Фактор, що індукується гіпоксією: патерни та дуалізм ефектів

Фактор, що індукується гіпоксією: патерни та дуалізм ефектів

В огляді охарактеризовані особливості молекулярної структури фактора, що індукується гіпоксією (HIF), та механізми активації комплексу HIF – ключового фактора в адаптації клітини до ішемічного та гіпоксичного уражень. Описані тканиноспецифічність експресії α-субодиниці HIF різних підтипів та найбіл...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
Datum:2015
Hauptverfasser: Майстренко, А.М., Копач, О.В., Скібо, Г.Г.
Format: Artikel
Sprache:Ukrainian
Veröffentlicht: Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 2015
Schriftenreihe:Нейрофизиология
Schlagworte:
Обзоры
Online Zugang:http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148199
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:Фактор, що індукується гіпоксією: патерни та дуалізм ефектів / А.М. Майстренко, О.В. Копач, Г.Г. Скібо // Нейрофизиология. — 2015. — Т. 47, № 3. — С. 300-308. — Бібліогр.: 85 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id irk-123456789-148199
record_format dspace
spelling irk-123456789-1481992019-02-18T01:23:55Z Фактор, що індукується гіпоксією: патерни та дуалізм ефектів Майстренко, А.М. Копач, О.В. Скібо, Г.Г. Обзоры В огляді охарактеризовані особливості молекулярної структури фактора, що індукується гіпоксією (HIF), та механізми активації комплексу HIF – ключового фактора в адаптації клітини до ішемічного та гіпоксичного уражень. Описані тканиноспецифічність експресії α-субодиниці HIF різних підтипів та найбільш характерні гени-мішені, які активуються вказаним комплексом. Крім того, проаналізовані особливості HIFопосередкованих клітинних відповідей при ішемічному ушкодженні (що складає одну з основних медико-клінічних проблем сьогодення), та аргументовані доцільність і перспективність подальшого дослідження сигнальних шляхів за участю транскрипційного фактора HIF-1. 2015 Article Фактор, що індукується гіпоксією: патерни та дуалізм ефектів / А.М. Майстренко, О.В. Копач, Г.Г. Скібо // Нейрофизиология. — 2015. — Т. 47, № 3. — С. 300-308. — Бібліогр.: 85 назв. — укр. 0028-2561 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148199 612.273.2:612.822:616-005.4 uk Нейрофизиология Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Ukrainian
topic Обзоры
Обзоры
spellingShingle Обзоры
Обзоры
Майстренко, А.М.
Копач, О.В.
Скібо, Г.Г.
Фактор, що індукується гіпоксією: патерни та дуалізм ефектів
Нейрофизиология
description В огляді охарактеризовані особливості молекулярної структури фактора, що індукується гіпоксією (HIF), та механізми активації комплексу HIF – ключового фактора в адаптації клітини до ішемічного та гіпоксичного уражень. Описані тканиноспецифічність експресії α-субодиниці HIF різних підтипів та найбільш характерні гени-мішені, які активуються вказаним комплексом. Крім того, проаналізовані особливості HIFопосередкованих клітинних відповідей при ішемічному ушкодженні (що складає одну з основних медико-клінічних проблем сьогодення), та аргументовані доцільність і перспективність подальшого дослідження сигнальних шляхів за участю транскрипційного фактора HIF-1.
format Article
author Майстренко, А.М.
Копач, О.В.
Скібо, Г.Г.
author_facet Майстренко, А.М.
Копач, О.В.
Скібо, Г.Г.
author_sort Майстренко, А.М.
title Фактор, що індукується гіпоксією: патерни та дуалізм ефектів
title_short Фактор, що індукується гіпоксією: патерни та дуалізм ефектів
title_full Фактор, що індукується гіпоксією: патерни та дуалізм ефектів
title_fullStr Фактор, що індукується гіпоксією: патерни та дуалізм ефектів
title_full_unstemmed Фактор, що індукується гіпоксією: патерни та дуалізм ефектів
title_sort фактор, що індукується гіпоксією: патерни та дуалізм ефектів
publisher Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
publishDate 2015
topic_facet Обзоры
url http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148199
citation_txt Фактор, що індукується гіпоксією: патерни та дуалізм ефектів / А.М. Майстренко, О.В. Копач, Г.Г. Скібо // Нейрофизиология. — 2015. — Т. 47, № 3. — С. 300-308. — Бібліогр.: 85 назв. — укр.
series Нейрофизиология
work_keys_str_mv AT majstrenkoam faktorŝoíndukuêtʹsâgípoksíêûpaternitadualízmefektív
AT kopačov faktorŝoíndukuêtʹsâgípoksíêûpaternitadualízmefektív
AT skíbogg faktorŝoíndukuêtʹsâgípoksíêûpaternitadualízmefektív
first_indexed 2025-07-12T18:35:36Z
last_indexed 2025-07-12T18:35:36Z
_version_ 1837467267969843200
fulltext NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2014.—T. 47, № 3300 УДК 612.273.2:612.822:616-005.4 А. М. МАЙСТРЕНКО1, О. В. КОПАЧ1, Г. Г. СКІБО1 ФАКТОР, ЩО ІНДУКУЄТЬСЯ ГІПОКСІЄЮ: ПАТЕРНИ ТА ДУАЛІЗМ ЕФЕКТІВ Надійшов 20.03.2014 В огляді охарактеризовані особливості молекулярної структури фактора, що індуку­ ється гіпоксією (HIF), та механізми активації комплексу HIF – ключового фактора в адаптації клітини до ішемічного та гіпоксичного уражень. Описані тканиноспецифіч­ ність експресії α­субодиниці HIF різних підтипів та найбільш характерні гени­міше­HIF різних підтипів та найбільш характерні гени­міше­ різних підтипів та найбільш характерні гени­міше­ ні, які активуються вказаним комплексом. Крім того, проаналізовані особливості HIF­ опосередкованих клітинних відповідей при ішемічному ушкодженні (що складає одну з основних медико­клінічних проблем сьогодення), та аргументовані доцільність і пер­ спективність подальшого дослідження сигнальних шляхів за участю транскрипційного фактора HIF­1. КЛЮЧОВІ СЛОВА: фактор, що індукується гіпоксією (HIF), транскрипція, гіп- оксія, ішемічне ураження мозку, нейропротекція. ОБЗОРЫ 1Інститут фізіології ім. О. О. Богомольця НАН України, Київ (Україна). Ел. пошта: annastasiamai@gmail.com (А. М. Майстренко). ВСТУП За даними Всесвітньої організації охоро­ ни здоров’я (ВООЗ), ішемічні ураження мозку є однією з головних причин смертності. Відомо, що на підтримання функціонування мозку витрачається близько 20 % енергетичних ресурсів організму, і це потребує постійного ефективного постачання клітин ЦНС киснем. Забезпечення кисневого го­ меостазу вимагає координованого функціонування фізіологічних систем хребетних як на клітинному, так і на системному рівні. Різні за тривалістю і рівнем порушення кисневого гомеостазу спричи­ нюють гіпоксичні ураження. Гіпоксичні впливи на мозок можуть призводити до порушення ува­ ги, пам’яті та інших ментальних процесів, а в разі високої інтенсивності таких впливів – до ішемічної загибелі центральних нейронів. Дослідження ком­ пенсаторних механізмів адаптації до зміни рівня кисню та гіпоксичних уражень різної тяжкості є високоактуальними. Зокрема, вони сконцентровані на пошуку ефективних нейропротективних засобів попередження розвитку гіпоксичного/ішемічного ураження мозку. В даному аспекті виключно важли­ вим та цікавим об’єктом є фактор, що індукується гіпоксією, – специфічний білок, котрий істотно впливає на експресію низки генів. У 1992 р. група дослідників з Університету Джо­ на Хопкінса в Балтіморі (США) на чолі з Грегом Семензою вперше ідентифікували транскрипцій­ ний фактор, що індукується гіпоксією (hypoxia­ inducible factor – HIF) [1–4�. HIF є білком, ге­ теродимерним комплексом, складеним із двох субодиниць – β­субодиниці, яка конститутивно експресується в клітинах, та α­субодиниці, ста­ більність і рівень експресії якої регулюються рів­ нем кисню [5�. На сьогодні в родині HIF ідентифі­[5�. На сьогодні в родині HIF ідентифі­. На сьогодні в родині HIF ідентифі­ ковані α­субодиниці трьох підтипів (HIF­1α, HIF­2α та HIF­3α) та β­субодиниці також трьох підтипів (HIF­1β, HIF­2β та HIF­3β). Ці субодиниці коду­ ються різними генами; їх молекулярно­структурна організація та функціональні ролі є досить специ­ досить специ­досить специ­ фічними [6–9�. З моменту відкриття HIF клітинні та молекулярні механізми, в яких задіяний даний транскрипційний фактор, піддаються активним до­ слідженням. Такий інтерес зумовлений як фунда­ ментальною, так і практичною значущістю розу­ міння механізмів, в котрі задіяний HIF. Прогрес у цьому аспекті дозволить ефективно модулювати фі­ зіологічну адаптацію до гіпоксичних станів, причо­ му від рівня поодинокої клітини до тканин та орга­ нізму в цілому. Крім того, результати дослідження генів­мішеней, які активуються HIF, дали значний поштовх у розумінні патогенетичних основ злоя­ кісних новоутворень [10� та нейродегенеративних захворювань, зокрема хвороб Паркінсона [11, 12�, NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 3 301 ФАКТОР, ЩО ІНДУКУЄТЬСЯ ГІПОКСІЄЮ: ПАТЕРНИ ТА ДУАЛІЗМ ЕФЕКТІВ Альцгеймера [13, 14� та Хантінгтона [15, 16�. У даній статті ми роглянули особливості моле­ кулярної структури та механізмів активації комп­ лексу HIF, провели аналіз тканиноспецифічної екс­ пресії α­субодиниць різних підтипів та найбільш характерних генів­мішеней, які активуються даним комплексом, та проаналізували особливості HIF­ опосередкованих клітинних відповідей при ішеміч­ ному ушкодженні – одній з основних медико­клі­– одній з основних медико­клі­ одній з основних медико­клі­ нічних проблем сьогодення. СУБОДИНИЧНА ОРГАНІЗАЦІЯ HIF Субодиниці α та β, що входять до складу комплек­ су HIF і формують гетеродимер, належать до біл­ ків родини bHLH­PAS та характеризуються наяв­bHLH­PAS та характеризуються наяв­­PAS та характеризуються наяв­PAS та характеризуються наяв­ та характеризуються наяв­ ністю двох доменів – базового домену­мотиву типу “спіраль–петля–спіраль” (basic helix­loop­helix – bHLH) та домену PAS, назва якого є акронімом першого відкритого білка родини PAS (Drosophila period (Per) and single­minded (Sim) proteins and mammalian aryl hydrocarbon receptor (AHR) and aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) protein) [6�. Домени bHLH та PAS забезпечують гетеродимеризацію α­ і β­субодиниць та наступне зв’язування утвореного гетерокомплексу із ДНК. Субодиниця α вміщує два термінальні трансак­ тиваційні домени – C­TAD та N­TAD (C­terminal and N­terminal transactivation domains), відомі та­ N­terminal transactivation domains), відомі та­ кож під назвами CAD та NAD [17�. Термінальний трансактиваційний домен NAD, у свою чергу, вмі­NAD, у свою чергу, вмі­, у свою чергу, вмі­ щує кисеньзалежний деградаційний домен ODD (oxygen­dependent degradation domain) і забезпечує стабілізацію α­субодиниці. Домен же CAD є відпо­ відальним за взаємодію комплексу HIF з коактива­HIF з коактива­ з коактива­ тором р300/CBP [18� та наступну активацію транс­ крипції генів­мішеней [19�. На сьогодні найбільш детально досліджено мо­ лекулярно­структурну організацію субодиниці HIF­ 1α, яка була відкрита першою. Субодиниця HIF­2α, ідентифікована пізніше (у 1997 р.), є структурно спорідненою з HIF­1α. Обидві субодиниці мають термінальні трансактиваційні домени CAD та NAD. Амінокислотний склад субодиниці HIF­2α співпа­ дає з таким HIF­1α на 48 %. Незважаючи на досить високу структурну гомологію, HIF­1α та HIF­2α ак­ тивують різні гени­мішені [20�. Субодиницю HIF­ 3α було відкрито в 1998 р., і її функціональна роль досі залишається малозрозумілою [21�. Структур­[21�. Структур­. Структур­ но HIF­3α вміщує тільки термінальний трансакти­ ваційний домен NAD і виступає негативним регу­ лятором експресії генів, які індукуються гіпоксією. Сплайсинговий варіант HIF­3α IPAS має здатність приєднуватися до HIF­1α, інгібуючи таким чином транскрипційну активність останньої [22�; ізофор­[22�; ізофор­; ізофор­ ма ж HIF­3α4 приєднується до HIF­2α, блокуючи її функціонування [23–30�. Субодиниця β конститутивно експресується в клітинах і, як вже вказувалося, має три альтерна­ тивних сплайс­варіанти (HIF­1β, HIF­2β та HIF­3β). Вона має лише один трансактиваційний TAD­домен і може входити до складу різноманітних комплек­ сів, які зв’язуються з ДНК. ТКАНИННА СПЕЦИФІЧНІСТЬ ЕКСПРЕСІЇ СУБОДИНИЦЬ HIF Субодиниця HIF­1α експресується в різних типах тканин, однак найвищий рівень її експресії спо­ стерігається в нервовій тканині, причому саме в нейронах [6, 31�. Експресія субодиниці HIF­2α є більш тканиноспецифічною; ця субодиниця є ха­ рактерною для ендотелію нирок, легень, тканин серця, тонкого кишківника та підшлункової зало­ зи, гепатоцитів, а також клітин нейробластоми [32– 36�. Подібно до HIF­1α, субодиниця HIF­3α екс­. Подібно до HIF­1α, субодиниця HIF­3α екс­ пресується в різних тканинах [21�. Сплайсинговий варіант HIF (IPAS) зустрічається переважно в клі­ тинах Пуркін’є мозочка та епітелії рогівки; висо­ кий рівень експресії HIF­3α також було виявлено в тканинах легень та серця при гіпоксії [22, 37�. Відомості про клітинну специфічність експре­ сії різних субодиниць HIF, незважаючи на певний прогрес, поки що залишаються недостатніми. На­ магання численних дослідників встановити особ­ ливості клітинної експресії субодиниць HIF з ви­ користанням генноінженерних підходів зіткнулись із серйозною проблемою: генетичне «вимкнення» навіть однієї із субодиниць HIF призводило до ле­ тальних наслідків. Так, в умовах трансгенного но­ кауту субодиниці HIF­1α ембріони мишей гинули на 11­й день ембріонального розвитку внаслідок порушення розвитку кровоносних судин, дефектів формування нервової складки та формування роз­ ладів серцево­судинної системи [38, 39�. Транс­[38, 39�. Транс­. Транс­ранс­ генний нокаут субодиниці HIF­2α призводив до за­ гибелі ембріона через 16.5 доби ембріонального розвитку внаслідок сповільнення серцевого рит­ му, неправильних злиття та ремоделювання судин, порушення розвитку легень [40�. Нокаут конститу­[40�. Нокаут конститу­. Нокаут конститу­ NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2014.—T. 47, № 3302 А. М. МАЙСТРЕНКО, О. В. КОПАЧ, Г. Г. СКІБО тивної субодиниці HIF­1β також супроводжувався дефектами формування кровоносних судин, розла­ дами ангіогенезу жовточного мішка і зябрової дуги, пригніченням розвитку ембріона та смертю через 10.5 доби ембріонального розвитку [41, 42�. Висо­[41, 42�. Висо­. Висо­ ка летальність після генетичного «вимкнення» екс­ пресії однієї із субодиниць HIF істотно ускладнює дослідження клітинної специфічності та з’ясування функціональної ролі субодиниць HIF різних підти­ пів із застосуванням сучасних методологічних та методичних підходів. МЕХАНІЗМИ АКТИВАЦІЇ ТА РЕГУЛЯЦІЇ КОМПЛЕКСУ HIF-1 Субодиниця HIF­1α постійно експресується в кліти­ нах; період її напіврозпаду в нормоксичних умовах є досить коротким (приблизно 5 хв [43�). Внутріш­[43�). Внутріш­). Внутріш­ ньоклітинні ферменти, що відносяться до родини проліл­гідролаз, каталізують гідроксилювання про­ лінових залишків Pro402 та Pro564 (останні знахо­ дяться в ODD­домені HIF­1α). Ідентифіковано три ізоформи цих ензимів (PHD1–3), які присутні в клітинах у великій кількості [1, 19, 44�. Гідрокси­[1, 19, 44�. Гідрокси­. Гідрокси­ лювання пролінових залишків служить сигналом для розпізнавання α­субодиниці білком pVHL (von Hippel­Lindau; даний білок є компонентом убікві­ тин­лігази Е3), приєднання убіквітину та наступ­ ної протеасомної деградації α­субодиниці (pис. 2) [7, 45�. Альтернативним механізмом інактивації HIF­ комплексу в умовах присутності кисню є блоку­ вання взаємодії термінального трансактиваційного домену CAD субодиниці HIF­1α з коактивато­ ром транскрипції p300/CBP [43�. Таке блокуван­[43�. Таке блокуван­. Таке блокуван­ ня опосередковується ферментом HIF­аспарагініл­ гідроксилазою, який інгібує HIF­1 (factor inhibiting HIF­1, FIH­1) [19, 33�. Активація проліл­гідролаз та FIH­1 забезпечує блокування субодиниці HIF­1α та попереджує подальшу активацію транскрипції ге­ нів. В умовах гіпоксії проліл­гідролази та FIH інак­ тивуються; це супроводжується стабілізацією суб­ одиниці HIF­1α та її подальшою транслокацією в ядро, де HIF­1α гетеродимеризується із субодини­ цею HIF­β з наступним приєднанням комплексу HIF до ДНК. Приєднання гетерокомплексу HIF­1 до ДНК відбувається в так званій ділянці HRE (регіо­HRE (регіо­ (регіо­ ні відповіді на гіпоксію, hypoxia response element). Там HIF­1 взаємодіє з коактиватором транскрипції CBP/p300, активуючи численні гени­мішені [18�. ГЕНИ-МІШЕНІ ДЛЯ HIF На сьогодні відомо більше 100 генів­мішеней, які активуються HIF­1. У людини HIF­1 прямо чи опо­ середковано регулює близько 2 % генів ендотелі­ альних клітин артерій кровоносної системи [1, 20, 47�. Незважаючи на структурну подібність субоди­. Незважаючи на структурну подібність субоди­ ниць HIF­1α, HIF­2α та HIF­3α, вони після димери­ зації з HIF­1β активують різні гени­мішені. Згідно з результатами досліджень in vitro, гетеродимер су­ бодиниць HIF­β та HIF­1α активує ті гени, котрі ко­ дують білки, опосередковуючі клітинну відповідь А Б Р и с. 1. Компоненти молекулярної структури субодиниці HIF­1α [31�. А – домен bHLH, Б – домен PAS ендотеліального білка HIF­1 [32�. NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 3 303 ФАКТОР, ЩО ІНДУКУЄТЬСЯ ГІПОКСІЄЮ: ПАТЕРНИ ТА ДУАЛІЗМ ЕФЕКТІВ на гостре гіпоксичне ураження. В той же час для комплексу HIF­β та HIF­2α є характерною актива­ ція генів, які опосередковують клітинні реакції на помірну гіпоксію [28�. HIF­1 активує гени, котрі кодують еритропоетин (ЕРО) та судинний ендоте­ ліальний фактор росту (VEGF). Еритропоетин по­ переджує загибель нейронів в умовах окисного та азотно­окисного стресу in vitro та сприяє віднов­ ленню мозку після інсульту in vivo [48–53�. Це клю­[48–53�. Це клю­. Це клю­ човий механізм, який лежить в основі характерних нейропротективних властивостей HIF­комплексу. Крім активації генів ЕРО та VEGF, у сферу впливів HIF­1 входить також активація експресії генів, ко­ дуючих проапоптотичні білки (такі, як р53, ВNIP3 та ін.) [54–57�. Зокрема, білок р53 є тригером апоп­[54–57�. Зокрема, білок р53 є тригером апоп­. Зокрема, білок р53 є тригером апоп­ тозу, що індукується гіпоксією. Цей білок активує такі проапоптотичні гени, як Bax, NOXA, PUMA та PERP [54, 58�. Як наслідок, апоптоз істотно інтен­[54, 58�. Як наслідок, апоптоз істотно інтен­. Як наслідок, апоптоз істотно інтен­ сифікується, і рівень клітинної смертності в умовах гіпоксичного ураження зростає. Таке різноманіття генів­мішеней, що активуються HIF­комплексом, зумовлює дуалізм ефектів, опосередкованих HIF­1. Крім генів, які кодують первинні послідовності білків еритропоезу, ангіогенезу та проапоптотич­ них білків, до генів­мішеней HIF­1 належать гени, що кодують численні білки­регулятори клітинного метаболізму. До них, зокрема, відносяться метало­ протеїни – білки, які регулюють метаболізм заліза (трансферин, церулоплазмін, рецептор трансфери­ ну) [59, 60�, глюкозні транспортери 1 та 3 – білки, що беруть участь у метаболізмі глюкози [57�, біл­[57�, біл­, біл­ ки позаклітинного матриксу, структурні білки цито­ скелета, хемокіни, а також білки ліпідного мета­ болізму, що впливають на судинний тонус [61� та ін. На сьогодні пошук генів­мішеней HIF триває та є досить активним. HIF-1 ТА ОНКОГЕНЕЗ У багатьох випадках розвитку злоякісних новоу­ творень у людей спостерігається посилена експре­ сія субодиниць HIF­1α і HIF­2α [62�. Це зумовле­[62�. Це зумовле­. Це зумовле­ но прогресуючою гіпоксією всередині пухлинної маси та адаптаційних процесів, індукованих трива­ лою гіпоксією. Гіпоксичні умови, які створюють­ ся через недостатню кількість або навіть відсут­ ність судин у новоутвореній пухлині та відповідне недостатнє забезпечення тканин киснем, призво­ дять до стабілізації та активації HIF­1. Крім того, що продукція HIF­1 стимулюється гіпоксією, да­ ний фактор також активується під дією фактора росту та онкогенів. Це зумовлює посилення про­ ліферації клітин [10� та підвищує рівень їх вижи­ вання, забезпечуючи кореляцію між ростом тканин і їх кисневим забезпеченням. Фактори росту акти­ Цитоплазма Нормоксія Гіпоксія Протеасома Убіквітин- лігаза Ядро Р и с. 2. Кисеньзалежний механізм регуляції стабільності субодиниці HIF­1α (адаптовано із [46�). NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2014.—T. 47, № 3304 А. М. МАЙСТРЕНКО, О. В. КОПАЧ, Г. Г. СКІБО вують внутрішньоклітинні метаболічні шляхи, зо­ крема каскади фосфорилювання, в яких задіяні мі­ тогенактивована протеїнкіназа (mitogen­activated protein kinase – MAPK) та фосфоінозитид­3­кіназа (phosphoinositide 3­kinase – PI3K). Такі ефекти по­ силюють відповідь HIF на гіпоксію із залучен­ ням як посттрансляційного, так і трансляційного контролю [17�. З цим узгоджуються також резуль­[17�. З цим узгоджуються також резуль­. З цим узгоджуються також резуль­ тати імуногістохімічних досліджень, в яких був виявлений помірний базовий рівень білка HIF­1α в доброякісних утвореннях, на противагу істотно­ му підвищенню вказаного рівня в первинних зло­ якісних пухлинах та в їх метастазах [62, 63�. Існує пряма кореляція між ступенем підвищення експре­ сії HIF­1α та рівнем смертності пацієнтів з онколо­ гічними захворюваннями [10�. Не тільки HIF­1α, але й HIF­2α є фактором, що істотно впливає на ріст злоякісних пухлин [64�. Проонкотичний ефект HIF пов’язаний із необхід­ ністю посиленого постачання клітин киснем для забезпечення прогресивного росту пухлинної маси завдяки активації ангіогенезу та посилення гліко­ лізу (так званий ефект Варбурга). Ці процеси за­ безпечуються стабілізацією субодиниці HIF­1α з подальшою активацією комплексу HIF­1 та наступ­ ною індукцією підвищеної експресії еритропоетину та ендотеліального фактора росту судин. HIF-ОПОСЕРЕДКОВАНІ НЕЙРОПРОТЕКЦІЯ ТА АПОПТОЗ Клітинні ефекти, які опосередковує HIF­1 у нер­ вовій тканині в умовах ішемічного ураження, до­ сить суперечливі. Результати численних дослі­ джень продемонстрували, що вже через 1 год після моделювання ішемічного ураження мозку щурів зупинкою роботи серця спостерігається акумуля­ ція білка HIF­1α в мозкових тканинах. Підвищений рівень HIF­1α в нервовій тканині зберігався протя­ гом тижня і супроводжувався активацією числен­ них генів­мішеней [65�. Рівень білка HIF­1α в моз­[65�. Рівень білка HIF­1α в моз­. Рівень білка HIF­1α в моз­ ку таких щурів був високим протягом 14 діб після індукції тривалої гіпоксії і знижувався починаю­ чи лише з 21­ї доби [65, 66�. Зміни рівня експре­[65, 66�. Зміни рівня експре­. Зміни рівня експре­ сії HIF­1α при ішемічному ураженні нейронів (фо­ кальній ішемізації кори) у щурів були двофазними. Рівень експресії HIF­1α драматично зростав (на 10 порядків) з 1­ї по 6­ту год після ішемічного ура­ ження, знижувався протягом короткого проміжку часу в наступні 24 год із подальшою фазою по­ вторного драматичного зростання (на сім порядків) на другу добу після ураження, причому високий рі­ вень підтримувався протягом наступних восьми діб [67�. Було виявлено, що протягом 1–24 год піс­[67�. Було виявлено, що протягом 1–24 год піс­. Було виявлено, що протягом 1–24 год піс­ ля ішемічного ураження відбувається активація ге­ нів­мішеней, які кодують ферменти гліколізу, білки проангіогенезу та фактори, задіяні в посилення за­ гибелі клітини [67�. Вже на другу добу після іше­[67�. Вже на другу добу після іше­. Вже на другу добу після іше­ мічного ураження кори спостерігалися знижен­ ня експресії проапоптотичних факторів, таких як bNIP3, Noxa, Nix та RTP801, а також активація ге­ нів, що беруть участь в ангіогенезі (VEGF, Flt­1, PAI­1, Ang­2 та Flk), еритропоезі та ін. При цьо­ му залишалися високими рівні експресії еритропо­ етину, енолази та глутаматного транспортера 1­го типу [67�. Таким чином, активація HIF­1 індукує включення істотних компенсаторних механізмів (еритропоезу, гліколізу), які швидко нейтралізують дефіцит кисню, посилюють васкуляризацію та ін., забезпечуючи відставлену в часі нейропротекцію. Підтвердженням цього слугує той факт, що селек­ тивне пригнічення експресії HIF­1α в нейронах зав­ дяки генетичному нокдауну призводило до поси­ лення ушкоджень тканин мозку в моделі з оклюзією середньої церебральної артерії, а також зменшен­ ня кількості клітин, здатних вижити після подібно­ го ішемічного ураження [67�. В експериментах із фармакологічним блокуванням HIF­1α за допомо­ гою 2­метоксиестрадіолу (2­МЕО) було показано, що ступінь ушкодження зони СА1 гіпокампа в умо­ вах ішемічного ураження (модель із 10­хвилинною двосудинною оклюзією) стає вірогідно більшим [68�. Активація згаданого фактора сприяла вижи­. Активація згаданого фактора сприяла вижи­ ванню нейронів як in vitro, так і in vivo, що підтверд­ жує нейропротекторну роль HIF­1α [69�. Це спо­[69�. Це спо­. Це спо­ стерігалось у випадку, коли активатори додавали не тільки перед створенням гіпоксичних умов [70, 71�, але й після дії ішемії [67�. У наших попередніх дослідженнях ми виявили, що застосування ком­ бінованого інгібування HIF­проліл­гідроксилаз in situ та активації транскрипційного фактора за до­ помогою 2,4­піридинкарбоксилоксиду діетилового ефіру призводило до істотного збільшення кількос­ ті живих нейронів у зонах СА1 та СА3 гіпокампа після тривалого ішемічного ушкодження [71�. По­[71�. По­. По­ дібний ефект зменшення ступеня ураження після ішемічного впливу спостерігали й інші дослідники з використанням іншого інгібітора проліл­гідрок­ силаз (FG­4497) [72�. З іншого боку, комбінування фармакологічно­ го блокування HIF­1α із застосуванням 2­МЕО та NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 3 305 ФАКТОР, ЩО ІНДУКУЄТЬСЯ ГІПОКСІЄЮ: ПАТЕРНИ ТА ДУАЛІЗМ ЕФЕКТІВ пригнічення експресії HIF­1α на генетичному рів­ ні інтерферуючими РНК (si­RNA) призводило до зменшення кількості ушкоджених нейронів в умо­ вах тривалого ішемічного ураження (при додаван­ ні 2­МЕО та si­RNA через 30 хв після моделювання умов ішемії в культурі первинних нейронів) [64�. Застосування ж фармакологічного блокування ро­ боти HIF­1α та інгібування його експресії на пізніх стадіях постішемічного ураження (дії 2­МЕО про­ тягом 8 год та дії si­RNA через 12 год після моде­ лювання ішемії) не супроводжувалися позитивними ефектами, а рівень виживання нейронів знижував­ ся [73�. У низці досліджень було також продемон­[73�. У низці досліджень було також продемон­. У низці досліджень було також продемон­ стровано, що селективне вимкнення експресії HIF­ 1α в нейронах (при нокдауні відповідного гена) призводило до зниження інтенсивності ішемічно­ го ураження нейронів і підвищення ступеня їх ви­ живання в умовах ішемії [74�. Характерно, що рів­[74�. Характерно, що рів­. Характерно, що рів­ ні експресії певних генів­мішеней (HIF­1, VEGF та GADD45) залишалися в цьому випадку незмінними [74�. Останній факт свідчить на користь того, що регуляція експресії даних генів опосередковується не лише HIF, а й іншими транскрипційними фак­ торами. Дуалізм HIF­опосередкованих механізмів прояв­ ляється також у впливі активних форм кисню (re­re­e­ active oxygen species – ROS) на HIF­1α. Було по­ казано, що в умовах гіпоксії ROS зумовлюють деградацію HIF­1α в нейронах [75�. Як виявилося, цей ефект поєднується зі зниженням рівня експре­ сії HIF­1α під час ішемії [76, 77�. З іншого боку, по­[76, 77�. З іншого боку, по­. З іншого боку, по­ відомлялося, що впливи ROS призводили до акуму­ лювання HIF­1α в результаті посилення експресії даної субстанції, а також до інтенсифікації експре­ сії еритропоетину [78�. Чим зумовлені такі фак­[78�. Чим зумовлені такі фак­. Чим зумовлені такі фак­ тично протилежні відомості, залишається незро­ зумілим; неясні також молекулярні механізми, що опосередковують відповідні ефекти. Мало дослідженими на сьогодні залишаються причинно­наслідкові зв’язки між впливами HIF та механізмами внутрішньоклітинної сигналізації, ко­ трі відповідальні за координованість сигнальних та ефекторних механізмів. Як виявилося, HIF­1α по­ тенціює утворення аденозину, що супроводжува­ лося зниженням входу Са2+ у клітини [79–81�. Це свідчить про те, що дію HIF­1α можна розгляда­ ти як внутрішньоклітинний механізм послаблен­ ня кальційіндукованої цитотоксичності. Генетично зумовлене пригнічення експресії HIF­1α протидія­ ло глутаматній цитотоксичності щодо культивова­ них клітин НТ22, в той час як активація HIF­1α за допомогою приєднання транскрипційного актива­ тора VP16, навпаки, сприяла розвитку глутаматної інтоксикації та посилювала загибель нейронів [82, 83�. З іншого боку, стабілізація субодиниці HIF­1α під дією інгібіторів проліл­гідроксилаз призводи­ ла до підвищення рівня виживання клітин [74�. Як було виявлено в наших нещодавніх дослідженнях змін кальцієвої сигналізації в нейронах гіпокам­ па в умовах тривалої ішемії, блокування деградації субодиниці HIF­1α інгібіторами проліл­гідроксилаз попереджує порушення згаданої сигналізації, котрі розвиваються в разі тривалої ішемії. Така протек­ торна дія супроводжується зростанням рівня екс­ пресії Са2+­АТФаз ендоплазматичного ретикулуму (SERCA), що забезпечує акумуляцію внутрішньо­SERCA), що забезпечує акумуляцію внутрішньо­), що забезпечує акумуляцію внутрішньо­ клітинного кальцію (дані будуть опубліковані). Це є опосередкованим підтвердженням здатності HIF­1 модулювати експресію гена, який кодує SERCA. Та­SERCA. Та­. Та­ кий ген, очевидно, є новою потенційною мішенню для HIF­1 у нейронах. Цікаво, що рівень експре­ сії SERCA в нейронах зони СА3 гіпокампа, високо­ резистентних до ішемії, є істотно підвищеним. Ці дані свідчать про те, що SERCA­опосередкований механізм попереджує кальційіндуковану цитоток­ сичність у нейронах згаданої зони гіпокампа і що активність подібного механізму є одним із факто­ рів ендогенної нейропротекції при активації HIF­1. ПРАКТИЧНА ЗНАЧУЩІСТЬ ТА ПОДАЛЬШІ ПЕРСПЕКТИВИ ДОСЛІДЖЕНЬ КЛІТИННИХ МЕХАНІЗМІВ, В ЯКІ ЗАДІЯНИЙ HIF Кількість запитань щодо молекулярних та внутрішньоклітинних механізмів роботи HIF та його генів­мішеней на даному етапі наукових досліджень є значно більшою, ніж кількість отри­ маних відповідей. Слід, проте, мати на увазі, що розуміння фундаментальних аспектів регуляції цих механізмів та можливостей їх корекції зумовлює потенційну можливість істотного про­ гресу в сфері терапевтичної та фармакологічної корекції наслідків ішемічного ураження мозку. Такі патології, згідно з відомостями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), займа­ ють друге місце серед причин смертності після ішемічних уражень серця. Складність і (в деяких випадках) різноспрямова­ ність опосередкованих HIF клітинних ефектів зу­ мовлюють істотні утруднення в порівнянні отри­ NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2014.—T. 47, № 3306 А. М. МАЙСТРЕНКО, О. В. КОПАЧ, Г. Г. СКІБО муваних наукових результатів та їх узагальненні. Різноманіття HIF­опосередкованих ефектів може бути пов’язаним як із різним ступенем ішемічного ураження, так і з відмінностями експерименталь­ них моделей, які застосовуються в дослідженнях на різних рівнях (від клітинного до рівня цілого ор­ ганізму). Крім того, дуалізм HIF­опосередкованих впливів (активація нейропротективних та проапоп­ тотичних механізмів) може свідчити про те, що така складність, очевидно, зумовлена активацією не лише даного, але й інших факторів. Враховую­ чи це, особливу увагу варто приділити також пошу­ ку «партнерів» HIF, активація яких також зумовлює внутрішньоклітинні процеси клітинної адаптації до змін кисневого гомеостазу. Очевидно, важливо встановити так звану точку відліку, на якій відбува­ ється «перемикання» активації нейропротекторних механізмів на ініціацію сценарію запрограмованої загибелі клітин (апоптозу). Важливим завданням клінічних досліджень може бути розробка методів активації ендогенної нейропротекції за участю HIF для удосконалення лікувальної стратегії при іше­ мічному інсульті. Розуміння сигнальних шляхів, які опосередковують посилення виживання чи загибелі клітин в умовах гіпоксичних станів, є необхідною умовою прогресу в даному аспекті. Дана робота є оглядом відомостей, наданих в літературі, і тому не потребує підтвердження відповідності існуючим міжнародним етичним нормам щодо наукових поблікацій в галузі нейрофізіології та молекулярної біології. Автори – А. М. Майстренко, О. В. Копач та Г. Г. Скі­ бо – підтверджують відсутність конфліктів, що стосуються комерційних або фінансових відносин, відносин з органі­ заціями або особами, будь­яким чином пов’язаними з вико­ нанням роботи, а також взаємовідносин співавторів статті. СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 1. W. Risau, “Mechanisms of angiogenesis,” Nature, 386, No. 6626, 671­674 (1997). 2. G. L. Semenza, “O2­regulated gene expression: transcriptional control of cardiorespiratory physiology by HIF­1,” J. Appl. Physiol., 96, No. 3, 1170­1177 (2004). 3. R. H. Wenger, “Cellular adaptation to hypoxia: O2­sensing protein hydroxylases, hypoxia­inducible transcription factors, and O2­regulated gene expression,” FASEB J., 16, No. 10, 1151­1162 (2002). 4. G. L. Semenza and G. L. Wang, “A nuclear factor induced by hypoxia via denovo protein­synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation,” Mol. Cell. Biol., 12, No. 12, 5447­ 5454 (1992). 5. I. Flamme, T. Fröhlich, M. Von Reutern, et al., “HRF, a putative basic helix­loop­helix­PAS­domain transcription factor is closely related to hypoxia­inducible factor­lot and developmentally expressed in blood vessels,” Mech. Dev., 63, No. 1, 51­60 (1997). 6. G. L. Wang, B. H. Jiang, E. A. Rue, and G. L. Semenza, “Hypoxia­inducible factor 1 is a basic­helix­loop­helix­PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, No. 12, 5510­5514 (1995). 7. L. E. Huang, Z. Arany, D. M. Livingston, and H. Franklin Bunn, “Activation of hypoxia­inducible transcription factor depends primarily upon redox­sensitive stabilization of its α subunit,” J. Biol. Chem., 271, No. 50, 32253­32259 (1996). 8. L. E. Huang, J. Gu, M. Schau, and H. F. Bunn, “Regulation of hypoxia­inducible factor 1alpha is mediated by an O2­ dependent degradation domain via the ubiquitin­proteasome pathway,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, No. 14, 7987­7992 (1998). 9. G. Semenza, “Signal transduction to hypoxia­inducible fac­ tor 1,” Biochem. Pharmacol., 64, Nos. 5/6, 993­998 (2002). 10. G. L. Semenza, “Targeting HIF­1 for cancer therapy,” Nat. Rev. Cancer, 3, No. 10, 721­732 (2003). 11. S. M. Cardoso, P. I . Moreira, P. Agostinho, et al. , “Neurodegenerative pathways in Parkinson’s disease: therapeutic strategies,” Current Drug. Targets CNS Neurol. Disord., 4, No. 4, 405­419 (2005). 12. D. W. Lee, S. Rajagopalan, A. Siddiq, et al., “Inhibition of prolyl hydroxylase protects against 1­methyl­4­phenyl­1,2,3,6­ tetrahydropyridine­induced neurotoxicity. Model for the potential involvement of the hypoxia­unducible factor pathway in Parkinson disease,” J. Biol. Chem., 284, No. 42, 29065­ 29076 (2009). 13. Y. Liu, F. Liu, K. Iqbal, et al., “Decreased glucose transporters correlate to abnormal hyperphosphorylation of tau in Alzheimer disease,” FEBS Lett., 582, No. 2, 359­364 (2008). 14. D. Schubert, T. Soucek, and B. Blouw, “The induction of HIF­1 reduces astrocyte activation by amyloid beta peptide,” Eur. J. Neurosci., 29, No. 7, 1323­1334 (2009). 15. T. Nguyen, A. Hamby, and S. M. Massa, “Clioquinol down­ regulates mutant huntingtin expression in vitro and miti­ gates pathology in a Huntington’s disease mouse model,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, No. 33, 11840­11845 (2005). 16. Y. T. Yang, T. C. Ju, and D. I. Yang, “Induction of hypoxia inducible factor­1 attenuates metabolic insults induced by 3­nitropropionic acid in rat C6 glioma cells,” J. Neurochem., 93, No. 3, 513­525 (2005). 17. M. Ivan, K. Kondo, H. Yang, et al., “HIF­alpha targeted for VHL­mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing,” Science, 292, No. 5516, 464­468 (2001). 18. S. J. Freedman, Z.­Y. J. Sun, F. Poy, et al., “Structural basis for recruitment of CBP/p300 by hypoxia­inducible factor­1 alpha,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, No. 8, 5367­5372 (2002). 19. N. Masson and P. J. Ratcliffe, “HIF prolyl and asparaginyl hydroxylases in the biological response to intracellular O2 levels,” J. Cell Sci., 116, No. 15, 3041­3049 (2003). 20. D. J. Manalo, A. Rowan, T. Lavoie, et al., “Transcriptional regulation of vascular endothelial cell responses to hypoxia by HIF­1,” Blood, 105, No. 2, 659­669 (2005). 21. Y. Z. Gu, S. M. Moran, J. B. Hogenesch, et al., “Molecular NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 3 307 ФАКТОР, ЩО ІНДУКУЄТЬСЯ ГІПОКСІЄЮ: ПАТЕРНИ ТА ДУАЛІЗМ ЕФЕКТІВ characterization and chromosomal localization of a third alpha­class hypoxia inducible factor subunit, HIF3alpha,” Gene Expres., 7, No. 3, 205­213 (1998). 22. Y. Makino, R. Cao, K. Svensson, et al.,“Inhibitory PAS domain protein is a negative regulator of hypoxia­inducible gene expression,” Nature, 414, No. 6863, 550­554 (2001). 23. Y. Makino, A. Kanopka, W. J. Wilson, et al.,“Inhibitory PAS domain protein (IPAS) is a hypoxia­inducible splicing variant of the hypoxia­inducible factor­3α locus,” J. Biol. Chem., 277, 32405­32408 (2002). 24. M. Maynard, A. Evans, W. Shi, et al., “Dominant­negative HIF­ 3α4 suppresses VHL­null renal cell carcinoma progression,” Cell Cycle, 6, No. 22, 2810­2816 (2007). 25. M. Sato, T. Tanaka, T. Maeno, et al.,“Inducible expression of endothelial PAS domain protein­1 by hypoxia in human lung adenocarcinoma A549 cells: Role of Src family kinases­ dependent pathway,” Am. J. Respirat. Cell Mol. Biol., 26, No. 1, 127­134 (2002). 26. T. Uchida, F. Rossignol, M. A. Matthay, et al.,“Prolonged hypoxia differentially regulates hypoxia­inducible factor (HIF)­1alpha and HIF­2alpha expression in lung epithelial cells: implication of natural antisense HIF­1alpha,” J. Biol. Chem., 279, No. 15, 14871­14878 (2004). 27. M. S. Wiesener, J. Ju, C. Warnecke, et al.,“Widespread hypoxia­inducible expression of HIF­2α in distinct cell populations of different organs,” FASEB J., 17, 271­273 (2003). 28. M. S. Wiesener, H. Turley, W. E. Allen, et al.,“Induction of endothelial PAS domain protein­1 by hypoxia: characterization and comparison with hypoxia­inducible factor­1alpha,” Blood, 92, No. 7, 2260­2268 (1998). 29. M. Heidbreder, F. Fröhlich, O. Jöhren, et al., “Hypoxia rapidly activates HIF­3 α mRNA expression,” 17, No. 11, 1541­15433 (2003). 30. J. L. Ruas, L. Poellinger, and T. Pereira, “Functional analysis of hypoxia­inducible factor­1 alpha­mediated transactivation. Identification of amino acid residues critical for transcriptional activation and/or interaction with CREB­ binding protein,” J. Biol. Chem., 277, 38723­38730 (2002). 31. J. M. Elkins, K. S. Hewitson, L. A. McNeill, et al.,“Structure of factor inhibiting hypoxia­inducible factor (HIF) reveals mechanism of oxidative modification of HIF­1 alpha,” J. Biol. Chem., 278, No. 3, 1802­1806 (2003). 32. P. J. A. Erbel, P. B. Card, O. Karakuzu, et al., “Structural basis for PAS domain heterodimerization in the basic helix­loop­ helix­PAS transcription factor hypoxia­inducible factor,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, No. 26, 15504­15509 (2003). 33. G. L. Semenza, “Hypoxia­inducible factor 1: Master regulator of O2 homeostasis,” Current Opin. Gen. Dev., 8, No. 5, 588­ 594 (1998). 34. M. Ema, S. Taya, N. Yokotani, et al.,“A novel bHLH­PAS factor with close sequence similarity to hypoxia­inducible factor 1alpha regulates the VEGF expression and is potentially involved in lung and vascular development,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, No. 9, 4273­4278 (1997). 35. H. Tian, S. L. McKnight, and D. W. Russell, “Endothelial PAS domain protein 1 (EPAS1), a transcription factor selectively expressed in endothelial cells,” Gen. Dev., 11, No. 1, 72­82 (1997). 36. H. Tian, R. E. Hammer, A. M. Matsumoto, et al.,“The hypoxia­responsive transcription factor EPAS1 is essential for catecholamine homeostasis and protection against heart failure during embryonic development,” Gen. Dev., 12, No. 21, 3320­ 3324 (1998). 37. C. Rosenberger, “Expression of hypoxia­inducible factor­1 and ­2 in hypoxic and ischemic rat kidneys,” J. Am. Soc. Nephrol., 13, No. 7, 1721­1732 (2002). 38. L. Holmquist­Mengelbier, E. Fredlund, T. Löfstedt, et al., “Recruitment of HIF­1alpha and HIF­2alpha to common target genes is differentially regulated in neuroblastoma: HIF­2alpha promotes an aggressive phenotype,” Cancer Cell, 10, No. 5, 413­423 (2006). 39. Y. Makino, A. Kanopka, W. J. Wilson, et al.,“Inhibitory PAS domain protein (IPAS) is a hypoxia­inducible splicing variant of the hypoxia­inducible factor­3alpha locus,” J. Biol. Chem., 277, No. 36, 32405­32408 (2002). 40. N. V. Iyer, L. E. Kotch, F. Agani, et al., “Cellular and developmental control of O2 homeostasis by hypoxia­inducible factor 1 alpha,” Gen. Dev., 12, No. 2, 149­162 (1998). 41. H. E. Ryan, J. Lo, and R. S. Johnson, “HIF­1α is required for solid tumor formation and embryonic vascularization,” EMBO J., 17, No. 11, 3005­3015 (1998). 42. J. Peng, L. Zhang, L. Drysdale, and G. H. Fong, “The transcription factor EPAS­1/hypoxia­inducible factor 2alpha plays an important role in vascular remodeling,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 8386­8391 (2000). 43. E. Maltepe, J. V. Schmidt, D. Baunoch, et al.,“Abnormal angiogenesis and responses to glucose and oxygen deprivation in mice lacking the protein ARNT,” Nature, 386, No. 6623, 403­407 (1997). 44. L. E. Huang and H. F. Bunn, “Hypoxia­inducible factor and its biomedical relevance,” J. Biol. Chem., 278, 19575­19578 (2003). 45. J. R. Tuckerman, Y. Zhao, K. S. Hewitson, et al.,“Determination and comparison of specific activity of the HIF­prolyl hydroxylases,” FEBS Lett., 576, Nos. 1/2, 145­150 (2004). 46. M. Ivan, K. Kondo, H. Yang, et al.,“HIF α targeted for VHL­ mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O 2 sensing,” 292, No. 5516, 464­468 (2001). 47. C. W. Pugh, J. F. O’Rourke, M. Nagao, et al.,“Activation of hypoxia­inducible factor­1; Definition of regulatory domains within the α subunit,” J. Biol. Chem., 272, No. 17, 11205­ 11214 (1997). 48. C. Brahimi­Horn, N. Mazure, and J. Pouysségur, “Signalling via the hypoxia­inducible factor­1alpha requires multiple posttranslational modifications,” Cell. Signal., 17, No. 1, 1­9 (2005). 49. H. Jiang, R. Guo, and J. A. Powell­Coffman, “The Caenorhabditis elegans hif­1 gene encodes a bHLH­PAS protein that is required for adaptation to hypoxia,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 7916­7921 (2001). 50. H. J. Marti, M. Bernaudin, A. Bellail, et al.,“Hypoxia­induced vascular endothelial growth factor expression precedes neovascularization after cerebral ischemia,” Am. J. Pathol., 156, No. 3, 965­976 (2000). 51. M. Sakanaka, T. C. Wen, S. Matsuda, et al., “In vivo evidence that erythropoietin protects neurons from ischemic damage,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, No. 8, 4635­4640 (1998). 52. E. Morishita, S. Masuda, M. Nagao, et al., “Erythropoetin receptor is expressed in rat hippocampal and cerebral cortical neurons, and erythropoietin prevents in vitro glutamate­ induced neuronal death,” Neuroscience, 76, No. 1, 105­116 (1996). 53. M. Bernaudin, H. H. Marti, S. Roussel, et al.,“A potential role NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2014.—T. 47, № 3308 А. М. МАЙСТРЕНКО, О. В. КОПАЧ, Г. Г. СКІБО for erythropoietin in focal permanent cerebral ischemia in mice,” J. Cerebr. Blood Flow Metab., 19, 643­651 (1999). 54. Y. Sadamoto, K. Igase, M. Sakanaka, et al.,“Erythropoietin prevents place navigation disability and cortical infarction in rats with permanent occlusion of the middle cerebral artery,” Biochem. Biophys. Res. Commun., 253, 26­32 (1998). 55. M. L. Brines, P. Ghezzi, S. Keenan, et al., “Erythropoietin crosses the blood­brain barrier to protect against experimental brain injury,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 10526­10531 (2000). 56. R. Schmidt­Kastner, C. Aguirre­Chen, T. Kietzmann, et al.,“Nuclear localization of the hypoxia­regulated pro­ apoptotic protein BNIP3 after global brain ischemia in the rat hippocampus,” Brain Res., 1001, Nos. 1/2, 133­142 (2004). 57. X. M. Yin, Y. Luo, G. Cao, et al.,“Bid­mediated mitochondrial pathway is critical to ischemic neuronal apoptosis and focal cerebral ischemia,” J. Biol. Chem., 277, No. 44, 42074­42081 (2002). 58. M. Shibata, H. Hattori, T. Sasaki, et al., “Temporal profiles of the subcellular localization of Bim, a BH3­only protein, during middle cerebral artery occlusion in mice,” J. Cerebr. Blood Flow Metab., 22, 810­820 (2002). 59. M. Chen, H. He, S. Zhan, et al.,“Bid is cleaved by calpain to an active fragment in vitro and during myocardial ischemia/ reperfusion,” J. Biol. Chem., 276, No. 33, 30724­30728 (2001). 60. M. W. Halterman and H. J. Federoff, “HIF­1alpha and p53 promote hypoxia­induced delayed neuronal death in models of CNS ischemia,” Exp. Neurol., 159, No. 1, 65­72 (1999). 61. A. Rolfs, I. Kvietikova, M. Gassmann, and R. H. Wenger, “Oxygen­regulated transferrin expression is mediated by hypoxia­inducible factor­1,” J. Biol. Chem., 272, No. 32, 20055­20062 (1997). 62. C. N. Lok and P. Ponka, “Identification of a hypoxia response element in the transferrin receptor gene,” J. Biol. Chem., 274, No. 34, 24147­24152 (1999). 63. Q. Ke and M. Costa, “Hypoxia­inducible factor­1 (HIF­1),” Mol. Pharmacol., 70, No. 5, 1469­1480 (2006). 64. H. Zhong, A. M. De Marzo, E. Laughner, et al.,“Overexpression of hypoxia­inducible factor 1alpha in common human cancers and their metastases,” Cancer Res., 59, No. 22, 5830­5835 (1999). 65. A. L. Harris, “Hypoxia – a key regulatory factor in tumour growth,” Nat. Rev. Cancer, 2, No. 1, 38­47 (2002). 66. T. N. Seagroves, H. E. Ryan, H. Lu, et al.,“Transcription factor HIF­1 is a necessary mediator of the pasteur effect in mammalian cells,” Mol. Cell. Biol., 21, No. 10, 3436­3444 (2001). 67. J. C. Chavez and J. C. LaManna, “Activation of hypoxia­ inducible factor­1 in the rat cerebral cortex after transient global ischemia: potential role of insulin­like growth factor­1,” J. Neurosci., 22, No. 20, 8922­8931 (2002). 68. I. C. Chover, F. Agani, P. Pichiule, and J. C. Lo Manna, “Expression of hypoxia­inducible factor­1α in the brain of rats during chronic hypoxia,”J. Appl. Physiol., 4938, 1937­ 1942 (2000). 69. O. Baranova, L. F. Miranda, P. Pichiule, et al., “Neuron­ specific inactivation of the hypoxia inducible factor 1 alpha increases brain injury in a mouse model of transient focal cerebral ischemia,” J. Neurosci., 27, No. 23, 6320­6332 (2007). 70. D. Zhou, G. A. Matchett, V. Jadhav, et al., “The effect of 2­methoxyestradiol, a HIF­1 alpha inhibitor, in global cerebral ischemia in rats,” Neurol. Res., 30, No. 3, 268­271 (2008). 71. A. Siddiq, I. A. Ayoub, J. C. Chavez, et al., “Hypoxia­ inducible factor prolyl 4­hydroxylase inhibition. A target for neuroprotection in the central nervous system,” J. Biol. Chem., 280, No. 50, 41732­41743 (2005). 72. M. Bergeron, J. M. Gidday, Y. Y. Aimee, et al.,“Role of hypoxia­inducible factor­1 in hypoxia­induced ischemic tolerance in neonatal rat brain,” Ann. Neurol., 48, No. 3, 285­ 296 (2000). 73. I. Lushnikova, M. Orlovsky, V. Dosenko, et al., “Brief anoxia preconditioning and HIF prolyl­hydroxylase inhibition enhances neuronal resistance in organotypic hippocampal slices on model of ischemic damage,” Brain Res., 1386, 175­ 183 (2011). 74. S. Reischl, L. Li, G. Walkinshaw, et al.,“Inhibition of HIF prolyl­4­hydroxylases by FG­4497 reduces brain tissue injury and edema formation during ischemic stroke,” PLoS One, 9, No. 1, 84767 (2014). 75. S. H. Yeh, L. C. Ou, P. W. Gean, et al.,“Selective inhibition of early but not late­expressed HIF­1α is neuroprotective in rats after focal ischemic brain damage,” Brain Pathol., 21, No. 3, 249­262 (2011). 76. R. Helton, J. Cui, J. R. Scheel, et al., “Brain­specific knock­ out of hypoxia­inducible factor­1alpha reduces rather than increases hypoxic­ischemic damage,” J. Neurosci., 25, No. 16, 4099­4107 (2005). 77. S. Guo, M. Miyake, K. J. Liu, and H. Shi, “Specific inhibition of hypoxia inducible factor 1 exaggerates cell injury induced by in vitro ischemia through deteriorating cellular redox environment,” J. Neurochem., 108, No. 5, 1309­1321 (2009). 78. T. L. Wellman, J. Jenkins, P. L. Penar, et al.,“Nitric oxide and reactive oxygen species exert opposing effects on the stability of hypoxia­inducible factor­1alpha (HIF­1alpha) in explants of human pial arteries,” FASEB J., 18, No. 2, 379­381 (2004). 79. S. Guo, O. Bragina, Y. Xu, et al.,“Glucose up­regulates HIF­1 alpha expression in primary cortical neurons in response to hypoxia through maintaining cellular redox status,” J. Neurochem., 105, No. 5, 1849­1860 (2008). 80. J. Liu, P. Narasimhan, F. Yu, and P. H. Chan, “Neuroprotection by hypoxic preconditioning involves oxidative stress­medi­ ated expression of hypoxia­inducible factor and erythropoi­ etin,” Stroke, 36, No. 6, 1264­1269 (2005). 81. C. Heurteaux, I. Lauritzen, C. Widmann, and M. Lazdunski, “Essential role of adenosine, adenosine A1 receptors, and ATP­sensitive K+ channels in cerebral ischemic precon­ ditioning,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, No. 10, 4666­4670 (1995). 82. J. Wardas, “Neuroprotective role of adenosine in the CNS,” Pol. J. Pharmacol., 54, No. 4, 313­326 (2002). 83. J. H. Lin, N. Lou, N. Kang, et al.,“A central role of connexin 43 in hypoxic preconditioning,” J. Neurosci., 28, No. 3, 681­ 695 (2008). 84. L. R. Aminova, J. C. Chavez, J. Lee, et al.,“Prosurvival and prodeath effects of hypoxia­inducible factor­1alpha stabilization in a murine hippocampal cell line,” J. Biol. Chem., 280, No. 5, 3996­4003 (2005). 85. K. Zaman, H. Ryu, D. Hall, et al.,“Protection from oxidative stress­induced apoptosis in cortical neuronal cultures by iron chelators is associated with enhanced DNA binding of hyp­ oxia­inducible factor­1 and ATF­1/CREB and increased ex­ pression of glycolytic enzymes, p21(waf1/cip1), and erythro­ poietin,” J. Neurosci., 19, No. 22, 9821­9830 (1999).

Ähnliche Einträge