Изучение механизмов йодирования 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции Арбузова

В условиях реакции Арбузова изучен механизм йодирования углеводного фрагмента 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов. Показано, что введение йода в С2- и С3-положепия протекает через образование промежуточных кеазифосфониевых солей с последующей их трансформацией вследствие внутримолекулярных пре...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	1998
Автори:	Костина, В.Г., Шаламай, А.С, Усенко, Л.С., Гладкая, В.А.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 1998
Назва видання:	Биополимеры и клетка
Теми:	Методы
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/155386
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Изучение механизмов йодирования 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции Арбузова / В.Г. Костина, А.С. Шаламай, Л.С. Усенко, В.А. Гладкая // Биополимеры и клетка. — 1998. — Т. 14, № 3. — С. 246-251. — Бібліогр.: 14 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-155386
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1553862019-06-17T01:29:07Z Изучение механизмов йодирования 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции Арбузова Костина, В.Г. Шаламай, А.С, Усенко, Л.С. Гладкая, В.А. Методы В условиях реакции Арбузова изучен механизм йодирования углеводного фрагмента 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов. Показано, что введение йода в С2- и С3-положепия протекает через образование промежуточных кеазифосфониевых солей с последующей их трансформацией вследствие внутримолекулярных превращений. Установлено, что стерический и кинетический факторы поэтапных реакций предопределяют последовательность, скорость образования и дальнейшее превращение С2- и С3-кеазифосфониевых солей и других активных синтонов. Вивчено механізм реакцій йодування С2 - та С3 атомів вуглеводного фрагмента піримідинових нуклеозидів, пов'язаних з поетапним утворенням проміжних квазіфосфонієвих солей і подальшою їхньою трансформацією в умовах внутрішньомолекулярних нуклеофільних реакцій. Показано, що кінцевий продукт 2',3'-дийодид як нестабільна сполука зазнає руйнівного дейодування і перетворюється у 2',3'-дидегідро~2',3'-дидезоксинуклеозид. Tlw mechaflism of iodination of C2- and C3-atoms of ribofuranose In pyrimidine nudeosides in conditions of Arbuzov reaction have been studied. Intermediate 2'- and 3''-quaziphosphonium salts where, shown, to be involved in further intramolecular nudeophilic reactions, the resulting 2',3'-diiododerivative being deiodinated and transformed into correspondent 2',3'-didehydro-2'-3'-dideoxynuc-leosides. 1998 Article Изучение механизмов йодирования 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции Арбузова / В.Г. Костина, А.С. Шаламай, Л.С. Усенко, В.А. Гладкая // Биополимеры и клетка. — 1998. — Т. 14, № 3. — С. 246-251. — Бібліогр.: 14 назв. — рос. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.0004D5 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/155386 ru Биополимеры и клетка Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Методы Методы
spellingShingle	Методы Методы Костина, В.Г. Шаламай, А.С, Усенко, Л.С. Гладкая, В.А. Изучение механизмов йодирования 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции Арбузова Биополимеры и клетка
description	В условиях реакции Арбузова изучен механизм йодирования углеводного фрагмента 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов. Показано, что введение йода в С2- и С3-положепия протекает через образование промежуточных кеазифосфониевых солей с последующей их трансформацией вследствие внутримолекулярных превращений. Установлено, что стерический и кинетический факторы поэтапных реакций предопределяют последовательность, скорость образования и дальнейшее превращение С2- и С3-кеазифосфониевых солей и других активных синтонов.
format	Article
author	Костина, В.Г. Шаламай, А.С, Усенко, Л.С. Гладкая, В.А.
author_facet	Костина, В.Г. Шаламай, А.С, Усенко, Л.С. Гладкая, В.А.
author_sort	Костина, В.Г.
title	Изучение механизмов йодирования 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции Арбузова
title_short	Изучение механизмов йодирования 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции Арбузова
title_full	Изучение механизмов йодирования 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции Арбузова
title_fullStr	Изучение механизмов йодирования 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции Арбузова
title_full_unstemmed	Изучение механизмов йодирования 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции Арбузова
title_sort	изучение механизмов йодирования 5'-о-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции арбузова
publisher	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
publishDate	1998
topic_facet	Методы
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/155386
citation_txt	Изучение механизмов йодирования 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции Арбузова / В.Г. Костина, А.С. Шаламай, Л.С. Усенко, В.А. Гладкая // Биополимеры и клетка. — 1998. — Т. 14, № 3. — С. 246-251. — Бібліогр.: 14 назв. — рос.
series	Биополимеры и клетка
work_keys_str_mv	AT kostinavg izučeniemehanizmovjodirovaniâ5ozaŝiŝennyhpirimidinnukleozidovvusloviâhreakciiarbuzova AT šalamajas izučeniemehanizmovjodirovaniâ5ozaŝiŝennyhpirimidinnukleozidovvusloviâhreakciiarbuzova AT usenkols izučeniemehanizmovjodirovaniâ5ozaŝiŝennyhpirimidinnukleozidovvusloviâhreakciiarbuzova AT gladkaâva izučeniemehanizmovjodirovaniâ5ozaŝiŝennyhpirimidinnukleozidovvusloviâhreakciiarbuzova
first_indexed	2025-07-14T07:33:58Z
last_indexed	2025-07-14T07:33:58Z
_version_	1837606831427420160
fulltext	I S S N 0233-7657. Биополимеры и клетка. 1998. Т. 14. № 3 Изучение механизмов йодирования 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции Арбузова В. Г. Костина, А. С. Шаламай, Л- С. Усенко, В. А. Гладкая Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины 252143, Киев, ул. Академика Заболотного, 150 В условиях реакции Арбузова изучен механизм йодирования углеводного фрагмента 5'-0-защищен~ ных пиримидиннуклеозидов. Показано, что введение йода в Сг- и Съ-положепия протекает через образование промежуточных кеазифосфониевых солей с последующей их трансформацией вследст вие внутримолекулярных превращений. Установлено, что стерический и кинетический факторы поэтапных реакций предопределяют последовательность, скорость образования и дальнейшее превращение Сг- и Сз-кеазифосфониевых солей и других активных синтонов. В в е д е н и е . 2 , 3 - Д и д е з о к с и н у к л е о з и д ы являются мощными ингибиторами процесса элонгации при биосинтезе Д Н К . Среди них выявлены активные антиретровирусные препараты, некоторые из кото рых нашли применение в терапии ВИЧ-инфекции 11 ]. Высокую антивирусную активность проявляют т а к ж е 2',3'--дидегидро-2',3'-Дидезоксипроиз водные пиримидиннуклеозидов [2 ]. В последнее время раз работана лекарственная форма 2' ,3 '-дидегидро- 2 ' ,3 ' -дидезокситимидииа ( D 4 T ) — п р е п а р а т ставу- дин, по терапевтическим показателям значительно превосходящий зидовудин (азидотимидин) [3 ]. Ме тодология синтезов модифицированных по углевод ному фрагменту нуклеозидов в большинстве случа ев включает всевозможные реакции деоксигениро- вания рибо- и 2 ' -дезоксирибонуклеозидов, в том числе восстановительного дегалогенирования соот ветствующих бром- и йодпроизводных [4, 5 ] . Пер спективными путями получения этих соединений могут быть реакции галоидирования 5 - О - з а щ и - щенных нуклеозидов с помощью галоидпроизвод- ных фосфора или реакции расщепления 0 2 , 2 - либо 0 2 , 3 ' - цикл опроизводных пиримидиннуклеозидов [ 6 - 8 ] . На примере синтезов 2 ' - или З '-галоиднуклео- © В Г. К О С Т И Н А , А. С [.НАЛАМАЙ, Л. С. У С Е Н К О , В А. ГЛАДКАЯ, 1998 зидов с участием фосфониевых солей P h 3 P + X СХ^" — (Х-галоид) либо (PhO) 3 P + CH 3 J~ достаточно хорошо изучены механизмы этих реакций [6, 7 ]. Показано, что галоидирование углеводного фраг мента нуклеозидов всегда начинается со стадии образования соответствующих квазифосфониевых солей. Последние в зависимости от нуклеофильно- сти галоид-анионов могут вовлекаться в реакции 0 2 , 2 ' - и / и л и 0 2 , 3 ' - ц и к л и з а ц и и либо подвергаться перегруппировке Арбузова. 0 2 , 2 - и 0 2 , 3 ' - ц и к л о - производные как в ы с о к о р е а к ц и о н н ы е синтоны вследствие нуклеофильной атаки галоид-анионами и протонирования К 4 - а т о м а агликона превращают ся в соответствующие галоиднуклеозидьт. Галоид- производные, образующиеся в результате пере группировки Арбузова, имеют противоположное аномерное строение, поскольку их конфигурация предопределяется условиями З Ш - н у к л е о ф и л ь н ы х превращений. Предпочтительность реакции 0 ' 2 , 2 - циклизации обусловлена не только более высокой нуклеофильностью 0 2 - а т о м а агликона в сравнении с галоид-анионом, но обеспечивается также про странственной сближенностью этих реакционных центров. При галоидировании защищенных пиранозных форм углеводов было установлено, что эффектив ными галоидирующими агентами являются смеси Ph 3 PX + X~ (Х-Вг или J) с имидазолом (Im) или 246 трийодимидазолом, то есть фосфониевая соль Ph 3 P + ImX" in situ [9—11 ]. Изучение реакций 5 ' - 0 -бензоил-0 2 , 2 ' -цикло- уридина с различными галоидфосфопроизводными позволило разработать варианты получения 2 ' -га- лоид-, 2 ' ,3 ' -дигалоид- и 2 ' ,3 '-дидегидропроизвод- ных уридина [12, 131. Показано, что последнее соединение образуется вследствие спонтанного де- галоидирования промежуточного нестабильного 2' ,3 '-дийодпроизводного. При йодировании 0 2 , 2 ' - циклоуридина последовательно с помощью P h 3 P + J У и Ph 3 P + ImJ~ происходит раскрытие 0 2 , 2 ' - ц и к л о - связи, затем введение йода в Соположение фура- нозы в условиях перегруппировки Арбузова — че рез стадии образования квазифосфониевой соли и нуклеофилького замещения ее йод-анионом [2 ] . По-видимому, в 5 ' -О-защищенных пиримидин- нуклеозидах — уридине и тиминрибозиде (1а—г) при наличии двух вторичных 2 ' - и З '-гидроксиль- ных групп с различными реакционными свойства ми замещение их на йод с помощью P h 3 P + I m J " также должно протекать аналогично вышеизложен ному, В этой связи при инвариантности взаимодейст в и я 5 ' - 0 - з а щ и щ е н н ы х н у к л е о з и д о в (1а—г) с Ph 3 P + (mJ~ целесообразным было изучить эти реак ции поэтапно, подбирая на отдельных стадиях соотношения реагирующих веществ и анализируя продукты реакций, что позволило бы установить в целом механизм йодирования углеводного остатка пиримидиновых нуклеозидов. Материалы и методы. Исходные 5-О-бензоил- ироизводные уридина (1а), тиминрибозида (16) и 5 ' -0-тритилпроизводные уридина (1в) и тиминри бозида (1г) получали в соответствии с описанными м е т о д и к а м и [14—16 ]. Т р и ф е н и л й о д ф о с ф о н и й йодид (Ph 3 P7J~) и трифенилимидазолилфосфоний йодид (Ph 3P^ImJ~) использовали в реакции in situ ь соответствии со схемой (рисунок) при смешении исходных реагентов. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проб ре акционных смесей и продуктов реакций выполняли на пластинках Kieselgel F 2 5 4 («Мегск», ФРГ) в системах растворителей хлороформ—метанол (4 ;: : 1) (А), ( 9 : 1 ) (Б) , Очистку и выделение конеч ных продуктов проводили при помощи колоночной хроматографии (КХ) на силикагеле Kieselgel G60 («Мегск»), используя в качестве элюентов хлоро форм и его смеси с метанолом. Температуру плав ления веществ определяли на приборе Боэтиуса (ФРГ) . УФ спектры соединений записывали на спектрофотометре «Specord UV vis» в этаноле. 1 Н- ЯМР-спектры регистрировали на приборах «Вгикег WP-2()0» (200 МГц) и «Varian VXP 300» (300 МГц) И З У Ч Е Н И Е Й О Д И Р О В А Н И Я 5 ' О З А Щ И Щ Е Н Н Ы Х П И Р И М И Д И Н Н У К Л Е О З И Д О В в дейтерохлороформе с внутренним стандартом тетраметил силаном. Данные элементного анализа соединений были близкими к рассчитанным и их отклонения находи лись в пределах ± 0,3 % . Получение 5'-О-защищенных 02,2'-циклопро- изводных нуклеозидов ( Ш а — г ) . Смешали 1,75— 2,7 ммоль P h 3 P и 1,75—2,7 ммоль йода в 8 мл сухого диоксана. К полученной желтой суспензии Ph 3 P + J J " при перемешивании добавили раствор 1 ммоль одного из 5 ' -О-защищенных нуклеозидов (1а—г) и 3,5—6,2 ммоль имидазола в 5 мл сухого ацетонитрила. Реакционную массу выдержали при 35—50 °С 2—4 ч, затем разбавили 20 мл смеси этилацетат—бензол ( 1 : 1 ) , промыли водой ( З х х 10 мл) . Водный слой отделили и экстрагировали смесью этилацетат—бензол ( 1 : 1 ) ( 3 x 1 0 мл) до отсутствия в экстракте нуклеозида (ТСХ) . Объеди ненные органические экстракты высушили над N a 2 S 0 4 и упарили в вакууме досуха. Маслообраз ный остаток очистили при помощи КХ. Выходы 5 - 0 - з а щ и щ е н н ы х 0 2 , 2 ' - ц и к л о н у клео- зидов (Ша—г) приведены в таблице. Получение 5'-О-бензоил-2'-йод-2'-дезоксипро- изводных уридина (IVа) и тиминрибозида (IVб). К суспензии Ph ? P + JJ~, полученной при смешивании 1,5—1,7 ммоль P h 3 P и 1,5—1,7 ммоль йода в 20 мл сухого диоксана, добавили раствор 1 ммоль 5 - 0 - бензоилпроизводного (1а или 16) и 3,5—3,7 ммоль имидазола в 10 мл сухого ацетонитрила. Реакцион ную смесь выдержали в течение 2—4 ч при 35— 50 °С, затем отогнали в вакууме ацетонитрил. Остаток растворили в 20 мл сухого диоксана и добавили 0,6—0,8 ммоль P h 3 P , 0,6—0,8 ммоль йода, а через 15 мин — 1 мл диоксана, содержаще го 0,5 ммоль воды. После полного превращения 0 2 , 2 - ц и к л онук л е- озидов (Ша, б) в 2 -йодпроизводные (IVa, б) (кон троль ТСХ) реакционную смесь разбавили 10 мл СНС1 3 и 30 мл воды. Водный слой отделили и экстрагировали С Н С 1 3 (3 х 10 мл) . Объединенные органические экстракты высушили над N a 2 S 0 4 и упарили в вакууме досуха. Остаток хроматографи- ровали на силикагеле, проводя элюцию сначала СНС1 3 , а затем градиентом СНС1 3 —МеОН ( 9 : 1 ) . Выходы 5-0 -бензоил-2 ' -йод-2 ' -дезоксипроиз- водных уридина (IVa) и тиминрибозида (IV6) при ведены в таблице. Получение 5'-О-бензоил-2' 93'-дидегидро-2' ,3' - дидезоксипроизводных уридина (Va) и тиминрибо зида (V6). К суспензии Рп 3 Р\Г.Г, полученной при смешивании 1,5—1,7 ммоль Р п 3 Р и 1,5—1,7 ммоль йода в 20 мл сухого диоксана, добавили раствор 1 ммоль 5 ' -0-бензоилпроизводного нуклеозида (1а 247 К О С Т И Н А в. Г. И Д Р . Ph 3 p P h 3 P \ J J Ph 3P +!mJ- + Inr HJ [ VI a, 6) Синтезы 5'-0-бензоилзамещенных 0 2 , 2 ' - ц и к л о - (Ша, б) , 2'-йод-2'-дезокси- (IVa, б) и 2%3'-дидегидро-2',3'-дидезокси- (Vila, б) производных уридина и тиминрибозида 248 И З У Ч Е Н И Е Й О Д И Р О В А Н И Я 5 ' - 0 - З А Щ И Щ Е Н Н Ы Х П И Р И М И Д И Н Н У К Л Е О З И Д О В Синтезы 5'-О-защищенных 2',Ог-ангидро- (Ша—в), 2'-йсд- (fVa, 6) и 2',3'-дидегидро-2',3' -дидезокси- (VJJa, б) производных уридина и тиминрибозида с выделением их на конкретных стадиях реакции Арбузова или 16) и 3,5—3,7 ммоль имидазола в 10 мл сухого ацетонитрила. Реакционную смесь выдержали в течение 6—7 ч при 45—50 °С, затем растворитель упарили в вакууме досуха, остаток соупарили с сухим диоксаном и растворили в 20 мл сухого диоксана . К п о л у ч е н н о м у раствору добавили 0,6 ммоль P h 3 P и 0,6 ммоль йода и через 15 мин Ї мл диоксана, содержащего 0,5 ммоль воды. После п о л н о г о п р е в р а щ е н и я 0 2 , 2 ' - ц и к лону кл еозидов (Ша, б) в 2 '-йодпроизводные (IVa, б) (контроль ТСХ) через 1—3 ч при 15—20 °С снова добавили ацетонитрил, молекулярные сита, 1,1 ммоль P h 3 P , 0,5 моль йода, а через 30 мин — 1,9 ммоль имида зола. Спустя несколько часов при 15—20 °С реак ционную смесь обработали и выделили продукты реакции аналогично вышеприведенным методикам с той лишь разницей, что после разбавления смеси СНС1 3 ее промыли 10 % раствором N a 2 S 2 0 3 (3 >< х 10 мл) . Выходы 5 ' -О-бензоил-2 ' ,3 ' -дидегидро-2 ' , 3 ' ~ди - дезоксипроизводных уридина (Va) и тиминрибози да (V6) приведены в таблице. Результаты и обсуждение . На первом этапе изучения взаимодействия 5 ' -0-бензоилпроизвод- ных уридина (1а), тиминрибозида (16) и 5 - О т р и - тилпроизводных уридина (1в) с 1,5—1,7-кратным количеством Ph 3 P + ImJ~, получаемых in situ, по данным ТСХ, основными веществами были 0 2 , 2 ' - циклопроизводные (Ша—г) и трифенилфосфинок- сид P h 3 P O (см. рисунок). Такой исход реакции свидетельствовал об изначальном образовании про межуточных 2-квазифосфониевых солей [На—в J и о последующей их ну клсофильной внутримолеку лярной 0 2 , 2 ' - ц и к л и з а ц и и . Строение выделенных 0 2 , 2 ' -циклопроизводных (Ша—г) было доказано на основании данных УФ1 и П М Р спектров. В последующих опытах 0 2 , 2 ' -циклонуклеозиды (II 1а, б) как промежуточные соединения без выде ления вводили в реакцию рециклизации по описан ной схеме [13] . Таким путем были получены только 5 ' -О-бензоилзащищенные 2'-йодпроизвод- ные (IVa, б) , поскольку для исходного нуклеозида 1в условия реакции рециклизации неприемлемы из-за нестабильности тритильной защиты при низ ких значениях рН реакционной среды (см. рису нок) , Опыты по полному йодированию углеводного фрагмента нуклеозидов (1а, б) проводили анало гично вышеописанным методикам и для последую щего 3 '-йодирования применяли дополнительные количества P h 3 P + I m J~. Все поэтапные реакции в последних опытах контролировали с помощью ТСХ, что и позволило подобрать оптимальные количества и соотношения реагентов. Применение некоторого избытка P h 3 P и йода связано с протека нием побочных реакций и, прежде всего, с гидро лизом З ' -квазифосфониевого производного на вто рой стадии. Последний этап многостадийного синтеза за вершался сравнительно быстрым образованием 2 \3 ' -дидегидронукл еозидов (Vila , б) . При высокой реакционной способности промежуточных С 3 -ква- зифосфониевых солей [Va, б ] возможны два пути их последующих превращений. Высокая скорость образования 2 ' .З ' -дидегидронуклеозидов (Vila, б) свидетельствовала о более вероятном механизме, в 249 К О С Т И Н А в. Г. И Д Р . основе которого л е ж и і перегруппировка Арбузова. В противном случае при внутримолекулярной 0 2 , 3 циклизации и дальнейшем расщеплении 0 2 , 3 ' ~ циклонуклеозида йодистым водородом это проме жуточное соединение можно было обнаружить с помощью ТСХ. Кроме того, при использовании ацетонитрила в качестве растворителя расщепле ние 0 2 , 3 ' -циклопроизводного должно проходить крайне медленно вследствие связывания ацетонит- рилом йодистого водорода и выведения его из сферы взаимодействия в виде ацетимидойодида. Приняв во внимание направленность реакций образования 2 ' - и 3 ' -квазифосфониевых производ ных и последующих реакций нуклеофильного за мещения по С 2 - и С : > -атомах фуранозы, следует отметить, что конечными продуктами должны быть только гаранс-2',3'-дийодпроизводньіе нуклеозидов (1а, б) . Значительная нестабильность дийодпроиз- водных [Via, б ], как у ж е отмечалось, стала причи ной их дейодирования и превращения в 2 ' ,3 ' -диде гидро-2 ' ,3 ' -дидезоксинуклеозиды (Vila , б) . При взаимодействии эквимолярных количеств 5 ' -0-бензоилнуклеозида ( la ) , P h 3 P , йода и имида зола ( 1 : 1 : 1 : 2 ) в сухом растворителе основным продуктом было 0 2 , 2 ' -циклопроизводное ( Ш а ) , При недостаточном количестве имидазола наблю далось значительное образованиие смеси последне го соединения (Ша) с 2 ' -йод- (IVa) и дидегидро- (Vlla) производными, что свидетельствовало о па р а л л е л ь н о м п р о т е к а н и и р е а к ц и й р а с щ е п л е н и я йодистым водородом циклопроизводного и С 3 -йоди- рования по схеме реакции Арбузова. Синтезы 2 ' ,3 ' -дидегидронуклеозидов (Vila, б) без выделения промежуточных соединений прово дили с учетом данных об изучении постадийных реакций, подбирая соотношения йодирующих аген тов на каждом этапе. Т а к как исходные 5-О-бензо- илпроизводные (1а, б) растворимы только в ацето- нитриле, a Ph 3 P + ImJ~ — в диоксане, то первую» стадию — 0 2 . 2 - ц и к л и з а ц и ю и третью — образова ние С 3 -квазифосфониевых солей (Va, б) и их перегруппировку проводили в смеси этих раствори телей. Как видно из таблицы, при наиболее опти мальном соотношении реагирующих веществ и на гревании до 40—50 °С в течение 6—7 ч наблюда лось полное превращение исходных (Іа, б) в 0 2 , 2 ' - циклопроизводные (Ша, б) . Было найдено, что обязательное удаление ацетонитрила на последую щей второй стадии рециклизации обусловлено тем, что образующийся при гидролизе Ph 3 P + JJ~ йоди стый водород полностью связывается ацетонитри- лом и тем самым выводится из сферы взаимодейст вия с 0 2 , 2 ' -циклонуклеозидом. Подтверждением того, что йодистый водород выполняет функции йодирующего агента и протон ного катализатора, были опыты с поэтапным добав лением P h 3 P , йода и Im в абсолютном растворителе и в присутствии ацетонитрила. При этом 2 \ 3 ' - д и - дегидронуклеозиды (Vila, б) образовывались толь ко при значительном избытке йодирующего агента и при подогреве реакционной массы до 40—50 °С. В этом случае необходимое количество йодистого водорода, по-видимому, выделялось при образова нии С 3 -квазифосфониевой соли или вследствие сле дующей реакции: P h 3 P + J J " + HJ • Im -> Ph+ImJ~ + 2HJ. Аналогичный исход реакции наблюдался при взаимодействии 0 2 , 2 ' -циклонуклеозидов (Ша, б) с тройным избытком P h 3 P + J J " в сухом диоксане в присутствии молекулярных сит. Выводы. При поэтапном изучении йодирова ния 5 ' -О-защищенных пиримидиновых нуклеози дов показано, что механизм реакций полного йоди рования С 2 - и С 3 -атомов рибофуранозы включает последовательное образование соответствующих квазифосфониевых солей, которые как промежу точные активные синтоны участвуют в дальнейших внутримолекулярных превращениях и перегруппи ровках. Направленность каждой поэтапной реакции предопределяется кинетическими и стерическими свойствами п р о м е ж у т о ч н ы х квазифосфониевых синтонов. Практическим исходом исследований яв ляется разработка оригинальных методов получе ния 0 2 , 2 ' - ц и к л о - , 2 ' -йод- и 2 ' ,3 ' -дидегидро-2 ' ,3 ' - дидезоксипроизводных уридина и тимидина. В. Г. Костіна, А. С. Шаламай, Л. С Усенко, В. О. Гладка В и в ч е н н я м е х а н і з м і в й о д у в а н н я 5 ' -0 - захищених піримідиннуклеозидів в умовах реакції Арбузова Резюме Вивчено механізм реакцій йодування С 2 - та Су атомів вугле водного фрагмента піримідинових нуклеозидів, пов'язаних з поетапним утворенням проміжних квазіфосфонієвих солей і подальшою їхньою трансформацією в умовах внутрішньомо- лекулярних нуклеофільних реакцій. Показано, що кінцевий про дукт 2',3'-дийодид як нестабільна сполука зазнає руйнівного дейодування і перетворюється у 2',3'-дидегідро~2',3'-дидезок- синуклеозид. V. G. Kostina, A. S. Shalamay, L. S. Usenko, V. A. Gladkaya Study of iodination mechanism of 5 ' -0-protected pyrimidine nucleosides in Arbuzov reaction conditions Sammary The mechaftism of iodination of C2- and С 3-atoms of ribofuranose in pyrimidine nucleosides in conditions of Arbuzov reaction have 250 И З У Ч Е Н И Е Й О Д И Р О В А Н И Я 5 ' - 0 - З А Щ И Щ Е Н Н Ы Х П И Р И М И Д И Н Н У К Л Е О З И Д О В been studied. Intermediate 2'- and 3' -guaziphosphonium salts where shown to be involved in further intramolecular nucleophilic reac tions, the resulting 2',3'1-diiododerivative being deiodinated and transformed into correspondent 2',3'-didehydro-2'-3'-dideoxynuc- leosides. СПИСОК ЛИТЕРАТУРИ 1. Krayevsky A. A., Watanabe К A. Modified nucleosides as anti-AIDS drugs: Current status and perspectives.—Moscow, 1993.—C. 212 p. 2. Baba M.y Pauwels R., Herdewjen P. et ai Both 2' ,3'-dideoxy thymidine and its 2',3'-unsaturated derivative (2' ,3 ' -dideo- xythymidine) are potent and selective inhibitors of human immunodeficiency virus replication in vitro II Biochem. and Biophys. Res. Communs.—1987.—142, N 2 .—P. 128—134. 3. Bristal-Meyers Sguibb Company. Original monography II Drugs of the Future .—1996.—21, N 10 .—P. 1080—1092. 4. Самуков В. В., Офицеров В. М. Синтез 2' ,3'-дидезокси- нуклеозидов / / Биоорг. химия, — 1 9 8 3 . — 9 , № 1.—С. 5 6 — 59. 5. Aerschot А. У., Everaert D., Balarini J. et ai Synthesis and anti-HlV evaluation of 2',3'-dideoxyribo-5-chloropyrimidine analogues: reduced toxicity of chlorinated 2' ,3'-dideoxynuc- leosides / / J Med. Chem.—1990 .—33 , N 11 .—P. 1833— 1839. 6. yerheyden J. P. H., Moffatt J. G. lodination of secondary hydroxyl groups of nucleosides with methyltriphenoxyphos- phonium iodide / / J. Org. C h e m . — 1 9 7 0 . — 3 5 , N 9 .— P. 2868—2877. 7. yerheyden /. P. #., Moffatt J. G. Reactions for the chlorina- tion and bromination of nucleoside hydroxyl groups / / Ibid.— 1972.—37, N 14.—P. 2 2 8 9 — 2 2 9 2 . 8. Codington J. F.f Doerr /. L., Fox J. / . Synthesis of 2 ' - fluorothymidine, 2'-fluorodeoxyuridine and other 2'-halogene- 2'-deoxynucleosides / / Ib id .—1969 .—29, N 3 .—P. 558— 569 . 9. Garegg P. J., Sammuelsson B. Conversion of vicinal diolg into olefins using triphenylphosphine and triiodimidazole / / Syn thesis .—1979.—N 3 .—P. 469. 10. Garegg P. J., Samuelsson B. Novel reagent system for convert ing a hydroxy-group into an iodo-group in carbohydrates with inversion of configuration / / Ibid.—N 4 .—P. 813—814 . 11. Garegg P. J., Samuelsson B. Novel reagent system for convert ing a hydroxy-group into an iodo-group in carbohydrates with inversion of configuration / / J. Chera. Soc. Perkin Trans. I .—1980.—N 12 .—P. 2 8 6 6 — 2 8 6 8 . 12. Костина В. Г., Шала май А. С, Усенко Л. С. Синтез 2 \3 ' -дидегидро-2' ,3 ' -дидезоксиуридина с участием трифе- нилфосфониевых йодидов / / Биополимеры и клетка.— 1996 .—12, № 4 .—С. 100—106. 13. Костина В. 1\> Шаламай А. С , Усенко Л. С , Гладкая В. А. Рециклизация 02,2'-циклопиримидиннуклеозидов с ис пользованием галоидпроизводных трехвалентного фосфора и квазифосфониевых солей / / Там ж е . — 1 9 9 7 . — 1 3 , № 3 . — С . 1 9 7 - 2 0 1 . 14. Framadeot Я . Р. М., Griffin В. Е.у Reese С. В., Sulston J. Е. Monoacylation of ribonucleosides and derivatives via conversion of ortoformiate / / T e t r a h e d r o n . — 1 9 6 7 . — 2 3 , N 2 0 . — P. 2315—2319 . Поступила в редакцию 07.04.98 251

Изучение механизмов йодирования 5'-О-защищенных пиримидиннуклеозидов в условиях реакции Арбузова

Репозитарії

Схожі ресурси