Исследования нейрофизиологических и нейрохимических механизмов депрессивных состояний и поиски новых направлений их лечения

Состояние депрессии – угрожающая жизни тяжелая психическая патология, которая ежегодно охватывает все большее количество людей. Депрессия повышает риски суицида и развития сердечно-сосудистых, метаболических и других заболеваний. Терапия депрессивного синдрома в настоящее время недостаточно эффекти...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2015
Автори:	Абрамец, И.И., Евдокимов, Д.В., Сидорова, Ю.В.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 2015
Назва видання:	Нейрофизиология
Теми:	Обзоры
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148207
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Исследования нейрофизиологических и нейрохимических механизмов депрессивных состояний и поиски новых направлений их лечения / И.И. Абрамец, Д.В. Евдокимов, Ю.В. Сидорова // Нейрофизиология. — 2015. — Т. 47, № 4. — С. 402-416. — Бібліогр.: 90 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-148207
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1482072019-02-18T01:23:34Z Исследования нейрофизиологических и нейрохимических механизмов депрессивных состояний и поиски новых направлений их лечения Абрамец, И.И. Евдокимов, Д.В. Сидорова, Ю.В. Обзоры Состояние депрессии – угрожающая жизни тяжелая психическая патология, которая ежегодно охватывает все большее количество людей. Депрессия повышает риски суицида и развития сердечно-сосудистых, метаболических и других заболеваний. Терапия депрессивного синдрома в настоящее время недостаточно эффективна. Трудности терапии данного синдрома в значительной мере обусловлены тем, что он представляет собой континуум субсиндромов, имеющих различную нейрофизиологическую и нейрохимическую природу. В настоящем обзоре рассмотрены функциональные изменения в трех основных лимбических структурах – медиальной префронтальной коре, прилежащем ядре и базолатеральном ядре миндалины – при поведенческой депрессии у животных, индуцируемой повторным введением глюкокортикоидов, хроническим воспалением/болью или абстинентным синдромом после отмены вызвавших развитие зависимости фармакологических агентов. На основании выявленных функциональных нарушений в нейронных ансамблях указанных лимбических структур предлагаются ряд возможных путей оптимизации терапии различных вариантов депрессивного синдрома. Стан депресії – загрожуюча життю важка психічна патологія, яка щороку охоплює все більшу кiлькiсть людей. Депресія підвищує ризики суїциду та розвитку серцево-судинних, метаболічних та інших захворювань. Терапія депресивного синдрому на сьогодні є недостатньо ефективною. Труднощі терапії даного синдрому в значній мірі зумовлені тим, що вiн являє собою континуум субсиндромiв з різною нейрофiзiологiчною та нейрохiмiчною природою. В даному огляді розглядаються функціональні зміни в трьох основних лiмбiчних структурах – медiальнiй префронтальнiй корi, прилеглому ядрі та базолатеральному ядрi мигдалика – при поведiнковiй депресії у тварин, індукованій повторним уведенням глюкокортикоїдiв, хронічними запаленням/ болем або абстинентним синдромом після вiдмiни фармакологічних агентів, якi викликають розвиток залежності. На підставі виявлених функціональних порушень у нейронних ансамблях вказаних лiмбiчних структур пропонується низка можливих шляхів оптимізації терапії депресивного синдрому в різних варіантах. 2015 Article Исследования нейрофизиологических и нейрохимических механизмов депрессивных состояний и поиски новых направлений их лечения / И.И. Абрамец, Д.В. Евдокимов, Ю.В. Сидорова // Нейрофизиология. — 2015. — Т. 47, № 4. — С. 402-416. — Бібліогр.: 90 назв. — рос. 0028-2561 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148207 612.81:615.214.2 ru Нейрофизиология Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Обзоры Обзоры
spellingShingle	Обзоры Обзоры Абрамец, И.И. Евдокимов, Д.В. Сидорова, Ю.В. Исследования нейрофизиологических и нейрохимических механизмов депрессивных состояний и поиски новых направлений их лечения Нейрофизиология
description	Состояние депрессии – угрожающая жизни тяжелая психическая патология, которая ежегодно охватывает все большее количество людей. Депрессия повышает риски суицида и развития сердечно-сосудистых, метаболических и других заболеваний. Терапия депрессивного синдрома в настоящее время недостаточно эффективна. Трудности терапии данного синдрома в значительной мере обусловлены тем, что он представляет собой континуум субсиндромов, имеющих различную нейрофизиологическую и нейрохимическую природу. В настоящем обзоре рассмотрены функциональные изменения в трех основных лимбических структурах – медиальной префронтальной коре, прилежащем ядре и базолатеральном ядре миндалины – при поведенческой депрессии у животных, индуцируемой повторным введением глюкокортикоидов, хроническим воспалением/болью или абстинентным синдромом после отмены вызвавших развитие зависимости фармакологических агентов. На основании выявленных функциональных нарушений в нейронных ансамблях указанных лимбических структур предлагаются ряд возможных путей оптимизации терапии различных вариантов депрессивного синдрома.
format	Article
author	Абрамец, И.И. Евдокимов, Д.В. Сидорова, Ю.В.
author_facet	Абрамец, И.И. Евдокимов, Д.В. Сидорова, Ю.В.
author_sort	Абрамец, И.И.
title	Исследования нейрофизиологических и нейрохимических механизмов депрессивных состояний и поиски новых направлений их лечения
title_short	Исследования нейрофизиологических и нейрохимических механизмов депрессивных состояний и поиски новых направлений их лечения
title_full	Исследования нейрофизиологических и нейрохимических механизмов депрессивных состояний и поиски новых направлений их лечения
title_fullStr	Исследования нейрофизиологических и нейрохимических механизмов депрессивных состояний и поиски новых направлений их лечения
title_full_unstemmed	Исследования нейрофизиологических и нейрохимических механизмов депрессивных состояний и поиски новых направлений их лечения
title_sort	исследования нейрофизиологических и нейрохимических механизмов депрессивных состояний и поиски новых направлений их лечения
publisher	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
publishDate	2015
topic_facet	Обзоры
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148207
citation_txt	Исследования нейрофизиологических и нейрохимических механизмов депрессивных состояний и поиски новых направлений их лечения / И.И. Абрамец, Д.В. Евдокимов, Ю.В. Сидорова // Нейрофизиология. — 2015. — Т. 47, № 4. — С. 402-416. — Бібліогр.: 90 назв. — рос.
series	Нейрофизиология
work_keys_str_mv	AT abramecii issledovaniânejrofiziologičeskihinejrohimičeskihmehanizmovdepressivnyhsostoânijipoiskinovyhnapravlenijihlečeniâ AT evdokimovdv issledovaniânejrofiziologičeskihinejrohimičeskihmehanizmovdepressivnyhsostoânijipoiskinovyhnapravlenijihlečeniâ AT sidorovaûv issledovaniânejrofiziologičeskihinejrohimičeskihmehanizmovdepressivnyhsostoânijipoiskinovyhnapravlenijihlečeniâ
first_indexed	2025-07-12T18:37:02Z
last_indexed	2025-07-12T18:37:02Z
_version_	1837467361459830784
fulltext	NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4402 УДК 612.81:615.214.2 И. И. АБРАМЕЦ1, Д. В. ЕВДОКИМОВ1, Ю. В. СИДОРОВА1 ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ И ПОИСКИ НОВЫХ НАПРАВЛЕНИЙ ИХ ЛЕЧЕНИЯ Поступил 11.05.14 Состояние депрессии – угрожающая жизни тяжелая психическая патология, которая ежегодно охватывает все большее количество людей. Депрессия повышает риски суи- цида и развития сердечно-сосудистых, метаболических и других заболеваний. Тера- пия депрессивного синдрома в настоящее время недостаточно эффективна. Трудности терапии данного синдрома в значительной мере обусловлены тем, что он представ- ляет собой континуум субсиндромов, имеющих различную нейрофизиологическую и нейрохимическую природу. В настоящем обзоре рассмотрены функциональные изме- нения в трех основных лимбических структурах – медиальной префронтальной коре, прилежащем ядре и базолатеральном ядре миндалины – при поведенческой депрессии у животных, индуцируемой повторным введением глюкокортикоидов, хроническим воспалением/болью или абстинентным синдромом после отмены вызвавших развитие зависимости фармакологических агентов. На основании выявленных функциональных нарушений в нейронных ансамблях указанных лимбических структур предлагаются ряд возможных путей оптимизации терапии различных вариантов депрессивного синдрома. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: депрессивный синдром, медиальная префронтальная кора (мПФК), прилежащее ядро (ПЯ), миндалина, синаптическая передача, синаптиче- ская пластичность, функциональные нарушения, фармакологическая коррекция. 1Донецкий национальный медицинский университет МЗ Украины (Украина). Эл. почта: evdokimov.dmit@yandex.ru (Д. В. Евдокимов). ВВЕДЕНИЕ В настоящее время одной из основных угроз пси- хическому здоровью человечества является суще- ственное повышение частоты развития депрес- сивного синдрома. Последний представляет собой важнейший феномен, связанный с такими психиче- скими заболеваниями, как монополярная депрессия и маниакально-депрессивный психоз. Монополяр- ная депрессия – тяжелое, угрожающее жизни пси- хическое заболевание, которым в настоящее время во всем мире страдают более 340 млн. людей; пред- полагают, что к 2030 г. депрессия станет одним из трех наиболее распространенных заболеваний. Со- стояние депрессии обусловливает повышение риска развития сердечно-сосудистых и метаболических патологий, а также склонности к суициду [1, 2]. Кроме того, депрессивный синдром характерен для целого ряда соматических заболеваний – онкологи- ческих, воспалительных, эндокринных (сахарного диабета и гипотиреоза), нейродегенеративных (бо- лезней Альцгеймера и Паркинсона), a также пост- инсультных и постинфарктных состояний. Разви- тие депрессивного синдрома может быть следстви- ем побочного действия лекарственных средств, применяемых при тех или иных патологиях, – глю- кокортикоидов (ГК), антигипертензивных средств, иммуномодуляторов, интерферонов и др. Наконец, важнейшим компонентом проявления абстиненции после прекращения поступления в организм фар- макологических агентов, вызывающих развитие за- висимостей, также является формирование выра- женного депрессивного синдрома. Депрессия представляет собой комплексное рас- стройство и многомерный феномен. Очевидно, что та или иная степень депрессивности присуща мно- гим индивидуумам, у которых, тем не менее, изме- нения психического состояния не достигают уров- ня, соответствующего диагностическим критериям выраженной депрессии. Считают, что естественные и четкие границы между дистимией и большим, ма- лым и остаточным депрессивными субсиндромами NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4 403 ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ отсутствуют [3]. Все эти расстройства представля- ют собой компоненты психопатологического конти- нуума с общими депрессивными чертами. В то же время отдельные составляющие данного континуу- ма могут быть синдромами недепрессивной приро- ды. Подобная констатация подтверждается и тем, что фармакологические агенты, являющиеся анти- депрессантами, проявляют свою терапевтическую эффективность не только при депрессии как тако- вой, но и при дистимии, тревожно-фобических, па- нических, обессивно-компульсивных и посттрав- матических стрессиндуцированных расстройствах. Именно многомерность депрессивного синдрома, индивидуальный характер комбинаций составляю- щих его субсиндромов в каждом отдельном случае, коморбидность с другими недепрессивными пси- хопатологическими субсиндромами существенным образом затрудняют лечение соответствующих пси- хопатологических состояний и требуют разработ- ки новых подходов и направлений в таком лечении. ДЕПРЕССИВНЫЙ СИНДРОМ, ОБУСЛОВЛЕННЫЙ ИЗБЫТКОМ ГК При моно- и биполярной депрессии в большинстве случаев наблюдаются гиперкортизолемия и пони- женные результаты дексаметазонового супрессив- ного теста; такие же проявления характерны для болезни Иценко – Кушинга и развиваются при дли- тельной кортикостероидной терапии [4]. Рассмот- рим ряд нейрофизиологических и нейрохимиче- ских аспектов действия избытка кортикостероидов, приводящего к развитию поведенческой депрессии, на нейронные системы медиальной префронталь- ной коры (мПФК), вентрального стриатума (приле- жащего ядра – ПЯ) и базолатерального ядра мин- далины, т. е. основных перeднемозговых структур, вовлеченных в развитие депрессивного синдрома [5]. На рис. 1 представлены изменения амплитуд внеклеточно отводимых от срезов мозга крыс по- пуляционных ВПСП (пВПСП) пирамидных ней- ронов слоя 5 дорсальной прелимбической области мПФК, вызываемых электрической стимуляци- ей слоев 2/3 после хронического (в течение семи дней) введения животным дексаметазона с пить- евой водой в суточной дозе 2 мг/кг. Видно, что в этих условиях амплитуды синаптических потен- циалов и их НМДА-компонентов уменьшаются. Максимальные амплитуды пВПСП в условиях по- добных опытов снижались примерно на 1.25, а их НМДА-компонента – на 0.35 мВ. Данные фак- ты свидетельствуют о том, что хроническое воз- действие повышения уровня дексаметазона при- водит к подавлению активности как АМРА-, так и НМДА-рецепторов, имеющих постсинаптическую локализацию. Следует упомянуть, что в указанных условиях не наблюдалось изменений величин об- легчения пВПСП пирамидных нейронов при пар- ных раздражениях с межстимульным интервалом 50 мс [6]. Воздействие хронического стресса или длитель- ное введение кортикостерона вызывает у ювениль- ных крыс развитие поведенческой депрессии. В срезах мПФК данных животных выявлялось суще- ственное угнетение глутаматергической синаптиче- ской передачи. Указанный эффект обусловливается негативной регуляцией (down-regulation) актив- ности АМРА- и НМДА-рецепторов. В основе это- 1 мВ мВ В В 0.5 10 1015 1520 2025 2530 30 0.5 1.5 2.5 1.0 1.0 2.0 мВ 0.5 мВ А Б Г В 1 1 1 12 2 2* * * * * * * 2 10 мс 10 мс Р и с. 1. Снижение амплитуд популяционных ВПСП (пВПСП) пирамидных нейронов слоя 5 медиальной префронтальной коры (А, Б) и их НМДА-компонентов (Б, Г) в условиях хронического введения дексаметазона [6]. А, В – образцы максимальных пВПСП пирамидных нейронов (А) и их НМДА-компонентов (В), усредненных по 10 реализациям, в контрольных условиях (1) и на фоне хронического введения дексаметазона (2) соответственно. Б, Г – графики зависимости средних амплитуд пВПСП (Б) и их НМДА-компонентов (Г) от интенсивности пресинаптической стимуляции (В) в контроле (1) и на фоне хронического введения дексаметазона (2) соответственно. Различия статистически достоверны при Р < 0.05. Р и с. 1. Зниження амплітуд популяційних ЗПСП пірамідних нейронів шару 5 медіальної префронтальної кори (А, Б) та їх НМДА-компонентів (Б, Г) в умовах хронічного введення дексаметазону [6]. NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4404 И. И. АБРАМЕЦ, Д. В. ЕВДОКИМОВ, Ю. В. СИДОРОВА го феномена лежит усиление деградации GluA1- и GluN1-субъединиц ионотропных глутаматных ре- цепторов, реализуемой с участием убиквитин-про- теасом с помощью Е3-убиквитинлигаз Nedd4-1 и Fbx2 соответственно [7]. Приведенные данные указывают на то, что по- вышение уровня ГК, вызывающее развитие де- прессивного синдрома, обусловливает угнетение возбуждающей синаптической передачи в проекци- онных нейронах мПФК и нарушает функциональ- ную активность упомянутой зоны коры. Послед- няя связана с другими лимбическими структурами, в частности с ПЯ (nucl. accumbens) и латеральной миндалиной [8]. Необходимо подчеркнуть, что уг- нетение возбуждающей синаптической передачи в мПФК в условиях индуцированного избытком ГК депрессивного синдрома происходит на фоне по- вышения внеклеточного уровня глутамата в ука- занной области мозга. Влияние хронического воз- действия избытка ГК на высвобождение глутамата исследовано недостаточно. Согласно имеющим- ся данным, повторные стрессогенные воздействия на крыс, реализуемые с интервалом 2.5 ч, вызы- вают усиление высвобождения глутамата в гиппо- кампе. Интенсивность и длительность такого уси- ления длительное время остаются постоянными, в то время как в префронтальной коре (ПФК) этот эффект снижается [9]. Контрольное дополнитель- ное дискретное стрессогенное воздействие на фоне влияния трехнедельного хронического иммобили- зационного стресса вызывало возрастание внекле- точного уровня глутамата в гиппокампе, определя- емого с использованием техники микродиализа. Такое увеличение было бóльшим по амплитуде и продолжительности по сравнению с наблюдаемым у контрольных животных [10]. Подобные данные позволяют думать, что в гиппокампе хронические воздействия стресса и введения ГК усиливают, а в ПФК – угнетают высвобождение глутамата, но в обеих структурах упомянутые влияния затрудняют терминацию действия указанного трансмиттера. Помимо воздействия на высвобождение глутамата, увеличение уровня ГК оказывает влияние на кли- ренс этого передатчика. При хроническом воздей- ствии стресса и ГК в течение трех недель клиренс глутамата в гиппокампе, стриатуме и ПФК снижал- ся в связи с угнетением активности глиальных и нейронных глутаматных транспортеров [11]. В связи со всем вышесказанным возникает во- прос о природе даун-регуляции GluA1- и GluN1- cубъединиц – связана ли она с первичным дей- ствием ГК на механизмы рециклинга указанных субъединиц или опосредована глутаматом по меха- низму гомеостатической пластичности. Снижение активности нейронного транспортера глутамата, имеющего постсинаптическую локализацию, при- водит к инициации выхода глутамата за пределы синапсов, активации GluN2B- содержащих НМДА- рецепторов, имеющих парасинаптическую локали- зацию, и запуску процессов убиквитинации и про- теасомального разрушения АМРА-рецепторов [12]. Интересно отметить, что постнатальный стресс крысят, вызываемый материнской депривацией, в последующем приводит к усилению экспрессии глиального транспортера ЕААТ2, но в то же время в гиппокампе взрослых крыс происходит даун-ре- гуляция нейронного транспортера ЕААТ3, уровень глутамата в гиппокампе возрастает, и развивается поведенческая депрессия [13]. Таким образом, создается впечатление, что и при моно- и биполярной депрессии, связанной с повышением уровня ГК в мозгу, и при хрониче- ских стрессогенных воздействиях, обусловлива- ющих развитие поведенческой депрессии у жи- вотных, клиренс глутамата замедляется. Это приводит к активации экстрасинаптических GluN1/ GluN2B- НМДА-рецепторов, а также метаботроп- ных 2/3-глутаматных рецепторов, убиквитинации и протеасомной деградации постсинаптических АМРА-рецепторов. Последние процессы вызывают угнетение возбуждающей глутаматергической си- наптической передачи в ПФК и развитие эмоцио- нального и когнитивного дефицита, характерного для депрессивного синдрома. Другая структура, существенно вовлеченная в формирование некоторых составляющих депрес- сивного синдрома, – миндалина, особенно ее базо- латеральная часть (БЛМ). Ядра миндалины имеют двусторонние связи с ПФК, гиппокампом, дорсаль- ным и вентральным стриатумом, в том числе с ПЯ. Нисходящие проекции БЛМ направляются в ги- поталамус и структуры среднего и продолговато- го мозга [14]. Воздействие избытка ГК и хрониче- ского стресса приводит к усилению возбуждающей глутаматергической передачи в БЛМ. Однако этот эффект связан не только с влиянием ГК на глута- матергическую систему; он преимущественно обу- словлен ослаблением тормозной ГАМК-эргической нейропередачи. Действительно, стрессогенные воз- действия и введение кортикостерона эксперимен- тальным животным повышают возбудимость про- екционных нейронов БЛМ, причем данный эффект NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4 405 ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ не воспроизводится на фоне блокирования ГАМКА- рецепторов бикукуллином [15]. Показано также, что кортикостерон при воздействии на пирамидные нейроны БЛМ угнетает активность котранспорте- ра K+ и Cl- (KCC2) и уменьшает трансмембранный градиент для хлора. Это и лежит в основе ослаб- ления ГАМК-эргического торможения [16]. Акти- вация ГАМКA-рецепторов обусловливает шунтиро- вание трансмембранных токов, индуцируемых ак- тивацией НМДА-рецепторов. В данных условиях растет функциональная активность последних ре- цепторов, и это усиливает пластические процессы в БЛМ. Действительно, при воздействии хрониче- ского стресса наблюдаются удлинение дендритов пирамидных нейронов БЛМ и существенное уве- личение количества дендритных шипиков [17]. Важно, что вызываемое избытком ГК ремоделиро- вание дендритного аппарата пирамидных нейро- нов БЛМ очень тесно коррелирует с возрастанием уровня тревожности у животных [18, 19]. Посколь- ку депрессивный синдром в значительной степени коморбиден с синдромом повышенной тревожно- сти, именно усиление активности БЛМ и определя- ет главным образом тревожный компонент состоя- ния депрессии. Стресс и депрессивный синдром изменяют функ- циональную активность мезоаккумбентной доф- аминергической (ДА-эргической) системы, кото- рая в существенной мере ответственна за регуля- цию мотивации и целенаправленного поведения [20]. При повышении уровня ГК в мозгу усилива- ется высвобождение ДА в ПЯ (т. е. в компоненте стриатума). Нейроны ПЯ получают глутаматерги- ческие проекции от гиппокампа, ПФК, БЛМ и ДА- эргические проекции от верхней тегментальной области (ВТО) [21]. Это создает предпосылки для развития ГК-индуцированной синаптической пла- стичности. В исследованиях глутаматергической синаптической передачи в срезах мозга мышей, ко- торых подвергали сеансам форсированного пла- вания в холодной воде в течение двух дней, было выявлено увеличение отношения амплитуд отве- тов, опосредуемых активацией АМРА- и НМДА- рецепторов (АМРА/НМДА), в средних шипиковых нейронах раковины (shell), но не сердцевины (core) ПЯ. Это отношение рассматривается как мера си- наптической эффективности. Данный эффект вос- производился в условиях введения кортикосте- рона, но ослаблялся блокатором ГК-рецепторов RU486. При воздействии хронического холодово- го стресса наблюдали также увеличение ампли- туд, но не частоты миниатюрных возбуждающих постсинаптических токов – ВПСТ (мВПСТ), опос- редуемых активацией постсинаптических АМРА-, но не НМДА-рецепторов [22]. В ранее выполнен- ных исследованиях было установлено, что избыток ГК и стресс усиливают синтез белка Fos – продук- та гена «раннего реагирования» c-fos, в частности его компонента ΔFosB, что способствует увеличе- нию экспрессии субъединиц GluA2 [23] и повыше- нию активности кортико-аккумбентных синапсов. Следовательно, в отличие от изменений в мПФК, увеличение уровня ГК приводит к повышению ак- тивности нейронов раковины ПЯ подобно тому, что происходит в БЛМ. В первом случае, однако, это обусловлено интенсификацией глутаматергической, а во втором – угнетением ГАМК-эргической пере- дачи. ДЕПРЕССИВНЫЙ СИНДРОМ, ВЫЗЫВАЕМЫЙ ДЕЙСТВИЕМ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛЕНИЯ/БОЛИ Хроническое воспаление и боль как основной фе- номен, сопровождающий воспаление, в значитель- ной степени коморбидны с депрессией. Действи- тельно, у больных с хроническим воспалением и/или хронической болью было выявлено повыше- ние уровней цитокинов, в частности интерлейки- нов (ИЛ) ИЛ 6 и ИЛ 1-бета, фактора некроза опу- холей (ФНО-альфа) и С-реактивного белка [24, 25]. Эти же признаки воспаления обнаруживались у па- циентов с монополярной депрессией, но не страда- ющих воспалительными заболеваниями [26]. Цито- кины после их проникновения в мозг могут заметно изменять обмен моноаминов. Это подтверждается нашими данными ([27], см. таблицу). Аппликация 30 мкМ серотонина (5-НТ) на срезы гиппокампа обусловливала уменьшение амплитуд антидром- ных популяционных пиков (ПП) пирамидных ней- ронов области СА1 в среднем на 67.4 ± 6.2 %. Се- лективный же агонист 5-НТ1А-рецепторов буспирон (20 мкМ) снижал амплитуду ПП на 39.4 ± 3.3 %. На фоне поведенческой депрессии, развивавшейся у крыс в результате действия хронического воспа- ления, эффект аппликации 5-НТ ослаблялся почти вдвое, в то время как эффект буспирона не претер- певал достоверных изменений ([27], см. таблицу). В отличие от буспирона, который не подвергает- ся захвату в варикозитеты серотонинергических нейронов, захват собственно серотонина в данных NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4406 И. И. АБРАМЕЦ, Д. В. ЕВДОКИМОВ, Ю. В. СИДОРОВА условиях существенно увеличивался, и это опреде- ляло ослабление его угнетающего действия. Подоб- но серотонину норадреналин (НА) также удаляет- ся транспортерами из внеклеточных пространств, но эффекты указанного моноамина на фоне данной формы поведенческой депрессии не меняются. Та- ким образом, для обусловленной наличием воспа- ления поведенческой депрессии характерно ослаб- ление влияния серотонинергических нейронов, связанное с усилением поглощения серотонина нейронами и снижением его внеклеточной концен- трации в проекционных зонах. Кроме того, провоспалительные цитокины уси- ливают продукцию кортиколиберина, что повыша- ет уровень ГК в плазме крови и мозгу [25]. У паци- ентов с депрессией была выявлена положительная корреляция между уровнем провоспалительных пептидов и гиперактивностью гипоталамо-гипо- физарно-адреналовой системы (ГГАС); в условиях же ремиссии уровень цитокинов снижался, а актив- ность упомянутой системы ослаблялась [28]. Нако- нец, цитокины в существенной степени участвуют в регуляции ноцицептивных реакций. У пациентов с хроническим региональным болевым синдромом уровни мРНК и экспрессия пептидов ТНФ-альфа и ИЛ-2 повышались, тогда как экспрессия мРНК и пептидов противовоспалительных ИЛ-4 и ИЛ-10 была снижена [29]. При связанной с хроническим асептическим вос- палением поведенческой депрессии у крыс наблю- дали изменения глутаматергической передачи в синапсах, образованных аксонами нейронов слоев 2/3 и дендритами пирамидных нейронов слоя 5 в дорсальной части прелимбического отдела мПФК [27]. Действительно, судя по кривым зависимости амплитуды пВПСП от интенсивности пресинапти- ческой стимуляции (рис. 2), можно говорить о до- стоверном снижении амплитуд этих потенциалов на фоне поведенческой депрессии. В то же время в данных условиях амплитуды НМДА-компонентов пВПСП пирамидных нейронов возрастали. Природа угнетения возбуждающей глутаматерги- ческой передачи в мПФК пока не ясна. В исследо- ваниях на крысах с послеоперационным болевым синдромом и экспериментальным артритом было выявлено нарушение когнитивных процессов, оче- видно, обусловленное снижением активности про- екционных нейронов прелимбической области. Данный эффект устранялся блокатором ГАМКА-ре- цепторов бикукуллином без существенного изме- нения активности проекционных нейронов перед- ней поясной коры (ППК). Уменьшение активности нейронов мПФК у животных с экспериментальным артритом наблюдали при локальном введении в указанную структуру агониста mGluR1 DHPG [30, 1 мВ мВ В0 1 2 А Б 1 1 2 2 3 3 4 4 * 10 мс 10 15 20 25 Р и с. 2. Снижение амплитуд популяционных ВПСП (пВПСП) пирамидных нейронов слоя 5 медиальной префронтальной коры и увеличение их НМДА-компонентов в условиях хронического воспаления [27]. А – образцы максимальных пВПСП пирамидных нейронов (вверху) и их НМДА-компоненты (внизу) в контрольных условиях (1 и 3) и на фоне воспаления (2 и 4). Б – графики зависимости средних амплитуд пВПСП и их НМДА- компонентов (мВ) от интенсивности пресинаптической стимуляции (В) в контроле (1 и 3) и на фоне воспаления (2 и 4). Остальные обозначения те же, что и на рис. 1. Р и с. 2. Зниження амплітуд популяційних ЗПСП пірамідних нейронів шару 5 медіальної префронтальної кори та збільшення їх НМДА-компонентів в умовах хронічного запалення [27]. Влияние серотонина (5-ГТ), норадреналина и буспирона на амплитуду антидромных популяционных пиков пирамидных нейронов области СА1 в контроле и на фоне хронического воспаления [27] Вплив серотоніну (5-ГТ), норадреналіну та буспірону на амплітуду антидромних популяційних піків пірамідних нейронів ділянки СА1 у контролі та на тлі хронічного запалення [27] Условия эксперимента Снижение амплитуды, вызываемое аппликацией 30 мкМ 5-ГТ 30 мкМ норадреналина 20 мкМ буспирона Контроль 67.4 ± 6.2 % 41.4 ± 4.2 % 39.4 ± 3.3 % Хроническое воспаление 36.7 ± 4.1 %* 43.1 ± 4.1 % 51.5 ± 4.7 % П р и м е ч а н и я. В каждом столбце представлены среднее ± ошибка среднего. Звездочкой отмечен случай статистически достоверного отличия величин от контроля при Р < 0.05. NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4 407 ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ 31]. Это позволяет думать, что угнетение актив- ности нейронов прелимбической коры в условиях вызванного хроническим воспалением депрессив- ного синдрома обусловлено глутаматной актива- цией mGluR1 на мембранах ГАМК-эргических ин- тернейронов и усилением торможения активности проекционных нейронов, опoсредуемого активаци- ей ГАМКА-рецепторов. Другой компонент ослаб- ления глутаматергической передачи в мПФК мо- жет быть связан с нарушением обмена серотони- на. Провоспалительные цитокины повышают ак- тивность индоламин-2,3-диоксигеназы в печени и мозгу и усиливают метаболизм триптофана по ки- нурениновому пути. В результате в мозгу повы- шается уровень метаболита кинуренина – хино- линовой кислоты, которая является эндогенным агонистом НМДА-рецепторов и усиливает преси- наптическое высвобождение глутамата [32]. Можно думать, что, подобно ГК, хинолиновая кислота вы- зывает перманентное повышение уровня глутамата в мПФК; обе упомянутые кислоты активируют па- расинаптические НМДА-рецепторы, содержащие в себе GluN2B-субъединицу, и усиливают эндоцитоз АМРА-рецепторов. Подтверждением этого служат наблюдения, согласно которым блокатор НМДА- рецепторов кетамин устранял у грызунов прояв- ления поведенческой депрессии, вызванной как наличием воспаления, так и действием провоспа- лительного липополисахарида, а эффект кетамина устранялся блокатором АМРА-рецепторов NBQX [27, 33]. В то же время причина усиления ответов проек- ционных нейронов прелимбической области, опо- средуемых активацией НМДА-рецепторов, пока остается непонятной (рис. 2). Очевидно, что это не связано с усилением пресинаптического высвобож- дения глутамата, поскольку амплитуда «быстрых» ВПСП снижается. Не исключено, что данный эф- фект связан с ослаблением 5-НТ-эргических влия- ний, поскольку серотонин через посредство 5-НТ1А- рецепторов обусловливает тоническую негативную регуляцию GluN2B-содержащих НМДА-рецепторов в постсинаптических уплотнениях [34]. Наконец, воспаление и боль приводят к развитию неодина- ковых нейропластических процессов в дорсальных и вентральных отделах мПФК. На фоне вызванно- го хронической нейропатической болью депрессив- ного синдрома наблюдали увеличение экспрессии GluN2B-содержащих НМДА-рецепторов и усиле- ние постсинаптических ответов на локальную ак- тивацию у нейронов слоев 2/3, но не слоя 5 ППК [35, 36]. Связанная с действием хронической боли позитивная регуляция (up-regulation) активности НМДА-рецепторов в нейронах ППК может быть обусловлена усилением экспрессии рецепторных субъединиц или/и являться следствием усиления их фосфорилирования. Установлено, однако, что пози- тивная регуляция GluN2B-субъединиц на фоне хро- нической нейропатической боли не сопровождается усилением степени фосфорилирования этих субъ- единиц [37]. Другая переднемозговая структура, вовлечен- ная в развитие депрессивного синдрома в услови- ях действия хронической боли или воспаления, – миндалевидный комплекс. Как установлено, оба упомянутых патологических процесса иницииру- ют развитие своеобразной формы нейропластично- сти в ядрах миндалины, которая проявляется в пер- манентном повышении активности нейронов этих ядер. Так, введение бактериального липополисаха- рида, которое имитирует воспалительный процесс у животных, вызывает существенное повышение активности амигдалярных нейронов. О таком по- вышении можно судить по экспрессии белка c-Fos в центральном ядре миндалины (ЦМ) и (в меньшей степени) в БЛМ. На поведенческом уровне гипер- активация миндалины сопровождалась снижением двигательной и исследовательской активности крыс в «открытом поле» и повышением уровня тревож- ности [38]. fMRI-исследования у людей с наличи- ем воспалительных процессов позволили выявить значительное увеличение степени активации мин- далины в условиях предъявления угрожающих сти- мулов [39]. При ноцицептивных воздействиях, как и при воспалении, происходит возбуждение нейро- нов центрального ядра амигдалярного комплекса. Действительно, ноцицептивная стимуляция поверх- ностных или глубоких тканей вызывает возбужде- ние нейронов ЦМ и БЛМ. Сенситизация нейронов миндалины при действии болевых раздражителей опосредована активацией метаботропных глутамат- ных (1/5) и НМДА-рецепторов [40]. Введение бло- каторов кортиколибериновых (CRF1)-рецепторов в ЦМ либо его разрушение с помощью иботеновой кислоты, а также деструкция БЛМ препятствова- ли развитию хронической нейропатической боли и повышению уровня тревожности у животных [41, 42]. Поскольку между ПФК и миндалевидным комплексом существуют двусторонние связи, воз- никает вопрос о механизме развития гиперактив- ности миндалины при депрессивном синдроме раз- личного генеза. Связана ли такая гиперактивность NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4408 И. И. АБРАМЕЦ, Д. В. ЕВДОКИМОВ, Ю. В. СИДОРОВА с таламическими или кортикальными влияниями? Учитывая наличие и прямых, и опосредованных та- ламусом связей между упомянутыми структурами, однозначно решить эту проблему пока не представ- ляется возможным [43]. Хроническое воспаление и сопутствующая ему хроническая боль обусловливают инициацию пла- стических изменений нейронов и в другой лимбиче- ской структуре – ПЯ. Непродолжительное болевое влияние действует как аверсивный стимул, снижая уровень ДА в ПЯ и подавляя активность проекци- онных нейронов этого ядра. Прекращение же бо- левого воздействия приводит к повышению уровня ДА в упомянутом ядре и облегчению активности его нейронов и воспринимается как вознагражде- ние [44]. В то же время вызываемая воспалением хроническая боль устраняет эффект вознагражде- ния после выключения непродолжительного тер- мального ноцицептивного воздействия [45]. Наблю- даемую феноменологию связывают с уменьшением объема ПФК и ослаблением кортико-аккумбентных связей [46]. Следует, однако, признать, что нейро- химические и синаптические механизмы снижения активности средних шипиковых нейронов ПЯ в ус- ловиях действия хронической боли и воспаления окончательно не выяснены. ДЕПРЕССИВНЫЙ СИНДРОМ, СВЯЗАННЫЙ С ЗАВИСИМОСТЬЮ ОТ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ АГЕНТОВ После отмены поступления фармакологических агентов, вызывающих развитие зависимости, у ин- дивидуумов развиваются психопатологические ре- акции, которые являются компонентами континуу- ма депрессивного синдрома. К числу таких реакций относят снижение мотиваций, беспомощность, ан- гедонию, нарушения сна и аппетита, повышение тревожности и др. В основе этих нарушений ле- жат различные формы вызванной действием фар- макологических веществ адаптивной пластичности нейронных ансамблей ВТО, ПЯ и ПФК [47]. Данные об изменениях нейрохимических про- цессов в ПФК, происходящих в условиях разви- тия фармакологической зависимости, очень скуд- ны. В условиях эксперимента после прекращения самовведения героина в ПФК были выявлены уси- ление эндоцитоза GluА2-субъединиц и снижение отношения АМРА-/НМДА-рецепторов [48], хотя в процессе введения упомянутого опиата эффек- тивность глутаматергической передачи не изменя- лась. В течение 14 дней после отмены кокаина на- блюдали усиление экспрессии GluN2B-субъединиц НМДА-рецепторов в ППК [49] и усиление транс- порта указанных рецепторов в синаптосомы. В этих же условиях усиливалась экспрессия нейротрофина (BDNF) в мПФК крыс, отмечалась негативная регу- ляция ГАМКА-рецепторов и повышалась функцио- нальная активность НМДА-рецепторов [50] в пира- мидных нейронах слоя 5 мПФК. Фармакологические вещества, вызывающие раз- витие зависимости, индуцируют усиление пластич- ности в ГАМК-эргических нейронах ПЯ. Это ин- терпретируется как адаптационный феномен. В срезах мозга мышей, исследуемых спустя две не- дели после прекращения хронического введения кокаина, амплитуды постсинаптических АМРА- токов в синапсах, образованных аксонами нейро- нов мПФК и дендритами нейронов раковины ПЯ, были увеличенными. Это сопровождалось ростом мембранной экспрессии АМРА-рецепторов [51, 52]. Интересно, что индуцируемое с помощью вирусов увеличение экспрессии GluA2-субъединиц в ПЯ или введение в данную структуру АМРА усили- вало вознаграждающее действие кокаина и восста- навливало у животных потребность получать этот агент после его отмены [53]. Необходимо отметить, что если в синапсах средних шипиковых нейронов ПЯ интактных животных преобладают АМРА-ре- цепторы, содержащие в себе GluA2-cубъединицу, то через шесть недель после прекращения са- мовведения кокаина относительное количество АМРА-рецепторов с GluA1-cубъединицей возрас- тает. Кроме того, через один-два дня после пре- кращения повторного введения кокаина в раковине ПЯ увеличивалось количество «молчащих» синап- сов с НМДА-рецепторами, имеющими GluN2B- субъединицу [54]; это создает предпосылки для увеличения мембранной экспрессии АМРА-рецеп- торов и отношения АМРА-/НМДА-рецепторов. В период отмены вызывающих развитие зави- симости агентов эффективность глутаматергиче- ских синапсов ДА-эргических нейронов ВТО изме- няется. Это проявлялось в увеличении отношения АМРА-/НМДА-рецепторов. Измерения элементар- ных синаптических реакций нейронов ВТО пока- зали, что в течение длительного времени после прекращения введения кокаина амплитуды ВПСТ, опосредуемых активацией АМРА-рецепторов и ка- налов входящего тока, увеличиваются, а амплиту- ды НМДА-ВПСТ снижаются. Это объясняет, по- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4 409 ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ чему в указанных синапсах ослаблена длительная потенциация (ДП), но усилена длительная депрес- сия (ДД) синаптической передачи [55, 56]. Рост амплитуд АМРА-ВПСТ не является следствием увеличения количества постсинаптических АМРА- рецепторов; в данном случае происходит измене- ние их субъединичной композиции. Количество со- держащих GluA2-субъединицу АМРА-рецепторов снижается, и они замещаются обладающими более высокой элементарной проводимостью АМРА-ре- цепторами, в которых GluA2-субъединицы отсут- ствуют [57]. Эта вызываемая кокаином синапти- ческая пластичность является НМДА-зависимой, поскольку обусловлена активацией ДА-рецепторов D1/D5 нейронов ВТО и ростом активности НМДА- рецепторов [58]. В то же время природа наблюда- емой негативной регуляции НМДА-рецепторов в ДА-эргических нейронах ВТО пока не ясна. ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ РАЗНЫХ ВАРИАНТАХ ДЕПРЕССИВНОГО СИНДРОМА Таким образом, рассмотренные варианты депрес- сивного синдрома характеризуются рядом специ- фических нейрофизиологических и нейрохими- ческих проявлений, однако им присущи и общие черты. Это относится прежде всего к угнетению активности вентромедиального отдела ПФК (пре- лимбической и инфралимбической областей). В то же время повышается активность БЛМ и (отчасти) ПЯ. Именно изменения активности указанных це- ребральных областей и определяют общие пове- денческие проявления депрессивных синдромов различного генеза. Прежде всего это касается анге- донии, которая проявляется у экспериментальных животных в снижении электрической возбудимо- сти зон мозга, вовлеченных в реализацию реак- ции вознаграждения в условиях самостимуляции, в ослаблении предпочтения приема раствора са- харозы, в усилении вознаграждающего действия приема фармакологических веществ, вызывающих развитие зависимости, и росте количества попы- ток их получения. Согласно существующим пред- ставлениям, в основе ангедонии при разных вари- антах депрессивного синдрома лежит нарушение функционирования глутаматергических кортико- аккумбентных связей вследствие снижения актив- ности нейронов слоя 5 мПФК и гомеостатического увеличения хемосенситивности постсинаптиче- ских АМРА-рецепторов средних шипиковых ней- ронов ПЯ [59]. В ПЯ и орбитофронтальной коре формируется сигнал удовольствия, для чего необ- ходима активация в нейронах указанных структур µ-опиоидных, эндоканнабиноидных и ГАМКА-ре- цепторов. Орбитофронтальная кора посылает ин- формацию о вероятном получении удовольствия от вознаграждения в ППК (которая определяет воз- можные затраты для достижения вознаграждения) и мПФК. В последней структуре формируется ре- шение о реализации действия, приносящего возна- граждение. В свою очередь, мПФК посылает глута- матергические афферентные входы в ПЯ, нейроны которого, помимо упомянутых, дополнительно по- лучают входы от ДА-эргических нейронов ВТО и глутаматергических нейронов миндалины. Взаи- модействие мПФК и ПЯ обеспечивает формирова- ние мотивации целенаправленного поведенческого акта, запланированного в мПФК [60]. Таким обра- зом, угнетение активности мПФК, с одной сторо- ны, приводит к угнетению гедонического сигнала о вознаграждении, а с другой – к суппрессии моти- вированного поведения. В частности, это проявля- ется в увеличении времени иммобилизации в тесте форсированного плавания при депрессивном син- дроме, индуцированном хроническим воспалением и хроническим повышением уровня ГК [6, 27]. Одним из поведенческих проявлений депрессив- ного синдрома является аномальное повышение уровня тревожности [5, 6, 27]. Развитие тревоги и страха связывают с изменением активности нейро- нов ядер миндалины, септо-гиппокампального ком- плекса, центрального серого вещества и некоторых других мозговых структур [61]. Можно думать, что повышение уровня тревожности при рассматрива- емых вариантах депрессивного синдрома связано с нарушением взаимодействия мПФК и миндали- ны. Аксоны проекционных нейронов вентрального отдела мПФК оканчиваются на дендритах ГАМК- эргических интернейронов интеркалятной клеточ- ной массы, которые обеспечивают угнетение эф- ферентной активности миндалины. Ослабление активности мПФК способствует росту активации амигдалярных проекционных нейронов. Кроме того, гормоны стресса и провоспалительные цито- кины существенно повышают активность БЛМ, что и определяет высокий уровень тревожности. Дей- ствительно, и электрическая, и химическая стиму- ляция миндалины существенно повышают этот уро- вень, а повреждение или выключение ЦМ или БЛМ NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4410 И. И. АБРАМЕЦ, Д. В. ЕВДОКИМОВ, Ю. В. СИДОРОВА оказывает анксиолитическое действие [62, 63]. При депрессивных синдромах различного гене- за нарушается поведенческая гибкость, искажает- ся оценка текущей ситуации, затрудняются выбор правильного решения и его реализация. Действи- тельно, в условиях вызванной хроническим воспа- лением и высоким уровнем ГК поведенческой де- прессии существенно нарушаются процессы как обучения, так и воспроизведения навыка условно- рефлекторной реакции активного избегания [6, 27]. Указанные когнитивные нарушения связаны с угне- тением активности пирамидных нейронов глубо- ких слоев вентромедиальной ПФК. Действительно, разрушение прелимбической и инфралимбической областей мПФК обусловливает существенные на- рушения рабочей памяти, реакции избегания, экс- тинкцию условнорефлекторной реакции страха [64–66]. ВОЗМОЖНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИВНОГО СИНДРОМА В соответствии с последней модернизированной версией классической моноаминовой гипотезы генеза депрессии считают, что во время очеред- ного эпизода монополярной депрессии имеет ме- сто повышение активности моноаминоксидазы А (МАО-А), приводящее к усилению деградации се- ротонина и НА и снижению интенсивности их мо- дулирующего влияния на нейроны лимбических структур. Изменения же плотности транспорте- ров моноаминов играют в снижении уровня моно- аминов в мозгу второстепенную роль [67]. Таким образом, представляется очевидным, что только в случае наличия «чистого» моноаминдефицитного депрессивного синдрома наиболее эффективным средством его лечения будет использование раз- ных функциональных классов антидепрессантов, обеспечивающих наиболее эффективное ослабле- ние проявлений дефицита моноаминов [68]. По- скольку действие традиционных антидепрессантов ориентировано преимущественно на транспортеры моноаминов, в таких условиях вряд ли можно ожи- дать 100 %-ной терапевтической эффективности подобных фармакологических агентов. Действи- тельно, в рандомизированных плацебоконтролиру- емых исследованиях терапевтической активности антидепрессанта циталопрама при разных формах депрессии было выявлено, что ремиссия достига- лась только в 28 % случаев; в остальных же сохра- нялись резидуальные симптомы, обусловливающие угрозу рецидивирования заболевания [69]. Поэто- му лечение депрессивного синдрома с помощью психофармакологических средств первого ряда, т. е. антидепрессантов, требует использования до- полнительных лекарственных средств, усиливаю- щих действие последних. Если депрессивный синдром сочетается с гипер- кортизолемией, это, как отмечалось ранее, приво- дит к повышению уровня глутамата во внеклеточ- ных пространствах лимбических структур делая необходимой соответствующую коррекцию. Для коррекции, наряду с антидепрессантами, желатель- но использовать такие лекарственные вещества, как рилузол и цефтриаксон, которые усиливают глиаль- ный клиренс глутамата и обнаруживают антиде- прессантподобную активность и в эксперименталь- ных, и в клинических условиях [70, 71]. Помимо указанных, препаратами выбора для терапии данно- го варианта депрессивного синдрома, кроме анти- депрессантов, могут быть блокаторы или негатив- ные аллостерические модуляторы mGluR 2 и 3 (ве- щества типа MGS0039 или LY341495). Активация имеющих пресинаптическую локализацию упомя- нутых высокоаффинных метаботропных глутамат- ных рецепторов 2 и 3 угнетает пресинаптическое высвобождение медиатора в условиях повышения внеклеточного уровня глутамата, а антагонисты этих рецепторов устраняют функциональный си- наптический дефицит указанного нейротрансмит- тера в вентромедиальных отделах мПФК [72, 73]. В связи с тем, что в условиях избытка ГК на- блюдается негативная регуляция активности пост- синаптических GluA1-содержащих АМРА-рецеп- торов, синаптическая передача в ПФК угнетается. Последствия упомянутой регуляции АМРА-рецеп- торов могут быть ослаблены антидепрессантами, которые усиливают фосфорилирование и повы- шают хемосенситивность этих рецепторов [74]. В свою очередь, действие антидепрессантов может быть усилено ноотропами (АМРА-кинами), кото- рые уменьшают десенситизацию АМРА-рецепто- ров и усиливают ответы нейронов, вызываемые их активацией. В доклинических исследованиях эти вещества выявили антидепрессантподобную ак- тивность [75]. Наконец, в доклинических исследо- ваниях была также обнаружена антидепрессивная активность блокатора рецепторов ГК мифепристо- на, который ослабляет действие избытка ГК на лим- бические структуры мозга, усиливает нейрогенез в NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4 411 ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ зубчатой извилине и усиливает экспрессию АМРА- рецепторов во вновь образовавшихся зернистых нейронах [76]. В отличие от опосредуемых активацией АМРА- рецепторов «быстрых» ВПСП, амплитуда кото- рых в вентромедиальных отделах ПФК при рас- сматриваемых вариантах депрессивного синдрома снижается, синаптические ответы проекционных нейронов этой области, опосредуемые активаци- ей НМДА-рецепторов, изменяются в данной ситу- ации разнонаправленно. Наиболее обсуждаемая в указанном аспекте проблема – антидепрессивная активность блокатора НМДА-рецепторов кета- мина. В клинических исследованиях было убеди- тельно показано, что кетамин, который являет- ся высокоаффинным неконкурентным блокатором НМДА-рецепторов, в субанестетических дозах вы- зывает развивающийся в течение нескольких часов антидепрессивный эффект у пациентов, резистент- ных к действию традиционных антидепрессантов [77, 78]. Природа этого эффекта не ясна. Прежде всего, антидепрессивное действие кетамина связы- вают с изменениями глутаматергической синаптиче- ской передачи. В исследованиях с использованием методики микродиализа было показано, что кет- амин в низких дозах повышает, а в высоких анесте- тических дозах – понижает уровень внеклеточно- го глутамата в ПФК [79]. Однако, по логике вещей, в первом случае это должно оказывать продепрес- сивное действие: как отмечалось ранее, при хро- ническом стрессе и вызываемой им поведенческой депрессии уровень внеклеточного глутамата, угне- тающего быструю возбуждающую нейропередачу в лимбических структурах через посредство преси- наптических мГлуР 2/3 и внесинаптических НМДА- рецепторов, повышен. Считают, что кетамин в ис- пользуемых дозах блокирует НМДА-рецепторы в мембранах тонически активных интернейронов и деингибирует глутаматергическую передачу. На- блюдаемое повышение внеклеточного уровня глу- тамата связано, по-видимому, с усилением его пре- синаптического высвобождения, а не с угнетением клиренса данного трансмиттера. В этих условиях, с одной стороны, возрастает интенсивность актива- ции постсинаптических АМРА-рецепторов, а с дру- гой – уменьшается активация главным образом вне- синаптических НМДА-рецепторов. Справедливость такой гипотезы подтверждается наблюдениями, со- гласно которым блoкаторы АМРА-рецепторов пре- пятствуют развитию антидепрессивного действия кетамина [79]. Установлено также, что активация синаптических АМРА-рецепторов на фоне действия кетамина достаточно быстро активирует сигналь- ный путь mTOR в нейронах мПФК. Это приводит к усилению экспрессии синаптических сигнальных белков, образованию новых дендритных шипиков и усилению синаптогенеза [80]. В то же время в пла- цебоконтролируемых клинических исследовани- ях было обнаружено, что низкоаффинный неконку- рентный блокатор НМДА-рецепторов мемантин не обладает антидепрессивной активностью [81], хотя и демонстрирует определенные позитивные эффек- ты при нейродегенеративных заболеваниях ЦНС, в частности при болезни Альцгеймера. Это послу- жило основанием для предположения, что антиде- прессивная активность кетамина обусловлена бло- кадой не НМДА-рецепторов, а катионных каналов, активируемых гиперполяризацией и циклическими нуклеотидами (НСN) [82]. Однако у другого обще- го анестетика пропофола (который, как и кетамин, блокирует НСN-каналы, но практически не влияет на НМДА-рецепторы) антидепрессивное действие не было выявлено. Кажущееся противоречие между наличием антидепрессивной активности у кетамина и ее отсутствием у мемантина может быть разреше- но на основе допущения о неодинаковой аффинно- сти блокаторов к НМДА-рецепторам разных типов, имеющим различную субъединичную композицию (GluN1/GluN2A, GluN1/GluN2B и GluN1/GluN2A/ GluN2B). Действительно, у неселективных блока- торов сродство к НМДА-рецепторам разных подти- пов неодинаково [83]. Так, кетамин в субанестети- ческих дозах (ЕС50 = 2.7 мкМ) снижал γ-осцилляции в слое 5 зрительной коры крыс и облегчал сопряже- ние активности слоев 3 и 5 в данной полосе частот, причем этот эффект воспроизводился при действии селективных блокаторов НМДА-рецепторов, имею- щих GluN2B-субъединицу [84]. Кроме того, блоки- рование содержащих данную субъединицу НМДА- рецепторов снижает активность ГАМК-эргических интернейронов и ослабляет их тоническое тормоз- ное влияние на кортикальные проекционные нейро- ны. В последних наблюдается усиление экспрессии GluA1-содержащих АМРА-рецепторов [85, 86]. По- этому выглядит вполне логичным, что в эксперимен- тальных и клинических условиях именно селектив- ные блокаторы GluN1/GluN2B-НМДА-рецепторов ифенпродил и траксопродил обнаруживали анти- депрессивную активность [79, 87]. Можно думать, что кетамин в малых дозах блокирует преимуще- ственно GluN2B-содержащие НМДА-рецепторы. В больших же дозах этот агент (как, вероятно, и ме- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4412 И. И. АБРАМЕЦ, Д. В. ЕВДОКИМОВ, Ю. В. СИДОРОВА мантин) блокирует НМДА-рецепторы и других под- типов, что вызывает понижение уровня глутамата в лимбических структурах [79, 88] и препятствует развитию антидепрессивного действия. Тем не ме- нее, хотя повышение уровня внеклеточного глута- мата играет определенную роль в антидепрессивном действии блокаторов НМДА-рецепторов, подоб- ный сдвиг, вероятно, не является ведущим факто- ром. Таковым, очевидно, необходимо признать обу- словленную блокированием НМДА-рецепторов по- зитивную регуляцию сигнального пути mTOR, что приводит к образованию новых дендритных ши- пиков и глутаматергических синапсов [80]. Увели- чение количества глутаматергических синапсов в кортикальных пирамидных нейронах способствует увеличению соотношения GluN2А/GluN2B в связи с тем, что тоническая активация имеющих синаптиче- скую локализацию и GluN2А-GluN2А-содержащих НМДА-рецепторов угнетает экспрессию НМДА- рецепторов с субъединичной композицией GluN1/ GluN2B. При активации синаптических НМДА- рецепторов с GluN2А-субъединицей наблюда- ется позитивная регуляция циклинзависимой киназы 5 (Cdk5), которая фосфорилирует у GluN2B- субъединицы остаток серина в позиции 1116, а это усиливает эндоцитоз таких субъединиц [89, 90]. То- ническая активация синаптических GluN1/GluN2А- НМДА-рецепторов улучшает функциональное со- стояние нервных клеток, в то время как активация внесинаптических НМДА-рецепторов с субъединич- ной композицией преимущественно GluN1/GluN2B индуцирует повреждение и гибель нейронов [91]. Поэтому можно думать, что кетамин в субанесте- тических дозах и селективные блокаторы GluN2B- содержащих НМДА-рецепторов позитивно влияют на функциональную активность проекционных ней- ронов лимбической системы и угнетают их апоптоз. Это является основой антидепрессивной активности антагонистов НМДА-рецепторов. В связи с этим пе- ред химиками и фармакологами встает задача соз- дания фармакологических средств, способных по- вышать хемосенситивность GluN2А-содержащих рецепторов и/или блокировать НМДА-рецепторы с GluN2B-субъединицей. Теоретической основой для такого поиска является наличие существенных мор- фофункциональных различий у рецепторов двух данных подтипов. Заслуживает также внимания раз- работка низкомолекулярных позитивных модулято- ров Сdк5, которые будут усиливать действие блока- торов НМДА-рецепторов с GluN2В-субъединицей. При депрессивном синдроме в условиях зависи- мости от фармакологических агентов в синапсах ГАМК-эргических нейронов ПЯ и ДА-эргических нейронов ВТО уменьшается количество рецепто- ров, обладающих GluА2-субъединицей. Замещение этих рецепторов кальцийпроницаемыми АМРА- рецепторами с GluA1-субъединицей и гомомер- ными или гетеромерными GluA1/GluA3-АМРА- рецепторами повышает возбудимость нейронов упомянутых структур и ухудшает их функциональ- ное состояние. Данные изменения лежат в основе угнетения мотиваций и развития ангедонии. Пред- ставляется логичным, что нормализовать функци- ональную активность проекционных нейронов ПЯ и ВТО можно с помощью блокаторов АМРА-рецеп- торов, проницаемых для Са2+ (аналогов 1-нафтил- ацетилспермина). Для ослабления характерной для всех форм зависимости от фармакологических ве- ществ ангедонии необходима разработка фармако- логических веществ с широким нейрохимическим спектром. Прототипом подобных веществ является модафинил, который умеренно ингибирует транс- портер ДА, снижает высвобождение ГАМК, но уси- ливает высвобождение глутамата нейронами и гли- ей и является агонистом орексиновых рецепторов [92]. Модафинил уже используют для усиления эф- фекта фармакотерапии ангедонии при разных фор- мах лекарственной зависимости. Установлено, что хроническое введение препа- ратов лития обеспечивает уменьшение количества обострений биполярной депрессии [93], т. е. это- му психофармакологическому средству присуще выраженное профилактическое действие в данном аспекте. Вырисовывается перспектива разработ- ки средств, обладающих профилактической актив- ностью в отношении обострений и в условиях мо- нополярной депрессии. В ряде случаев при этом заболевании причиной обострения являются стрес- согенные ситуации и гиперкортизолемия [67]. Име- ются свидетельства того, что хронический стресс и хроническое воздействие ГК усиливают экспрес- сию и повышают активность МАО А; это приводит к дефициту моноаминов в лимбических структурах мозга и образованию в последних перекисных сво- бодных радикалов, которые повреждают нейроны и могут вызывать их гибель [94]. Не исключено, что в стрессогенных ситуациях для профилактики обо- стрений депрессии могут быть использованы бло- катор ГК рецепторов мифепристон в комбинации с ингибиторами МАО А, например пиразидолом и антиоксидантами. NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4 413 ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ Настоящая публикация (обзор) не была связана непо- средственно с какими-либо исследованиями на людях или животных. Собственные исследования авторов, цитируемые в данной работе, были проведены в соответствии с положе- ниями Европейской Конвенции о защите животных, которые используются для исследовательских и иных научных це- лей (86/609/ЕЕС, 1986, Страсбург), и нормативами Комитета по биоэтике Донецкого национального медицинского уни- верситета МЗ Украины. Авторы настоящей работы – И. И. Абрамец, Д. В. Ев- докимов и Ю. В. Сидорова – подтверждают отсутствие конфликтов любого рода, касающихся коммерческих или финансовых отношений, отношений с организациями или лицами, которые каким-либо образом могли быть связаны с исследованиями, и взаимоотношений соавторов обзора. I. I. Абрамець1, Д. В. Євдокiмов1, Ю. В. Сидорова1 ДОСЛIДЖЕННЯ НЕЙРОФIЗIОЛОГIЧНИХ ТА НЕЙРОХIМIЧНИХ МЕХАНIЗМIВ ДЕПРЕСИВНИХ СТАНІВ ТА ПОШУКИ НОВИХ НАПРЯМКIВ ЇХ ЛIКУВАННЯ 1Донецький нацiональний медичний унiверситет МОЗ України (Україна). Р е з ю м е Стан депресії – загрожуюча життю важка психічна патоло- гія, яка щороку охоплює все більшу кiлькiсть людей. Депре- сія підвищує ризики суїциду та розвитку серцево-судинних, метаболічних та інших захворювань. Терапія депресивно- го синдрому на сьогодні є недостатньо ефективною. Труд- нощі терапії даного синдрому в значній мірі зумовлені тим, що вiн являє собою континуум субсиндромiв з різною нейрофiзiологiчною та нейрохiмiчною природою. В даному огляді розглядаються функціональні зміни в трьох основ- них лiмбiчних структурах – медiальнiй префронтальнiй корi, прилеглому ядрі та базолатеральному ядрi мигдалика – при поведiнковiй депресії у тварин, індукованій повтор- ним уведенням глюкокортикоїдiв, хронічними запаленням/ болем або абстинентним синдромом після вiдмiни фармако- логічних агентів, якi викликають розвиток залежності. На підставі виявлених функціональних порушень у нейронних ансамблях вказаних лiмбiчних структур пропонується низка можливих шляхів оптимізації терапії депресивного синдро- му в різних варіантах. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. C. D. Mathers and D. Loncar, “Projections of global mortality and burden disease from 2002 to 2030,” PloS Med., 3: e442. doi 10.1371 (2007). 2. G. S. Malhi, J. Moore, and P. McGuffin, “The genetics of major depressive disorder,” Current Psychiat. Rep., 2, No. 2, 165-169 (2000). 3. J. Harro and L. Oreland, “Depression as a spreading adjustment disorder of monoaminergic neurons: a case for primary implications of the locus coeruleus,” Brain Res. Rev., 38, No. 1, 79-128 (2001). 4. F. Holsboer, “The corticosteroid receptor hypothesis of depression,” Neuropsychopharmacology, 23, No. 3, 477-501 (2000). 5. E. J. Nestler, M. Barrot, R. J. DiLeone, et al., “Neurobiology of depression,” Neuron, 28, No. 1, 13-25 (2002). 6. Ю. В. Сидорова, Д. В. Евдокимов, О. Г. Образцова и др., “Нейрохимические механизмы нарушений психических проце ссов при длительном массивном введении глюкокортикоидов и вероятные пути их коррекции”, Нейронауки: теорет. и клин. аспекты, 10, № 1, 139-144 (2014). 7. E. Y. Yuen, J. Wei, W. Liu, et al., “Repeated stress causes cognitive impairment by suppressing glutamate receptor expression and function in prefrontal cortex,” Neuron, 73, No. 5, 962-977 (2012). 8. C. A. Heidbreder and H. J. Groenewegen, “The medial prefrontal cortex in the rat: evidence for dorso-ventral d is t inct ion based upon funct ional and anatomical characteristics,” Neurosci. Biobehav. Rev., 27, No. 3, 555-579 (2003). 9. B . Moghaddam, “S t ress ac t iva t ion o f g lu tamate neurotransmission in the prefrontal cortex: implications for dopamine-associated psychiatric disorders,” Biol. Psychiat., 51, No. 6, 775-787 (2002). 10. B. K. Yamamoto and L. P. Reagan, “The glutamatergic system in neuronal plasticity and vulnerability in mood disorders,” Neuropsychiat. Dis. Treat., 2, No. 1, 7-14 (2006). 11. E. R. Almeida, A. P. Tomazi, G. F. Godinho, et al., “Effects of depressive-like behavior of rats on brain glutamate uptake,” Neurochem. Res., 35, No. 8, 1164-1171 (2010). 12. L. A. Yarzylo and H.-Y. Man, “Parasynaptic NMDA receptor signaling couples neuronal glutamate transporter function to AMPA receptor synaptic distribution and stability,” J. Neurosci., 32, No. 7, 2552-2563 (2012). 13. E. Martisova, M. Solas, I. Horrillo, et al., “Long lasting effects of early-life stress on glutamatergic /GABAergic circuitry in the rat hippocampus,” Neuropharmacology, 62, Nos. 5/6, 1944-1953 (2012). 14. B. Roosendaal, B. S. McEwen, and S. Chattarji, “Stress, memory and amygdala,” Nat. Rev. Neurosci., 10, No. 4, 423- 433 (2009). 15. P. A. Rodriguez Manzanares, N. A. Isoardi, H. F. Carrer, and V. A. Molina, “Previous stress facilitates fear memory, attenuates GABAergic inhibition, and increases synaptic plasticity in the rat basolateral amygdala,” J. Neurosci., 25, 8725-8734 (2005). 16. S. Duvarci and D. Pare, “Glucocorticoids enhance the excitability of principal basolateral amygdala neurons,” J. Neurosci., 27, 4482–4491 (2007). 17. R. Mitra, S. Jadhav, B. S. McEwen, et al., “Stress duration modulates the spatiotemporal patterns of spine formation in the basolateral amygdala,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, No. 9, 9371-9376 (2005). 18. A. Vyas, R. Mitra, B. S. Shankaranarayana Rao, and S. Chattarji, “Chronic stress induces contrasting patterns of dendritic remodeling in hippocampal and amygdaloid NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4414 И. И. АБРАМЕЦ, Д. В. ЕВДОКИМОВ, Ю. В. СИДОРОВА neurons,” J. Neurosci., 22, No. 25, 6810-6818 (2002). 19. A. Vyas, S. Jadhav, and S. Chattarji, “Prolonged behavioral stress enhances synaptic connectivity in the basolateral amygdala,” Neuroscience, 143, No. 2, 387-393 (2006). 20. P. V. Piazza and M. Le Moal, “Glucocorticoids as a biological substrate of reward: physiological and pathophysiological implications,” Brain Res. – Brain Res. Rev., 25, No. 3, 359- 372 (1997). 21. P. O’Donnell, J. Greene, N. Pabello, et al., “Modulation of cell firing in the nucleus accumbens,” Ann. New York Acad. Sci., 877, No. 1, 157-175 (1999). 22. .M. R. Campioni, M. Xu, and D. S. McGehee, “Stress-induced changes in nucleus accumbens glutamate synaptic plasticit,” J. Neurophysiol., 101, No. 6, 3192-3198 (2009). 23. M. B. Kelz, J. Chen, W. A. Carlezon, Jr., et al., “Expression of the transcription factor deltaFosB in the brain controls sensitivity to cocaine,” Nature, 401, No. 6750, 272–276 (1999). 24. S. Omoigui, “The biochemical origin of pain: The origin of all pain is inflammation and the inflammatory response. Part 2 of 3 - Inflammatory profile of pain syndromes,” Med. Hypotheses, 69, No. 6, 1169-1178 (2007). 25. C. Raison, L. Capuron, and A. Miller, “Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression,” Trends Immunol., 27, No. 1, 24-31 (2006). 26. A. M. Myint, B. E. Leonard, H. W. Steinbusch, and Y. K. Kim, “Th1, Th2, and Th3 cytokines alterations in major depression,” J. Affect. Disord., 88, No. 1, 167-173 (2005). 27. Ю. В. Сидорова, О. Г. Образцова, Д. В. Евдокимов и др., “Нейрофизиологические и нейрохимические механизмы нарушения поведения у крыс с хроническим воспалением”, Нейрофизиология/Neurophysiology, 35, № 3, 228-240 (2013). 28. D. Humphreys, L. Schlesinger, M. Lopez, and V. Araya, “Inter leukin-6 product ion and deregulat ion of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with major depressive disorders,” Endocrine, 30, No. 4, 371-376 (2006). 29. N. Uceyler, T. Eberle, R. Rolke, et al., “Differential expression patterns of cytokines in complex regional pain syndrome,” Pain, 132, Nos. 1/2, 195-205 (2007). 30. X. Zang, X. Xin, Y. Dong, et al., “Surgical imcision-induced nociception causes cognitive impairment and reduction in synaptic NMDA receptor 2B in mice,” J. Neurosci., 33, No. 45, 17737-17748 (2013). 31. G. Ji and V. Neugebauer, “Pain-related deactivation of medial prefrontal cortical neurons involves mGluR 1 and GABAA receptors,” J. Neurophysiol., 106, No. 5, 2642-2652 (2011). 32. L. McNally, Z. Bhagwagar, and J. Hannestad, “Inflammation, glutamate and glia in depression: a literature review,” CNS Spectr., 13, No. 6, 501-510 (2008). 33. A. K. Walker, D. P. Budac, S. Bisulco, et al., “NMDA receptor blockade by ketamine abrogates lipopolysaccharide- induced depressive-like behavior in C57BL/6J mice,” Neuropsychopharmacology, 38, No. 9, 1609-1616 (2013). 34. E. T. Yuen, Q. Jiang, P. Chen, et al., “Serotonin 5-HT1A receptors regulate NMDA receptor channels through a microtubule-dependent mechanism,” J. Neurosci., 25, No. 23, 5488-5501 (2005). 35. F. Wei, G. D. Wang, G. A. Kerchner, et al., “Genetic enhancement of inflammatory pain by forebrain NR2B overexpression,” Nat. Neurosci., 4, No. 1, 164-169 (2001). 36. F. Wei, K. I. Vadakkan, H. Toyoda, et al., “Calcium calmodulin- stimulated adenylyl cyclases contribute to activation of extracellular signal-regulated kinase in spinal dorsal horn neurons in adult rats and mice,” J. Neurosci., 26, No. 3, 851- 861 (2006). 37. M. Zhuo, “Upregulation of forebrain NMDA NR2B receptors contributes to behavioral sensitization after inflammation,” Mol. Brain, 2, 4 (2009): doi.10.1186/1756-6606-2-4. 38. H. Engler, R. Doenlen, A. Engler, et al., “Acute amygdaloid response to systemic inflammation,” Brain Behav. Immunol., 25, No. 7, 1384-1392 (2011). 39. K. T. Inagaki, K. A. Muscatell, M. R. Irwin, et al., “Inflammation selectively enhances amygdala activity to social threatening images,” NeuroImage, 59, No. 10, 3222- 3226 (2012). 40. M. H. Ossipov, G. O. Dussor, and F. Porreca, “Central modulation of pain,” J. Clin. Invest., 120, No. 11, 3779-3787 (2010). 41. D. G. Rainnie, R. Bergeron, T. J. Sajdyk, et al., “Corticotrophin releasing factor-induced synaptic plasticity in the amygdala translates stress into emotional disorders,” J. Neurosci., 24, No. 14, 3471-3479 (2004). 42. Z. Li, J. Wang, L. Chen, et al., “Basolateral amygdala lesion inhibits the development of pain chronicity in neuropathic pain rats,” PloS One, Aug. 5, 8 (8): e70921. 43. G. Ji, H. Sun, Y. Fu, et al., “Cognitive impairment in pain through amygdala-driven prefrontal cortical deactivation,” J. Neurosci., 30, No. 15, 5451-5464 (2010). 44. M. R. Delgado, J. Li, D. Schiller, and E. A. Phelps, “The role of striatum in aversive learning and aversive prediction errors,” Trans. Roy. Soc. Lond. Ser. B, Biol. Sci., 363, No. 11, 3787-3800 (2008). 45. M. N. Baliki, P. Y. Geha, H. L. Fields, and A. V. Apkarian, “Predicting of pain and analgesia: nucleus accumbens response to noxious stimuli changes in the presence of chronic pain,” Neuron, 66, No. 1, 149-160 (2010). 46. M. N. Baliki, B. Petre, S. Torbey, et al., “Corticostriatal functional connectivity predicts transition to chronic pain,” Nat. Neurosci., 15, No. 9, 1117-1119 (2012). 47. C. Luscher and R. C. Malenka, “Drug-evoked synaptic plasticity: from molecular changes to circuit remodeling,” Neuron, 69, No. 4, 650-679 (2011). 48. M. C. van den Oever, N. A. Goriounova, K. W. Li, et al., “Prefrontal cortex AMPA receptor plasticity is crucial for cue- induced relapse to heroin-seeking,” Nat. Neurosci., 11, No. 8, 1053-1058 (2008). 49. O. Ben-Shahar, I. Obara, A. W. Ary, et al., “Extended daily access to cocaine results in distinct alterations in Homer 1b/c and NMDA receptor subunit expression within the medial prefrontal cortex,” Synapse, 63, No. 5, 598-609 (2009). 50. H. Lu, P. L. Cheng, B. K. Lim, et al., “Elevated BDNF after cocaine withdrawal facilitates LTP in medial prefrontal cortex by suppressing GABA inhibition,” Neuron, 67, No. 3, 821-833 (2010). 51. A. C. Boudreau, J. M. Reimers, M. Milovanovic, and M. E. Wolf, “Cell surface AMPA receptors in the rat nucleus accumbens increase during cocaine withdrawal but internalize after cocaine challenge in association with altered activation of mitogen-activated protein kinases,” J. Neurosci., 27, No. 39, 10621-10635 (2007). 52. S. Kourrich, P. E. Rothwell, J. R. Klug, and M. J. Thomas, “Cocaine experience controls bidirectional synaptic plasticity in the nucleus accumbens,” J. Neurosci., 27, No. 30, 7921- 7928 (2007). NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4 415 ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ 53. .N. Suto , L. M. Tanabe, J. D. Austin, et al. , “Pre- vious exposure to psychostimulants enhances the reinstatement of cocaine seeking by nucleus accumbens AMPA,” Neuropsychopharmacology, 29, No. 11, 2149-2159 (2004). 54. Y. H. Huang, Y. Lin, P. Mu, et al., “In vivo cocaine experience generates silent synapses,” Neuron, 63, No. 1, 40-47 (2009). 55. D. Saal, Y. Dong, A. Bonci, and R. C. Malenka, “Drugs abuse and stress trigger a common synaptic adaptation in dop- amine neurons,” Neuron, 37, No. 4, 577-582 (2003). 56. M. A. Ungless, J. L. Whistler, R. C. Malenka, and A. Bon- ci, “Single cocaine exposure in vivo induces long-term potentiation in dopamine neurons,” Nature, 411, No. 6873, 583-587 (2001). 57. M. Mameli, B. Balland, R. Luja´n, and C. Luscher, “Rapid synthesis andsynaptic insertion of GluR2 for mGluR-LTD in the ventral tegmental area,” Science, 317, No. 5811, 530-533 (2007). 58. B. Schilstrom, R. Yaka, E. Argilli, et al., “Cocaine enhances NMDA receptor-mediated currents in ventral tegmental area cells via dopamine D5 receptor-dependent redistribution of NMDA receptors,” J. Neurosci., 26, No. 33, 8549-8558 (2006). 59. K. C. Berridge and M. L. Kringelbach, “Affective neuroscience of pleasure: reward in humans and animals,” Psychopharmacology, 199, No. 3, 457-480 (2008). 60. A. Der-Avakian and A. Markou, “The neurobiology of anhedonia and other reward-related deficits,” Trends Neurosci., 35, No. 1, 68-77 (2012). 61. D. S. Charney and A. Deutch, “A functional neuroanatomy of anxiety and fear: implications for the pathophysiology and treatment of anxiety disorders,” Crit. Rev. Neurobiol., 10, No. 4, 419-446 (1996). 62. H. T. Blair, G. E. Schafe, E. P. Bauer, et al., “Synaptic plasticity in the lateral amygdala: a cellular hypothesis of fear conditioning,” Learning Memory, 8, No. 2, 229-242 (2001). 63. K. A. Goosens and S. Maren, “Contextual and auditory fear conditioning are mediated by the lateral, basal, and central amygdaloid nuclei in rats,” Learning Memory, 8, No. 2, 148- 155 (2001). 64. A. L. Jinks and I. S. McGregor, “Modulation of anxiety-related behaviors following lesions of the prelimbic or infralimbic cortex in the rat,” Brain Res., 772, No. 1, 181-190 (1997). 65. M. A. Morgan, L. M. Romanski, and J. E. LeDoux, “Extinction of emotional learning: contribution of medial prefrontal cortex,” Neurosci. Lett., 163, No. 2, 109-113 (1993). 66. M. E. Ragozzino, S. Adams, and R. P. Kesner, “Differential involvement of the dorsal anterior cingulate and prelimbic- infralimbic areas of the rodent prefrontal cortex in spatial working memory,” Behav. Neurosci., 112, No. 3, 293-303 (1998). 67. J. H. Meyer, N. Ginovart, A. Boovariwala, et al., “Elevated monoamine oxidase A levels in the brain: an explanation for the monoamine imbalance of major depression,” Arch. Gen. Psychiat., 63, No. 10, 1209-1216 (2006). 68. M. B. Keller, “Remission versus response: the new gold standard of antidepressant care,” J. Clin. Psychiat., 65, Suppl. 4, 53-59 (2004). 69. M. H. Trivedi, A. J. Rush, S. R. Wisniewski, et al., “Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice,” Am. J. Psychiat., 163, No. 1, 28-40 (2006). 70. E. R. de Kloet, M. Joels, and F. Holsboer, “Stress and the brain: from adaptation to disease,” Nat. Rev. Neurosci., 6, No. 4, 463-475 (2005). 71. C. L. Bowden, J. R.Calabrese, G. Sachs, et al., “A placebo- controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder,” Arch. Gen. Psychiat., 60, No. 3, 392- 400 (2003). 72. J. H. Krystal, S. J. Mathew, D. C. D’Souza, et al., “Potential psychiatric applications of metabotropic glutamate receptor agonists and antagonists,” CNS Drugs, 24, No. 8, 669-693 (2010). 73. H. Koike, M. Iijima, and S. Chaki, “Involvement of AMPA receptor in both the rapid and sustained antidepressant-like effects of ketamine in animal models of depression,” Behav. Brain Res., 224, No. 1, 107-111 (2011). 74. P. Sveningsson, H. Bateup, H. Qi, et al., “Involvement of AMPA receptor phosphorilation in antidepressant action with special reference to tianeptine,” Eur. J. Neurosci., 26, No. 12, 3509-3517 (2007). 75. S. Farley, K. Apazoglou, J. M. Witkin, et al., “Antidepressant- like effects of an AMPA receptor potentiator under a chronic mild stress paradigm,” Int. J. Neuropsychopharmacol., 13, No. 10, 1207-1218 (2010). 76. M. Llorens-Martín and J. L. Trejo, “Mifepristone prevents stress-induced apoptosis in newborn neurons and increases AMPA receptor expression in the dentate gyrus of C57/BL6 mice,” PloS One, 6 (11) (2011): e28376. 77. R. M. Berman, A. Cappiello, A. Anand, et al., “Antidepressant effects of ketamine in depressed patients,” Biol. Psychiat., 47, No. 3, 351-354 (2000). 78. C. A. Zarate, J. B. Singh, P. J. Carlson, et al., “A randomized trial of an NMDA antagonist in treatment-resistant major depression,” Arch. Gen. Psychiat., 63, No. 6, 856-864 (2006). 79. S. Maeng, C. A. Zarate, Jr., J. Du, et al., “Cellular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine: role of alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors,” Biol. Psychiat., 63, No. 3, 349-352 (2008). 80. N. Li, B. Lee, R. J. Liu, et al., “mTor-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists,” Science, 329, No. 5994, 959-964 (2010). 81. C. A. Zarate, J. B. Singh, J. A. Quiroz, et al., “A double-blind placebo-controlled study of memantine in major depression,” Am. J. Psychiat., 163, No. 1, 153-155 (2006). 82. L. Peng, B. Li, T. Du, et al., “Does conventional anti-bipolar and antidepressant drug therapy reduce NMDA-mediated neuronal excitation by downregulating astrocytic GluK2 function?” Pharmacol. Biochem. Behav., 100, No. 4, 712-725 (2012). 83. J. Neyton and P. Paoletti, “Relating NMDA receptor function to receptor subunit composition: limitations of the pharmacological approach,” J. Neurosci., 26, No. 5, 1331-1333 (2006). 84. H. Anver, P. D. Ward, A. Magony, and M. Vreugdenhil, “NMDA receptor hypofunction phase couples independent γ-oscillations in the rat visual cortex,” Neuropsychopharmacology, 36, No. 4, 519-528 (2011). 85. M. J. Kim, A. W. Dunah, Y. T. Wang, and M. Sheng, “Differential roles of NR2A- and NR2B-containing NMDA receptors in Ras-ERK signaling and AMPA receptor trafficking,” Neuron, 46, No. 3, 745-760 (2005). 86. J. E. Hanson, M. Weber, W. J. Meilandt, et al., “GluN2B antagonism affects interneurons and leads to immediate and persistent changes in synaptic plasticity, oscillations, and NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2015.—T. 47, № 4416 И. И. АБРАМЕЦ, Д. В. ЕВДОКИМОВ, Ю. В. СИДОРОВА behavior,” Neuropsychopharmacology, 38, No. 7, 1221-1233 (2013). 87. S. J. Mathew, H. K. Manji, and D. S. Charney, “Novel drugs and therapeutic targets for severe mood disorders,” Neuropsychopharmacology, 33, No. 11, 2080-2092 (2008). 88. H. van Wageningen, H. A. Jorgensen, K. Specht, and K. Hugdahl, “A 1H-MR spectroscopy study of changes in glutamate and glutamine (Glx) concentrations in frontal spectra after administration of memantine,” Cerebr. Cortex, 20, No. 4, 798-803 (2010). 89. J. Allyson, E. Dontigny, Y. Auberson, et al., “Blockade of NR2A-containing NMDA receptors induces tau phosphorilation in rat hippocampal slices,” Neural Plasticity, 2010, ID 340168 (2010) doi: 10. 1155/2010/340168. 90. F. Plattner, A. Hernandez, T. M. Kistler, et al., “Memory enhancement by targeting Cdk5 regulation of NR2B,” Neuron, 81, No. 5, 1070-1083 (2014). 91. F. X. Soriano and G. E. Hardingham, “Compartmentalized NMDA receptor signaling to survival and death,” J. Physiol., 584, No. 2, 381-388 (2007). 92. D. G. Ghahremani, G. Tabibnia, J. Monterosso, et al., “Effect of modafenil on learning and task-related brain activity in methamphetamine-dependent and healthy individuals,” Neuropsychopharmacology, 36, No. 5, 913-915 (2011). 93. L. Guilai, C. Browden, L. McElrosy, et al., “Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression,” Neuropsychopharmacology, 28, No. 10, 1374-1382 (2003). 94. J. Duncan, S. Johnson, and X.-M. Ou, “Monoamine oxidases in major depressive disorder and alcogolism,” Drug Discov. Therap., 6, No. 3, 112-122 (2012).

Исследования нейрофизиологических и нейрохимических механизмов депрессивных состояний и поиски новых направлений их лечения

Репозитарії

Схожі ресурси