Биофизический механизм парасимпатического возбуждения гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря: модельное исследование
С использованием формализма Ходжкина–Хаксли разработана компьютерная модель гладкомышечной клетки (ГМК) детрузора мочевого пузыря, включающая в себя присущие клеткам-прототипам основные типы ионных каналов и насосов, а также механизмы регуляции внутриклеточного кальция. На модели исследованы биоф...
Збережено в:
| Дата: | 2014 |
|---|---|
| Автори: | , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Russian |
| Опубліковано: |
Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
2014
|
| Назва видання: | Нейрофизиология |
| Онлайн доступ: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148302 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Биофизический механизм парасимпатического возбуждения гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря: модельное исследование/ С. М. Корогод, А. В. Коченов, И. А. Македонский // Нейрофизиология. — 2014. — Т. 46, № 4. — С. 327-334. — Бібліогр.: 32 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-148302 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1483022019-02-18T01:26:00Z Биофизический механизм парасимпатического возбуждения гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря: модельное исследование Корогод, С.М. Коченов, А.В. Македонский, И.А. С использованием формализма Ходжкина–Хаксли разработана компьютерная модель гладкомышечной клетки (ГМК) детрузора мочевого пузыря, включающая в себя присущие клеткам-прототипам основные типы ионных каналов и насосов, а также механизмы регуляции внутриклеточного кальция. На модели исследованы биофизические механизмы генерации потенциалов действия (ПД), необходимых для инициации сокращения, и кальциевых транзиентов в ответ на парасимпатическую активацию метаботропных М2/М3-холинорецепторов и коактивацию ионотропных Р2Х-пуринорецепторов. Модельная ГМК в ответ на толчок деполяризующего тока генерировала ПД, по ряду признаков подобный реальным ПД и сопровождающийся преходящим увеличением внутриклеточной концентрации кальция. Показана возможность генерации таких же ПД в ответ на преходящее увеличение проводимости каналов кальцийзависимого хлорного тока, сопровождаемое увеличением проводимости каналов, которые связаны с Р2Хрецепторами (соотношение проводимостей 95 к 5 %, как у прототипа). Для генерации ПД существенными были временн´ые соотношения процессов нарастания указанных проводимостей, имитирующих конечный эффект активации М2/М3- и Р2Х-рецепторов. Эти результаты, полученные на данной весьма упрощенной модели, позволяют рассматривать ее как приемлемую отправную точку для разработки более полных моделей (в частности, отображающих каскады метаболических реакций, которые запускаются парасимпатическим воздействием). З використанням формалізму Ходжкіна–Хакслі розроблено комп’ютерну модель гладеньком’язової клітини (ГМК) детрузора сечового міхура, що включає в себе притаманні клітинам-прототипам основні типи іонних каналів і насосів, а також механізми регуляції внутрішньоклітинного кальцію. На моделі досліджені біофізичні механізми генерації потенціалів дії (ПД), необхідних для ініціації скорочення, та кальцієвих транзієнтів у відповідь на парасимпатичну активацію метаботропних М2/М3-холінорецепторів та коактивацію іонотропних Р2Х-пуринорецепторів. Модельна ГМК у відповідь на поштовх деполяризуючого струму генерувала ПД, за низкою ознак подібний до реальних ПД і супроводжуваний тимчасовим збільшенням внутрішньоклітинної концентрації кальцію. Показана можливість генерації таких самих ПД у відповідь на короткочасне збільшення провідності каналів кальційзалежного хлорного струму, супроводжуване збільшенням провідності каналів, які зв’язані з Р2Х-рецепторами (співвідношення провідностей 95 до 5 %, як у прототипу). Для генерації ПД істотними були часові співвідношення процесів зростання вказаних провідностей, котрі імітували кінцевий ефект активації М2/М3- та Р2Хрецепторів. Ці результати, отримані на даній вельми спрощеній моделі, дозволяють розглядати її як прийнятну відправну точку для розробки більш повних моделей, зокрема відображуючих каскади метаболічних реакцій, що запускаються парасимпатичною дією. 2014 Article Биофизический механизм парасимпатического возбуждения гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря: модельное исследование/ С. М. Корогод, А. В. Коченов, И. А. Македонский // Нейрофизиология. — 2014. — Т. 46, № 4. — С. 327-334. — Бібліогр.: 32 назв. — рос. 0028-2561 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148302 577.3:51-76 ru Нейрофизиология Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| description |
С использованием формализма Ходжкина–Хаксли разработана компьютерная модель
гладкомышечной клетки (ГМК) детрузора мочевого пузыря, включающая в себя присущие клеткам-прототипам основные типы ионных каналов и насосов, а также механизмы
регуляции внутриклеточного кальция. На модели исследованы биофизические механизмы генерации потенциалов действия (ПД), необходимых для инициации сокращения,
и кальциевых транзиентов в ответ на парасимпатическую активацию метаботропных
М2/М3-холинорецепторов и коактивацию ионотропных Р2Х-пуринорецепторов. Модельная ГМК в ответ на толчок деполяризующего тока генерировала ПД, по ряду признаков подобный реальным ПД и сопровождающийся преходящим увеличением внутриклеточной концентрации кальция. Показана возможность генерации таких же ПД в
ответ на преходящее увеличение проводимости каналов кальцийзависимого хлорного
тока, сопровождаемое увеличением проводимости каналов, которые связаны с Р2Хрецепторами (соотношение проводимостей 95 к 5 %, как у прототипа). Для генерации
ПД существенными были временн´ые соотношения процессов нарастания указанных
проводимостей, имитирующих конечный эффект активации М2/М3- и Р2Х-рецепторов.
Эти результаты, полученные на данной весьма упрощенной модели, позволяют рассматривать ее как приемлемую отправную точку для разработки более полных моделей
(в частности, отображающих каскады метаболических реакций, которые запускаются
парасимпатическим воздействием). |
| format |
Article |
| author |
Корогод, С.М. Коченов, А.В. Македонский, И.А. |
| spellingShingle |
Корогод, С.М. Коченов, А.В. Македонский, И.А. Биофизический механизм парасимпатического возбуждения гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря: модельное исследование Нейрофизиология |
| author_facet |
Корогод, С.М. Коченов, А.В. Македонский, И.А. |
| author_sort |
Корогод, С.М. |
| title |
Биофизический механизм парасимпатического возбуждения гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря: модельное исследование |
| title_short |
Биофизический механизм парасимпатического возбуждения гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря: модельное исследование |
| title_full |
Биофизический механизм парасимпатического возбуждения гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря: модельное исследование |
| title_fullStr |
Биофизический механизм парасимпатического возбуждения гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря: модельное исследование |
| title_full_unstemmed |
Биофизический механизм парасимпатического возбуждения гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря: модельное исследование |
| title_sort |
биофизический механизм парасимпатического возбуждения гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря: модельное исследование |
| publisher |
Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України |
| publishDate |
2014 |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148302 |
| citation_txt |
Биофизический механизм парасимпатического возбуждения гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря: модельное исследование/ С. М. Корогод, А. В. Коченов, И. А. Македонский // Нейрофизиология. — 2014. — Т. 46, № 4. — С. 327-334. — Бібліогр.: 32 назв. — рос. |
| series |
Нейрофизиология |
| work_keys_str_mv |
AT korogodsm biofizičeskijmehanizmparasimpatičeskogovozbuždeniâgladkomyšečnojkletkidetruzoramočevogopuzyrâmodelʹnoeissledovanie AT kočenovav biofizičeskijmehanizmparasimpatičeskogovozbuždeniâgladkomyšečnojkletkidetruzoramočevogopuzyrâmodelʹnoeissledovanie AT makedonskijia biofizičeskijmehanizmparasimpatičeskogovozbuždeniâgladkomyšečnojkletkidetruzoramočevogopuzyrâmodelʹnoeissledovanie |
| first_indexed |
2025-07-12T19:05:41Z |
| last_indexed |
2025-07-12T19:05:41Z |
| _version_ |
1837469164967559168 |
| fulltext |
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2014.—T. 46, № 4 327
УДК 577.3:51-76
С. М. КОРОГОД1, А. В. КОЧЕНОВ1, И. А. МАКЕДОНСКИЙ2
БИОФИЗИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ ПАРАСИМПАТИЧЕСКОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ
ГЛАДКОМЫШЕЧНОЙ КЛЕТКИ ДЕТРУЗОРА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ:
МОДЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Поступила 16.09.13
С использованием формализма Ходжкина–Хаксли разработана компьютерная модель
гладкомышечной клетки (ГМК) детрузора мочевого пузыря, включающая в себя прису-
щие клеткам-прототипам основные типы ионных каналов и насосов, а также механизмы
регуляции внутриклеточного кальция. На модели исследованы биофизические механиз-
мы генерации потенциалов действия (ПД), необходимых для инициации сокращения,
и кальциевых транзиентов в ответ на парасимпатическую активацию метаботропных
М2/М3-холинорецепторов и коактивацию ионотропных Р2Х-пуринорецепторов. Мо-
дельная ГМК в ответ на толчок деполяризующего тока генерировала ПД, по ряду при-
знаков подобный реальным ПД и сопровождающийся преходящим увеличением вну-
триклеточной концентрации кальция. Показана возможность генерации таких же ПД в
ответ на преходящее увеличение проводимости каналов кальцийзависимого хлорного
тока, сопровождаемое увеличением проводимости каналов, которые связаны с Р2Х-
рецепторами (соотношение проводимостей 95 к 5 %, как у прототипа). Для генерации
ПД существенными были временн́ые соотношения процессов нарастания указанных
проводимостей, имитирующих конечный эффект активации М2/М3- и Р2Х-рецепторов.
Эти результаты, полученные на данной весьма упрощенной модели, позволяют рассма-
тривать ее как приемлемую отправную точку для разработки более полных моделей
(в частности, отображающих каскады метаболических реакций, которые запускаются
парасимпатическим воздействием).
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гладкомышечная клетка (ГМК), детрузор мочевого пузыря
(ДМП), метаботропная активация, математическая модель
1Международный центр молекулярной физиологии (Днепропетровское
отделение) НАН Украины (Украина).
2Коммунальное учреждение «Детская городская клиническая больница
№ 3 им. проф. М. Ф. Руднева» Днепропетровского областного совета
(Украина).
Эл. почта: dnipro@biph.kiev.ua (С. М. Корогод);
kochenov_artem@yahoo.com (А. В. Коченов);
igor_makedonsky@yahoo.com (И. А. Македонский).
ВВЕДЕНИЕ
Раскрытие биофизических механизмов, обеспе-
чивающих нервную регуляцию гладкомышечных
клеток (ГМК) детрузора мочевого пузыря (ДМП),
является актуальной фундаментальной задачей
клеточной физиологии и биофизики; решение дан-
ной задачи имеет существенное теоретическое и
практическое значение. Значимость данной про-
блемы для медицины обусловлена тем, что функ-
циональные расстройства нижних мочевыводящих
путей, в том числе неврогенные (например, гипер-
[1] или гипоактивность [2] ДМП), широко распро-
странены [3–5], а диагностика и эффективное лече-
ние этих расстройств затруднены в значительной
мере из-за неполноты представлений о механизмах
иннервации ГМК названных путей в норме и па-
тологии [3, 6, 7]. Многие биофизические и физио-
логические аспекты возбуждения и сокращения
ГМК остаются малоизученными из-за методиче-
ских ограничений; соответствующим препаратам
по своей природе присуща подвижность, затруд-
няющая устойчивую регистрацию электрических и
концентрационных процессов. Возбуждение и со-
кращение ГМК ДМП связаны с активацией метабо-
тропных мускариновых рецепторов ацетилхолином
(АХ), выделяющимся из окончаний парасимпатиче-
ских эфферентов [4, 8–10] – аксонов постганглио-
нарных нейронов, расположенных в тазовом спле-
тении и стенке пузыря. Небольшой вклад (3–5 % в
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2014.—T. 46, № 4328
С. М. КОРОГОД, А. В. КОЧЕНОВ, И. А. МАКЕДОНСКИЙ
норме и несколько больший при некоторых видах
патологии [11, 12]) обеспечивает также выделяю-
щийся из окончаний парасимпатических постган-
глионарных нервов АТФ, который действует на пу-
ринергические ионотропные рецепторы [9, 12]. В
описанной выше картине недостает многих прин-
ципиальных деталей. Не вполне ясна зависимость
функционирования каналов входящего тока (в
частности, кальциевого, обеспечивающего генера-
цию деполяризационных потенциалов действия –
ПД) от активации метаботропных мускариновых
рецепторов. Остаются предметом дискуссии роли,
которые могут играть в генерации ПД и инициа-
ции сокращения ГМК разные рецепторы (холин- и
пуринергические), и пути повышения цитозольной
концентрации кальция ([Ca2+]i) [8, 13]. Эти обстоя-
тельства послужили основным мотивом для выпол-
нения настоящей работы. Результаты, полученные
одним из соавторов [14–18] в процессе диагности-
ки, лечения и реабилитации детей с тяжелейшими
врожденными пороками (комплексом «экстрофия мо-
чевого пузыря + тотальная эписпадия» – КЭМПТЭ – и
клоакальными формами атрезии прямой кишки), так-
же указывали на высокую актуальность подобного ис-
следования. По этим данным, в ДМП новорожденных
как с экстрофией, так и с атрезией мускариновые
рецепторы М2- и М3-типов по сравнению в нор-
мой малочисленны (с преобладанием типа M2) или
отсутствуют. Если при хирургической коррекции
упомянутых пороков выявлялась сохранность па-
расимпатической иннервации тазовых органов [16,
17], становился возможным курс медицинской ре-
абилитации с использованием электростимуляции
мышц тазового дна и ЭМГ-контроля [18]. Успеш-
ность такого реабилитационного подхода показала
необходимость дальнейшего совершенствования
соответствующей программы, в частности опреде-
ления физиологически и биофизически обоснован-
ных мишеней и параметров электростимуляции,
направленной на компенсацию дефицита пара-
симпатической иннервации мышц мочевого пузы-
ря и предотвращение дегенеративных изменений.
Все изложенное выше определило следующие за-
дачи настоящей работы: 1) построить компьютер-
ную модель ГМК ДМП, включающую в себя основ-
ные типы ионных каналов, насосов и кальциевых
депо, присущих биологической клетке-прототипу,
и отображающую процессы, которые связаны с ак-
тивацией холинергических и пуринергических ре-
цепторов; 2) определить реакции модельной ГМК
на электрическую и парасимпатическую стимуля-
цию (в частности, выяснить возможную роль мета-
ботропной активации каналов кальцийзависимого
хлорного тока [19] в инициации ПД и повышении
[Ca2+]i, обеспечивающем сократительную функцию
ГМК).
ОПИСАНИЕ МОДЕЛИ
Модель ГМК мочевого пузыря, разработанная нами
в программной среде «NEURON» [20], представля-
ла собой мембранный цилиндр, длина и диаметр
которого (L = 100 мкм и d = 5 мкм) соответствовали
размерам прототипа [21–23] и были фиксирован-
ными (изометрический режим). Модель включала
в себя характерные для прототипа ионные каналы
и насосы основных типов, а также механизмы ре-
гуляции внутриклеточной концентрации кальция
([Ca2+]i). Отнесенный к единице площади мембра-
ны ионный ток Ii (мкА/см
2) через каналы каждо-
го типа i описывали уравнениями типа Ходжкина–
Хаксли: Ii = gi·mx·h·(Е – Ei), где gi – максимальная
удельная проводимость, m и h – кинетические пе-
ременные активации и инактивации соответствен-
но, x – порядок кинетической переменной, E
– мембранный потенциал (мВ), Ei – потенциал ин-
версии (равновесия) тока (мВ). Кинетические пе-
ременные (p = m, h) описывали дифференциальны-
ми уравнениями вида dp/dt = (p – p∞(Е))/tp(Е), где
tp = 1/(ap(Е) + βp(Е)) – постоянная времени актива-
ции или инактивации, а p∞(Е) = αp(Е)·tp – стационар-
ное значение переменной, описываемое алгебра-
ическими уравнениями, которые включают в себя
потенциалзависимые (или кальцийзависимые) кон-
станты скоростей прямого и обратного процессов –
αp(Е) и βp(Е) соответственно. Для кальциевого тока
Т-типа ІCaT = gCaT·m·h·(E – ECa); gCaT = 6.74 мСм/см
2;
dm/dt = (m – m∞)/tm, m∞ = 1/(1 + exp((-19.944 – E)/4)),
tm = 40 – 39.9/(1 + exp((–77 – E)/20)); dh/dt = (h –
– h∞)/th, h∞ = 1/(1 + exp((–29.9303 – E)/5)), th = 44.241–
– 30.896/(1 + exp((–48.922 – E)/3.0929)). Для каль-
циевого тока L-типа ІCaL = gCaL·m·hE·hCa·(E – ECa), где
hE – переменная медленной потенциалзависимой
инактивации, hCa – переменная быстрой кальцийза-
висимой инактивации; gCaL = 35.9 мСм/см
2; dm/dt =
= (m – m∞)/tm; m∞ = 1/(1 + exp((4 –E)/6)); tm= 14.617 –
– 13.692/(1 + exp((–49.042 – E)/14.057)); dhE/dt =
= (h – hE,∞)/thE, hE,∞= 1/(1 + exp((–24.4362 – E)/7)),
thE = 312 мс; dhCa/dt = (h – hCa,∞)/thCa, hCa,∞ = 1/(1 +
+ ([Ca2+]i/0.00026)
3.9), thCa = 21.4 мс. Для натри-
евого тока ІNa = gNa·m· (Е – ENa); gNa = 0.0016667
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2014.—T. 46, № 4 329
БИОФИЗИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ ПАРАСИМПАТИЧЕСКОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ ГЛАДКОМЫШЕЧНОЙ КЛЕТКИ
См/см2; dm/dt = (m – m∞)/tm, tm = 1/(αm + βm), m∞ =
= αmtm, α = 1.74·(–(E – 11))/(exp((–(E – 11)/12.94) – 1),
β = 0.06·(Е – 5.9)/(exp((Е – 5.9)/4.47) – 1); tm(Na) =
= 1 – exp(–0.025·(α + β)). Для калиевого тока за-
держанного выпрямления ІK = gK·m4·(E – EK),
gK = 6 мСм/см
2; dm/dt = (m – m∞)/tm, tm = 1/(αm + βm),
m∞ = αmtm, α = 0.01·(–(E + 55))/(exp(–(E + 55)/10) –1),
β = 0.125·exp(–(E + 65)/80), tm(K) = 1 – exp(–0.025·
·(α + β)). Для кальцийзависимого калиевого тока
типа BK ІK(Ca) = gK(Ca)·m2·(E – EK); gK(Ca) = 4.5 мСм/см
2;
dm/dt = (m – m∞)/tm, m∞ = ([Ca
2+]i/0.025)
2 /(1 + ([Ca2+]i/
/ 0.025)2), tm = 33.3 / (1 + ([Ca
2+]i 0.025)
2), tm ≥ 0.
Для калиевого тока подсемейства Kir2.1 ІKir2.1 =
= gKir2.1·m·h2·(E – EK), gKir2.1 = 1.6 мСм/см
2; dm/dt =
= (m – m∞)/tm, tm = 1/(αm + βm), m∞= 1/(1 + exp((E +
+ 96.48)/ 23.26)); tm = 3.7 – 3.37/(1 + exp((E +
+ 32.9)/ 27.93)); dh/dt = (h – h∞)/th, h∞ = 1/(1 + exp((E –
–168.28)/44.13)); th = 0.85 + 306.3/(1 + exp((E –
– 118.29)/27.23)). Для тока утечки Іleak= gleak·(E –
–Eleak), gleak = 1,6667 мСм/см
2. Для кальцийзависимо-
го хлорного тока ІCl(Ca) = gCl(Ca)·A(t)·(E – ECl), где gCl(Ca) =
= gCl(Сa),f·m·pf + gCl(Сa),s∙m·ps. Указанная проводимость
была подробно описана в нашей предыдущей рабо-
те [19]; она имеет две составляющие с максималь-
ными значениями gCl(Сa),f = gCl(Сa),s= 16.7 мСм/см
2 (эти
значения были фиксированными при электрости-
муляции), общей кинетикой кальцийзависимой ак-
тивации (m), но разными кинетиками потенциалза-
висимой активации – быстрой (pf) и медленной (ps).
В случае моделирования парасимпатической акти-
вации пороговой интенсивности максимальные
значения gCl(Сa),f и gCl(Сa),s принимались одинаковыми
и равными 3.629 мСм/см2. Для неспецифического
тока через пуринорецепторные каналы ІP2X = gP2X·(E–
– EP2X); gP2X = 0.191 мСм/см2, что составляло 5 %
общей максимальной проводимости каналов, акти-
вируемых при парасимпатических воздействиях;
gP2X/(gCl(Сa),f + gCl(Сa),s+ gP2X) = 0.05.
Потенциалы равновесия токов были следующи-
ми: ECa = 40 мВ [24, 25], ENa = 50 мВ, EK = –77 мВ,
ECl = –32 мВ, EP2X = –7 мВ и Eleak = –70 мВ.
Изменения мембранного потенциала Е (мВ)
определялись отнесенными к единице поверхности
мембраны парциальными токами Ii (мкА/см
2) через
ионные каналы и насосы, а также током стимуля-
ции Іst согласно уравнению
dE/dt = (ICaT+ ICaL +INa + IK + IK(Са)+ IKir2.1 + ІSERCA +
+ ICl(Ca) + IP2Х + Іleak– Іst)/Cm,
где Cm = 1.426 мкФ/см
2 – удельная емкость мем-
браны, рассчитанная по экспериментальным дан-
ным [26], Ist = I·A(t), I – амплитуда тока, A(t) – функ-
ция времени, определяющая форму импульса (см.
ниже).
Изменения [Ca2+]i в примембранном слое цито-
золя (толщина δ = 0.1 мкм) определялись потоками
через каналы (JChannels) и насосы (JPMCA) сарколеммы
и саркоплазматического ретикулума (JSERCA), а так-
же обобщенным потоком обмена с буферами и диф-
фузии вглубь цитозоля (JBuff):
d[Ca2+]i/dt = JChannels + JSERCA + JPMCA + JBuff,
где JChannels= – (ICaT + ICaL)/(2·F·δ), F – постоянная
Фарадея; JPMCA = 0.0125·[Ca2+] i/([Ca
2+] i+ 0.0015);
JSERCA = 0.0083333·([Ca2+] i/0.00026)
0.75 – ([Ca2+]SR/
/ 1.8)0.75)/ (1 + ([Ca2+]i/0.00026)
0.75 + ([Ca2+]SR/1.8)
0.75)),
[Ca2+]SR – концентрация Са
2+ в саркоплазматическом
ретикулуме; JBuff = ([Ca2+]i – [Ca2+]i,0)/t, t = 1 мс –
постоянная времени возврата [Ca2+]i к базальному
уровню [Ca2+]i,0.
В качестве стимулов использовали одиноч-
ные толчки деполяризующего тока или параметри-
ческие изменения в виде преходящих увеличений
проводимостей gCl(Ca) и gPur, имитирующих метабо-
тропную и ионотропную составляющие парасим-
патического действия соответственно. Форма им-
пульса A(t) была либо П-образной (стандартной для
теоретических исследований регуляторных процес-
сов разной природы, А(t) = 1 при t0 ≤ t ≤ tst, A(t) = 0
при t < t0 или t > tst), либо асимметричной колоко-
лообразной, описываемой так называемой альфа-
функцией (эта функция широко используется для
описания синаптических процессов) [27]:
A(t) = 0, если t < tact или
A(t) = ((t – t0)/ts)∙exp( – (t – t0)/ts), если t ≥ tact, (1)
где t0– момент начала импульса, ts – время достиже-
ния пика, равного единице.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В первой серии вычислительных эксперимен-
тов выясняли способность модельной ГМК гене-
рировать ПД с необходимым для сокращения по-
вышением концентрации цитозольного кальция в
условиях стимуляции деполяризующим током в от-
сутствие парасимпатических воздействий. Такой
протокол стимуляции использовали для имитации
эффекта электростимуляции клеток-прототипов с
частичным или полным дефицитом парасимпати-
ческой иннервации, что отмечается при некоторых
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2014.—T. 46, № 4330
С. М. КОРОГОД, А. В. КОЧЕНОВ, И. А. МАКЕДОНСКИЙ
видах патологии, в частности КЭМПТЭ. Потенциал
покоя модельной ГМК (–55 мВ) был близок к зна-
чениям, наблюдаемым в клетках-прототипах [28,
29]. В ответ на пороговый П-образный толчок тока
(0.33 нА, 2 мс; рис. 1, А, вверху) клетка генери-
ровала ПД амплитудой 55 мВ, за которым следо-
вали следовые деполяризация и гиперполяризация
(А, внизу). Наблюдаемое при этом пиковое смеще-
ние мембранного потенциала до 0 мВ также соот-
ветствовало диапазону величин, описанных у ГМК
детрузора морской свинки (–9 мВ [30]) и человека
(20 мВ [8, 31]). Генерация ПД сопровождалась зна-
чительным (до 170 мкМ) преходящим повышением
примембранной концентрации [Ca2+]i (Б), обуслов-
ленным входящими кальциевыми токами (В). На
пике деполяризации ПД компоненты L- и Т-типов в
общем кальциевом токе составляли 61.44 и 38.56 %
соответственно, что близко к экспериментальным
данным. Согласно последним, вклад тока Т-типа в
детрузоре составляет 20–30 % [32]. Среди выходя-
щих токов (Г) суммарный ток через калиевые кана-
лы всех типов в несколько раз превышал ток утеч-
ки. Следовые процессы после ПД, также присущие
прототипам, были приурочены к интервалам доми-
нирования соответствующих токов – кальцийзави-
симого хлорного, направленного внутрь в фазу сле-
довой деполяризации (В, указано тонкой сплошной
линией), и многокомпонентного калиевого, имею-
щего выходящее направление в фазу гиперполяри-
зации (Г, указано толстой линией). Колоколообраз-
ный пороговый толчок тока (Д, вверху) вызывал
отклики (Е–З), сходные с описанными выше.
Таким образом, набор ионных каналов плазма-
тической мембраны модельной ГМК позволял вос-
произвести как генерацию полноценного ПД, так и
значительное повышение внутриклеточной концен-
трации кальция в ответ на электростимуляцию де-
поляризующими толчками тока разной формы.
В следующей (основной) серии вычислитель-
ных экспериментов проверяли пока не поддаю-
щиеся прямой экспериментальной верификации
положения гипотезы о механизмах возбуждения
ГМК ДМП в результате парасимпатической акти-
вации метаботропных м-холинорецепторов и ко-
активации ионотропных P2X-пуринорецепторов.
Метаботропное действие упрощенно представляли
преходящим увеличением проводимости кальций-
зависимых хлорных каналов, т. е. конечным эффек-
том последовательности метаболических реакций,
опуская на этом этапе подробное описание каждого
из звеньев указанной цепи. Экспериментальные же
данные о соотношении холин- и пуринергического
компонентов (95 к 5 %) реакции ГМК-прототипа на
парасимпатическую стимуляцию [12] отображали в
модельной ГМК таким же соотношением соответ-
ствующих названным компонентам парциальных
проводимостей (gCl(Сa),f + gCl(Сa),s)/(gP2X) в суммарной
максимальной проводимости (gCl(Сa),f + gCl(Сa),s + gP2X).
Р и с. 1. Реакции модельной гладкомышечной клетки детрузора
мочевого пузыря на стимуляцию толчком деполяризующего
тока П-образной (А–Г) или колоколообразной (Д–Е) формы.
А – потенциал действия – ПД (внизу), генерируемый в ответ
на действие порогового П-образного толчка тока (0.33 нА,
2 мс) (вверху); на вставке – тот же отклик в увеличенном
масштабе для наглядной демонстрации следовых процессов.
Б–Г – сопровождающие ПД изменения внутриклеточной
концентрации кальция ([Ca2+]i), плотностей входящих
(хлорного, натриевого и кальциевых) и выходящих (калиевого
и тока утечки) токов соответственно. Д–З – то же, что и А–Г, но
форма толчка тока соответствовала альфа-функции (уравнение
1, пороговая амплитуда А = 0.3477 нА). На В, Ж: 1 – ICl(Ca), 2 –
INa, 3 – ICaT, 4 – ICaL; на Г, З: 1 – IK, 2 – Ileak. Калибровка времени
20 мс общая для А–З везде, кроме вставок.
Р и с. 1. Реакції модельної гладеньком’язової клітини детрузора
сечового міхура на стимуляцію поштовхом деполяризуючого
струму П-подібної (А–Г) та колоколоподібної (Д–Е) форми.
А
Б
В
Г
Д
Е
Ж
З
0
–20
–40
–60
0
3
4
1
1
2
2
0.05
0
–0.02
–0.16
–0.30
0.45
0.30
0.15
0
мА/см2
50
110
170
мВ
50 мс
20 мс
мкМ
50 мс
5 мВ 5 мВ
2 мс 0.33 нА 8 мс 0.3477 нА
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2014.—T. 46, № 4 331
БИОФИЗИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ ПАРАСИМПАТИЧЕСКОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ ГЛАДКОМЫШЕЧНОЙ КЛЕТКИ
Преходящее увеличение последней и рассматрива-
лось как результат парасимпатического действия.
В ответ на колоколообразное повышение такой
суммарной проводимости до порогового уровня
3.82 мСм/см2 (рис. 2, А, вверху) модельная ГМК
генерировала ПД приблизительно такой же ам-
плитуды (54.4 мВ) и формы (А, внизу), как и при
электрической стимуляции (ср. с рис. 1). Такая ам-
плитуда несколько выше, чем зарегистрированная
в ГМК прототипа (40 мВ [30], рис. 1, Вс). Следует
отметить, что цитируемые данные [30] относятся к
ПД, который генерировался в процессе непрерыв-
ной импульсной активности ГМК, а не активности,
вызванной действием одиночного парасимпатиче-
ского стимула. В наших модельных экспериментах
амплитуда ПД также становилась ниже при при-
ложении серии стимулов. Связанное с одиночным
ПД (рис. 2, А) преходящее повышение примем-
бранной концентрации [Ca2+]i до пикового значения
167.3 мкМ (Б) обеспечивалось кальциевым током,
в котором нормированные значения измеренных на
пике ПД компонентов L- и T-типов соответствова-
ли 60.77 и 39.23 % (В). Это было также достаточно
близко к уже упомянутому соотношению у клеток-
прототипов [32]. Входящее направление кальций-
зависимого хлорного тока менялось на выходящее,
когда связанное с ПД деполяризационное смещение
мембранного потенциала превосходило уровень
ECl = –32 мВ, а пиковое значение указанного тока
было почти вдвое меньшим, чем таковое у тока че-
рез пуринергические рецепторные каналы (IP2Х).
Пиковая проводимость последних в 19 раз меньше,
чем у каналов кальцийзависимого хлорного тока
(В, вставка). Данное обстоятельство обусловлено
существенно более значительным деполяризаци-
онным потенциалом равновесия IP2Х (EP2X = –7 мВ).
Как и при электрической стимуляции (рис. 1, Г, З),
калиевый компонент выходящего тока во много раз
превосходил компонент утечки (рис. 2, Г).
Были исследованы также реакции модель-
ной ГМК на увеличение тех же, что и в предыду-
щей серии, проводимостей, но в виде короткого
П-образного смещения (рис. 2, Д–З). Такой под-
ход заимствован из теории систем регулирования
объектов небиологической природы, где реакции
на действие подобного «стандартного стимула»,
известные как импульсные переходные характери-
стики, изучаются с целью выявления характерных
свойств системы, трудно выявляемых по отклику на
входные сигналы сложной (произвольной) формы.
Применение подобного не имеющего физиологи-
ческой аналогии воздействия выявило следующие
заслуживающие внимания особенности регулиро-
вания возбудительных процессов в ГМК. Прежде
всего, была обнаружена характерная чувствитель-
Р и с. 2. Реакции модельной гладкомышечной клетки детрузора
мочевого пузыря на импульсное увеличение проводимости
каналов кальцийзависимого хлорного тока и неспецифического
тока через пуринергические рецепторные каналы.
Вверху на А и Д показаны воздействия, соответствующие
альфа-функции и П-образные, которые вызвали реакции
(А–Г) и изменения проводимости (Д–З); внизу – изменения
мембранного потенциала. Б, Е – изменения внутриклеточной
примембранной концентрации кальция ([Ca2+]i). В, Ж
– входящие токи; на вставке – выделенный фрагмент в
увеличенном масштабе (видны разные соотношения IP2Х и ICl(Ca),
а также изменение направления ICl(Ca)). Г, З – выходящие токи.
На В, Ж: 1 – IP2X, 2 – ICl (Ca), 3 – INa, 4 – ICaT, 5 – ICaL; на Г, З – то же,
что и Г, З на рис.1. Калибровка времени 40 мс общая для А–З
везде, кроме вставок.
Р и с. 2. Реакції модельної гладеньком’язової клітини детрузора
сечового міхура на імпульсне збільшення провідності каналів
кальційзалежного хлорного струму та неспецифічного струму
через пуринергічні рецепторні канали.
А
Б
В
Г
Д
Е
Ж
З
0
0
0
40
90
140
190
–11
–33
–55
мВ
мкМ
40 мс
8 мс 3.82 мСм/см2 2 мс 2.825 мСм/см2
0.05
0.05
мА/см2
0.05
мА/см2
10 мс 10 мс
0
–0.02
–0.16
–0.30
0.45
мА/см2
0.30
0.15
0
3
4
4
1
1
2
2
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2014.—T. 46, № 4332
С. М. КОРОГОД, А. В. КОЧЕНОВ, И. А. МАКЕДОНСКИЙ
ность трансмембранных токов к временны́м пара-
метрам парасимпатической активации, в частности
к скорости увеличения проводимости. Несмотря
на внешнее сходство электрических (ср. А и Д) и
концентрационных (ср. Б и Е) откликов, можно ви-
деть, что вызванные действием П-образного (т. е.
нарастающего мгновенно) стимула входящие токи
через кальциевые каналы L-типа, кальцийзави-
симые хлорные каналы и неспецифические Р2Х-
рецепторные каналы (В) существенно отличаются
от таковых, вызванных нарастающим за конечное
время толчком тока, который соответствовал альфа-
функции (Ж). Предельное сокращение времени на-
растания в условиях П-образного воздействия при-
водит к одновременной быстрой активации ICl(Ca) и
IP2Х, соотношение амплитуд которых в данном слу-
чае близко к соотношению соответствующих пи-
ковых проводимостей (95:5), так как движущие
потенциалы для обоих токов в начале отклика срав-
нимы. Однако при этом быстрее, чем при колоко-
лообразном стимуле, активируется ток L-типа, за-
метное увеличение которого вслед за таковым тока
Т-типа приводит к соответствующему увеличению
концентрационного отклика (Е) и небольшому уве-
личению амплитуды ПД (Д).
Результаты ряда вспомогательных модельных
экспериментов (здесь они не иллюстрируются, по-
скольку будут предметом отдельной работы) дали
дополнительные сведения о том, сколь значима для
возбудимости ГМК чувствительность деполяриза-
ционных механизмов к временны́м характеристи-
кам парасимпатического стимула, его холинергиче-
ской и пуринергической составляющих, выявленная
с помощью П-образной стимуляции. Это позволи-
ло обозначить направления дальнейших исследова-
ний. Характерные изменения откликов (рис. 2, А–Г)
наблюдались в условиях модификации параметров
альфаобразного парасимпатического стимула. Так,
при задержке активации холинергической состав-
ляющей относительно Р2Х-составляющей прово-
димости даже на 1 мс или блокировании последней
клетка генерировала не ПД, а лишь локальный от-
вет почти вдвое меньшей амплитуды. В данном слу-
чае генерацию ПД можно было возобновить, увели-
чивая максимальную Р2Х-проводимость и замедляя
ее нарастание так, чтобы ее максимум достигался
приблизительно в одно и то же время с максимумом
«задержанной» холинергической составляющей. В
условиях полной блокады Р2Х-проводимости ГМК
могла генерировать ПД при небольшом деполяри-
зационном смещении потенциала равновесия каль-
цийзависимого хлорного тока (от –32 до –30.7 мВ)
и приложении повторных холинергических стиму-
лов, следующих с интервалами до 750 мс. В этом
случае первый отклик в серии был локальным, а
за ним следовали ПД амплитудой 45.6–43.1 мВ, в
процессе генерации которых наблюдалось доми-
нирование кальциевого тока Т-типа. Заслуживает
внимания также снижение порога генерации ПД,
вызванного приложением толчка тока на фоне уве-
личенной Р2Х-проводимости и неизменной про-
водимости каналов ICl(Ca); уменьшение порогового
тока было близким к линейному с крутизной около
0.52 нА/(мСм/см2).
Полученные результаты в целом дают основания
для следующего заключения. Разработанная модель
ГМК, весьма упрощена и требует дальнейшего со-
вершенствования и более детального исследования
(в частности того, как режимы ее активности зави-
сят от соотношения компонентов мембранной про-
водимости и их кинетических параметров). Тем не
менее, она способна воспроизводить генерацию ПД
в ответ как на приложение деполяризующего тока
извне (рис. 1), так и на увеличение проводимости
каналов, являющихся мишенями комбинированно-
го метаботропного и ионотропного парасимпатиче-
ского действия (рис. 2). Отмеченная выше близость
откликов модельной ГМК по ряду признаков к та-
ковым, описанным у клеток-прототипов в сходных
условиях, позволяет считать ее приемлемой отправ-
ной точкой для разработки более сложных моделей
(с возможностью дополнения пока не учтенными
или не детализированными механизмами, прису-
щими прототипу). В этом плане речь может идти о
внутриклеточных сигнальных процессах, начиная
от активации метаботропных рецепторов и кончая
зависимой от действия внутриклеточных метаболи-
тов активацией ионных каналов. Возможны также
спецификация и расширение набора ионных кана-
лов, в частности добавление в модель описанных у
прототипа каналов аноктаминового семейства.
Предложенная модель дает основания для суж-
дений о предпочтительности одних положений ги-
потезы относительно механизмов метаботропного
возбуждения ГМК (увеличение проводимости ка-
налов кальцийзависимого хлорного тока) по срав-
нению с другими (обусловленное фосфорилирова-
нием изменение лишь кинетических характеристик
потенциалзависимых кальциевых каналов) (рис. 2).
Результаты, полученные на модели, также привле-
кают внимание к новым теоретическим аспектам
парасимпатической иннервации ГМК детрузора –
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2014.—T. 46, № 4 333
БИОФИЗИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ ПАРАСИМПАТИЧЕСКОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ ГЛАДКОМЫШЕЧНОЙ КЛЕТКИ
таким, как соотношения скоростей «одноступенча-
той» реакции активации ионотропных Р2Х-каналов
и «многоступенчатых» реакций на пути от актива-
ции метаботропных М2/М3-холинорецепторов до
изменения состояний ионных каналов входящего
тока. Наконец, модель имеет также определенное
практическое значение. Полученные результаты
указывают направления разработки биофизиче-
ски обоснованных методов и средств реабилита-
ции больных с патологией парасимпатических ме-
ханизмов возбудимости ГМК детрузора, связанной
с дефицитом м-холинорецепторов. В частности,
полученные на модели предварительные данные
о снижении порога ПД, который вызывался элек-
тростимуляцией на фоне изолированной активации
Р2Х-каналов, позволяют говорить о новых под-
ходах к методам такой реабилитации с использо-
ванием комбинированной электростимуляции и
пуриномиметической премедикации, а также био-
физически и физиологически обоснованной опти-
мизации этих комбинированных воздействий.
Авторы выражают благодарность проф. Я. М. Шубе за
конструктивные критические замечания.
Авторы настоящей работы – С. М. Корогод, А. В. Ко-
ченов и И. А. Македонский – подтверждают, что у них нет
конфликта интересов.
С. М. Корогод1, А. В. Коченов1, І. О. Македонський2
БІОФІЗИЧНИЙ МЕХАНІЗМ ПАРАСИМПАТИЧНОГО
ЗБУДЖЕННЯ ГЛАДЕНЬКОМ’ЯЗОВОЇ КЛІТИНИ ДЕТРУ-
ЗОРА СЕЧОВОГО МІХУРА: МОДЕЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ
1Міжнародний центр молекулярної фізіології
(Дніпропетровське відділення) НАН України (Україна).
2Комунальний заклад «Дитяча міська клінічна лікарня № 3
ім. проф. М. Ф. Руднєва» Дніпропетровської обласної ради
(Україна).
Р е з ю м е
З використанням формалізму Ходжкіна–Хакслі розроблено
комп’ютерну модель гладеньком’язової клітини (ГМК) де-
трузора сечового міхура, що включає в себе притаманні клі-
тинам-прототипам основні типи іонних каналів і насосів, а
також механізми регуляції внутрішньоклітинного кальцію.
На моделі досліджені біофізичні механізми генерації по-
тенціалів дії (ПД), необхідних для ініціації скорочення, та
кальцієвих транзієнтів у відповідь на парасимпатичну акти-
вацію метаботропних М2/М3-холінорецепторів та коакти-
вацію іонотропних Р2Х-пуринорецепторів. Модельна ГМК
у відповідь на поштовх деполяризуючого струму генерува-
ла ПД, за низкою ознак подібний до реальних ПД і супро-
воджуваний тимчасовим збільшенням внутрішньоклітинної
концентрації кальцію. Показана можливість генерації таких
самих ПД у відповідь на короткочасне збільшення провід-
ності каналів кальційзалежного хлорного струму, супро-
воджуване збільшенням провідності каналів, які зв’язані з
Р2Х-рецепторами (співвідношення провідностей 95 до 5 %,
як у прототипу). Для генерації ПД істотними були часові
співвідношення процесів зростання вказаних провідностей,
котрі імітували кінцевий ефект активації М2/М3- та Р2Х-
рецепторів. Ці результати, отримані на даній вельми спро-
щеній моделі, дозволяють розглядати її як прийнятну від-
правну точку для розробки більш повних моделей, зокрема
відображуючих каскади метаболічних реакцій, що запуска-
ються парасимпатичною дією.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. A. Ruffion, D. Castro-Diaz, H. Patel, et al., “Systematic review
of the epidemiology of urinary incontinence and detrusor
overactivity among patients with neurogenic overactive
bladder,” Neuroepidemiology, 41, Nos. 3/4, 146-155 (2013).
2. N. I. Osman, C. R. Chapple, P. Abrams, et al., “Detrusor
underactivity and the underactive bladder: a new clinical
entity? A review of current terminology, definitions,
epidemiology, aetiology, and diagnosis,” Eur. Urol., 65, No. 2,
389-398 (2014).
3. E. Cortes and C. Kelleher, “The cost of not treating overactive
bladder,” Eur. Urol. Rev., 2, No. 1, 70-72 (2007).
4. D. J. Sellers and R. Chess-Williams, “Muscarinic agonists and
antagonists: effects on the urinary bladder,” in: Muscarinic
Receptors. Handbook of Experimental Pharmacology ,
Vol. 208, A. D. Fryer, A. Christopoulos, and N. M. Nathanson
(eds.), Springer, Heidelberg, Dordrecht, London, et al. (2012),
pp. 375-400.
5. С. Н. Зоркин, Т. Н. Гусарова, С. А. Борисова, “Нейрогенный
мочевой пузырь у детей. Возможности фармакотерапии”,
Мед. науч.-практ. журн. «Лечащий врач», 1, № 1, 37-39
(2009).
6. K. E. Andersson, “New roles for muscarinic receptors in the
pathophysiology of lower urinary tract symptoms,” BJU Int.,
86, No. 2, 36-42 (2000).
7. S. S. Hegde, “Muscarinic receptors in the bladder: from basic
research to therapeutics,” Br. J. Pharmacol., 147, No. 2, 80-87
(2006).
8. K. E. Andersson and A. Arner, “Urinary bladder contraction
and relaxation: physiology and pathophysiology,” Physiol.
Rev., 84, No. 3, 935-986 (2004).
9. C. J. Fowler, D. Griffiths, and W. C. de Groat, “The neural
control of micturition,” Nat. Rev. Neurosci., 9, No. 6, 453-466
(2008).
10. A. F. Brading and K. L. Brain, “Ion channel modulators
and urinary tract function,” in: Urinary Tract. Handbook of
Experimental Pharmacology, Vol. 202, K.-E. Andersson and
M. C. Michel (eds.), Springer, Heidelberg, Dordrecht, London,
et al. (2011), pp. 376-389.
11. G. Burnstock, “Expanding field of purinergic signaling,” Drug.
Dev. Res., 52, No. 1, 1-10 (2001).
12. G. Burnstock, “Purinergic signalling in the gastrointestinal
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2014.—T. 46, № 4334
С. М. КОРОГОД, А. В. КОЧЕНОВ, И. А. МАКЕДОНСКИЙ
tract and related organs in health and disease,” Purinerg.
Signal., 10, No. 1, 3-50 (2014).
13. E. P. Frazier, S. L. Peters, A. S. Braverman, et al., “Signal
transduction underlying the control of urinary bladder smooth
muscle tone by muscarinic receptors and beta-adrenoceptors,”
Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 377, Nos. 4/6, 449-
462 (2008).
14. I. A. Makedonsky, “Immunohystochemical investigation of
the M2 and M3 muscarinic receptors in patients with bladder
exstrophy,” Eur. Urol., 4, No. 2, 182 (2004).
15. І. О. Македонський, ”Морфологічні та функціональні
властивості сечового міхура у дітей з аноректальними
аномалiями”, Хірургія дит. віку, 4, № 4, 46-52 (2007).
16. І. О. Македонський, “Профілактика ураження органів
сечостатевої системи під час хірургічної корекції
аноректальних вад у дітей”, Урологія, 15, № 2 (57), 28-31
(2011).
17. Пат. 63684 Україна, МПК (2011.01) A61B 17/00, Спосіб
лікування аноректальних вад розвитку, I. O. Македонський,
опубл. 10.10.11, Бюл. № 19.
18. І. О. Македонський, О. П. Піддубна, “Клінічні мож-
ливості систем з біологічним зворотним зв’язком у лі-
куванні нетримання сечі у дітей з екстрофією сечового
міхура”, Мед. перспективи, 16, № 2, 59-65 (2011).
19. С. М. Корогод, А. В. Коченов, “Математическая модель
кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной
клетке”, Neurophysiology/Нейрофизиология, 45, № 5/6, 369-
378 (2013).
20. M. L. Hines and N. T. Carnevale, “The NEURON simulation
environment,” Neural. Comput., 9, No. 6, 1179-1209 (1997).
21. Физиология человека, под ред. В. М. Покровского и
Г. Ф. Коротько, Медицина, Москва (2003).
22. Физиология человека, под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса, Мир,
Москва (2005).
23. F. Martini, J. Lindsley Nath, and E. F. Bartholomew,
Fundamentals of Anatomy & Physiology, Publ. Pearson
Educat. Inc., San Francisco (2011).
24. D. Lipscombe, “L-type calcium channels: highs and new
lows,” Circ. Res., 90, No. 9, 933-935 (2002).
25. M. A. Hollywood, S. Woolsey, I. K. Walsh, et al., “T- and
L-type Ca2+ currents in freshly dispersed smooth muscle cells
from the human proximal urethra,” J. Physiol., 550, Part 3,
753-764 (2003).
26. K. L. Hristov, M. Chen, W. F. Kellett, et al., “Large-
conductance voltage- and Ca2+-activated K+ channels regulate
human detrusor smooth muscle function,” Am. J. Physiol. Cell
Physiol., 301, No. 4, 903-912 (2011).
27. N. T. Carnevale and M. L. Hines, The NEURON Book,
Cambridge Univ. Press, Cambridge (2006).
28. H. Hashitani and A. F. Brading, “Ionic basis for the regulation
of spontaneous excitation in detrusor smooth muscle cells of
the guinea-pig urinary bladder,” Br. J. Pharmacol., 140, No. 1,
159-169 (2003).
29. N. J. Bramich and A. F. Brading, “Electrical properties of
smooth muscle in the guinea-pig urinary bladder,” J. Physiol.,
492, Part 1, 185-198 (1996).
30. H. Hashitani and A. F. Brading, “Electrical properties of
detrusor smooth muscles from the pig and human urinary
bladder,” Br. J. Pharmacol., 140, No. 1, 146-158 (2003).
31. G. P. Sui, C. Wu, and C. H. Fry, “The electrophysiological
properties of cultured and freshly isolated detrusor smooth
muscle cells,” J. Urol., 165, No. 2, 627-632 (2001).
32. C. H. Fry, G. Sui, and C. Wu, “T-type Ca2+ channels in non-
vascular smooth muscles,” Cell Calcium, 40, No. 2, 231-239
(2006)
|