Хромосомный импринтинг и наследственные болезни

Обзор суммирует современные представления о хромосомном импринтинге (XM) как об универсальном механизме регуляции генной активности, обусловленном стойкими структурно-функциональными различиями родительских геномов, возникающими в процессе сперматогенеза и оогенеза. Подробно изложены примеры ХИ у че...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	1991
1. Verfasser:	Баранов, В.С.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 1991
Schriftenreihe:	Биополимеры и клетка
Schlagworte:	Дискуссии
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/153477
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Хромосомный импринтинг и наследственные болезни / В.С. Баранов // Биополимеры и клетка. — 1991. — Т. 7, № 2. — С. 73-79. — Бібліогр.: 25 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-153477
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1534772019-06-15T01:32:05Z Хромосомный импринтинг и наследственные болезни Баранов, В.С. Дискуссии Обзор суммирует современные представления о хромосомном импринтинге (XM) как об универсальном механизме регуляции генной активности, обусловленном стойкими структурно-функциональными различиями родительских геномов, возникающими в процессе сперматогенеза и оогенеза. Подробно изложены примеры ХИ у человека на уровне целого генома (истинный пузырный занос), отдельных хромосом (изодисомия, анэуплоидия, неслучайная утрата родительских хромосом клетками эмбриональных опухолей), хромосомных сегментов (синдром Прадера – Вилли) и отдельных генов (хорея Гентингтона, синдром Мартина–Белла – ломкой Х-хромосомы). Обсуждается значение ХИ в процессе трансгеноза и регуляции экспрессии чужеродных генов, а также в явлении функциональной гемизиготности генома человека. Рассмотрены некоторые молекулярные механизмы XИ-метилирования, гетерохроматизация. Подчеркивается значение ХИ для медицинской генетики, для поиска новых путей коррекции генных дефектов и управления процессами наследственности. Огляд підсумовує сучасні уяви про хромосомний імпринтінг (XI) як про універсальний механізм регуляції активності генів, що обумовлений стійкими структурно-функціональними розбіжностями батьківських геномів, які виникають в процесі сперматогенезу та оогенезу. Детально викладені приклади XI у людини на рівні цілого геному (справжнє пухирцеве переродження), окремих хромосом (ізодисомія, анеуплоїдія, невипадкова втрата батьківських хромосом клітинами ембріональних пухлин), хромосомних сегментів (синдром Прадера–Віллі) та окремих генів (хорея Гентінгтону, синдром Мартіна–Белла). Обговорюється значення XI в процесі трансгенозу та регуляції експресії чужих генів, а також у явищі функціональної гемізиготності геному людини. Розглянуті деякі молекулярні механізми ХІ-метилювання, гетерохроматизація. Підкреслено значення XI для медичної генетики, для пошуку нових шляхів корекції дефектів генів та керування процесами спадковості. Current conception of chromosome imprinting as universal mechanism of gene regulation in mammalian ontogenesis is reviewed. The examples of chromosome imprinting at the level of the whole genome (true moles, individual chromosomes (non-random X-chromosome inactivation, isodisomy of autosomes, embryogenesis of aneuploides, non-random loss of maternal chromosomes in embryonic tumors), chromosomal segments and individual genes (Prader–Willi syndrome, Huntington's chorea, Martin–Bell syndrome) are presented. The participation of chromosome imprinting in transgenic animals in functional hemizy-gocity of human genome and aging is briefly outlined. Possible molecular mechanisms of chromosome imprinting (methylation, heterochromatization) are discussed. Application of chromosome imprinting for addressed regulation of parental gene expression and correction of genetic disorders is suggested. 1991 Article Хромосомный импринтинг и наследственные болезни / В.С. Баранов // Биополимеры и клетка. — 1991. — Т. 7, № 2. — С. 73-79. — Бібліогр.: 25 назв. — рос. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.0002C1 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/153477 575.113:577 ru Биополимеры и клетка Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Дискуссии Дискуссии
spellingShingle	Дискуссии Дискуссии Баранов, В.С. Хромосомный импринтинг и наследственные болезни Биополимеры и клетка
description	Обзор суммирует современные представления о хромосомном импринтинге (XM) как об универсальном механизме регуляции генной активности, обусловленном стойкими структурно-функциональными различиями родительских геномов, возникающими в процессе сперматогенеза и оогенеза. Подробно изложены примеры ХИ у человека на уровне целого генома (истинный пузырный занос), отдельных хромосом (изодисомия, анэуплоидия, неслучайная утрата родительских хромосом клетками эмбриональных опухолей), хромосомных сегментов (синдром Прадера – Вилли) и отдельных генов (хорея Гентингтона, синдром Мартина–Белла – ломкой Х-хромосомы). Обсуждается значение ХИ в процессе трансгеноза и регуляции экспрессии чужеродных генов, а также в явлении функциональной гемизиготности генома человека. Рассмотрены некоторые молекулярные механизмы XИ-метилирования, гетерохроматизация. Подчеркивается значение ХИ для медицинской генетики, для поиска новых путей коррекции генных дефектов и управления процессами наследственности.
format	Article
author	Баранов, В.С.
author_facet	Баранов, В.С.
author_sort	Баранов, В.С.
title	Хромосомный импринтинг и наследственные болезни
title_short	Хромосомный импринтинг и наследственные болезни
title_full	Хромосомный импринтинг и наследственные болезни
title_fullStr	Хромосомный импринтинг и наследственные болезни
title_full_unstemmed	Хромосомный импринтинг и наследственные болезни
title_sort	хромосомный импринтинг и наследственные болезни
publisher	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
publishDate	1991
topic_facet	Дискуссии
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/153477
citation_txt	Хромосомный импринтинг и наследственные болезни / В.С. Баранов // Биополимеры и клетка. — 1991. — Т. 7, № 2. — С. 73-79. — Бібліогр.: 25 назв. — рос.
series	Биополимеры и клетка
work_keys_str_mv	AT baranovvs hromosomnyjimprintinginasledstvennyebolezni
first_indexed	2025-07-14T04:59:12Z
last_indexed	2025-07-14T04:59:12Z
_version_	1837597095324811264
fulltext	ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ В мае 1990 г. в Киеве состоялся Il Всесоюзный симпозиум по генной терапии, организованный в рамках программы «Геном человека». За год, прошедший после проведения первого симпозиума, участники ис- следований смогли организовать реальную кооперацию работ, достиг- нуть понимания сложностей и путей осуществления конкретных вари- антов генной терапии и значения для этого знаний деталей молекуляр- ной генетики соответствующих патологий. Материалы симпозиума охватили все основные проблемы — анализ наследственных болезней человека как потенциальных объектов генной терапии, проблемы, стоящие на пути ее решения, и собственно эксперименты по переносу генов в соматические клетки модельных объектов. Большая часть представленных сообщений публикуется во 2-м и 3-м номерах настоя- щего журнала за этот год. УДК 575.113:577 В. С. Баранов ХРОМОСОМНЫЙ ИМПРИНТИНГ И НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Обзор суммирует современные представления о хромосомном импринтинге (XM) как об универсальном механизме регуляции генной активности, обусловленном стойкими струк- турно-функциональными различиями родительских геномов, возникающими в процессе сперматогенеза и оогенеза. Подробно изложены примеры ХИ у человека на уровне це- лого генома (истинный пузырный занос), отдельных хромосом (изодисомия, анэуплои- дия, неслучайная утрата родительских хромосом клетками эмбриональных опухолей), хромосомных сегментов (синдром Прадера — Вилли) и отдельных генов (хорея Гентин- гтона, синдром Мартина—Белла — ломкой Х-хромосомы). Обсуждается значение ХИ в процессе трансгеноза и регуляции экспрессии чужеродных генов, а также в явлении функциональной гемизиготности генома человека. Рассмотрены некоторые молекуляр- ные механизмы XИ-метилирования, гетерохроматизация. Подчеркивается значение ХИ для медицинской генетики, для поиска новых путей коррекции генных дефектов и уп- равления процессами наследственности. Современная генетика знает много исключений, много загадочных феноменов, явно неукладывающихся в обычные, ставшие уже класси- ческими, представления об организации и функции генома. К явле- ниям такого порядка относится феномен аллельного исключения, не- случайная сегрегация мейотических хромосом (segregation distortion), трансвекция, транспозоны и др. Примером такого исключения явля- ется и феномен ХИ или хромосомной памяти. Впервые предложенный в I960 г. для объяснения необычного поведения половых хромосом у мушки Sciara, термин был закреплен в 1971 г. и для феномена изби- рательной инактивации отцовской Х-хромосомы у сумчатых млекопи- тающих [1]. Как показали дальнейшие наблюдения, ХИ имеет значи- тельно более универсальный характер и вполне пригоден для понима- ния некоторых функциональных особенностей аутосом, их сегментов, индивидуальных генов и целых геномов [2, 3]. Что же такое ХИ? Согласно современным представлениям, под ХИ (imprint — отпечаток) следует понимать различные структурно-молекулярные изменения в €> в. С. БАРАНОВ, 1991 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1901. Т. 7. № 2. 73 хромосомах, происходящие во время оогенеза и сперматогенеза и при- водящие к стойким функциональным модификациям (различиям) экс- прессии гомологичных генов. Характер этих модификаций определяет- ся тем, как передаются соответствующие аллели — материнскими или отцовскими хромосомами. Считается, что именно ХИ лежит в основе таких феноменов онтогенеза, как неслучайная инактивация отцовской Х-хромосомы в клетках провизорных органов зародышей млекопитаю- щих, функциональная неравнозначность родительских наборов хромо- сом на доимплантационных стадиях эмбриогенеза, комплементарность гомологичных хромосом [2, 3]. Эти наблюдения послужили экспери- ментальной основой гипотезы о взаимодействии (взаимной активации) гомологичных хромосом при развитии млекопитающих, подробно с ко- торой можно ознакомиться в серии ранее опубликованных обзо- ров [1—3]. В последние годы накопилось достаточно данных, убедительно сви- детельствующих о ХИ и в онтогенезе человека, в частности, в прояв- лении ряда наследственных заболеваний и патологических состояний. Обобщению этих данных, оценке их значения для понимания генеза наследственно обусловленной патологии и возможных путей их коррек- ции и посвящена данная работа. Эффекты ХИ у человека, так же как и ранее у лабораторных мле- копитающих, будут рассмотрены на уровне целого генома, отдельных хромосом и индивидуальных генов. Геномный импринтинг. Примером импринтинга целого генома у человека является истинный пузырный занос — переживающая и быст- ро малигнизирующаяся ткань хориона абортивного плодного пузыря. Цитогенетическими и молекулярно-биохимическими методами доказа- но, что ткань пузырного заноса является продуктом андрогенеза, т. е. возникает при оплодотворении яйцеклетки, лишенной хромосом мате- ри, двумя разными спермиями либо одним сперматозоидом, наследст- венный материал которого удваивается [4, 5]. Несмотря на наличие полноценного диплоидного набора, ранний эмбриогенез таких андро- генетических зигот протекает аномально, ткани собственно эмбриона, по-видимому, вообще не формируются, однако бурно разрастается тро- фобласт. Следовательно, у человека, как и у мышей [6], геном отца обеспечивает развитие провизорных органов, но, будучи генетически импринтированными, не в состоянии поддерживать даже начальные этапы морфогенеза. О ведущей роли отцовского генома в клетках тро- фобласта свидетельствует и неслучайная утрата материнских хромо- сом в эмбриональных опухолях преимущественно хориального проис- хождения [7]. Любопытно, что при нормальной беременности в клет- ках хорионбиоптатов также нередко встречается хромосомный мозаи- цизм [8]. Каков истинный генез этого мозаицизма, ограниченного клет- ками хориона (псевдомозаицизма), теряются ли при этом именно ма- теринские аутосомы, остается неизвестным. Обращает, однако, на себя внимание выраженный гетероморфизм (различия по длине) гомоло- гичных хромосом хориона, что также указывает на функциональные различия родительских геномов. Импринтинг индивидуальных хромосом. Ярким примером имприп- тированности на данном уровне является неслучайная инактивация отцовской Х-хромосомы в клетках провизорных органов плода. В ис- следованиях с использованием биохимических маркеров убедительно показано, что у человека, так же как и у мышей [6], в клетках хо- риона избирательно инактивируется именно отцовская хромосома X. Таким образом, парадокс раннего онтогенеза заключается в том, что, хотя преимущественно отцовский геном обеспечивает развитие прови- зорных органов зародыша, отцовская Х-хромосома при этом инакти- вирована. По мнению М. Лайон, внесшей решающий вклад в пробле- му ХИ и инактивацию Х-хромосомы, остается неясным, сопровожда- ется ли ХИ увеличением способности к активации генов Х-хромосомы или, наоборот, ее снижением [9], т. е. какая из родительских Х-хромо- 74 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1901. Т. 7. № 2. 74 сом (отцовская или материнская в действительности импринти- рована? Функциональные различия родительских Х-хромосом проявляются и в условиях анэуплоидии. Так, показано, что зародыши человека с кариотипом XO (моносомия Х-хромосомы) в случае утраченной отцов- ской Х-хромосомы развиваются лучше и значительно чаще достигают новорожденное™, чем зародыши, лишенные Х-хромосомы матери, по- давляющее большинство которых (до 9 5 % ) спонтанно абортируется уже на ранних сроках беременности [10]. Крайне любопытно было бы сравнить в этой связи развитие зародышей и особей с дисбалансом других хромосом и, прежде всего, с трисомией 21 (болезнь Дауна) . Зависит ли их выживаемость и тяжесть наследственной патологии от генеза анэуплоидии? К сожалению, убедительная информация на эту тему отсутствует. Тем не менее определенные доказательства имприн- тированности аутосом человека все-таки имеются. Так, в двух случа- ях у больных муковисцидозом с явными признаками общей задержки развития, не связанными с основным заболеванием, с помощью ДНК- зондового анализа доказана изодисомия, т. е. наличие двух копий хромосомы 7 от матери при отсутствии отцовского гомолога этой хро- мосомы [11, 12]. В обоих случаях методом молекулярной дактилоско- пии подтверждено истинное отцовство. Следовательно, у человека особи, получившие обе гомологичные хромосомы от одного родителя, при сохранении нормального диплоидного набора могут быть жизне- способными, хотя и задержаны в развитии. Сходные результаты мор- фогенетических эффектов изодисомии ранее были показаны на мышах [1, 6]. Эти наблюдения не только доказывают возможность принци- пиально нового механизма возникновения генных болезней, но и сви- детельствуют о функциональной комплементарное™ родительских хро- мосом, т. е. подтверждают эффект хромосомного имиринтинга у человека. Импринтинг локусов и индивидуальных генов. Наиболее удиви- тельные примеры импринтинга на генном уровне получены для трех достаточно давно известных и хорошо клинически изученных наслед- ственных заболеваний: синдром Прадера — Вилли, хорея Гентингто- на, синдром Мартина — Белла. Ввиду большой значимости этих на- блюдений рассмотрим каждый из них подробно. Синдром Прадера—Вилли (ПВ), описанный впервые еще в 1887 г. [13], представляет собой самую распространенную форму гене- тически обусловленного ожирения в сочетании с умственной отста- лостью. 60 % всех случаев синдрома ПВ идентифицируются на хромо- сомных препаратах как видимая делеция околоцентромерной области хромосомы 15 (Дл 15qll—q 13). Установлено также, что эта видимая мутация произошла в отцовском гомологе хромосомы 15 [14]. Одна- ко в 40 % случаев, где делеция не идентифицируется, мутация, приво- дящая к этому же синдрому, передается не по отцовской, а по мате- ринской линии, т. е. произошла в материнском гомологе. Молекуляр- ный анализ больных с синдромом ПВ и микроскопически нормальной Х-хромосомой выявил дисомию области 15qll—q 13, причем оба гомо- логичных локуса имели материнское происхождение, тогда как анало- гичный отцовский сегмент отсутствовал [14]. Поскольку в данной ра- боте использованы ДНК-зонды, соответствующие области делеции, остается неясным, имела ли место частичная дисомия только данного локуса либо дисомия всей хромосомы 15. Тем не менее, учитывая не- обычно высокую частоту данной аберрации, высказано предположе- ние о том, что все случаи синдрома ПВ, в которых не регистрируется делеция околоцентромерной области хромосомы 15, в действительности обусловлены дисомней этого района, гены которого в силу эффекта импринтинга не функционируют нормально. Последнее фенотипиче- ски проявляется в комплексе морфологических и физиологических на- рушений [14]. Считается, что высокая мутабильность данной области хромосомы 15, в том числе приводящая к дисомиям, свя- ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1901. Т. 7. № 2. 75 зана с наличием в ней многочисленных инвертированных пов- торов [15]. Таким образом, наличие двух гомологичных локусов хромосомы 15 материнского происхождения при отсутствии отцовского гомолога не обеспечивает нормального развития и ведет к тяжелому наследствен- ному заболеванию. Хорея Гентингтона (ХГ)—тяжелое доминантное наследственное заболевание, характеризующееся прогрессирующим поражением ЦНС (хорея — дрожание), нарушением психики, нарастающим слабоуми- ем [13]. Молекулярно-генетическими методами ген ХГ локализован в теломерной части хромосомы 4. Важной клинической особенностью за- болевания является ее позднее начало (в среднем 30—40 лет), при- чем, что особенно существенно, оно начинается всегда раньше и про- текает тяжелее, если мутация наследуется от отца [13]. Такое не- обычное наследование предполагало реализацию мутации через функ- цию митохондрий яйцеклетки, однако такая вероятность была отверг- нута [16]. В 1985 г. было высказано предположение о связи мутации ХГ с эффектом импринтинга [16]. Согласно этой гипотезе, ген ХГ в оогенезе и сперматогенезе подвергается специфической модификации, при этом отцовский аллель становится гипометилированным, а мате- ринский— гиперметилированным. В итоге отцовская мутация ХГ зна- чительно раньше экспрессируется в клетках ЦНС, чем материнская. Действительно, в молекулярных исследованиях локуса Д4СД5, очень близко расположенного к гену ХГ, недавно обнаружена необычная полиморфная система аллелей, характер которой зависит от метили- рования цитозиновых остатков Д Н К данного локуса [18]. Другое кос- венное подтверждение гипотезы Эриксона [17] получено на транс- генных животных. Так, в шести из семи изученных вариантов транс- геноза чужеродная Д Н К оставалась гипометилированной и функцио- нально активной при ее передаче потомству трансгенными самцами, но подвергалась метилированию и не экспрессировалась в потомстве трансгенных самок [17]. В настоящее время методами «прогулки по хромосоме», «хромосомных прыжков», пульсирующего гель-электрофо- реза и др. ведутся интенсивные поиски самого гена ХГ, которые пока не увенчались успехом [18]. Между тем только непосредственный мо- лекулярный анализ самой мутации ХГ и факторов, регулирующих ее экспрессию, позволит понять природу эффекта импринтинга при дан- ном заболевании. Синдром Мартина—Белла (МБ) (синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы) — сцепленное с полом доминантное наследственное за- болевание с неполной пенетрантностью [13]. Основным клиническим проявлением заболевания является умственная отсталость, сочетаю- щаяся с плохой краткосрочной памятью, повышенной речевой и дви- гательной возбудимостью, а также морфологическими нарушениями (макроорхидизм, прогнатия, необычная форма черепа и ушей). Цито- логически мутация проявляется в наличии разрыва в терминальной области длинного плеча Х-хромосомы — Xq27.3, где предположительно локализуется ген, ответственный за данное заболевание. Совершенно не- обычно выглядит передача этой мутации в генетическом плане. Известно, что примерно 20 % мужчин с ломкой Х-хромосомой в кариотипе не имеют симптомов заболевания МБ и, будучи вполне плодовитыми, передают му- тацию своим дочерям, которые также фенотипически нормальны. Одна- ко в следующем поколении, т. е. уже у внуков мужчин-трансмиттеров, около 40 % мальчиков и 16 % девочек имеют признаки умственной отсталости и другие симптомы МБ. Более того, экспрессия мутации явно усиливается по тяжести и по частоте при ее дальнейшей передаче [13]. Эти наблюдения позволили предположить наличие двухэтапного мутирования, т. е. в мейозе у мужчин-трансмиттеров воз- никает премутация, которая в дальнейшем закрепляется как мутация [19]. Последующее развитие это предположение получило в гипотезе ХИ американского исследователя Лээрда [20]. Согласно ей, закреп- 76 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1901. Т. 7. № 2. 76 ление мутации ломкой Х-хромосомы происходит именно в женском мейозе и связано с нарушением процесса реактивации области Xq27.3 в оогенезе. Известно, что во время интерфазы, предшествующей вступлению в мейоз, обе Х-хромосомы ооцитов становятся генетически активными [9]. В случае мутации Фра-Х область Xq27.3 не активиру- ется и соответственно ее гены, в том числе ген, ответственный за син- дром МБ, остаются импринтированными (не экспрессируются), что и приводит к заболеванию в потомстве. Интересно, что молекулярный анализ этой области Х-хромосомы доказывает ее обогащенность ци- тозиновыми основаниями, которые легко метилируются и представля- ют собой «горячие точки» мутаций в связи со спонтанным дезаминиро- ванием 5-метилцитозина в тимидин [21]. Активный поиск структур- ного гена синдрома МБ уже привел к открытию ряда ДНК-зондов, тесно сцепленных с этой мутацией [21, 22]. Для некоторых из них (U6.2; RN-1; IAl) , особенно тесно сцепленных с мутацией МБ, число рекомбинаций с мутантным геном не превышает 5 сантиМорган и они оказались особенно полезными как для диагностики гетерози- готного носительства, так и для пренатальной диагностики этого заболевания. Таким образом, как показывает проведенный анализ, наиболее логичным объяснением особенностей экспрессии ряда мутаций, обус- ловливающих такие тяжелые наследственные заболевания, как синд- ромы ПВ, МБ и болезнь Гентингтона, является хромосомный (генный) импринтинг в процессе сперматогенеза или оогенеза. В заключение уместно рассмотреть и некоторые другие примеры импринтированности генов человека, непосредственно не связанные с определенными наследственными болезнями. В частности, к ним от- носится описанный сравнительно недавно феномен функциональной гемизиготности человеческого генома [23], согласно которому у мно- гих аутосомных генов функционально активным является только один аллель. Прямые эксперименты, подтверждающие этот феномен, были проведены на ферментах эритроцитов, однако, как показали дальней- шие работы, они справедливы и для других клеток организма челове- ка. Анализ ферментного паттерна доказывает экспрессию только од- ного гена, тогда как другой аллель «молчит» либо вследствие мута- ции, либо функциональной неспособности к экспрессии, по-видимому, импринтированности [23]. Феномен хромосомного импринтинга имеет непосредственное от- ношение и к результату экспериментов по трансгенозу, т. е. по вве- дению в организм чужеродных генов. Выше уже упоминалось, что экс- прессия чужеродного генетического материала зависит от пола транс- генной особи. Причем в основе «выключения» трансгенной ДНК, по данным молекулярного анализа, лежит процесс метилирования [17]. Наконец, уместно отметить возможную роль ХИ и в процессах ста- рения. Известно, в частности, что у особей женского пола с возрастом часть генов ранее неактивной, «выключенной» Х-хромосомы, подвер- гается реактивации. Прямые доказательства этого получены на мышах с Х-хромосомной транслокацией [24]. Предполагается, что с возрас- том происходит реактивация и других ранее импринтированных локу- сов, в том числе и на аутосомах. Это приводит к нарушению нор- мального баланса генных продуктов в клетке и таким образом ускоря- ет процесс старения [9]. Рассмотренные примеры позволяют предположить, что хромосом- ный импринтинг в действительности имеет важное значение в клиниче- ском проявлении многих наследственных болезней и представляет со- бой достаточно универсальный механизм регуляции генной активнос- ти в онтогенезе. Что же собой представляет ХИ? Какова его молекулярная при- рода? Можно ли управлять этим процессом? Дать четкие ответы на эти и многие другие вопросы, связанные с ХИ, пока не представляет- ся возможным. Считается, что важная роль в ХИ принадлежит мети- ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1901. Т. 7. № 2. 77 лированию цитозиновых оснований Д Н К [1, 3]. Последние успехи в изучении молекулярных механизмов регуляции генной активности по- зволяют считать, что реальный механизм ХИ значительно сложнее, многообразнее и включает в себя события не только на уровне Д Н К , но и более высокие структурные уровни хромосомной организации. Особое внимание в этой связи привлекает недавно обнаруженный у дрозофилы внутриядерный регуляторный белок типа zinc-finger pro- tein-HP-la, ответственный за превращение активного хроматина в не- активный и поддерживающий неактивное, «гетерохроматизированное» состояние в ряду последовательных клеточных делений [25]. Включе- ние таких генов «молчания» (silencer) приводит к синтезу соответст- вующего белка-регулятора, который вызывает структурные изменения хроматина (гетерохроматизацию), делающие его гены недоступными транскрипции. Процесс гетерохроматизации закрепляется в последую- щем метилированием цитозиновых оснований и появлением специфи- ческих белков гетерохроматина [25]. В какой мере данный механизм регуляции генной активности может быть применен к процессу ХИ, остается неизвестным и требует специального изучения. Итак, дальнейшее изучение проблемы ХИ имеет существенное зна- чение для понимания тонких механизмов регуляции генной активно- сти в онтогенезе и, возможно, откроет новые перспективные пути кор- рекции наследственных дефектов путем активации существующих в геноме «молчащих» генов либо направленного «выключения» пато- логических аллелей, повысит эффективность управления экспрессией чужеродных генов, а также позволит приблизиться к решению важней- ших теоретических и практических задач медицинской генетики. Р е з ю м е Огляд підсумовує сучасні уяви про хромосомний імпринтінг (XI) як про універсальний механізм регуляції активності генів, що обумовлений стійкими структурно-функціональ- ними розбіжностями батьківських геномів, які виникають в процесі сперматогенезу та оогенезу. Детально викладені приклади XI у людини на рівні цілого геному (справжнє пухирцеве переродження), окремих хромосом (ізодисомія, анеуплоїдія, невипадкова втрата батьківських хромосом клітинами ембріональних пухлин), хромосомних сегментів (синдром Прадера—Віллі) та окремих генів (хорея Гентінгтону, синдром Мартіна—Бел- ла) . Обговорюється значення XI в процесі трансгенозу та регуляції експресії чужих генів, а також у явищі функціональної гемізиготності геному людини. Розглянуті деякі молекулярні механізми ХІ-метилювання, гетерохроматизація. Підкреслено значення XI для медичної генетики, для пошуку нових шляхів корекції дефектів генів та керування процесами спадковості. S u m m a r y Current conception of chromosome imprinting as universal mechanism of gene regulation in mammalian ontogenesis is reviewed. The examples of chromosome imprinting at the le- vel of the whole genome (true moles9, individual chromosomes (non-random X-chromoso- me inactivation, isodisomy of autosomes, embryogenesis of aneuploides, non-random loss of maternal chromosomes in embryonic tumors) , chromosomal segments and individual ge- nes (Prader—Willi syndrome, Huntington 's chorea, Martin—Bell syndrome) are presented. The participation of chromosome imprinting in transgenic animals in functional hemizy- gocity of human genome and aging is briefly outlined. Possible molecular mechanisms of chromosome imprinting (methylation, heterochromatization) are discussed. Application of chromosome imprinting for addressed regulation of parental gene expression and cor- rection of genetic disorders is suggested. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Баранов В. С. Хромосомный контроль раннего эмбрионального развития млекопи- тающих / /Онтогенез .— 1983.— 14, № 6.—С. 573—588. 78 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1901. Т. 7. № 2. 78 2. Баранов В. С. Хромосомный импринтинг и межхромосомные взаимодействия в ран- нем развитии млекопитающих//Успехи соврем, биологии.— 1988.— 105, № 3.— С. 393—405. 3. Баранов В. С. Цитогенетический анализ функции генома на ранних стадиях эмбрио- нального развития млекопитающих//Успехи соврем, генетики.— М. : Наука, 1988.— С. 143—183. 4. Kajii Т., Ohama К. Androgenetic origin of hydatidi form m o le / /Na tu r e .— 1977.— 268.— P. 633—634. 5. Hydatidiform mole: parental chromosome aberrations in partial and complete moles / L. 0 . Vejerslev, R. A. Fisher, U. Surati, N. W a k e / / J . Med. Genet.— 1987.—24.— P. 613—615. 6. Dyban A. RBaranov V. S. Cytogenetics of mammalian embryonic development.— Oxford : Clarendon press, 1987.— 362 p. 7. Reik WSurani M. A. Genomic imprinting and embryonal t u m o r s / / N a t u r e . — 1989.— 338, N 6211.—P. 112—113. 8. Chromosom mozaicism and maternal ceTl contamination in chorionic villi / S. W. Che- ung, J. P. Crane, H. A. Beaver, A. C. B u r g e s s / / P r e n a t . Diagn — 1987.—N 8.— P. 535—542. 9. Lyon M. F. The William Allan Memorial Award Address: X-chromosome inactivation and the location and expression of X-Iinked genes / / A m e r . J. Hum. Genet.— 1988.— 42, N 1.—P. 8—16. 10. Hassold T., Benham F., Leppert M. Cytogenetic and molecular analysis of sex chromo- some m o n o s o m y / / Ibid.— P. 534—541. 11. Uniparental disomy as a mechanism for human genetic d i s e a s e / J . E. Spence, R. G. Perciaccante, G. M. Greig et al. / / Ibid.— 1988.—42.—P. 217—226. 12. Isodisomy of chromosome 7 in a patient with cystic fibrosis: could uniparental disomy be common in human? / R. Voss, E. Ben-Simon, A. Avital et al. / / Ibid.— 1989.— 45.— P. 373—380. 13. McKusick V. A. The morbid anatomy of the human genome.— Baltimore: Howard Hugh's Med. Inst., 1989.—220 p. 14. Genetic imprinting suggested by maternal heterodysomy in nondeletion Prader-Willi syndrome / R . D. Nicholls, J. Η. M. Knoll, M. G. Bretler et al. / / Nature.— 1989.— 342.— P. 281—285. 15. Wenger Sh. L., Rauch S. D., Hanchett J. M. Sister-chromatid exchange analysis of the 15qII region in Prader-Willi syndrome p a t i e n t s / / Hum. Genet.— 1989.— 83.— P. I l l — 114. 16. Erickson R. P. Chromosomal imprinting and the parent transmission specific variations in expressivity of Huntington disease / / Amer. J. Hum. Genet.— 1985.—37.— P. 827— 829. 17. Reik W. Genomic imprinting: a possible mechanism for the parental origin effect in Huntington's c h o r e a / / J . Med. Genet.— 1988.—25.—P. 805—808. 18. Roberts L. Huntington's gene. So near, yet so f a r / /Sc i ence .— 1990 —247 .—P. 624— 627. 19. Rembrey M. E., Winter R. MDavies K. E. P. A premutation that generates a defect at crossover explains the inheritance of fragile (X) mental retardation / / A m e r . J. Med. Genet.— 1985.—21.—P. 709—712. 20. Laird C. Fragile sites in human chromosomes as region of late replicating DNA / / Trends Genet— 1987.—3.—P. 274. 21. Fragile X expression in thymidine-prototrophic and auxotrophic human-mouse soma- tic hybrids under low and high thymidilate stress conditions / T. Hori, E. Takahashi, H. Tsuji et al. / / Cytogenet. and Cell. Genet.— 1988.—47, N 1.—P. 177—180. 22. Bridge P. JLillierap P. D. Molecular diagnosis of the fragile X (Fra X) syndro- m e / / A m e r . J. Med. Genet.— 1989.—33, N 1.—P. 92—99. 23. Monrenweiser H. W. Functional hemizygocity in the human genome: direct estimate from twelve erythrocyte enzyme l o c i / / H u m . Genet.— 1987 —77 .—P. 241—245. 24. Cattanaeh B. M. Position effect variegation in the mouse / / G e n e t . Res.— 1974 . -23 .— P. 291—306. 25. Dependence of ,position-effect variegation in Drosophila on dose of a gene encoding an unusual zinc-finger protein / G. Reuter, M. Giarre, J. Farah et al. / / Nature — 1990.— 344.—P. 219—223. Ин-т акушерства и гинекологии АМН СССР, Ленинград Получено 05.07.90 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1901. Т. 7. № 2. 79

Хромосомный импринтинг и наследственные болезни

Institution

Ähnliche Einträge