Роль О⁶-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями

Обзор посвящен теоретическому изучению и практическому применению алкилтрансфераз, осуществляющих защиту клеток от цитотоксического и мутагенного воздействия алкилирующих соединений путем восстановления повреждений в ДНК...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2001
Hauptverfasser:	Лукаш, Л.Л., Манько, В.Г., Лыло, В.В.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 2001
Schriftenreihe:	Біополімери і клітина
Schlagworte:	Огляди
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/155580
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Роль О⁶-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями / Л.Л. Лукаш, В.Г. Манько, В.В. Лыло // Біополімери і клітина. — 2001. — Т. 17, № 4. — С. 265-277. — Бібліогр.: 157 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-155580
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1555802019-07-05T23:39:29Z Роль О⁶-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями Лукаш, Л.Л. Манько, В.Г. Лыло, В.В. Огляди Обзор посвящен теоретическому изучению и практическому применению алкилтрансфераз, осуществляющих защиту клеток от цитотоксического и мутагенного воздействия алкилирующих соединений путем восстановления повреждений в ДНК В огляді розглянуто стан питання щодо теоретичного вивчення і практичного застосування алкілтрансфераз, які здійснюють захист клітин від цитотоксичного та мутагенного впливу алкілуючих сполук шляхом відновлення ушкоджень в ДНК The state of the problem concerning both, the theoretical study and the practical application of alkyltransferase that protects cells from cytotoxic and alkylating agents by means of repairing DNA lesions has been reviewed 2001 Article Роль О⁶-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями / Л.Л. Лукаш, В.Г. Манько, В.В. Лыло // Біополімери і клітина. — 2001. — Т. 17, № 4. — С. 265-277. — Бібліогр.: 157 назв. — рос. 0233-7657 DOI:http://dx.doi.org/10.7124/bc.0005B7 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/155580 575.224.6:577.152.2 ru Біополімери і клітина Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Огляди Огляди
spellingShingle	Огляди Огляди Лукаш, Л.Л. Манько, В.Г. Лыло, В.В. Роль О⁶-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями Біополімери і клітина
description	Обзор посвящен теоретическому изучению и практическому применению алкилтрансфераз, осуществляющих защиту клеток от цитотоксического и мутагенного воздействия алкилирующих соединений путем восстановления повреждений в ДНК
format	Article
author	Лукаш, Л.Л. Манько, В.Г. Лыло, В.В.
author_facet	Лукаш, Л.Л. Манько, В.Г. Лыло, В.В.
author_sort	Лукаш, Л.Л.
title	Роль О⁶-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями
title_short	Роль О⁶-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями
title_full	Роль О⁶-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями
title_fullStr	Роль О⁶-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями
title_full_unstemmed	Роль О⁶-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями
title_sort	роль о⁶-алкилгуанин-днк алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями
publisher	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
publishDate	2001
topic_facet	Огляди
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/155580
citation_txt	Роль О⁶-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями / Л.Л. Лукаш, В.Г. Манько, В.В. Лыло // Біополімери і клітина. — 2001. — Т. 17, № 4. — С. 265-277. — Бібліогр.: 157 назв. — рос.
series	Біополімери і клітина
work_keys_str_mv	AT lukašll rolʹo6alkilguanindnkalkiltransferazyvreparaciipovreždenijinducirovannyhalkiliruûŝimisoedineniâmi AT manʹkovg rolʹo6alkilguanindnkalkiltransferazyvreparaciipovreždenijinducirovannyhalkiliruûŝimisoedineniâmi AT lylovv rolʹo6alkilguanindnkalkiltransferazyvreparaciipovreždenijinducirovannyhalkiliruûŝimisoedineniâmi
first_indexed	2025-07-14T07:47:17Z
last_indexed	2025-07-14T07:47:17Z
_version_	1837607669377007616
fulltext	ISSN 0233-7657. Біополімери і клітина. 2001 . Т. 17. № 4 ОГЛЯДИ Роль 06-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями Л, Л. Лукаш, В. Г. Манько, В. В. Лыло Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины Ул. Академика Заболотного, 150, Киев, 03143 , Украина Обзор посвящен теоретическому изучению и практическому применению алкилтрансфераз, осуществляющих защиту клеток от цитотоксического и мутагенного воздействия алкилирую- щих соединений путем восстановления повреждений в ДНК Репарация первичных повреждений, индуцирован ных внешними и внутренними мутагенными фак торами, является ключевым моментом мутацион ного процесса. В восстановлении первичных по вреждений, вызванных алкилирующими соедине ниями, которые широко используются в производ ственных целях и медицине, решающую роль игра ет уникальный репаративный фермент 0 6 -алкилгу анин-ДНК алкилтрансфераза (АГТ) [1 ]. Алкилтрансферазная активность в про- и эу- кариотических клетках. Наличие в клетках АГТ является важнейшим компонентом клеточной ус тойчивости к токсическому и мутагенному эффек ту алкилирующих соединений. Этот белок можно выделить из различных источников, включая бак терии, дрожжи, клетки млекопитающих [ 2 ] . В процессе изучения белков, выделенных из нор мальных и трансформированных клеток, было ус тановлено, что происходит перенос алкильной группы из ДНК на акцепторный цистеиновый сайт, который впоследствии был локализован в структу ре АГТ [3 ]. АГТ особенно эффективно восстанав ливает 0 6 -метилгуанин в алкилированной ДНК, перенося алкильную группу из Оппозиции гуанина на собственный цистеиновый остаток. В результате одной акции переноса молекула белка инактивиру- ется, поскольку образовавшийся S-алкилцистеин не превращается обратно в цистеин [3, 4 ] . Первая © Л. Л. ЛУКАШ, В. Г. МАНЬКО, В. В. ЛЫЛО, 2001 детально изученная и охарактеризованная алкил трансфераза получена в процессе клонирования и секвенирования гена ada у Escherichia colL Белок с молекулярной массой (м. м.) 39 кДа состоит из двух доменов, разделенных петлей, и эта область чувствительна к протеазе [5 ]. Обработ ка трипсином в малых дозах позволяет разделить двойной домен АГТ на два активных фрагмента. С-терминальная часть с м. м. 19 кДа выполняет роль акцептора метальных остатков 0 6 -метилгуа- нина, а N-терминальная часть с м. м. 20 кДа служит акцептором метальных групп метилирован ных фосфотриэфиров. Предполагают, что N-терми нальная часть молекулы АГТ выполняет регуля- торные функции, связанные с индукцией синтеза молекул этого фермента de novo в клетках Е. coli при воздействии N-алкилнитрозомочевины (АНМ), характеризующейся высокой противоопухолевой активностью [6 ] . В геноме Е. coli есть также другой ген — ogt, кодирующий способность АГТ репарировать 0 6 -алкилгуанин или 0 4 -алкилтимин [7, 8 ]. Продуктом этого гена является белок с м. м. 19 кДа, который отличается от карбоксильного терминального домена белкового продукта, кодиру емого геном ada> но имеет и значительную гомоло гию (до 29 %) с этим белком. В отличие от белкового продукта гена ada, являющегося высоко- индуцибельным, продукт гена ogt не индуцируется под влиянием алкилирующих агентов, и содержа ние его в клетках очень низкое. В неиндуцированных клетках ген ogt обеспечи- 265 ЛУКАШ Л. Л., МАНЬКО В. Г., ЛЫЛО В. В. вает достаточную алкилтрансферазную активность [8, 9 ] . Значительное количесво этого белка пол учено и очищено после субклонирования гена в мультикопийном экспрессирующем векторе [8 ] . Подобные белки с алкилтрансферазной активно стью выделены из бактериальных экстрактов раз личного происхождения, включая Salmonella typhi- murium [9 ] Bacillus subtilis [10] . Последняя имеет два различных гена: adaA, чей белковый продукт соответствует метилфосфотриэфирному репараци онному домену, и adaB, соответствующий домену, восстанавливающему 0 6 -метилгуанин [11 ]. В клет ках млекопитающих также были выявлены белки с алкилтрансферазной активностью [8 ]. Дэй и соавт. обнаружили, что некоторые линии клеток не спо собны поддерживать размножение аденовируса ти па 5, геном которого поврежден алкилирующим а г е н т о м М - м е т и л - № -HHTpo-N-нитрозогу анидин (MNNG) [12] . Этот фенотип описан как Мег. Впоследствии было установлено, что такие клетки не обладали алкилтрансферазной активностью и были высокочувствительными к цитотоксическому и мутагенному действию АНМ. Клетки, отнесен ные к фенотипу Мег, отличались высоким уровнем активности фермента 0 6-алкилтрансферазы и были устойчивы к повреждающему действию АНМ. При чина появления фенотипа Мег неясна, так как исходно фибробласты из опухоли пациента, кото рые послужили источником получения установлен ной клеточной линии in vitro, были Мег [13] . Поэтому можно было предположить, что потеря алкилтрансферазной активности опухолевыми клетками является результатом длительного куль тивирования. Впоследствии было установлено, что около 60 % клеточных линий, трансформированных ви русами, имеют фенотип Мег'. Среди клеточных линий, полученных из опухолей человека, только 20 % не содержат алкилтрансферазной активности [13] . Трансформация клеток мыши под влиянием онковирусов также приводила к потере данной активности. Однако среди линий фибробластов мы ши, не подвергавшихся трансформации, были вы явлены две, дефектные по АГТ [13] . Проведение специальных экспериментов по превращению кле ток Мег в клетки Мег под влиянием вирусов SV40 и Эшптейна-Барра показало, что потеря алкилт рансферазной активности не связана ни со злока чественной трансформацией, ни с долговременным культивированием [14, 15] . Каррен и соавт. опре делили, что потеря алкилтрансферазной активно сти при культивировании двух человеческих лим- фобластоидных линий сочетается с потерей тими- динкиназной и галактокиназной активности. Было высказано предположение о том, что сочетанная экспрессия трех указанных локусов регулируется генами, расположенными на хромосоме 17 [16] . Алкилтрансферазы в различных тканях мле копитающих. Известно, что высокая противоопу холевая активность АНМ, наблюдающаяся при те рапии экспериментальных опухолей у животных, не реализуется при лечении опухолей человека. Причиной низкой эффективности такого лечения является в первую очередь высокий уровень фер мента АГТ. Сравнение уровней активности АГТ в нормальных и опухолевых клетках человека и мышей показало, что клетки опухолей, а также фибробласты, трансформированные вирусом SV40, отличаются высоким уровнем ферментативной ак тивности. Нормальные клетки в большинстве слу чаев имеют фенотип Мег [12, 17—19] . Предполагают, что утрата опухолевыми клет ками способности к репарации 0 6-метилгуанина вызвана не мутациями, а регуляторным изменени ем уровня экспрессии гена, кодирующего АГТ, так как продукты активированных онкогенов прямо или опосредованно предотвращают его экспрессию [20, 21 ]. При трансформации нормальных Т-лим- фоцитов с относительно невысоким уровнем экс прессии АГТ (31000 молекул белка на клетку) количество молекул белка существенно возрастает (до 70000—125000). Чувствительность различных лимфоидных клеток к алкилирующему агенту MNNG коррелирует с уровнем экспрессии гена для АГТ [22 ]. Анализ содержания АГТ в семи различ ных тканях крыс выявил наибольшую активность фермента в печени и наименьшую — в мозге. Вы сокий уровень АГТ в печени способствует быстрой репарации наиболее мутагенно опасного поврежде ния, индуцированного АНМ. Поэтому опухоли го раздо чаще возникают в мозге крыс, ще уровень АГТ значительно ниже [23] . Воздействие алкили рующих канцерогенов вызывает увеличение алкил трансферазной активности в печени крыс в 3 раза. Повышение активности алкилтрансфераз в печени наблюдается в ответ на частичную гепатэктомию или на различные гепатоксины и канцерогены, не являющиеся алкилирующими агентами [1, 2 4 ] . Изменение уровня активности алкилтрансфераз наблюдалось в печени и почках крыс после эндок ринной стимуляции и действия интерферона [25] . Увеличение активности АГТ происходило в куль туре клеток крысиных гепатом в ответ на воздей ствие MNNG и других алкилирующих агентов [26] . Изменение количества алкилтранферазы на блюдалось на протяжении клеточного цикла мыши ных эмбриональных фибробластов и человеческих предшественников лейкемических клеток. Мини- 266 РОЛЬ АЛКИЛТРАНСФЕРАЗЫ В РЕПАРАЦИИ ПОВРЕЖДЕНИЙ малыши уровень отмечен в начале S-фазы, коли чество фермента увеличивалось в 0 2 - ф а з е и осо бенно — в фазе G 0 [27 ]. Воздействие гамма-облу чения приводит к повышению АГТ-активности в различных тканях организма крыс и в культурах клеток [28—30] . Предполагают, что образование разрывов в ДНК под влиянием радиации усиливает экспрессию гена АГТ [31 ]. Свойства алкилтрансферазы млекопитающих. Митра и соавт. определили, что человеческая ал- килтрансфераза имеет м. м. около 22 кДа и состоит из 207 аминокислотных остатков. Участок белка между 106-м и 169-м остатками, содержащий по следовательность цистеинового акцепторного сайта, гомологичен участку белкового продукта гена ogt (между 103-м и 163-м аминокислотными остатка ми) и белкового продукта гена ada (285—345 аминокислотные остатки) В. subtilis. Точно опреде лено, что цистеин 145 белка человека является акцептором метильных групп [32] . Алкилтрансфе- раза человека не нуждается в кофакторе и имеет оптимальное значение рН 7,8 — 8,5 [32] . Каждая молекула фермента может стехиометрически свя зываться только с одной метильной группой 0 6 - м е - тилгуанина [33, 34 ]. Ферментативная реакция про текает очень быстро (в течение 1 с при 37 °С), и образуется S-цистеин, который практически не ре генерируется [33, 34 ] . Эта реакция известна как «механизм самоубийства», с помощью которого клетка защищается от мутагенного и цитотоксиче- ского повреждения [35] . Алкилтрансферазы инги- бируются ионами металлов, таких как Cd 2 + , Cu 2 + , Hg 2 + , Zn 2 + , Ag 2* и Pb 2 + . В большинстве случаев эта инактивация может быть прервана при добавлении дитиотреитола в высокой концентрации за счет взаимодействия тиольных групп с ионами металла [34,36,37]. Субстратная специфичность АГТ. Общеизве стно, что алкилтрансферазы наиболее быстро реа гируют с аддуктами Оппозиций гуанина. Установ лено также, что соответствующие белковые про дукты генов ada и ogt способны переносить метальные группы с 0 4 -метилтимина на собствен ный цистеиновый остаток [4, 38—42] . Существуют доказательства того, что алкилтрансферазы раз личного происхождения реагируют с олигодезокси- нуклеотидами, содержащими 0 4 -метилтимин [43] . Получение человеческой рекомбинантной алкилт рансферазы позволило изучить реакцию фермента с 0 4 -метилтимином в ДНК. Оказалось, что скорость репарации составляет 1/5500 скорости действия человеческой и 1-/200 — крысиной трансфераз по сравнению с репарацией 0 6-метилгуанина в ДНК [44] . Показано, что раз личные алкильные группы могут переноситься с помощью алкилтрансферазы из позиции О б -гуани- на в ДНК. Этот ряд включает метил-, этил-, «-пропил-, «-бутил-, 2-хлорэтил-, 2-гидроксиэтил- , изопропил-, изобутил-, бензил- [38, 39, 41 , 45— 5 0 ] и, возможно, пиридилоксибутил [51 ]. С алифа тическими алкильными группами скорость репара ции уменьшается с увеличением размера группы. Неспособность микробных алкилтрансфераз к реак ции с 0 6 -бензилгуанином демонстрирует видовую специфичность, связанную со скоростью репарации различных субстратов. Установлено, что алкилт рансферазы бактерий и млекопитающих отличают ся по их способности взаимодействовать с больши ми алкильными аддуктами [4, 8, 38, 41, 4 7 ] . Спратт с соавт. предположили, что активный сайт ada Agt более гибкий, чем человеческий Agt и ada Agt реагирует с 0 4 -метилтимином активнее, чем h Agt [39] . Лучшее понимание биохимической осно вы различий в скорости репарации дает сравни тельное изучение алкилтрансфераз, содержащих точечные мутации. Эти исследования открыли поразительные раз личия между человеческими и крысиными алкилт- рансферазами по скорости репарации О ъ-этилгуа- нина в додекамерном субстрате [50 ] . Штаммы add ogt Е. coli отличались повышенной частотой спон танных мутаций [52 ] . Это может происходить бла годаря эндогенному алкилированию S-аденозилме- тионином или другими метилирующими агентами. Но при этом следует отметить, что наблюдалось увеличение частоты мутаций различных типов, а не только специфических транзиций, которые яв ляются следствием замены гуанина на аденин при действии простых метилирующих агентов. Специфичность репарации Д Н К ал кил транс феразами. Последовательная специфичность дейст вия алкилтрансфераз может быть изучена с приме нением олигодезоксирибонуклеотидных субстратов, содержащих О ъ-алкилгуанин в определенной по следовательности [38, 50, 5 3 — 5 5 ] . Показано, что двунитчатые додекамеры способны обеспечить ско рость репарации, соответствующую восстановле нию высокомолекулярной ДНК. А в более поздней работе [52 ] указывается, что октамеры могут быть достаточны для репарации. Алкилтрансферазы млекопитающих восстанавливают 0 6 -метилгуанин во всех исследуемых последовательностях, но есть различия в скорости репарации [4, 8, 38, 41, 54—56] . Наличие гуанина на 5 , -конце 0 6 -метилгу анина уменьшает скорость репарации [55] . А О 6 - метилгуанин, находящийся в последовательности -Gm6GA-, которая соответствует «горячей точке» мутации 12-го кодона #-га$-протоонкогена, восста- 267 ЛУКАШ Л. Л., МАНЬКО В. Г., ЛЫЛО В. В. навливается чрезвычайно медленно аЛг-алкил- трансферазой [56, 57]. Изучение трансформации клеток Rat-4 с по мощью 0 6 -замещенных гуанинов, встроенных в кодон 12 (GGA) крысиного гена H-ras, показало, что наибольшая трансформирующая способность 0 6-метилгуанинов проявляется в клетках, дефи цитных по алкилтрансферазе [60 ]. При этом, когда модифицированное основание было встроено на место второго гуанинового остатка кодона 12, эф фект был выражен ярче. Эти данные указывают на более эффективную репарацию алкилтранферазой последовательности -m 6 GGA- сравнительно с по следовательностью -Gm 6 GA- в клетках млекопита ющих. Полагают, что репарационные различия обусловлены силой взаимодействия между 5'-пред- шествующим основанием и 0°-метилгуанином [59] . Доступность 0 6-алкилгуаниновых оснований в ядерной ДНК для АГТ зависит от хроматиновой структуры и активности транскрипции [61 ]. Наи более быстрая репарация наблюдалась у активно транскрибированных генов [60] , но нет уверенно сти в том, что репарация осуществлялась именно АГТ. Более 90 % 0 6-метилгуанинов, образовав шихся в результате воздействия метилнитрозомо- чевины, восстанавливались за 2 ч, а другие репа- рировались очень медленно — в течение 48 ч. В ядерных матричных ДНК постоянно проис ходят первичные повреждения. Практически все аддукты могут быть восстановлены ada-алкилтран- сферазой in vitro, если ядерная ДНК очищена. По-видимому, упаковка ДНК в хроматиновую структуру в значительной степени влияет на ее доступность для репаративных ферментов. Структура и функция гена АГТ. Человеческий алкилтрансферазный ген локализуется на теломер- ном участке длинного плеча хромосомы 10 [61 ]. Мышиный и человеческий алкилтрансферазный ге ны охарактеризованы недостаточно по сравнению с бактериальными. Ген млекопитающих, очевидно, очень больших размеров, от 145 тыс. п. н. у мышей до 170 тыс п. н. у человека [62, 6 3 ] , однако транскрибируются около 950 нуклеотидов. Ген со стоит из пяти экзонов и двух очень больших интронов (около 46 и более 50 тыс. п. н.), фланки рующих экзон III [63] . Разностороннее изучение роли алкилтрансферазы как компонента клеточных защитных систем от цитотоксического, мутагенного и канцерогенного воздействий привело исследова телей к формулировке трех основных положений. Во-первых, существует обратная корреляция меж ду уровнем активности АГТ и чувствительностью клеток к воздействию метилирующих и хлорэтили- рующих агентов. Во-вторых, эксперименты по трансфекции гена АГТ в клетки показали, что экспрессия про- или эукариотической кДНК в клетках млекопитающих защищает их от вредного воздействия производных АНМ. И, в-третьих, вза имодействие клеток с веществами, истощающими алкилтрансферазную активность при воздействии на них алкилирующих агентов, вызывает увеличе ние числа кросс-линков, сестринских хроматидных обменов, мутаций и летальности по сравнению с контрольными клетками. Как указывалось ранее, алкилтрансферазы иг рают главную роль в устойчивости клеток к химио- терапевтическим агентам, вызывающим первичные повреждения в позиции 0 6 -гуанина [35, 38, 65— 6 7 ] . Экспрессия гена ada или соответствующего гена млекопитающих в клетках с фенотипом Мег' защищает их от летального воздействия алкилиру ющих соединений [4, 38 ], Экспрессия алкилтранс феразы ogt, обладающей протекторными свойства ми против 0 4-алкилтимина, препятствует губи тельному действию этилирующих и бутилирующих агентов [68] . Низкую эффективность воздействия АНМ можно прогнозировать в опухолях с высоким уровнем экспрессии алкилтрансферазы. Корреля ция между уровнем фермента и эффективностью воздействия нитрозомочевины наблюдалась в опы тах на бестимусных мышах с опухолями прямой кишки, культурах клеток рабдомиосаркомы и био- псийном материале глиом человека [69—71 ]. Важ но учесть, что высокая противоопухолевая актив ность алкилнитрозомочевины в модельных экспе риментах на опухолях животных реализуется далеко не столь успешно при лечении человека. Нужно подчеркнуть, что в биопсийном и хи рургическом материале исходный уровень АГТ был достаточно высок, но при культивировании этих клеток их ферментативная активность снижалась [72—73]. Клетки с фенотипом Мег и клетки, подвергавшиеся воздействию инактиваторов алкил трансферазы, отличались увеличением частоты кросс-линков [4, 38, 7 4 — 7 8 ] . Антимутагенные свойства алкилтрансфераз. В то время, как некоторые ДНК-аддукты способству ют инициации мутаций, 0 6 -алкилгуанин и 0 4 - м е - тилтимин, продуцируемые алкилирующими аген тами, являются главным фактором мутаций, так как ведут к ошибочному кодированию [1, 24, 79—82] . Наиболее мутагенно опасный аддукт О 6 - метилгуанин взаимодействует с тимином вместо цитозина во время репликации ДНК и индуцирует транзиции типа GC-AT [1, 24, 79—81, 83—85] . Изучение мутагенеза в человеческих клетка пока зало, что MNNG продуцирует намного больше мутантов в клетках Мег [4, 3 8 ] . А трансфекция 268 РОЛЬ АЛКИЛТРАНСФЕРАЗЫ В РЕПАРАЦИИ ПОВРЕЖДЕНИЙ таких клеток плазмидами, содержащими ген, коди рующий АГТ, уменьшает частоту упомянутых му таций [ 4 , 3 8 , 8 6 ] . Инактивация алкилтрансферазы с помощью ^-бензилгуанина ведет к увеличению количества мутаций [ 8 7 ] . Подобным образом модуляция алки- лирующей активности у бактерий также сущест венно влияет на частоту мутаций, индуцированных различными алкилирующими агентами [ 4 0 , 8 8 , 8 9 ]. Присутствие алкилтрансферазы в клетках раз личного происхождени (бактерии, клетки млекопи тающих линии СНО) приводит к снижению темпа спонтанного мутирования, так как АГТ защищает их от эндогенного метилирования [ 2 6 , 9 0 ] . Инте ресно, что процент мутаций, не являющихся тран- зициями GC-AT, был больше в тех экспериментах, где мутации определяли в бифункциональной век торной плазмиде, а не в эндогенном гене [ 8 6 , 8 7 , 9 1 — 9 7 ] . Это, по-видимому, связано с тем, что экстрахромосомное состояние плазмидных молекул не позволяет осуществлять эффективную репара цию разрывов ДНК, возникающих в результате депуринизации. В целом ряде работ показано не случайное распределение мутаций в гене HPRT и других генах-мишенях после обработки клеток MNNG или иными алкилирующими агентами [ 8 6 , 8 7 , 9 4 — 9 7 ] . Установлено, какие нуклеотидные последова тельности являются «горячими точками» (hot spots): это, в частности, второй гуанин в последо вательности GGR. Подобный эффект наблюдался в экспериментах по изучению мутаций в определен ных генах-мишенях у кишечной палочки, когда последовательность RG оказывалась наиболее му- табильной [ 9 9 — 1 0 1 ]. Интересно, что можно прове сти параллель между этими результатами и мута циями в генах K-ras и Ha-ras опухолевых клеток, возникших в результате обработки алкилирующим агентом: транзиции наблюдались исключительно во втором гуанине кодона 1 2 (GGA) [ 9 3 , 1 0 2 — 1 0 4 ] . Другие особенности, объясняющие специфичность мутагенного действия алкилирующих агентов, свя заны с различиями в скорости и эффективности репарации индуцированных повреждений с по мощью АГТ. Кроме того, следует учитывать такой фактор, как неслучайное алкилирование ДНК [ 5 5 , 5 6 , 6 0 , 1 0 5 — 1 0 7 ] или влияние окружающих последова тельностей на модифицированный гуанин [ 8 4 , 1 0 8 ] . Тот факт, что специфичность мутагенеза определяется не действием алкилтрансферазы, а другими обстоятельствами, подтверждается экспе риментами, в которых инактивация фермента О 6 - бензилгуанином не прекращала индукции мутаций под действием M N N G в человеческих фибробла- стах [ 8 6 ] . Аналогично, сайты R G были склонны к мутированию в штаммах Е. coli, дефицитных по АГТ [ 8 9 ]. Отмечена также некоторая склонность к мутациям нетранскрибированных нитей ДНК в клетках бактерий и млекопитающих [ 8 6 , 8 9 , 9 4 — 9 7 ] . Образование мутантов с помощью этилирую- щих агентов, таких как этилметансульфонат, N - этил-^нитрозомочевина ( E N U ) и N - 3 T I U I - N ' - H H T - p o - N - н и т р о з о г у а н и д и н , — еще более сложный мутационный процесс, чем при действии метилиру ющих агентов, особенно в клетках млекопитающих [ 8 2 , 9 5 , 9 8 , 9 9 , 1 0 9 — 1 1 1 ]. Это отражает тот факт, что этилирующие агенты продуцируют большее разнообразие первичных повреждений, связанных с ошибочным кодированием. Обработка клеток этилирующими агентами приводит к транзициям G C - A T , а также A T - G C . Последний тип мутаций совпадает с эффектом, вызванным действием 0 4 -алкилтимина [ 1 , 2 4 , 7 9 — 8 1 , 8 3 , 8 5 ] . Этилирующие агенты, как и 0 4 - а л к и л - тимин, образуют гораздо больше подобных первич ных повреждений по сравнению с метилирующими соединениями. В результате в клетках млекопита ющих возникает гораздо больше трансверсий АТ- ТА и A T - C G , В клетках кишечной палочки доми нируют транзиции G C - A T и A T - G C , ожидаемые при образовании 0 6 -этилгуанина и 0 4 -этилтимина соответственно. Спектр мутаций, индуцируемых этилирующи ми агентами, увеличивается, когда используются клетки, дефицитные по алкилтрансферазе [ПО— 1 1 3 ] . С увеличением размера алкильной группы аддукты в Оппозиции становятся лучшими суб стратами для эксцизионной репарации, в частно сти, у Е. coli преобладает этот тип репарации [ 1 1 4 ] . Однако алкилтрансферазная активность ogt, которая лучше репарирует длинную цепь алкили- рованного производного, чем фермент гена ada, играет главную роль в восстановлении первичных повреждений, индуцированных этилированием и пропилированием [ 5 9 , 1 1 2 ] . Вклад алкилтрансферазы в репарацию 0 6 - з а - мещенного гуанина в кодоне 1 2 гена Ha-ras у крыс уменьшается в ряду метилирование—этилирова- ние —бензилирование [ 5 9 ] . Действие E N U на че ловеческие клетки приводит к гораздо более часто му мутированию второго гуанина по сравнению с первым в кодоне 1 2 [ 1 1 5 ] . Эффект индукции репарации первичных повреждений 0 6 -этилгуани- на и 0 4 -бутилгуанина из алкилированной ДНК человеческих лимфоцитов и лейкемических клеток был четко выявлен в условиях, когда О ъ-бензилгу- анин блокировал активность алкилтрансферазы. 2 6 9 ЛУКАШ Л. Л., МАНЬКО В. Г., ЛЫЛО В. В. Восстановление бутилгуанина не коррелирует с алкилтрансферазной активностью [116] . Обнаружена значительно большая частота транзиции GC-AT в человеческих фибробластах и В -лимфобластоидных клетках Мег, подвергавших ся воздействию ENU, по сравнению с клетками Мег у но это не касалось частоты других мутаций, включая транзиции AT-GC. Последнее обстоятель ство свидетельствует о том, что человеческая ал- килтрансфераза репарирует 0 6 -этилгуанин, но не 0 4 -этилтимин. Предпринимались попытки оценить вклад алкилтрансферазной эксцизионной репара ции в восстановление этилированных гуанина и цитозина в клетках млекопитающих. Мутации про дуцировались в двух трансформированных ENU лимфобластоидных клеточных линиях, одна из ко торых содержала, а другая не содержала алкилт рансферазной активности. Эффект сравнивали с мутациями, которые индуцируются в клеточных линиях, полученных от пациентов с Xeroderma pigmentosum, характеризующегося полным отсутст вием эксцизионной репарации [117] . Изучали также последствия воздействия О 6 - бензилгуанина на частоту мутаций [117] , в резуль тате чего пришли к следующим выводам. Отсутст вие любой из систем репарации ведет к увеличе нию частоты мутаций типа транзиции GC-AT, что определяется образованием 0 6 -этилгуанина. Часто та транзиции AT-GC, вызванных образованием этилтимина, существенно не изменяется на этом фоне. Было высказано предположение о том, что О ъ-этилтимин репарируется иным путем недоста точно быстро, чтобы оказывать влияние на общую продукцию мутаций. Этот вывод проверен при исследовании потери этилированных оснований ДНК [118] . Выведение этилированных пиримиди- нов, включая 0 4 -этилтимин, было очень медлен ным и являлось результатом воздействия алкилт рансферазы или эксцизионной репарации, тогда как для эффективного удаления 0 6 -этилгуанина были необходимы оба пути. Вероятнее всего, две системы репарации — алкилтрансферазная и экс- цизионная взаимодействуют при восстановлении О^-этилтимина, но механизмы этого взаимодейст вия неясны [119] . Антиопухолевая защита путем активации ал килтрансферазы* К настоящему времени на раз личных моделях in vivo и in vitro доказано, что репарация 0 6 -метилгуанина защищает клетки от злокачественной трансформации. Известно, что АНМ индуцирует опухоли преимущественно в тка нях с низкой алкилтрансферазной активностью [1, 24, 120—124] . Опухолеобразующая способность клеток грызунов, дефицитных по АГТ, проявляется с гораздо большей частотой, чем в нормальных клеточных линиях [125] . Воздействуя на организм обезьян ENU, определили, что особи с низким уровнем активности АГТ в слизистой желудка более чувствительны к индукции рака желудка. Животные, вследствие мутации дефицитные по АГТ, должны обладать повышенной восприимчиво стью к метилирующему агенту при восстановлении ДНК in vivo. С другой стороны, с увеличением алкилтрансферазной активности специфических тканей можно предсказать уменьшение инициации новообразований метилирующими канцерогенами. Таким образом, развитие опухоли возможно пред отвратить, если репарация происходит прежде, чем образуются точечные мутации в критических онко генах или онкосупрессорных генах [126] . Для блокирования АГТ-активности после обра ботки клеток алкилирующими канцерогенами мож но использовать сильный инактиватор репарации 0 6 -бензилгуанин. Попытки сочетания таких воз действий с помощью М-метил-К-нитрозомочевины и ENU на крысах не дали сколько-нибудь значи тельного модулирующего эффекта [127] , но это, вероятно связано с тем, что дозы нитрозомочевины и ингибитора были выбраны неудачно. Инактивация АГТ для повышения эффектив ности химиотерапии. Высокая степень корреляции между активностью АГТ и чувствительностью бел ков к нитрозомочевине означает, что элиминация этих белков может изменять устойчивость клеток во многих случаях. Снижение опухолевой устойчи вости к лекарственным воздействиям улучшает те рапевтический эффект без увеличения токсично сти. Существуют два метода для инактивации ал килтрансферазы. Во-первых, это применение метилирующих агентов, непрямо уменьшающих уровень алкилтрансферазной активности за счет образования 0 6-метилгуанинов в ДНК, при репара ции которых АГТ инактивируется [128—132]. Вто рой метод основан на использовании прямых инги биторов АГТ-активности, таких как 0 6 -метилгуа- н и н [ 4 5 , 4 6 ] и 0 6 - б е н з и л г у а н и н [ 4 7 ] . Метилирующие агенты, в частности MNNG или стрептозотоцин, образуют достаточно 0 6 -метилгуа- ниновых аддуктов в ДНК для истощения АГТ-ак тивности in vitro [129] . Воздействие стрептозотоци- на на клетки опухоли толстой кишки in vivo приводит к истощению АГТ-активности [132, 136]. Различные алкилирующие агенты — темозоломид, декарбазин и стрептозотоцин — блокируют АГТ в человеческих лимфоцитах [131, 137—-139]. Изучение комбинированного действия метили рующих агентов (стрептозотоцин или декарбазин с 1,3-бис- (2-хлорэтил) -1 -нитрозомочевина (BCNU)) 270 РОЛЬ АЛКИЛТРАНСФЕРАЗЫ В РЕПАРАЦИИ ПОВРЕЖДЕНИЙ показало, что истощение АГТ в периферических кровяных мононуклеарных клетках необходимо для продуцирования чувствительности к BCNU. Клинические испытания стрептозотоцина и BCNU на карциномах дали обнадеживающие результаты [140, 141 ]. При условии их сочетанного действия максимальная толерантная доза алкилирующего агента уменьшается до 50 % [141 ]. Декарбазин в комбинации с фофемустином был эффективен против злокачественной мелано- мы [142] . Исследование образцов человеческого опухолевого материала, проводившееся на «голых» мышах, показало, что, хотя истощение алкил трансферазной активности может быть продемонст рировано на тканях и опухолях с применением метилирующих агентов, снижение дозы не являет ся результатом увеличения силы терапевтического воздействия BCNU [68, 143] . Дозы метилирующих агентов, вызывающие наибольшее истощение АГТ- активности, полностью токсичны еще до добавле ния BCNU. При усилении токсичности следует учитывать мутагенные и канцерогенные свойства метилирующих агентов [1, 2 4 ] . Эти свойства могут ограничивать клиническое применение метилирую щих агентов в комбинации с BCNU, Альтернативный метод истощения алкилтранс феразной активности подразумевает использование О б-алкилгуанинов. Первым алкилгуанином, приме няемым для инактивации алкилтрансфераз, был свободный 0 6 -метилгуанин [45, 46, 133—135], Воздействие на клетки или клеточные экстрак ты миллимолярных количеств 0 6 -метилгуанина че рез определенное время приводит к потере алкил трансферазной активности и последующему увели чению чувствительности опухолевых клеток к алкилирующим агентам [35, 3 8 ] . Хотя результат выглядит обнадеживающе и максимальная редук ция активности может достигать значения 85 %, все же постоянно обнаруживается 15—20 % актив ности АГТ, очевидно, благодаря медленному проте канию процесса инактивации [144] . По этой при чине, вероятно, не наблюдалось терапевтического эффекта сочетанного действия BCNU с 0 6 -метил- гуанином при лечении экспериментальных мышей, зараженных человеческими ксенографтами [144] . Проблема с применением 0 6 -метилгуанина состоит также в низкой растворимости, слабом сродстве свободных молекул к АГТ, плохой проникающей способности и отсутствии селективности алкилт рансферазной редукции, что требует очень высоких доз О б-метилгуанина. 0 6 -бензилгуанин оказался более перспектив ным для истощения АГТ-активности в терапевти ческих целях [48] . Инактивация молекул АГТ в дефицитных по этому ферменту клетках делает их более чувствительными к цитотоксическому влия нию алкилирующих агентов, применяемых в хими отерапии [48, 145—151] . Существует корреляция между степенью «уси ления» и уровнем АГТ-активности: отсутствие или небольшое усиление наблюдается в дефицитных клетках, а выраженное усиление — в клетках с высоким уровнем активности АГТ. Усиления не наблюдалось, когда алкилирующие агенты (цисп- латин и мелфалан) не продуцировали первичных повреждений гуанина в позиции 6 [145] . Примене ние 0 6 -бензилгуанина увеличивает цитотоксич- ность BCNU в опухолевых клетках мозга [152] . Глутатион может защищать клетки от этих воздей ствий. Для определения влияния глутатиона и АГТ на устойчивость клеток к BCNU добавляли ингиби тор синтеза глутатиона и 0 6 -бензилгуанин в куль туру клеток, экспрессирующих высокий уровень глутатион-8-трансферазы. Воздействие 0 6 -бензил- гуанина приводило к значительному увеличению чувствительности клеток к BCNU, тоща как добав ление 1-бутионин-сульфоксамина давало незначи тельное увеличение чувствительности. Это под тверждает тот факт, что алкилтрансферазные бел ки играют главную роль в устойчивости клеток к BCNU. Увеличение цитотоксичности BCNU, достигае мое за счет 0 6 -бензилгуанина, влечет за собой увеличение внутринитчатых кросс-линков [77 ]. АГТ-активность в тканях и опухолях грызунов истощается при воздействии О б-бензилгуанина в дозе 10 мг на 1 кг веса, хотя реально необходимы более высокие дозы для эффективного повышения чувствительности клеток к хлорэтилнитрозомоче- вине [127, 133] . Лечение 0 6 -бензилгуанином «го лых мышей» с опухолью до воздействия на них 1 - (2-хлорэтил) - 3 - (4-метилциклогексил) -1 -нитро- зомочевины и BCNU вело к значительному инги- бированию опухолевого роста по сравнению с воз действием только хлорэтилнитрозомочевины [77, 152]. Сочетанное воздействие BCNU и О б -бензил- гуанина, приводящее к увеличению токсичности по отношению к опухоли, проявляется в подавлении развития клеток костного мозга, снижении количе ства лимфоцитов в селезенке и в других эффектах [153] . При этом опухоли, содержащие повышен ный уровень АГТ, значительно быстрее поддава лись комбинированному лечению по сравнению с применением одного BCNU [77, 154—156] . Это улучшение терапевтического эффекта BCNU при комбинированном применении с 0 6 -бензилгуани- ном создает и дополнительную трудность, которая заключается в том, что ингибитор репарации не 271 ЛУКАШ Л. Л., МАНЬКО В. Г., ЛЫЛО В. В. является опухолеспецифическим усилителем и уве личивает общую токсичность алкилирующих аген тов. По мнению Пегга [1 ] , предложившего 0 6 - б е н - зилгуанин для химиотерапии рака, борьба с этим явлением состоит в синтезе новых алкилтрансфе- разных ингибиторов, действующих избирательно на определенные виды новообразований. В настоя щее время существуют около 60 соединений, обла дающих свойствами АГТ-ингибиторов [157] , и ис следования в этом направлении могут привести к выявлению их опухолевой специфичности. Таким образом, в данном обзоре рассмотрено современное состояние вопроса по теоретическому изучению и практическому применению уникаль ной репаративной системы алкилтрансфераз, вос станавливающих наиболее мутагенно опасные по вреждения в ДНК, индуцируемые алкилирующими соединениями. L L Lukash, V. G. Man'ко, V. V. Lylo Role of 0 6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase in repairing lesions, induced by alkylating compounds Summary The state of the problem concerning both the theoretical study and the practical application of alkyltransferase that protects cells from cytotoxic and alkylating agents by means of repairing DNA lesions has been reviewed Л. Л. Лукаш, В. Г. Манько, В. В. Лило Роль О б -алкілгуанін-ДНК алкілтрансферази в репарації ушкоджень, індукованих алкілуючими сполуками Резюме В огляді розглянуто стан питання щодо теоретичного вив чення і практичного застосування алкілтрансфераз, які здій снюють захист клітин від цитотоксичного та мутагенного впливу алкілуючих сполук шляхом відновлення ушкоджень в ДНК СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Pegg А. Е. Alkylation and subsequent repair of DNA after exposure to dimethylnitrosoamine and carcinogenesis / / Rev. Biochem. and Toxicol .—1983.—5, N 1.—P. 8 3 — 1 3 3 . 2. Goodtzova K.t Crone T. M., Pegg A. E. Activation of human 0 6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase by DNA / / Bioche mistry.—1994.—33, N 28 .—P. 8385—8390 . 3. Lindahl Т., Sedgwick B.t Sekigeechi M., Nakabeppu Y. Regu lation and expression of the adaptive response to alkylating agents / / Ann. Rev. Biochem.—1988.—57.—P. 133—159. 4. Pegg A. E.t Byers T. L Repair of DNA containing 0 6 - a l k y l - guanine / / FASEB J .—1992 .—6.—P. 2302—2310. 5. McCarthy Т. K, Lindahl T. Methyl phosphotriesters in alky lated DNA are repaire by the Ada regulatory protein of E. coli / / Nucl. Acids Res .—1985 .—113 , N 8 .—P. 2683—2698. 6. Горбачева Л. Б., Кукушкина Т. В. Роль 0 6 -алкилгуанин- Д Н К алкилтрансферазы в реализации противоопухолевой активности N-нитрозомочевины / / Хим. фарм. журн.— 1989.—4.—С. 389—394 . I.Potter Р. М., Wilkinson М. С , Fitton /., Can F. /., Brennand J., Cooper D. P., Margison G. P. Characterization and nucleotide sequence of ogt, the 0 6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase gene of E. coli II Nucl. Acids Res .—1987.— 15, N 28 .—P. 9171—9193 . 8. Wilkinson M. C , Potter P. M., Cawkwell L, Georgiadis P., Patel D.% Swann P. F.f Margison G. P. Purification of the E. coli ogt gene product to homogenity and its rate of action on 0 6 -methylguanine, 0 6 -alkylguanine and 0 4 -methylthymine in dodecadeoxyribonucleotides / / Nucl. Acids Res .—1989.—17, N 21 .—P. 8475—8484 . 9. Rebeck G. W., Smith C. M.f Goad D. L, Samson L Characterization of the major DNA repair methyltransferase activity in unadapted Escherichia coli and identification of a similar activity in Salmonella typhimurium II J. Bacteriol.— 1989.—171, N 13 .—P. 4563—4568 . 10. Kodama K, Nakabeppu Y., Sekiguchi M. Cloning and expres sion of Bacillus subtil is methyltransferase gene in Escherichia coli ada-ce\\s II Mutat. Res .—1989 .—218 , N 1.—P. 153— 163. 11. Pegg A. E.f Dollan M. R, Moschel R. C. Structure, function and inhibition of 0 6 -a lkylguanine-DNA alkyltransferase / / Progr. Nucl. Acid Res. Мої. Bio l .—1995.—51—P. 167—223. 12. Day R. S. Ill, Ziolkowski С. H. /., Scudiero D. A., Meyer S. A., Lubiniecky A. S., Girardi A. /., Galloway S. M., Bynum G. D. Defective repair of alkylated DNA by human tumour and SV-40-transformed human cell strains / / Nature.—1980.— 288 .—P. 724—727. 13. Yarosh D. B. The role of 0 6 -methylguanine-DNA methyl transferase in cell survival, mutagenesis and carcinogenesis / / Mutat. Res .—1985 .—145, N 1.—P. 1—16. 14. Arita Tachibana K, Takebe #., Tatsumi K. Predominance of Мех* cells in newly established human lymphoblastoid cell lines / / Carcinogenesis.—1989.—10, N 7.—P. 2067—2073. 15. Green M. N. L, Lowe J. E., Petit-Frere C , Karran P., Hall /., Kataoka H. Properties of N-methyl-N-nitrosourea-resistant, Mex~ derivatives of SV-40-immortalized human fibroblast cell lines / / Carcinogenesis.—1989.—10, N 3 .—P. 893—898. 16. Karren P., Lindahl Т., Griffin B. Adaptive response to alkylating agents involves alterating in situ of О -methyl - guanine / / Nature .—1979.—280.—P. 76—78. 17. Brennand J., Margison G. P. Reduction of the toxicity and mutagenicity of alkylating agent in mammalian cells harbording the Escherichia coli alkyltransferase gene / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1986 .—83 , N 17 .—P. 6292—6297. 18. Sklar R., Strauss B. Removal of 0 6 -methylguanine from DNA of normal and xeroderma pigmentosum-derived lymphoblastoid lines / / Nature .—1981.—289.—P. 417—420. 19. Yarosh D. В., Footer R. C , Mitra S.t Day R. S. Repair of О ъ - methylguanine in DNA by demethylation is lacking in Mer human tumor cell strains / / Carcinogenesis .—1983.—4, N 1.—P. 199—205. 20. Yogi Т., Yarosh D. В., Day R. S. III. Comparison of repair of 0 6 -methylguanine produced by N-methyl-N'-nitro-N-nitroso- guanidine in mouse and human cells / / Carcinogenesis.— 1984.—5, N 5 .—P. 5 9 3 — 6 0 1 . 21 . Yogi Т., Day R. S. Ill Differential sensitivites of transformed and untransformed murine cells lines to DNA cross-linking agents relative to repair of 0 6 -methylguanine / / Mutat. Res.— 1987.—184, N 2 .—P. 223—229 . 22. Cohen A., Leung C. 0 6 -methylguanine-DNA methyltransferase activity and sensitivity to N-methyl-N-nitro-nitrosoguanidine during human T-lymphocyte differentiation / / Carcinoge nesis .—1986.—7, N 11 .—P. 1877—1881 . 272 РОЛЬ АЛКИЛТРАНСФЕРАЗЫ В РЕПАРАЦИИ ПОВРЕЖДЕНИЙ 23. Goth Rajewsky М. F. Persistence of 0 6 -ethylguanine in rat brain DNA: correlation with nervous system-specific car cinogenesis by ethylnitrosourea / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1974 .—71, N 3 .—P. 639—643 . 24. Saffhill Я, Margison G. P. O'Connor P. J. Mechanism of carcinogenesis, included by alkylating agents / / Biochim. et biophys. acta .—1985.—823, N 1.—P. 111—145. 25. Bertini R., Coccia P., Pagan! P.f Marinello C . Salmona M., D'lncalci M. Interferon induced increase О -alkylguanine- DNA alkyltransferase in the rat liver / / Carcinogenesis.— 1990.—11, N 1.—P. 181 — 183. 26. Frosia G.t Laval F. The 0 6 -methylguanine-DNA methyltrans- ferase activity of rat hepatoma cells is increased after a single exposure to alkylating agents / / Carcinogenesis.—1987.—8, N 1.—P. 91—95. 27. Coccia P., Sen S., Erba E., Pagani P., Marinello C , Dincalci M. 0 6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase content in syncro- nised human canser cells / / Cancer Chemoter. Pharma col .—1992.—30, N 1.—P. 77—82 . 28. Habraken Y, Laval F. Malignant transformation of human fibroblasts correlates with increased activity of receptor-bound plasminogen activator / / Canser Res .—1991 ,—51 , N 4 .— P. 1217—1221. 29. Chan C. L, Wu Z., Eastman A , Bresnik E. Irradiation-in duced expression of 0 6 -methylguanine-DNA methyltransferase in mammalian cells / / Cancer Res .—1992 .—52, N 7.— P. 1804—1810. 30. Wilson R. E.f Hoey В., Margison G. P. Ionizing radiation induces O-6-alkylguanine-DNA-alkyltransferase messenger RNA and activity in mouse tissues / / Carcinogenesis.—1993.— 14, N 4.—P. 679—684. 31 Fritz G., Kaina K. Stress factors affecting expression of O-6-methylguanine-DNA methyltransferase mRNA rat hepa toma cells / / Biochim. et biophys. acta .—1992.—1171, N 1.— P. 35—41 . 32. Mitra G., Pauly G. Т., Kurman R., Pei G. K, Hughes S. #., Moschel R. C, Barbacid M. Molecular analysis of (^- sub stituted guanine-induced mutagenesis of ras oncogenes / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1989 .—86, N 28 .—P. 8650—8654 . 33. Olsson M.t Lindahl Т. T. Repair of alkylated DNA in Escherichia coli methyl group transfer from О -methylguanine to a protein cysteine residue / / J. Biol. Chem.—1980.—255, N 15.—P. 10569—10572. 34. Yarosh D. В., Barnes D, Erickson L C. Transfection of DNA from a chloroethylnitrosourea-resistant tumor cell line (MER+) to a sensitive tumor cell line (MER) results in a tumor cell line resistans to MNNG and CNU that has increased 0 6 - m e t h y l - guanine-DNA methyltransferase levels and reduced levels of DNA interstand cross-linking / / Carcinogenesis.—1986.—7, N 9.—P. 1603—1607. 35. Kyrtopoulos 5. A 0 6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase: in fluence on susceptibility to the genetic effects of alkylating agents / / Toxic. Let t .—1998.—102—103.—P. 5 3 — 5 7 . 36. Scicchitano D. A , Pegg A. E. Inhibition of 0 6 -alkylguanine- DNA alkyltransferase by metals / / Mutat. Res .—1987 .—192 , N 1.—P. 207—209. 37. Bhattacharyya D., Boulden A M., Foote R. S., Mitra S. Effect of polyvalent metal ions on the reactivity of human 0 6 -methy l - guanine-DNA methyltransferase / / Carcinogenesis.—1988.— 9, N 3 .—P. 683—685. 38. Pegg A. E. Mammalian 0 6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase: regulation and importance in response to alkylation car cinogenic and therapeutic agents / / Canser Res .—1990 .—50, N 25 .—P. 6119—6122 . 39 Spratt Т. E, Wu /. D., Levy D. E, Kanugula 5. , Pegg A E. Reaction and biniding oligodeoxynucleotides containing analo gues of О -methylguanine with wild-type and mutant human 0 6 -a lky lguanine -DNA alkyltransferase / / Biochemistry.— 1 9 9 9 . - 3 8 , N 9 .—P. 6801—6806 . 40. Samson L The suicidal DNA repair methyltransferase of microbes / / Мої. Microbiol.—1992.—6, N 7 .—P. 8 2 5 — 8 3 3 . 41 . Graves B. J., Li B. F. L, Swann P. F. Repair of (^-methyl guanine, 0 6 -e thylguanine , 0 6 - isopropylguanine and 0 4 - m e - thylthymine in synthetic oligonucleotides by Escherichia coli ada gene 0 6 -a lkylguanine-DNA alkyltransferase / / Carcino genes is .—1989.—10.—P. 661—666 . 42. Brent T. P., Dolan M. E, Fraenkel-Conrat H., Hall J., Karran P., Laval F.t Margison G, P. Repair of 0 6 - a l k y l - pyrimidines in mammalian cells: A present consensus / / P r o c Nat. Acad. Sci. U S A . — 1 9 8 8 . — 8 5 , N 6 .—P. 1759—1763 . 43. Sassanfar M., Dosanjh M. 1С, Essigmann J. M., Samson L Relative efficiencies of the bacterial yeast, and human DNA methyltransferases for repair of 0 6 -methylguanine and O 4 - methylthymine-suggestive evidense for 0 4 -methylthymine re pair by eukaryotic methyltransferases / / J. Biol. Chem.— 1991.—266, N 5 .—P. 2767—2772 . 44. Elder P. H, Margison G. P., Rafferty J. A Differential inactivation of mammalian and Escherichia coli O-6-alkyl- guanine-DNA alkyltransferases by O-6-benzylguanine / / Bio- chem. J .—1994 .—298 (FEB 15) .—P. 231—236 . 45. Dolan M. E, Morimoto 1С, Pegg A E. Reduction of 0 6 - a l k y l - guanine-DNA alkyltransferase activity in HeLa cells treated with 0 6 -alkylguanines / / Cancer Res .—1985 .—45 , N 12.— P. 6413—6418 . 46. Karran P. Possible depletion of a DNA repair enzyme in human limphoma cells by subbersive repair / / Proc. Nat. Acad. Sci. U S A . — 1 9 8 5 . — 8 2 , N 16 .—P. 5285—5290 . 47. Morimoto 1С, Dolan M* E.f Scicchitano D.t Pegg A. E. Repair of 0 6 -propylguanine and 0 6 -butylguanine in DNA by O 6 - alkylguanine-DNA alkyltransferase from rat liver and E. coli 11 Carcinogenesis.—1985.—6, N 4 .—P. 1027—1031 . 48. Dolan M. E.. Moschel R. S., Pegg A. E. Depletion of mammalian О -alkylguanine-DNA alkyltransferase activity by 0 6 -benzylguanine provides a means to evaluate the role of this protein in protection against carcinogenetic and therapeutic alkylating agents / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1990 .—87, N 14.—P. 5 3 6 8 — 5 3 7 2 . 49. Wilkinson M. C, Potter P. M., Cawkwell L, Georgiadis P., Patel D, Swann P. F, Margison G. P. Purification of the E. coli ogt gene product to homogeneity and its rate of action on 0 6 -methylguanine, 0 6 -e thylguanine and 0 4 -methylthymine in dodecadeoxyribonucleotides / / Nucl. Acids Res .—1989 .—17, N 21 .—P. 8475—8485 . 50 . Liem L К., Lim A , Li B. F. L Specificities of human, rat and E. coli O-6-methylguanine-DNA methyltransferases towards the repair of O-6-methyl and O-6-ethylguanine in DNA / / Nucl. Acids R e s . — 1 9 9 4 . — 2 2 , N 9 .—P. 1613—1620. 51 . Peterson L A , Liu X. 1С, Hecht S. S. Pyridyloxobutyl DNA adducts inhibit the repair of О (6)-methylguanine / / Cancer Res .—1993 .—53 , N 12 .—P. 2780—2785 . 52 . Mackay W. /., Han S., Samson L D. DNA alkylation repair limits spontaneous base substitution mutations in Escherichia coli II J. Bacteriol .—1994.—176, N 11 .—P. 3 2 2 4 — 3 2 3 1 . Sl.Liem L 1С, Wong C.W., Lim A., Li B. F. L Factors influencing the repair of the mutagenic lesion (^-methyl guanine in DNA by human 0 6 -methylguanine-DNA methyl transferase / / J. Мої. B io l .—1993 .—231 , N 4 .—P. 950—959. 54. Scicchitano D., Jones R. A , Kuzmich S., Goffney В., Lasko D. D, Essigmann J. M., Pegg A. E. Repair of oligonucleotides containing 0 6 -methylguanine by 0 6 -a lkylguanine-DNA alkyl transferase / / Carcinogenesis.—1986.—7, N 5 .—P. 1383— 1386. 273 ЛУКАШ Л. Л., МАНЬКО В. Г., ЛЫЛО В. В. 55. Dolan М. Е., Oplinger Л/., Pegg А. Е. Sequence specificity of guanine alkylation and repair / / Carcinogenesis.—1988.—9, N 7.—P. 2139—2143 . 56. Topal M. D. DNA repair, oncogenes and carcinogenesis / / Carcinogenesis.—1988.—9, N 5 .—P. 691—697. 57. Georgiadis P., Smith C. A.t Swann P. Nitrosamine-induced cancer. Selective repair and conformational differences between 0 6 -methylguanine residues in different positions in and around Codon 12 of rat H-ras II Cancer Res .—1991 .—51, N 21 .—P. 5843—5850 . 58. Wong C , Tan N., Li B. F. L Structure related properties of the mutagenic lesion O-6-methylguanine in DNA / / J. Мої. Biol .—1992.—228, N 4 .—P. 1137—1146. 59. Bishop R. E., Dunn L L, Pauly G. Т., Dolan M. E., Moschel R. C. The role of O-6-alkylguanine-DNA alkyltransferase in protecting Rat4 cells against the mutagenic effects of O-6-sub- stituted guanine residues incorporated in codon-12 of the H-ras gene / / Carcinogenesis.—1993.—14, N 4 .—P. 593—598 . 60. Thomale J., Hochleitner K, Rajewsky M. F. Differential for mation and repair of the mutagenic DNA alkylation product 0 6 -ethylguanine in transcribed and nontranscribed genes of the rat / / J. Biol. Chem.—1994 .—269, N 3 .—P. 1681—1686. 61. Natarajan А. Т., Vermeulen S., Darroudi F.t Valentine M. В., Brent T. P., Mitra S., Tano К Chromosomal localization of numan O-6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene by in situ hybridization / / Mutagenesis.—1992.—7, N 1.—P. 83—87. 62. Shiraishi A., Sakumi K, Nakatsu Y, Hayakawa H., Sekiguchi M. Isolation and characterization of cDNA and genomic sequences for mouse O-6-methylguanine-DNA methyltrans ferase / / Carcinogenesis.—1992.—13, N 2 .—P. 289—297. 63. Nakatsu Y, Hattori K, Hayakawa H, Shimizu 1С, Sekiguchi M. Organization and expression of the human gene for 0 6 -methylguanine-DNA methyltransferase / / Mutat. Res .— 1 9 9 3 . - 2 9 3 , N 2 .—P. 119—132. 64. Musarrat /., Wilson A., Jssa H A., Wani A. 0 6 -alkylguanine- DNA alkyltransferase activity levels in normal, benign and malignant human female breast / / Biochem. and Biophys. Res. Communs.—208, N 2 .—P. 688—696. 65. Belanich M., Pastor M., Randall Т., Guerra D., Kibitel J., Alas L, Li В., Citron M., Wasserman P., White A., Eyre H, Jaeckle 1С, Schulman S., Rector D., Prados M., Coons S., Shapiro W., Yarosh D. Retrospective study of the correlation between the DNA repair protein alkyltransferase and survival of brain tumor patients treated with carmustine / / Canser Res .—1996.—56, N 3 . — P . 783—788 . 66. Boer J. C , Freeman A. A., Newlands E. S., Watson A. J., Rafferty J. A., Margison G. P. Depletion of 0 6 -alkylguanine- DNA alkyltransferase correlates with potentiation of temo- zolomide and CCNU toxicity in human tumour cells / / Brit. J. Cancer.—1993.—67, N 6 .—P. 1299—1302. 67. Mitchell R. В., Dolan M. E. Effect of temozolomide and decarbazine on O-6-alkylguanine-DNA alkyltransferase activity and sensitivity of human tumor cells and xenografts to 1,3- bis(2-chloroethyl)-l-nitrosourea / / Canser Chemother. Phar macol .—1993.—32, N 1.—P. 5 9 — 6 3 . 68. Harris L C, Margison G. P. Expression in mammalian cells of the Escherichia coli O-6-alkylguanine-DNA-aIkyltransferase gene Ogt reduces the toxicity of alkylnitrosoureas / / Brit. J. Cancer.—1993.—67, N 6 .—P. 1196—1202. 69. Erikson L C, Laurent G., Sharkey N. A., Kohn К W. DNA cross-linking and monoadduct repair in nitrosourea-treated human tumour cells / / Nature .—1980.—288.—P. 727—729. 70. Brent T. P., Houghton P. J., Houghton J. A. 0 6 -alkylguanine- DNA alkyltransferase activity correlates with the therapeutic response of human rhabdomyosarcoma xenografts to l - ( ch lo - roethyl) - 3 - (trans-4-methylcyclohexyl) -1 -nitrosourea / / Proc. Nat. Acad. Sci. U S A . - 1 9 8 5 . - 8 2 , N 9 . - P . 2 9 8 5 - 2 9 9 0 . 71 . Aida Т., Bodell W. J. Cellular resistance to chloroethylnit- rosoureas, nitrogen mustard and ш-diaminedichloroplatinum (II) in human glialderived cell lines / / Cancer Res .—1987.— 47, N 5 .—P. 1361—1367. 72. Laval F., Laval J. Adaptive response in mammalian cells. Cross-reactivity of different pretreatment on cytotoxicity as contrasted to mutagenicity / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.— 1984 ,—81, N 4 .—P. 1062—1067. 73. Myrnes В., Giercksky К. E., Krokan H. Interindividual varia tion in the activity of 0 4 -methylguanine-DNA methyltrans ferase and uracil-DNA glycosylase in human organs / / Car cinogenesis .—1983.—4, N 12 .—P. 1565—1571. 74. Ludlum D. B. DNA alkylation by the haloethylnitrosoureas. Nature of modifications produced and their enzymatic repair or removal / / Mutat. Res .—233 , N 1—2.—P. 117—127. 75. Brent T. P. Isolation and purification of 0 6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase from human leukemic cells. Prevention of chloroethylnitrosourea-induced cross-links by purified enzyme / / Pharmacol. Ther .—1985 .—31, N 1.—P. 121—141. 76. Gouzaga P. E., Potter P. M., Niu Т., Yu D., Ludlum D. В., Rafferty J. A., Margison G. P., Brent T. P. Identification of the cross-link between human 0(6)-methylguanine-DNA me thyltransferase and chloroethylnitrosourea-treated DNA / / Cancer Res .—1992 .—52, N 21 .—P. 6052—6059. 77. Mitchell R. В., Moschel R. S., Dolan M. E. Effect of 0 6 -benzylguanine on the sensitivity of human tumor xenografts to l ,3-bis(2-chloroethyl)-l-nitrosourea and on DNA interstand cross-link formation / / Cancer Res .—1992.—52, N 5 .— P. 1171—1175. 78. Erickson L C, Bradley M. O., Dacore J. M., Ewig R. A. G, Kohn K. W. DNA cross-linking and cytotoxicity in normal and transformed human cells treated with antitumor nitrosoureas / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1980 .—77, N 1.—P. 467—472. 79. Singer В., Essigmanu J. M. Site specific mutagenesis — retrospective and prospective / / Carcinogenesis.—1991.—12, N 6.—P. 949—957. 80. Moschel R. S., Hudgins W. R., Dipple A. Reactivity effects on site selectivity in nucleoside alkylation: a model for the factors influencing the sites of carcinogen-nucleic acid interactions / / J. Org. Chem.—1986 .—51, N 22 .—P. 4180—4185. 81 . Loechler E. L A violation of the Swain-Scott principle, and not S(N)1 versus S ( N ) 2 reaction mechanisms, explains why car cinogenic alkylating agents can form different proportions of adducts at oxygen versus nitrogen in DNA / / Chem. Res. Toxicol .—1994.—7, N 3 .—P. 277—281 . 82. Jansen J. G., deGroot A. J. L, van Teijlingen С. M. M., Lohman P. H. M., Mohu G. R., Vrieling H., VanZeeland A. A. Formation and persistence of DNA adducts in pouch skin fibroblasts and liver tissue of rats exposed in vivo to the myofunctional alkylating agents N-methyl-N-nitrosourea or N-ethyl-N-nitrosourea / / Mutat. Res .—1994.—307, N 1.— P. 95—107. 83. Singer В., Dosanjh M. К Site-directed mutagenesis for quantitation of base interaction at defined sites / / Mutat. Res .—1990 ,—233 , N 1—2.—P. 45—53 . 84. Tan H. В., Swann F. S., Chance E. M. Kinetic analysis of the coding properties of O-6-methylguanine in DNA: The crutial role of the conformation of the phosphodiester bond / / Biochemistry.—1994.—33, N 17 ,—P. 5335—5347. 85. Swann P. F. Why do O-6-alkylguanine and O-4-alkylguanine miscode. The relationship between the structure of DNA containing O-6-alkylguanine and O-4-alkylthymine and the mutagenic properties of these bases / / Mutat. Res .—1990.— 233 , N 1—2.—P. 8 1 — 9 5 . 274 86. Yang J. L, Hsieh F. P., Lee P. C , Tseng H. J. R. Strand- and sequence-specific attenuation of N-methyl-N'-nitro-N-nit- rosoguanidine-induced G-C to A-T transitions by expression of human O-6-methylguanine-DNA methyltransferase in Chinese hamster ovary cells / / Canser Res .—1994 .—54, N 14.— P. 3857—3864. 87. Lukash L L, Boldt./., Pegg A. E., Dolan M. R, Maker V. M.f McCormick J. / . Effect of 0 6 -alkylguanine-DNA alkyl transferase on the frequency and spectrum of mutations in duced by N-methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidine in the HPRT gene of diploid human fibroblasts / / Mutat. Res .—1991 .—250 , N 2.—P. 397—409. 88. Rebeck G. W., Samson L Increased spontaneous mutation and alkylation sensitivity of Escherichia coli strains lacking the ogt 0 6 -methylguanine DNA repair methyltransferase / / J. Bac- teriol .—1991.—173, N 6 .—P. 2068—2076. 89. Roldan-Arjona T.t Luque-Romero F. Ly Arisa R. R., Jurado J., Pueyo C. Influence of DNA repair by ada and ogt alkyltransferases on the mutational specificity of alkylating agents / / Мої. Carcinogen.—1994.—9, N 4 .—P. 200—210 . 90. Aquilina G., Biondo R.f Dogliotti E, Meuth M., Bignami D. Expression of the endogenous O-6-methylguanine-DNA me thyltransferase protects Chinese hamster ovary cells from spontaneous G:C to A:T transitions / / Cancer Res .—1992 .— 54, N 23 .—P. 6471—6475 . 91. Skilpi M. a, Waters L C , Kraerman 1С # . , Preston R. /., Mitra S. N-methyl-N-nitrosourea-induced mutations in a shut tle plasmid replicated in human cells / / Мої. Carcinogen.— 1 9 9 0 . - 3 , N 1.—P. 30—372 . 92. Dunn W. C , Tano 1С, Horesovsky G. J., Preston R. /., Mitra S. The role of 0 6 -alkylguanine in cell killing and mutagenesis in Chinese hamster ovary cells / / Carcinogenesis.—1991.—12, N 1.—P. 8 3 — 9 1 . 93. Moriwaki S., Yagi Т., Nishigori C , Imamura S., Takebe H. Analysis of N-methyl-N-nitrosourea-induced mutations in shut tle vector plasmid propagated in mouse O-6-methylguanine- DNA methyltransferase-deficient cells in comparison with profi cient cells / / Cancer Res .—1991 .—57, N 23 .—P. 6219— 6224. 94. Palombo F, Kohfeldt E> Calcagnile A., Nehls P., Dogliotti E. N-methyl-N-nitrosourea-induced mutations in human cells. Ef fect of the transcriptional activity of the target gene / / J. Мої. Biol .—1992.—223, N 3 .—P. 587—594 . 95. Cariello N. F., Skorek N. F. Analysis of mutations occuring at the human hprt locus / / J. Мої. Bio l .—1993.—231, N 1.— P. 41—57. 96. Yang J. L, Lin J. G., Ни M. C, Wu C. W. Mutagenicity and mutational spectrum of N-methyl-N ,-nitro-N-nitrosoguanidine in the hprt gene in G l - S and late S-phase of diploid human fibroblasts / / Cancer Res .—1993 .—53, N 12 .—P. 2865. 97. Akagi T, Hiromatsee JCf Iyeharaogawa H, Kimura #., Koto T. Specificity of mutations induced by N-methyl-N-nitrosourea in cDNA of the hprt gene / / Carcinogenesis.—1993.—14, N 4.—P. 725—731 . 98. Jansen J. G., Mohn G. R., Vrieling N.f Van Teijlingen С. M. M., Lohman P. H. H. Molecular analysis of hprt gene mutations in skin fibroblasts of rats exposed in vitro to N-methyl-N-nitrosourea or N-ethyl-N-nitrosourea / / Cancer Res .—1994.—54, N 9 .—P. 2478—2486 . 99. Begnini R., Palombo F, Dogliotti E. Multivariate statistical analysis of mutational spectra of alkylating agents / / Mutat. Res .—1992.—267, N 1.—P. 77—89. 100. Jiao /. L, Glickman B. W., Anderson M. W., Zielinska M. Mutational specificity of N-nitrosodimethylamine — comparison between in vivo and in vitro assays / / Mutat. Res .—1993 .— 301 , N 1.—P. 2 7 — 3 2 . РОЛЬ АЛКИЛТРАНСФЕРАЗЫ В РЕПАРАЦИИ ПОВРЕЖДЕНИЙ 101. Arisa R. R., Roldanarjona Т., Hera C , Pueyo C. A method for selection of forward mutations in supF gene carried by shuttle-vector plasmids / / Carcinogenesis.—1993.—14, N 2 . — P. 303—306 . 102. Belinsky S. A., Deverlux T. R.t Maronpot R. R., Stoner G. D, Anderson M. W. Relationship between the formation of pro- mutagenic adducts and the activation of the K-ras protoon- cogene in lung tumors from A/J mice treated with nitrosamines / / Cancer Res .—1989 .—49 , N 19 .—P. 5305—5312 . 103. Wang Y, You M.f Reynolds S. N., Stoner G., Anderson M. W. Mutational activation of the cellular Harvey ras oncogene in rat esophageal papillomas induced by methylbenzylnitroso- amine / / Cancer Res .—1990 .—50 , N 5 .—P. 1591—1596. 104. Zarbl #., Sukumar S., Arthur A. V., Martin-Zanca D.t Barbacid M. Direct mutagenesis of Ha-ras-l oncogenes by N-nitroso-N-methylurea during initiation of mammary car cinogenesis in rats / / Nature .—1985.—315.—P. 382—386 . 105. Richardson F. C , Richardson K. JC Sequence-dependent formation of alkyl DNA adducts — a review of methods, results and biological correlates / / Mutat. Res .—1990 .—233 , N 1 — 2 ,—P. 127. 106. Shoukry S., Anderson M. W., Glickman B. W. Use of fluorescently tagged DNA and an automated DNA sequenser for the comparison of the sequence selectivity of SN1 and SN2 alkylating agents / / Carcinogenesis.—1993.—14, N 1.— P. 155—158. 107. BasiC'Zaninovic Т., Palombo F, Bignati M.t Dogliotti E. Fidelity of replication of the leading and lagging DNA strands opposite N-methyl-N-nitrosourea-induced DNA damage in hu man cells / / Nucl. Acids Res .—1992 .—20 , N 24 .—P. 6 5 4 3 — 6555. 108. Dosanjh M. K.t Galeros G., Goodman M. F, Singer B. Kinetics of extention of O-6-methylguanine paired with cyto- sine or thymine in defined oligonucleotide sequences / / Biochemistry.—1991.—30, N 4 9 . — P . 11595—11600. 109. Harbach P. R., Filipunas A. L, Wang Y.f Aarok C. 5. DNA sequence analysis of spontaneous and N-ethyl-N-nitrosourea- induced hprt mutatons arising in vivo in cynomolgus monkey T-lymphocytes / / Environ. Мої. Mutagen.—1992.—20.— P. 96—106. 110. Yang L L, Lee P. C , Lin S. Я, Lin J. G. Comparison of mutation spectra induced by N-ethyl-N-nitrosourea in hprt gene of Mer(+) and Mer(-) diploid human fibroblasts / / Carcinogenesis.—1994.—15, N 5 .—P. 939—947. 111. Bronstein M. S.t Cochrane J. E.t Craft T. R., Swenberg J. A , Skopek T. R. Toxicity and mutation spectra of N-ethyl-N- nitrosourea in human cell lines with different DNA repair phenotypes / / Cancer R e s . — 1 9 9 1 . — 5 1 , N 19 .—P. 5 1 8 8 — 5197. 112. Abril N.f Hera C , Alejandre E.t Rafferty J. A , Margison G. P., Pueyo C. Effect of ogt expression on mutation induction by methylmethanesulphonate, ethylmethanesulphonate and pro- pylmethanesulphonate in Escherichia coli K12 strains / / Мої. and Gen. Genet .—1994 .—242 , N 6 .—P.744—749 . 113. Abril N., Roldanarjona Т., Priltoalamo M. VanZeeland A. A., Pueyo C. Mutagenesis and DNA repair for alkylation damages in Escherichia coli K-12 / / Environ. Мої. Mutagen.— 1992.—19, N 4 .—P. 288—297 . 114. Samson L, Thomale Rajewsky M. F. Alternative pathways for in vivo repair of О -alkylguanine and 0 4 -alkylthymine in Escherichia coli: the adaptive response and nucleotide excision repair / / EMBO J .—1988 .—7, N 7 ,—P. 2261—2269 . 115. Pourzand C, Cerutti P. Mutagenesis of H-ras Codon-11 and Codon-12 in human fibroblasts by N-ethyl-N-nitrosourea / / Carcinogenesis .—1993.—14, N 10 .—P. 2193. 116. Thomale Seiler F.t Muller M. R.t Seeber S.t Rajewsky M. 275 ЛУКАШ Л. Л., МАНЬКО В. Г., ЛЫЛО В. В. F. Repair of 0(6)-alkylguanines in the nuclear DNA of human lymphocytes and leukaemic cells-analysis at the single-sell level / / Brit. J. Cancer .—1994.—69, N 4 .—P. 698—706. 117. Bronstein S. M.y Hooth M. /., Swenberg J. A , Skopek T. R. Modulation of ethylnitrosourea-induced toxicity and muta genicity in human cells by O-6-benzylguanine / / Cancer Res .—1992 .—52, N 14 .—P. 3852—3857. 118. Bronstein S. M.t Skopek M. /., Swenberg J. A Efficient repair of 0 6 -ethylguanine, but not 0 4 -ethylthymine or 0 2 - e t h y l - thymine is dependent upon 0 6 -alkylguanine-DNA alkyltrans ferase and nucleotide excision repair activities in human cells / / C a n c e r Res .—1992 .—52 , N 8 .—P. 2008—2011 . 119. Goldmacher V. S. Efficient repair of 0 6 -ethylguanine, but not 0 4 -ethylthymine or 0 2 -ethylthymine, is dependent upon O 6 - alkylguanine-DNA alkyltransferase and nucleotide excision repair activities in human cells / / Cancer Res .—1992 .—52, N 12.—P. 6893. 120. FongL Y. Y, Jensen D. E., Magee P. N. DNA methyl-adduct dosimetry and 0 6 -a lkylguanine-DNA alkyltransferase activity determinations in rat mammary carcinogenesis by procarbasine and N-methylnitrosourea / / Carcinogenes is .—1990.—11, N 3 .—P. 411—419 . 121. Belinsky S. A , Deverlux T. R.t Anderson M. W. Role DNA methylation in the activation of pulmonary neoplasia by nitro- samines / / Mutat. Res .—1990 .—233 , N 1—2.—P. 105—117. 122. Peterson L A , Hecht S. 0 6 -methylguanine is a critical determinant of 4- (methylnitrosamino) -1 - (3-pyridyl) -1 -butano- ne tumorigenesis in A/J mouse lung / / Cancer Res .—1991 .— 5 1 , N 20 .—P. 5 5 5 7 — 5 5 6 4 . 123. Fong L Y. Y, Bevill R. F., Thurmon J. C , Magle P. N. DNA adduct dosimetry and DNA repair in rats and pigs given repeated doses of procarbazine under conditions of car- cinogenesity and human cancer chemotherapy respectively / / Carcinogenesis.—1992.—13, N 11.—P. 2153—2161 . 124. Loktionova N. A., Beniashvili D. S., Sartania M. S., Zabeshi- nski M. A., Kazanova O. J., Petrov A. S., Likhachev A. J. Individual levels of activity of 0 6 -alkylguanine-DNA alkyl transferase in monkey gastric mucosa during chronic exposure to a gastrocarcinogen-N-ethyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine / / Biochimie.—1993.—75, N 9 .—P. 821—825 . 125. Thomale /., Huh N., Nehls P., Eberle G., Rajewsky M. F. Repair of 0 6 -ethylguanine in DNA protects rat 208F cells from tumorigenic conversion by N-ethyl-N-nitrosourea / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1990 .—87, N 24 .—P. 9883—9887. 126. Gerson S. Lf Zaidi N. H, Dumenco L Lf Allay E.f Fan Y.f Liu L, O'Connor P. J. Alkyltransferase transgenic mice: Probes of chemical carcinogenesis / / Mutat. Res .—1994.— 307, N 2 .—P. 541—557 . 127. Lijinsky W., Pegg A. E.f Anver M. R.t Moschel R. C. Effects of inhibition of O-6-alkylguanine-DNA alkyltransferase in rats on carcinogenesis by methylnitrosourea and ethylnitrosourea / / Jap. J. Cancer Res .—1994 .—85, N 3 .—P. 226—231 . 128. Liu L L, Allay E., Dumenco L L, Gerson S. L Rapid rapair of O-6-methylguanine-DNA adducts protects transgenic mice from N-methylnitrosourea-induced thymic lymphomas / / Can cer Res .—1994 .—54, N 17 .—P. 4648—4653 . 129. Zlotogorsky C, Erikson L C. Pretreatment of normal human fibroblasts and human colon carcinoma cells with MNNG allows chloroethylnitrosourea to produce DNA interstand cross-links not observed in cells treated with chloroethylnitrosourea alone / / Carcinogenesis.—1983.—4, N 3 .—P. 759—763 . 130. Zeller W. /., Berger M. R.> Henne Т., Weber E. More than additive toxicity of the combination of 1-methyl-1-nitrosourea plus l ,3-bis(2-chloroethyl)- l -nitrosourea in the rat / / Cancer Res .—1986 .—46, N 4, pt 1.—P. 1714—1717. 131. Gerson S. L Modulation of human lymphocyte O-6-alkyl- guanine-DNA alkyltransferase by streptozotocin in vivo II Cancer Res .—1989 .—49, N 11 .—P. 3134—3143 . 132. Meer L, Schold S. C , Kleihues P. Inhibition of the hepatic O-6-alkylguanine-DNA alkyltransferase in vivo by pretreat ment with antineoplastic agents / / Biochem. Pharmacol.— 1989.—38, N 6.—P. 929—935 . 133. Yarosh D. В., Hurst-Calderone S., Babich M. A , Day III R. S. Inactivation of 0 4 -methylguanine-DNA methyltransferase and sensitization of human tumor cells to killing by chloroethyl nitrosourea by 0 6 -methylguanine as a free base / / Cancer Res .—1986.—46, N 4, pt 1.—P. 1663—1669. 134. Dolan C. D.y Corsico C. D., Pegg A. E. Exposure of HeLa to 0 6 -alkylguanines increases sensitivity to the cytotoxic effects of alkylating agents / / Biochem. and Biophys. Res. Communs.— 1985.—132, N 1.—P. 178—186. 135. Karran P., Williams S. A. The cytotoxic and mutagenic effects of alkylating agents of human lymphoid cells are caused by different DNA lesions / / Carcinogenesis.—1985.—6, N 4 .— P. 789—792. 136. Pieper R. 0.y Futscher B. W., Dong Q.f Erickson L C. Effect of streptosotocin/bis-chloroethylnitrosourea combination the rapy on 0 6 -methylguanine-DNA methyltransferase activity and mRNA levels in HT-29 cells in vitro II Cancer Res .—1991 .— 5 1 , N 6.—P. 1581. 137. Lee S. M.y Thatcher N.у Margison G. P. 0 6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase depletion and regeneration in human periphe ral lymphocytes following dacarbazine and fotemustine / / Cancer Res .—1991 .—51 , N 2 .—P. 619—624. 138. Lee S. M.y Thatcher N . t Crowther D.f Margison G. P. Inactivation of O-6-alkylguanine-DNA alkyltransferase in hu man peripheral blood mononucleas cells by temozolomide / / Brit. J. Cancer.—1994.—69, N 3 .—P. 452—457. 139. Mitchell R. В., Dolan M. E., Janisch Lt Vogelzang N . /., Ratain M. J.t Sehilsky R. L Sequential therapy with dacar bazine and carmustine / / Cancer Chemother. Pharmacol.— 1994.—34, N 6 .—P. 5 0 9 — 5 1 5 . 140. Panella T. Smith D. C, Schold S. C, Rogers M. P., Winer E. P., Fine R. L, Crawbord J. Modulation of 0 6 -alkylguanine- DNA alkyltransferase-mediated carmustine resistance using streptozotocin: A phase I trial / / Canser Res .—1992.—52, N 9.—P. 2456—2459. 141. Micetich К. C , Futscher В., Koch D., Fisher R. Erickson L C. Phase-I study of streptozotocin-sequenced and carmus tine sequenced administration in patients with advanced cancer / / J. Nat. Cancer Inst .—1992.—256, N 4 .—P. 256—262 . 142. Avril M. P., Bonneterre J., Delaunay M., Grosshans E., Fumolean P. Combination chemotherapy of decarbazine and fotemustine in disseminated malignant melanoma-experience of the French study group / / Cancer Chemother. Pharmacol.— 1990.—27, N 2 .—P. 81—85 . 143. Mar at hi U. K, Dolan M. E.f Erickson L C. Anti-neoplastic activity of sequenced administration of O-6-benzylguanine, streptozotocin, and l,3-bis(2-chloroethyl)-l-nitrosourea in vit ro and in vivo II Biochem. Pharmacol .—1994.—48, N 1 1 . — P. 2127—2135. 144. Dolan M. E.y Lor kin G. Lf English H. F.y Pegg A. E. Depletion of 0 6 -a lkylguanine-DNA alkyltransferase activity in mammalian tissues and human tumor xenografts in nude mice by treatment with 0 6 -methylguanine / / Cancer Chemother. Pharmacol.—1989.—25, N 2 .—P. 103—109. 145. Dolan M. E.y Mitchell R. B.t Mummert C.f Moschel R. S., Pegg A. E. Effect of 0 6 -Benzylguanine analogues on sensitivity of human tumor cells to the cytotoxic effects of alkylating agents / / Cancer R e s . — 1 9 9 1 . — 1 , N 13.—P. 3367—3373 . 146. Chen J. M.y Zhang Y. P.f Sui J. Lt Moschel R. S.t Ikenaga M. Modulation of O-6-methylguanine-DNA methylltransferase- 276 РОЛЬ АЛКИЛТРАНСФЕРАЗЫ В РЕПАРАЦИИ ПОВРЕЖДЕНИЙ mediated 1 - (4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl) methyl -3- ( 2 - chloroethyl)-3-nitrosourea resistance by O-6-benzylguanine in vitro and in vivo II Anticancer Res .—1993 .—13, N 3 . — P. 801—806. 147. Chen J. M., Zhang Y. P., Moschel R. S., Ikenaga M. Depletion of O-6-methylguanine-DNA methyltransferase and potentiation of l ,3-bis(2-chloroethyl)- l -nitrosourea antitumor activity by O-6-benzylguanine in vitro II Carcinogenesis.— 1993.—14, N 5 .—P. 1057—1060. 148. Marathi U. JC, Kroes R. A , Dolan M. E., Erickson L. C. Prolonged depletion of O-6-methylguanine-DNA methyltrans ferase activity following exposure to O-6-benzylguanine with without streptozotocin enhances l ,3-bis(2-chloroethyl)- l-nitro sourea sensitivity in vitro II Canser Res .—1993 .—53, N 18 .— P. 4281—4287. 149. Marathi U. 1С, Dolan M. E.f Erickson L. C. Extended depletion of O-6-methylguanine-DNA methyltransferase ac tivity following 0-6-benzyl-2'-deoxyguanosine or O-6-benzyl- guanine combined with streptozotocin treatment enhances 1,3- bis(2-chloroethyl)-l-nitrosourea cytotoxicity / / Cancer Res .— 1994.—54, N 16 .—P. 4371—4376 . 150. Mailer M. R., Thomale J., LensingC, Rajewsky M. F., Seeber S. Chemosensitisation to alkylating agents by pentoxyfylline. 0 6 -benzylguanine and ethacrynic acid in haematological malig nancies / / Anticanser Res .—1993 .—13, N 6a .—P. 2 1 5 5 — 2160. 151. Gerson S. L., Berger S. J., Varnes M. E.f Donovan C. Combined depletion of O-6-alkylguanine-DNA alkyltransferase and glutathione to modulate nitrosourea resistance in breast cancer / / Biochem. Pharmacol .—1994.—48, N 3 .—P. 5 4 3 — 549. 152. Sarkar A., Dolan M. E.f Gonzalez G. G.t Morton JL J., Pegg A. E., Deen D. F. The effect of O-6-benzylguanine and hypoxia on the cytotoxicity of l ,3-bis(2-chloroethy0-1-nitro sourea in nitrosourea-resistant Sf-763 cells / / Cancer Chemo ther. Pharmacol .—1993.—32, N 6 .—P. 477—482 . 153. Dolan M. E., Pegg A. E., Biser N. D, Moschel R. S., English H. F. Effect of 0 6 -benzylguanine on the response to 1,3-bis (2-chloroethyl)-l-nitrosourea in the Dunning-R3327G model of prostatic cancer / / Cancer Chemother. Pharmacol.— 1 9 9 3 . - 3 2 , N 3 .—P. 2 2 1 — 2 2 5 . 154. Friedman H. S., Dolan M. E.f Moschel R. S., Pegg A. E, Felker G. M. Enhancement of nitrosourea activity in medullo- blastoma and glioblastoma multiforme / / J. Nat. Canser Inst .—1992.—84, N 5 .—P. 1926—1931 . 155. Friedman H. S., Dolan M. E.t Moschel R. S., Pegg A. E., Felker G. M. Enhancement of nitrosourea activity in medul- loblastoma and glioblastoma multiforme. (Corrections) / / J. Nat. Cancer Inst .—1994.—86, N 13 .—P. 1027—1028 . 156. Felker G. M., Friedman H. 5. , Dolan M. E, Moschel R. C, S с ho Id C. Treatment of subcutaneous and intracranial brain tumor xenografts with O-6-benzylguanine and l ,3-bis (2-chlo- roethyl)-l -nitrosourea / / Cancer Chemother. Pharmacol.— 1 9 9 3 . - 3 2 , N 6 .—P. 471—477 . 157. McElhinney R. S., Donnelly D. /., McCormick J. E., Kelly /., Watson A. /., Rafferty A., Elder R. #., Middleton M. R., Willington M. A , McMurry T. B.f Margison G. P. Inactivation of 0 6 -a lkylguanine-DNA alkyltransferase. 1. Novel 0 6 - ( h e t a - ryl-methyl) guanines having rings in the side chain III. Med. Chem.—1998 .—41, N 2 6 . — P . 5 2 6 5 — 5 2 7 1 . УДК 575.224.6:577.152.2 Надійшла до редакції 17.08.2000 277

Роль О⁶-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в репарации повреждений, индуцированных алкилирующими соединениями

Institution

Ähnliche Einträge