы соответствующих подходов. Рассмотрено значение генных мутаций для формирования предрасположенности к алкоголизму, в частности мутаций, влияющих на синтез алкогольдегидрогеназ, альдегиддегидрогеназ, молекул клеточной адгезии, нейроспецифичной протеинкиназы С, рецепторов и транспортеров дофамина и норадреналина, а также некоторых регуляторных протеинов. КЛЮчЕВЫЕ СЛОВА: алкогольная зависимость, подкрепляющая система мозга, генетическая предрасположенность, мутации. 1 Донецкий национальный медицинский университет МЗ Украины (Украина). Эл. почта: panova­tatyana@mail.ru (Т. И. Панова). ВВЕДЕНИЕ Алкоголизм был и является серьёзнейшей угро- зой здоровью человечества. В последнее десяти- летие с развитием новых методических подходов в области нейронаук, в частности нейрогенетики и технологий нейровизуализации, физиология обо- гатилась многими новыми фактами, проливающи- ми свет на природу патологических зависимостей от целого ряда агентов. В результате были суще- ственно уточнены представления о механизмах развития различных зависимостей, в том числе ал- когольной. Предлагаемый обзор охватывает све- дения по данному вопросу, опубликованные в до- ступной литературе в течение недавнего периода (2003–2012 гг.). РОЛЬ ПОДКРЕПЛЯЮЩЕЙ СИСТЕМЫ МОЗГА В РАЗВИТИИИ АЛКОГОЛИЗМА Наркологи, психиатры, психологи едины, утверж- дая, что чаще всего человека «подталкивают к рюмке» алкоголя разного рода неудачи – нереали- зованность в какой­либо из сфер жизни, душевная пустота, неумение или невозможность занять себя, одиночество, пережитые трагедии и т. п. Таким об- разом, в нейробиологическом аспекте у всех этих причин есть общий корень – недостаточность есте- ственных позитивных эмоций у человека. И тогда человек зачастую пытается восполнить недостаток положительных эмоций искусственным путём – алкоголем. Дефицит естественных положительных эмоций связан со слабым функционированием так назы- ваемой подкрепляющей системы мозга. Её ещё на- зывают «системой вознаграждения», или системой поощрения. Еще в 1954 г. канадские учёные Олдс и Милнер описали поведение крыс, которым вжив- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 2 199 РОЛЬ ПОДКРЕПЛЯЮЩЕЙ СИСТЕМЫ МОЗГА И ГЕННЫХ МУТАЦИЙ ляли электроды в те или иные ядра гипоталамуса и давали возможность самостоятельно стимулиро- вать эти ядра. Стимуляция некоторых ядер приво- дила к негативной реакции. Животные после од- нократной реализации самостимуляции больше не подходили к контактной педали, нажатие на кото- рую обеспечивало нанесение стимула. При само- стимуляции же других ядер животные нажимали на педаль до тысячи раз в час, по нескольку ча- сов подряд, не обращая внимания на пищу, воду и др. Это дало основание предположить, что в таких случаях стимулируется так называемый центр на- слаждения. Поскольку процессы синаптической передачи в данных участках мозга являются в ос- новном дофаминергическими, то господствующей стала версия, что главный химический агент, свя- занный с ощущением удовольствия, – дофамин. В последние десятилетия к «веществам радости» стали также относить эндорфины, энкефалины и серотонин. Дофамин интенсивно вырабатывается в ЦНС во время позитивного, соответственно субъ- ективным представлениям человека, поведенче- ского опыта – секса, приёма вкусной пищи, при- ятных телесных ощущений, а также поступления сенсорных стимулов, ассоциированных с соответ- ствующими ощущениями. Даже воспоминания о позитивном поощрении в прошлом могут заметно увеличивать уровень дофамина. Поэтому логичен вывод, что данный нейромедиатор используется мозгом для оценки полученного опыта и формиро- вания мотиваций, закрепляя важные для выжива- ния и продолжения рода действия. Обусловливая ощущение удовольствия, дофамин тем самым су- щественно влияет на процессы мотивации и обу- чения. Согласно некоторым оценкам, из всех нейронов ЦНС человека только около 7000 единиц выраба- тывают дофамин. Известно несколько дофамин­ ергических ядер. Это, в частности, дугообразное ядро (nucl. arcuatum), нейроны которого посыла- ют свои отростки в срединное возвышение гипо- таламуса. Аксоны дофаминергических нейронов чёрной субстанции поступают в стриатум (хво- статое и чечевицеобразное ядро). Аналогичные нейроны, находящиеся в области вентральной по- крышки, дают проекции в лимбические структуры и кору. Основными дофаминергическими путями являются мезэнцефало­кортикальный (мезо­корти- кальный) путь, функционирование которого связа- но с процессами мотивации и эмоциональными ре- акциями, мезо­лимбический путь (формирование чувств удовольствия, ощущения получения награ- ды и исполнения желаний) и нигро­стриатный путь (имеющий отношение к формированию двигатель- ной активности). Сомы нейронов всех указанных трактов – нигро­стриатного, мезо­кортикального и мезо­лимбического – образуют комплекс нейронов чёрной субстанции и вентрального поля покрыш- ки. Аксоны этих нейронов идут вначале в составе одного крупного тракта (медиального пучка перед- него мозга), а далее расходятся в различные мозго- вые структуры [1]. Некоторые авторы объединяют мезо­кортикальную и мезо­лимбическую подси- стемы в единую систему, однако все же выделение самостоятельных мезо­кортикальной и мезо­лим- бической подсистем соответственно проекциям в лобную кору и лимбические структуры мозга пред- ставляется более обоснованным. В подкрепляющую систему мозга входят сле- дующие основные структуры: прилежащее ядро (nucl. accumbens), латеральный гипоталамус, цен- тральное ядро миндалины, ядро ложа конечной по- лоски (система расширенной миндалины, nucl. bed stria terminalis), дугообразное ядро (nucl. arcuatus), медиальный пучок переднего мозга, вентральная область покрышки (VTA), префронтальная кора и др. [1, 2] (см. рисунок). Нейроны коры, получив и обработав информа- цию о чём­то приятном («вознаградительном» сти- муле), посылают сигналы в VTA – участок среднего мозга, нейроны которого вырабатывают дофамин. После этого дофаминергические влияния из VTA поступают в прилежащее ядро (nucl. accumbens), миндалевидный комплекс, префронтальную кору, медиальный переднемозговой пучок (MFB, medial forebrain bundle), перегородку (septum) и другие от- делы мозга. Появление многих наркотиков и этанола в крови приводит к увеличению выработки и высвобожде- ния дофамина в мозгу в пять–10 раз, что позволяет людям, употребляющим данные агенты, получать чувство удовольствия искусственным образом. Кроме того, алкоголь еще и блокирует действие ан- тагонистов дофамина. Если субъект продолжает «перестимулировать» свою церебральную систему поощрения, постепенно мозг адаптируется к искус- ственно повышаемому уровню дофамина, произво- дя меньше указанного трансмиттера/модулятора и снижая количество дофаминовых рецепторов в си- стеме поощрения. Это побуждает алкоголика уве- личивать дозу для получения прежнего эффекта. Дальнейшее развитие химической толерантности NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 2200 Т. И. ПАНОВА постепенно приводит к серьезным изменениям в нейронах и других структур мозга, а в долговре- менной перспективе наносит тяжелейший ущерб здоровью мозга в целом. Все аддиктивные вещества оказывают в целом сходное влияние на подкрепляющую систему мозга и усиливают эффекты друг друга. Например, сов­ местное потребление кофеина и этанола приводит к тому, что предпочтение раствора этанола в питье- вой воде у крыс формируется раньше, чем у живот- ных, получавших только этанол [3]. Основываясь на данных медицинских и нейро- биологических исследований и выводе о том, что любая зависимость имеет в принципе одинаковую нейробиологическую основу и общие механизмы развития, Американское общество аддиктивной медицины в 2011 г. предложило дать более широ- кое определение термину «наркомания» и вклю- чить в это понятие зависимости не только от алко- голя и психотропных веществ, но и от пищи, секса, шопинга, азартных игр и т. д. [4]. Изучая зависимости, имеющие разную этиоло- гию, удалось установить, что общей мишенью для действия всех аддиктивных веществ является в ос- новном прилежащее ядро, находящееся в вентраль- ном стриатуме. Эта структура выполняет важную роль посредника, усиливая эффекты наркотиков, алкоголя, пищи, секса и др. Именно прилежащее ядро в системе награды отвечает за мотивационное поведение (стремление к еде, питью, сексу и дру- гим сильным раздражителям), реализация которо- го приносит удовольствие. Поскольку синаптосо- мальные и молекулярные механизмы при действии разных аддиктивных раздражителей сходны [5], Некоторые ключевые компоненты церебральной «системы вознаграждения» (сайт thebrain.mcgill.ca). MFB – медиальный пучок переднего мозга, VTA – вентральная область покрышки. Деякі ключові компоненти церебральної „системи винагороди” (сайт thebrain.mcgill.ca). префронтальная кора септум nucl. accumbens амигдала VTA MFB NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 2 201 РОЛЬ ПОДКРЕПЛЯЮЩЕЙ СИСТЕМЫ МОЗГА И ГЕННЫХ МУТАЦИЙ предполагается, что гедонические стимулы можно использовать для нормализации гипер­ или гипо- сексуального поведения у людей [6]. Не отрицая важности воздействия гедонических стимулов, необходимо подчеркнуть, что они, ве- роятно, выступают раздражителями для подкреп­ ляющей системы только в здоровом мозгу или на ранних этапах формирования той или иной зави- симости, но совершенно утрачивают своё значение как раздражители на более поздних стадиях. Так, у крыс с уже сформированной зависимостью пред- почтение алкоголя в условиях свободного выбора питья не уменьшалось ни при добавлении хинина в спиртовый раствор, ни при добавлении сахарина в обычную питьевую воду [2, 7]. Это еще раз под- крепляет заключение, что добровольное потребле- ние этанола связано с функционированием систе- мы вознаграждения [8]. Глубинная электростимуляция мозга (140–150 с–1, длительность стимула 60 мкс, ток 200 мкА в тече- ние 1 ч) в случае локализации электрода в приле- жащем ядре (т. е. в компоненте мезо­кортикальной системы вознаграждения) резко сокращала пред- почтение алкоголя и его потребление у этанолза- висимых крыс [9]. Подобная методика уже нашла применение в клинике при терапии разного рода зависимостей, в том числе алкогольной [10]. В дан- ном случае у пациентов улучшались когнитивные функции, нормализовалось (ослаблялось) аддик- тивное поведение и ограничивалось постоянное чувство жажды [11]. Например, у 38­летнего паци- ента с тяжёлой формой алкогольной зависимости после глубинной стимуляции прилежащего ядра поведение становилось менее компульсивным, бо- лее спокойным, поступки – тщательнее обдуман- ными, менее рискованными. Одновременно с помо- щью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) и использования введения меченого кислорода [15O] у него было выявлено повышение активно- сти в областях мозга, участвующих в мониторин- ге действий и обеспечении поведенческого контро- ля, – парацингулярной и височной коре, а также в гиппокампе. После прекращения стимуляции при- лежащего ядра уровень активности в указанных структурах падал [12]. Хотя этанол оказывает неспецифическое альте- рирующее влияние на все клетки мозга, остаётся за- гадкой, почему у пренатально алкоголизированных крысят наиболее выраженные морфологические изменения (уменьшение длины дендритов и аксо- нов, степени ветвистости и плотности дендритных деревьев) избирательно происходят именно в це- ребральных структурах системы вознаграждения – прежде всего в прилежащем ядре, но не в других структурах мозга – скорлупе, полосатом теле (его дорсолатеральном и дорсомедиальном подразде- лениях) [13]. Указанная особенность наблюдается несмотря на то, что между агранулярной остров- ной корой и полосатым телом имеются хорошо вы- раженные связи, являющиеся компонентами ме- зо­кортикальной лимбической системы. Следует упомянуть, что в соответствующих экспериментах беременные самки крыс получали алкоголь в уме- ренных дозах – лишь 5 %­ный раствор этанола. По мнению авторов цитируемой работы, эти резуль- таты свидетельствуют об особо важной функции прилежащего ядра в формировании соответству- ющей зависимости, о высокой степени напряжён- ности дофаминергических элементов системы воз- награждения и о токсичности дофамина в высоких концентрациях. Вместе с тем следует признать, что о событи- ях, происходящих в нейронах системы вознаграж- дения в результате стимуляции дофаминовых ре- цепторов, до настоящего времени известно очень немногое. Между тем, понимание молекулярных механизмов, ответственных за обучение на осно- ве положительного опыта и за формирование зави- симостей, могло бы иметь огромное практическое значение – прежде всего, для успешного лечения таких зависимостей. В связи со сказанным необхо- димо упомянуть результаты, которые были полу- чены Стипанович и соавт. [14], изучавшими белок DARPP­32 (32­kDa dopamine­regulated and cyclic­ AMP­regulated phosphoprotein). Этот фосфопроте- ин влияет на активность генов, отвечающих за мо- тивированное поведение. Даже незначительные изменения в структуре названного белка приводят к значительному снижению уровней мотивации и, как следствие, уменьшению влечения к алкоголю и другим аддиктивным веществам. Белок DARPP­32 в больших количествах синте- зируется нейронами прилежащего ядра и прини- мает участие в реагировании нейронов­целей на доф амин. В результате возбуждения дофаминовых рецепторов D1 происходит фосфорилирование бел- ка DARPP­32 по треонину в 34­й позиции (Thr34), после чего этот фосфорилированный протеин при- обретает способность подавлять активность дру- гого белка­энзима – PP1 (multifunctional serine/ threonine protein phosphatase­1). Подавление актив- ности белка PP1, в свою очередь, приводит к изме- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 2202 нениям степени фосфорилирования многих рецеп- торов и ионных каналов, играющих ключевую роль в синаптической передаче нервных импульсов и в пластичности синапсов. Эти изменения происхо- дят в цитоплазме и имеют кратковременный харак- тер. Однако, кроме того, у белка DARPP­32 име- ется еще один сайт фосфорилирования – остаток серина в 97­й позиции (Ser97). Фосфорилирова- ние данного аминокислотного остатка служит сиг- налом для молекулярных систем, транспортирую- щих белки через ядерную мембрану. Если белок DARPP­32 фосфорилирован по Ser97, он накапли- вается в цитоплазме, а если нет – то транспортиру- ется в ядро. Активация дофаминовых рецепторов, в том числе в результате действия этанола, кока- ина, морфина, а также обучения крыс каким­либо поведенческим действиям с положительным под- креплением, – всё это приводит к дефосфорилиро- ванию DARPP­32 по Ser97 и, как следствие, к на- коплению названного белка в ядре. В ядре, как и в цитоплазме, DARPP­32 подавляет активность по- лифункционального белка PP1. Прямым следстви- ем инактивации PP1 в ядре является фосфорилиро- вание гистона H3 (т. е. одного из ядерных белков, на который «намотана» молекула ДНК). Фосфо- рилирование гистона H3, в свою очередь, приво- дит к активации множества различных генов. Такое фосфорилирование является важным компонен- том формирования долговременной памяти и вле- чёт за собой весьма длительные эффекты. Изменив структуру белка DARPP­32 и снизив вероятность его попадания в ядро, можно уменьшить риск при- выкания к аддиктивному веществу и развития за- висимости. Ген белка DARPP­32 у мышей под- вергли мутации, в результате которой серин в 97­й позиции заменили аланином. В отличие от сери- на, аланин не может быть фосфорилирован. Таким образом, у мутантных мышей возбуждение доф­ аминовых рецепторов не должно было приводить к накоплению DARPP­32 в ядрах нейронов. Это предположение подтвердилось: даже под воздей- ствием сильных наркотиков в нейронах мутантных мышей белок DARPP­32 оставался в цитоплазме и в ядро не транспортировался. Указанная мутация гена в целом существенно не влияла на поведение мышей. Они сохраняли достаточную способность к обучению. Заметные отличия выявились, однако, в тестах по оценке степени мотивированности пове- дения. Проверялись два варианта мотивированно- сти – пищевой и наркотической. Мышей­мутантов и контрольных мышей обучали нажимать носом кнопку, чтобы получить пищу или дозу аддиктив- ного вещества. Обе группы мышей обучались оди- наково успешно, причем даже в том случае, если награда выдавалась не за каждое нажатие кнопки, а только в относительно небольшой части случа- ев. После этого обученным мышам предоставляли возможность нажимать на кнопку, но не давали за это никакой награды. Мыши­мутанты перестава- ли нажимать на кнопку значительно быстрее, чем контрольные. Таким образом, следовало полагать, что степень мотивированности у них в данной си- туации была заметно ниже [14]. Результаты упомя- нутой работы иллюстрируют важность ключевых факторов для формирования зависимости – роли прилежащего ядра, активации дофаминовых рецеп- торов и уровня мотивации. Несмотря на важнейшую роль прилежащего ядра в формировании зависимости и толерантности к алкоголю, в этом процессе участвуют и другие структуры подкрепляющей системы [8]. Напри- мер, состояние острого алкогольного абстинентно- го синдрома сопровождалось подавлением синте- за матричной РНК глюкокортикоидных рецепторов во многих областях мозга, связанных с системой вознаграждения, – префронтальной коре, прилежа- щем ядре, ложе ядра терминальной полоски. При длительном воздержании от алкоголя синтез мРНК в прилежащем ядре, вентральной части ядра ложа терминальной полоски и центральном ядре минда- лины оказывался существенно сниженным [7]. В настоящее время исследователи уделяют боль- шое внимание взаимодействию отдельных струк- тур подкрепляющей системы и взаимодействию различных медиаторных субстанций внутри под- крепляющей системы. Так, крысам­самцам линии Вистар вживляли биполярные электроды в лате- ральный гипоталамус для изучения реакции само- стимуляции в камере Скиннера и микроканюли в ядро ложа конечной полоски для введения фарма- кологических веществ (1 мкг в 1 мкл на инъекцию). Блокирование ГАМКА­рецепторов бикукулли- ном, входящих натриевых ионных токов лидока- ином и D1­рецепторов дофамина путем введения SCH23390 в упомянутое ядро снижало, а блокиро- вание D2­рецепторов дофамина сульпиридом уме- ренно повышало интенсивность самостимуляции латерального гипоталамуса. Авторы сделали вы- вод, что структуры ложа конечной полоски оказы- вают управляющее влияние на гипоталамус и эти влияния имеют преимущественно ГАМК­ и доф­ аминергическую природу. ГАМК обеспечивает тор- Т. И. ПАНОВА NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 2 203 мозящее действие, через D1­рецепторы дофамина реализуется прямое активирующее действие на ла- теральный гипоталамус, а D2­рецепторы дофамина ядре ложа конечной полоски ограничивают поло- жительные эффекты наркогенов [15]. Очевидно, что с неадекватными изменениями в нейронных цепях подкрепляющей системы связа- ны изменения когнитивных функций, эмоций, мо- тиваций и процессов принятия решений. Так, пре- натальное воздействие этанола ухудшало у крыс выработку пассивного избегания в приподнятом Т­образном лабиринте, что свидетельствовало о повышенном уровне страха [16]. Степень измене- ний мозга коррелировала с характерным поведе- нием алкогользависимых крыс [17]. Крысы, полу- чавшие кофеин и комбинацию кофеина с этанолом, демонстрировали достоверно бóльшую поведенче- скую активность и повышенную тревожность в те- сте «открытое поле» и в так называемом суок­тесте [18]. С помощью магниторезонансной томографии у пациентов, злоупотреблявших алкоголем, было выявлено нарушение нейросетевой кроссмодаль- ной интеграции, т. е. интеграции стимулов разной модальности, поступающих от различных сенсор- ных систем. Соответствующие изменения обна- руживались в нижней извилине затылочной доли, средней извилине лобной доли и верхней извилине теменной доли [19]. Усиление самостимуляции латерального гипота- ламуса через вживленные электроды после внутри- брюшинного введения крысам различных веществ, в том числе этанола, считается подтверждением наличия у тестируемого вещества наркогенного по- тенциала [20]. ВЛИЯНИЕ ГЕННЫХ МУТАЦИЙ НА ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К АЛКОГОЛЮ Теория генетической предрасположенности к ал- коголизму чрезвычайно популярна. При этом по- лагают, что мутации могут затрагивать самые раз- ные гены, в том числе ответственные за синтез ферментов, которые обеспечивают метаболизацию этанола, за синтез ряда нейромедиаторов и синтез ферментов их катаболизма. Так, наследственная склонность к алкоголизму наблюдается при мута- циях двух генов – Adh8a и Adh8b, которые у чело- века находятся в 13­й хромосоме и отвечают за син- тез алкогольдегидрогеназ [21]. Аминокислотные последовательности алкогольдегидрогеназ ADH8A и ADH8B, кодируемые этими двумя генами, совпа- дают на 86 %. Результаты кинетических исследо- ваний показали, что ADH8A метаболизирует эта- нол с максимальной скоростью 13.4 нмоль/мин·мг белка, в то время как ADH8B вообще не способна метаболизировать этанол. 4­Метил пиразол – клас- сический конкурентный ингибитор алкогольдеги- дрогеназы – не оказывал ингибирующего действия на ADH8A. Зато фермент ADH8B обладал способ- ностью эффективно трансформировать первичные спирты с С­С­цепочками длиной пять и более ато- мов углерода, а также S­гидроксиметилглутатион. И наоборот, фермент ADH8A не способен эффек- тивно метаболизировать эти субстраты [21]. От- сутствием или низким уровнем синтеза алкоголь- дегидрогеназы ADH8А у ряда представителей монголоидной расы (индейцев, чукчей, эвенков и других народов Севера) объясняется высокий риск развития алкогольной зависимости в соответству- ющих популяциях. Путём отбора крыс линии Вистар на протяже- нии 70 поколений были сформированы две линии – «пьющих» и «непьющих» крыс. Было показано, что непьющие крысы при неограниченном доступе к воде и 10 %­ному этанолу в условиях свободного вы- бора выпивают в сутки 0.3–0.6, а пьющие – 4.5–5.0 (первая подгруппа) или 7.0–7.5 (вторая подгруппа) г спирта на 1 кг массы тела. Кроме того, пьющие крысы быстрее приобретали толерантность к этано- лу; уже через месяц после предоставления неогра­ ниченного доступа к этанолу они потребляли по- ловину максимальной дозы [22]. У непьющих крыс была идентифицирована аллель альдегиддегидроге- назы­2 (АДГ­2). Эта аллель кодирует фермент с низ- ким сродством к никотинамидадениндинуклеотиду (НАД+). У пьющих крыс выявлялись две аллели дан- ного гена – аллели АДГ­1 и АДГ­3. Эти разновидно- сти указанного фермента имеют высокое сродство к НАД+ (в четыре­пять раз выше, чем у АДГ­2). Ав- торы пришли к выводу, что отсутствие генетической предрасположенности к алкоголю у непьющих крыс (имеющих аллель АДГ­2) обусловлено низкой окис- лительной активностью данной формы фермента по отношению к митохондриальной восстановлен- ной форме НАД+ и комплексу убихинона I. Из­за низкой способности окислять ацетальдегид в мито- хондриях после приёма алкоголя у непьющих крыс наблю дался «ацетальдегидный взрыв» – концентра- ция ацетальдегида у них после приёма аналогичных доз была в пять раз выше, чем у пьющих. Вероят- РОЛЬ ПОДКРЕПЛЯЮЩЕЙ СИСТЕМЫ МОЗГА И ГЕННЫХ МУТАЦИЙ NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 2204 но, развитие тяжёлого токсического эффекта ацет­ альдегида предотвращает дальнейшее потребление этанола непьющими крысами. Любопытно, что кон- центрации этанола при этом в организме как пью- щих, так и непьющих крыс оказались одинаковыми. Авторы заключили, что генетически обусловленная высокая активность АДГ может являться причиной предрасположенности к потреблению больших ко- личеств алкоголя, развитию толерантности к нему и алкоголизму [22]. Поскольку одни гены часто сцеплены с другими, то предрасположенность к алкоголизму может так- же коррелировать с другими характеристиками. Так, наличие аллельных вариантов гена нейронного бел- ка клеточной адгезии (NCAM, neuronal cell adhesion molecule) связано с предрасположенностью к аутиз- му и склонностью к развитию зависимостей. В то же время гаплотип со сниженным количеством ре- цепторов NCAM характеризуется наличием врож- дённой защиты от развития зависимостей различ- ных этиологий; это было обнаружено у людей и мышей. Выведена линия мышей с пониженной экс- прессией гена NCAM, генетически защищённая от развития каких­либо зависимостей и политоксико- маний. Показательно, что у этих мышей уровень мо- тиваций снижен и они демонстрируют меньшую ак- тивность в лабиринтных тестах. Соответственно, при блокировании рецепторов NCAM антагониста- ми в условиях теста предпочтения места у мышей пристрастие к морфину, кокаину и амфетамину не развивалось; в лабиринте они проявляли снижен- ное любопытство к новым объектам. Авторы пред- положили, что NCAM реализует соответствующее регулирующее действие через глутаматергическую систему, поскольку ингибитор глутаминазы пролил­ лейцил­глицинамид уменьшал предпочтение алко- голя в тесте выбора места [23]. Вариации в 11­й хромосоме (ген q14.2) сопровож­ даются изменениями размеров и объёма структур головного мозга (измерялись параметры белого и серого вещества коры больших полушарий, моз- жечка, хвостатого ядра, желудочков мозга) [24]. Это коррелировало с предрасположенностью к злоу потреблению алкоголем. Авторы в данном слу- чае не исключают возможности непосредственной взаимосвязи упомянутых генетических вариаций (q14.2) и склонности к алкоголизму. У мышей рекомбинантных инбредных линий, из- начально предрасположенных к формированию за- висимостей различной этиологии (по отношению к морфину, кокаину, этанолу), на основе результатов генетического анализа были выявлены локусы коли- чественных изменений в хромосомах 5, 7, 8, 11, 12, 13, 15 и 17. Все эти локусы находятся в определен- ных пространственных соотношениях с локусами, ответственными за параметры функционирования дофаминергической системы (интенсивности погло- щения дофамина и его связывания с рецепторами). Соответственно, у таких мышей с помощью количе- ственной ауторадиографии было обнаружено измене- ние плотности транспортёров дофамина в синаптосо- мах. Данные изменения были общими для животных со всеми тремя упомянутыми зависимостями [5]. Все это позволило полагать, что недостаточность доф­ аминергических влияний мезо­кортиколимбической системы является важнейшим фактором, лежащим в основе наследственного алкоголизма [17]. Установлено, что ген, ответственный за синтез транспортёра норадреналина, сцеплен с геном, вли- яющим на продолжительность сна. Поэтому у мы- шей инбредных линий с врождённо увеличенной продолжительностью сна наблюдаются дефицит функциональной активности норадренергической системы и врождённая склонность к алкоголизму. Уровень белка­переносчика норадреналина у таких животных оказался на 30–50 % ниже, чем в норме. Авторы полагают [25], что ген транспортёра нор­ адреналина является одним из многих возможных генетических факторов, влияющих на чувствитель- ность организмов к этанолу. Мутации гена, кодирующего протеинкиназу С нейроспецифичного подтипа – гамма­протеинки- назу С, – влияют на склонность к потреблению этанола и компульсивное поведение. Мыши, ли- шённые этого гена, в режиме свободного выбора питья потребляли в два раза больше этанола, чем контрольные, и демонстрировали повышенную им- пульсивность и беспокойство в сигнальных аппе- тит­тестах. Таким образом, протеинкиназа С гам- ма­подтипа может быть важным внутриклеточным посредником одного или нескольких нейрохимиче- ских путей, вовлеченных в механизм повышенной предрасположенности к алкоголизму [26]. Полиморфизм генов, ответственных за продук- цию некоторых нейротрансмиттеров, в первую оче- редь гена, определяющего синтез дофамина, вли- яет на гедоническое и агедоническое поведение. Поэтому полиморфизм данных генов ассоциирован с ожирением, а также с сексуальной, алкогольной и наркотической зависимостями [6]. У мышей, предпочитающих алкоголь в условиях свободного выбора питья, изменения экспрессии Т. И. ПАНОВА NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 2 205 генов в миндалине выявляются примерно через не- делю после начала соответствующего эксперимен- та, т. е. уже на начальном этапе потребления алко- голя [2]. Особенно значительно при этом усиление экспрессии гена, ответственного за синтез адапта- ционного белка 14­3­3x. Независимый ПЦР­анализ подтвердил наличие значительного повышения в миндалине уровня белка 14­3­3x именно в период эскалации потребления алкоголя, когда мыши пе- реходили от потребления относительно малых ко- личеств алкоголя к высоким дозам. При этом тяга к алкоголю была так высока, что мыши становились нечувствительными к хинину, добавленному в ал- коголь. Авторы считают [2], что белок 14­3­3x яв- ляется ранее неизвестным ключевым модулятором эскалации употребления алкоголя. Таким образом, в течение последних лет были по- лучены ряд новых существенных фактов, позволяю- щих более глубоко и адекватно интерпретировать роль ряда церебральных структур, а также изменений в ге- номе в развитии патологической тяги к алкоголю. При этом, однако, необходимо признать, что, несмотря на значительные успехи в соответствующих исследова- ниях, понимание молекулярных механизмов, связан- ных с развитием алкоголизма, все еще остаётся весь- ма далёким от хотя бы относительной завершенности. Т. І. Панова1 РОЛЬ ПІДКРІПЛЮЮЧОЇ СИСТЕМИ МОЗКУ ТА ГЕННИХ МУТАЦІЙ У РОЗВИТКУ АЛКОГОЛІЗМУ 1Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України (Україна). Р е з ю м е В огляді розглядаються дані, опубліковані протягом нещо- давнього періоду (2003–2012 рр.), щодо значення впливів на підкріплюючу систему мозку, а також генних мутацій для розвитку алкоголізму. Згадана особлива роль дії алко- голю, а також інших адиктивних агентів і стимулів на доф­ амінергічні нейронні системи мозку та роль змін у струк- турах, що відносяться до «системи винагороди», – перш за все, прилеглому ядрі та зв’язаних з ним церебральних структурах. Аналізуються рецепторні механізми ефек- тів наркогенів (роль різних типів рецепторів дофаміну та ГАМК­рецепторів). Підкреслена подібність впливів різних адиктивних речовин на підкріплюючу систему мозку; зга- дані перші результати використання глибинної стимуляції мозку для лікування алкоголізму та перспективи відповід- них підходів. Розглянуто значення генних мутацій для фор- мування схильності до алкоголізму, зокрема мутацій, що впливають на синтез алкогольдегідрогеназ, альдегіддегі- дрогеназ, молекул клітинної адгезії, нейроспецифічної про- теїнкінази С, рецепторів і транспортерів дофаміну та нор­ адреналіну, а також деяких регуляторних протеїнів. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. J. E. Robinson, A. E. Agoglia, E. W. Fish, et al., “Mephedrone (4­methylmethcathinone) and intracranial self­stimulation in C57BL/6J mice: Comparison to cocaine,” Behav. Brain Res., 234, No. 1, 76­81 (2012). 2. H. M. Lesscher, J. M. Houthuijzen, M. J. Groot Koerkamp, et al., “Amygdala 14­3­3ξ as a novel modulator of escalating alcohol intake in mice,” PLoS One, 7, No. 5 (2012). 3. Е. О. Кучер, А. Ю. Егоров, Е. В. Филатова и др., “Влияние длительного потребления этанола и кофеина на предпочтение алкоголя и поведение крыс­самцов”, Наркология, № 3, 28­31 (2012). 4. D. E. Smith, “The process addictions and the new ASAM definition of addiction,” J. Psychoactive Drugs, 44, No. 1, 1­4 (2012). 5. K. J. Gill and A. E. Boyle, “Genetic influences on drug­ induced psychomotor activation in mice,” Gen. Brain Behav., 7, No. 8, 859­868 (2008). 6. K. Blum, T. Werner, S. Carnes, et al., “Sex, drugs, and rock ‘n’ roll: hypothesizing common mesolimbic activation as a function of reward gene polymorphisms. Review,” J. Psychoactive Drugs, 44, No. 1, 38­55 (2012). 7. L. F. Vendruscolo, E. Barbier, J. E. Schlosburg, et al., “Cor- ticosteroid-dependent plasticity mediates compulsive alcohol drinking in rats,” J. Neurosci., 32, No. 22, 7563­7571 (2012). 8. R. Yaka, K. C. Tang, R. Camarini, et al., “Fyn kinase and NR2B­containing NMDA receptors regulate acute ethanol sensitivity but not ethanol intake or conditioned reward,” Alcohol. Clin. Exp. Res., 27, No. 11, 1736­1742 (2003). 9. M. B. Henderson, A. I. Green, P. S. Bradford, et al., “Deep brain stimulation of the nucleus accumbens reduces alcohol intake in alcohol­preferring rats,” Neurosurg. Focus, 29, No. 2, E12 (2010). 10. T. F. Münte, H. J. Heinze, and V. Visser­Vandewalle, “Deep brain stimulation as a therapy for alcohol addiction,” Current Top. Behav. Neurosci., No. 13, 709­727 (2012). 11. J. Kuhn, T. O. Gründler, R. Bauer, et al., “Successful deep brain stimulation of the nucleus accumbens in severe alcohol dependence is associated with changed performance monitoring,” Addict. Biol., 16, No. 4, 620­623 (2011). 12. U. J. Müller, V. Sturm, J. Voges, et al., “Successful treatment of chronic resistant alcoholism by deep brain stimulation of nucleus accumbens: first experience with three cases,” Pharmacopsychiatry, 42, No. 6, 288­291 (2009). 13. J. P. Rice, L. E. Suggs, A. V. Lusk, et al., “Effects of exposure to moderate levels of ethanol during prenatal brain development on dendritic length, branching, and spine density in the nucleus accumbens and dorsal striatum of adult rats,” Alcohol, 46, No. 6, 577­584 (2012). 14. A. Stipanovich, E. Valjent, M. Matamales, et al., “A phospha- tase cascade by which rewarding stimuli control nucleosomal response,” Nature, 453, No. 7197, 879­884 (2008). 15. П. Д. Шабанов, А. А. Лебедев, А. В. Яклашкин, “Значение системы ГАМК и дофамина в ядре ложа конечной полоски РОЛЬ ПОДКРЕПЛЯЮЩЕЙ СИСТЕМЫ МОЗГА И ГЕННЫХ МУТАЦИЙ NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 2206 для подкрепляющих эффектов наркогенов опиоидной и неопиоидной структуры на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс”, Наркология, № 1, 36­43 (2011). 16. K. I. Ohta, H. Sakata­Haga, and Y. Fukui, “Prenatal ethanol exposure impairs passive avoidance acquisition and enhances unconditioned freezing in rat offspring,” Behav. Brain Res., 234, No. 2, 255­258 (2012). 17. A. V. Droblenkov and N. R. Karelina, “Activation of programmed cell death and degenerative changes of neurons of mesocorticolimbic dopaminergic system as a possible cause of inherited alcohol addiction,” Morfologiya, 141, No. 1, 16­ 22 (2012). 18. Е. О. Кучер, А. Ю. Егоров, Е. В. Филатова и др., “Сочетанное употребление кофеина и этанола увеличивает предпочтение алкоголя у самок крыс”, Наркология, № 12, 37­40 (2010). 19. P. Maurage, F. Joassin, P. Philippot, et al., “Disrupted regulation of social exclusion in alcohol­dependence: an FMRI study,” Neuropsychopharmacology, 37, No. 9, 2067­2075 (2012). 20. П. Д. Шабанов, А. А. Лебедев, В. А. Корнилов, “Динамика са- мостимуляции латерального гипоталамуса при введении пси- хоактивных веществ в возрастающих дозах (форсированном введении веществ)”, Наркология, № 10, 10­15 (2009). 21. M. J. Reimers, M. E. Hahn, and R. L. Tanguay, “Two zebrafish alcohol dehydrogenases share common ancestry with mammalian class I, II, IV, and V alcohol dehydrogenase genes but have distinct functional characteristics,” J. Biol. Chem., 279, No. 37, 38303­38312 (2004). 22. M. E. Quintanilla, Y. Israel, A. Sapag, et al., “The UChA and UChB rat lines: metabolic and genetic differences influencing ethanol intake. Review,” Addict Biol., 11, Nos. 3/4, 310­323 (2006). 23. H. Ishiguro, J. P. Gong, F. S. Hall, et al., “Association of PTPRB gene polymorphism with drug addiction,” Am. J. Med. Gen. Ser. B, Neuropsychiat. Gen., 147, No. 7, 1167­1172 (2008). 24. D. Boutte, V. D. Calhoun, J. Chen, et al., “Association of genetic copy number variations at 11 q14.2 with brain regional volume differences in an alcohol use disorder population,” Alcohol, 46, No. 6, 519­527 (2012). 25. H. M. Haughey, A. L. Kaiser, T. E. Johnson, et al., “Norepinephrine transporter: a candidate gene for initial ethanol sensitivity in inbred long­sleep and short­sleep mice,” Alcohol Clin. Exp. Res., 29, No. 10, 1759­1768 (2005). 26. B. J. Bowers and J. M. Wehner, “Ethanol consumption and be- havioral impulsivity are increased in protein kinase C gamma null mutant mice,” J. Neurosci., 21, No. 21, RC180 (2001). Т. И. ПАНОВА

Схожі ресурси