Природа и возможные механизмы образования потенциальных мутаций, возникающих при появлении тиминовых димеров после облучения двухцепочечной ДНК ультрафиолетовым светом

Предполагаются механизмы мутагенеза, вызванного УФ-облучением. Предполагается, что основ ными повреждениями, приводящими к транзициям, трансверсиям, мутациям сдвига рамки считывания и сложным мутациям, являются изменения таутомерного состояния нуклеотидных оснований, нарушающие характер их спариван...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2002
Автор:	Гребнева, Е.А.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 2002
Назва видання:	Біополімери і клітина
Теми:	Структура та функції біополімерів
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/155865
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Природа и возможные механизмы образования потенциальных мутаций, возникающих при появлении тиминовых димеров после облучения двухцепочечной ДНК ультрафиолетовым светом / Е.А. Гребнева // Вiopolymers and Cell. — 2002. — Т. 18, № 3. — С. 205-218. — Бібліогр.: 133 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-155865
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1558652019-06-18T01:30:35Z Природа и возможные механизмы образования потенциальных мутаций, возникающих при появлении тиминовых димеров после облучения двухцепочечной ДНК ультрафиолетовым светом Гребнева, Е.А. Структура та функції біополімерів Предполагаются механизмы мутагенеза, вызванного УФ-облучением. Предполагается, что основ ными повреждениями, приводящими к транзициям, трансверсиям, мутациям сдвига рамки считывания и сложным мутациям, являются изменения таутомерного состояния нуклеотидных оснований, нарушающие характер их спаривания. Обосновываются механизмы образования таких таутомерных форм. Сильное возбуждение колебаний при безызлучательном девозбуждении ДНК, поглотившей УФ-квант с триплетного электронного уровня энергии, приводит к изменению длин водородных (И) связей как в парах оснований, образующих димеры типа циклобутановых пиримидиновых димеров, так и в парах оснований, не являющихся их частью. Показано, что мутационными являются те димеры, в которых произошло изменение таутомерного состояния оснований. В этом состоит одно из главных отличий предлагаемой модели от общепринятой, где полагается, что с точки зрения мутагенности все димеры одинаковы, а ДПК-полимераза иногда ошибается, случайно встраивая некомплементарные основания. Пропонуються механізми мутагенезу, викликаного УФ-опроміненням. Припускається, що основними пошкодженнями, що призводять до транзицій, трансверсій, мутацій зсуву рамки зчитування та до складних мутацій, є зміни таутомерного стану нуклеотидных основ, які порушують характер їхнього спарювання. Сильне збудження коливань при безвипромінювальному дезбудженні ДНК, яка поглинула УФ-квант з триплетного електронного рівня енергії, спричинює зміни довжин водневих (Н) зв'язків між основами. Такі зміни можуть відбуватися як у парах основ, утворюючих димери, так і в парах основ, які не є їхньою частиною. Скоріш за все, мутаційними є лише ті димери, в яких змінився таутомерний стан основ. У цьому й полягає одна з головних відмінностей пропонованої моделі від загальноприйнятої, де припускається, що з точки зору мутагенності всі димери однакові, а тільки ДНК-полімераза іноді помиляється, випадково вбудовуючи чеком плементарні основи. Mutagenesis caused by UV radiation has been proposed. The main damages resulting in transitions, transversions, frameshift mutations and complex mutations are supposed to be the changes in tautomeric state of the bases affecting their pairing. A model of demoting these rare tautomeric base forms is proposed and grounded for the UV-irradiated DNA. Strong generation of oscillations at thermal deexcitation of DNA, absorbing UV-quantum from the triplet electron energy level, causes the changes in length of hydrogen bonds between the bases. Such changes can occur in the base pairs forming dimmers of the cyclobutane pyrimidine type, as well as in the pairs of bases which are not a part of the dinner. We consider the dimers as mutations only when tautomeric state of the bases is changed. It is one of the basic differences between the model proposed and that generally used, according to which all the dimers are supposed to be identical and only DNA-polymerase is sometimes mistaken, including uncomplementary bases into DNA randomly. 2002 Article Природа и возможные механизмы образования потенциальных мутаций, возникающих при появлении тиминовых димеров после облучения двухцепочечной ДНК ультрафиолетовым светом / Е.А. Гребнева // Вiopolymers and Cell. — 2002. — Т. 18, № 3. — С. 205-218. — Бібліогр.: 133 назв. — рос. 0233-7657 DOI:http://dx.doi.org/10.7124/bc.000600 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/155865 575.24.576.831.48 ru Біополімери і клітина Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Структура та функції біополімерів Структура та функції біополімерів
spellingShingle	Структура та функції біополімерів Структура та функції біополімерів Гребнева, Е.А. Природа и возможные механизмы образования потенциальных мутаций, возникающих при появлении тиминовых димеров после облучения двухцепочечной ДНК ультрафиолетовым светом Біополімери і клітина
description	Предполагаются механизмы мутагенеза, вызванного УФ-облучением. Предполагается, что основ ными повреждениями, приводящими к транзициям, трансверсиям, мутациям сдвига рамки считывания и сложным мутациям, являются изменения таутомерного состояния нуклеотидных оснований, нарушающие характер их спаривания. Обосновываются механизмы образования таких таутомерных форм. Сильное возбуждение колебаний при безызлучательном девозбуждении ДНК, поглотившей УФ-квант с триплетного электронного уровня энергии, приводит к изменению длин водородных (И) связей как в парах оснований, образующих димеры типа циклобутановых пиримидиновых димеров, так и в парах оснований, не являющихся их частью. Показано, что мутационными являются те димеры, в которых произошло изменение таутомерного состояния оснований. В этом состоит одно из главных отличий предлагаемой модели от общепринятой, где полагается, что с точки зрения мутагенности все димеры одинаковы, а ДПК-полимераза иногда ошибается, случайно встраивая некомплементарные основания.
format	Article
author	Гребнева, Е.А.
author_facet	Гребнева, Е.А.
author_sort	Гребнева, Е.А.
title	Природа и возможные механизмы образования потенциальных мутаций, возникающих при появлении тиминовых димеров после облучения двухцепочечной ДНК ультрафиолетовым светом
title_short	Природа и возможные механизмы образования потенциальных мутаций, возникающих при появлении тиминовых димеров после облучения двухцепочечной ДНК ультрафиолетовым светом
title_full	Природа и возможные механизмы образования потенциальных мутаций, возникающих при появлении тиминовых димеров после облучения двухцепочечной ДНК ультрафиолетовым светом
title_fullStr	Природа и возможные механизмы образования потенциальных мутаций, возникающих при появлении тиминовых димеров после облучения двухцепочечной ДНК ультрафиолетовым светом
title_full_unstemmed	Природа и возможные механизмы образования потенциальных мутаций, возникающих при появлении тиминовых димеров после облучения двухцепочечной ДНК ультрафиолетовым светом
title_sort	природа и возможные механизмы образования потенциальных мутаций, возникающих при появлении тиминовых димеров после облучения двухцепочечной днк ультрафиолетовым светом
publisher	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
publishDate	2002
topic_facet	Структура та функції біополімерів
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/155865
citation_txt	Природа и возможные механизмы образования потенциальных мутаций, возникающих при появлении тиминовых димеров после облучения двухцепочечной ДНК ультрафиолетовым светом / Е.А. Гребнева // Вiopolymers and Cell. — 2002. — Т. 18, № 3. — С. 205-218. — Бібліогр.: 133 назв. — рос.
series	Біополімери і клітина
work_keys_str_mv	AT grebnevaea prirodaivozmožnyemehanizmyobrazovaniâpotencialʹnyhmutacijvoznikaûŝihpripoâvleniitiminovyhdimerovposleoblučeniâdvuhcepočečnojdnkulʹtrafioletovymsvetom
first_indexed	2025-07-14T08:05:14Z
last_indexed	2025-07-14T08:05:14Z
_version_	1837608798325309440
fulltext	I S S N 0233-7657. Б іопол імери і клітина. 2002. Т . 18. № З Природа и возможные механизмы образования потенциальных мутаций, возникающих при появлении тиминовых димеров после облучения двухцепочечной ДНК ультрафиолетовым светом Е. А. Гребнева Донецкий физико-технический институт Н А Н Украины Ул. Розы Люксембург, 72 , Донецк , 83114, Украина E-mail: greb@host.dipt.donetsk.ua Предполагаются механизмы мутагенеза, вызванного УФ-облучением. Предполагается, что основ ными повреждениями, приводящими к транзициям, трансверсиям, мутациям сдвига рамки считывания и сложным мутациям, являются изменения таутомерного состояния нуклеотидных оснований, нарушающие характер их спаривания. Обосновываются механизмы образования таких таутомерных форм. Сильное возбуждение колебаний при безызлучательном девозбуждении ДНК, поглотившей УФ-квант с триплетного электронного уровня энергии, приводит к изменению длин водородных (И) связей как в парах оснований, образующих димеры типа циклобутановых пиримидиновых димеров, так и в парах оснований, не являющихся их частью. Показано, что мутационными являются те димеры, в которых произошло изменение таутомерного состояния оснований. В этом состоит одно из главных отличий предлагаемой модели от общепринятой, где полагается, что с точки зрения мутагенности все димеры одинаковы, а ДПК-полимераза иногда ошибается, случайно встраивая некомплементарные основания. Основные проблемы УФ-мутагенеза. Облучение молекулы ДНК ультрафиолетом (УФ) индуцирует в ней некоторые физико-химические изменения [1—14]. Эти изменения могут устраняться УФ-об- лучением меньшей частоты или ферментами репа рации [1, 2] . Если этого не произошло, то первич ные изменения ДНК, называемые потенциальными изменениями или потенциальными мутациями [1 ], в процессах репликации или репарации могут пре вращаться в мутации. Их природа и механизмы образования в настоящее время не вполне ясны. Хорошо известно, однако, что основным видом повреждений после УФ-облучения ДНК является формирование пиримидиновых циклобутановых димеров и (6—4)-аддуктов, образованных с по мощью двух ковалентных связей (пиримидиновые циклобутановые димеры) [2—6] или с помощью © Е. А. ГРЕБНЕВА, 2002 одной водородной связи между положениями 6 и 4 соседних пиримидинов ((6—4)-аддукты) [7—14]. Установлено, что (6—4)-аддукты значительно бо лее мутагенны, чем циклобутановые димеры [8 ]. Фотоповреждения распределяются вдоль ДНК неравномерно. На некоторых ее участках они обра зуются очень часто, это так называемые «горячие» точки мутагенеза, а на других участках, т. е. в «холодных» точках мутагенеза, они никогда не возникают [11—14]. Более того, с помощью един ственной замены основания, удаленного от «горя чей» точки на десятки нуклеотидов, можно превра тить «горячую» точку в «холодную» и наоборот [13, 14]. Причина этого явления пока не выяснена [14]. Также не вполне ясен «эффект соседа», т. е. зависимость вероятности мутирования данного нуклеотидного основания от нуклеотидного состава ближайшего окружения [15, 16]. Циклобутановые димеры и (6—4)-аддукты вы зывают транзиции, трансверсии, мутации сдвига 205 mailto:greb@host.dipt.donetsk.ua ГРЕБНЕВА Е А. рамки считывания и сложные мутации, когда один участок ДНК заменяется на другой с иными нук- леотидным составом и длиной [1, 2, 17—21]. Обычно мутации появляются после SOS-реплика ции или репарации [1, 2, 17, 21—27]. Несмотря на наличие серьезных достижений в исследовании ме ханизмов образования трансверсий [28 ] или мута ций сдвига рамки считывания [29, 30], тем не менее, непонятно, почему в одних случаях появля ются мутации сдвига рамки, а в других, например, транзиции. Это, очевидно, связано с тем, что не существует общепринятого мнения о том, какие именно повреждения ДНК приводят к мутациям, и непонятно, как именно эти повреждения превраща ются в мутации при репликации и особенно при репарации. Кроме того, остается неизвестной природа ре плицирующихся нестабильностей, коща мутации появляются через десятки циклов репликации по сле воздействия мутагена [1 ]. Непонятна также работа генов-мутаторов, в частности, почему час тота образования транзиции может возрастать в десятки тысяч, а мутаций сдвига рамки не более, чем в сотни раз [17, 30]. Перечень подобных проблем можно продолжить. Чаще всего мутации появляются на местах димеров (под словом «димер» ниже подразумевают ся как циклобутановые димеры, так и (6—4)-ад- дукты). Это так называемый мишенный мутагенез [19, 22, 23, 31, 32]. Иногда мутации появляются в небольшой окрестности от димера [21, 33—35]. Такой мутагенез называется немишенным. Нали чие немишенного мутагенеза указывает на сущест вование в структуре ДНК потенциально мутаген ных повреждений, отличных от димеров, которые физико-химическими экспериментами, как прави ло, не регистрируются. Природа их остается непо нятной [27 ]. Известно лишь, что только 3—5 % от общего числа димеров приводит к мутациям [31 ]. Общепринятая теория мишенного мутагенеза пред полагает, что мутации этого типа вызваны случай ным некомплементарным синтезом [36 ]. Однако из того факта, что в большинстве случаев напротив тиминовых димеров ДНК-полимераза встраивает аденины [31 ], был сделан вывод, что мутации, индуцированные образованием циклобутановых димеров, вызваны ошибочным включением неком плементарных нуклеотидов [31 ]. Другими слова ми, считается, что все димеры одинаковые, а ДНК- полимераза иногда ошибается, встраивая по закону случая некомплементарные нуклеотиды напротив некоторых димеров. Недостатки общепринятой теории. Существу ет ряд давно и надежно установленных экспери ментальных фактов, с которыми общепринятая ги потеза [36 ] не согласуется. Если образование мута ций связано со случайными ошибками, то это означает, что, во-первых, мутации должны образо вываться напротив всех димеров приблизительно с одинаковой вероятностью, причем различные типы мутаций должны образовываться с одинаковой ча стотой. То же касается и различных типов мутаций в различных организмах. Однако реальная ситуа ция принципиально отличается от описанной вы ше. Она, в частности, была обобщена в классиче ской монографии Ауэрбах [2 ]. Оказалось, что хотя образование тиминовых димеров — наиболее час тый вид фотоповреждений ДНК, мутации редко бывают в виде транзиции или трансверсий от А-Т к другой паре оснований. Так, например, Дрейк [32, 38] исследовал УФ-индуцированные мутации в области rll фага Т4. Около половины из них оказались транзициями от пары G-C к паре А-Т, а остальные — сдвигом рамки считывания. Результат был одинаковым как при облучении фага in vitro, так и в клетке хозяине. Это в равной степени относится и к фагу, который перед облучением сенсибилизировали ацетофеном [30]. В этих усло виях большинство фотоповреждений составляют тиминовые димеры. У дрожжей, например, нет преобладания того или другого вида транзиции [39 ]. У сальмонеллы большинство мутаций — это транзиции G-C -* А-Т, а также очень много тан- демных мутаций СС -* ТТ [40 ]. На основании этих фактов сделан вывод о том, что фотоповреждения ДНК, отличные от пиримидиновых димеров, вызы вают образование того же типа мутаций и в том же количестве, что и димеры [2 ]. О недостатках обще принятых подходов свидетельствуют также некото рые закономерности функционирования генов-му таторов [17]. Например, ген mutD вызывает все виды транзиции, трансверсий и мутации сдвига рамки считывания. Частота транзиции увеличива ется в 30000—60000 раз, гомологичных трансвер сий — в 600—3000 раз, а гетерологичных трансвер сий — в 150—650 раз. В то же время ген mutS вызывает только транзиции и мутации сдвига рам ки, причем частота образования мутации сдвига рамки возрастает лишь в 2—5 раз. Таким образом, классическая гипотеза о случайных ошибках ДНК- полимеразы противоречит всем этим фактам. Это с неизбежностью стимулирует новые подходы к изу чению проблем УФ-мутагенеза. Гипотеза Уотсона и Крика — возможный ключ к пониманию природы УФ-мутагенеза. В одной из самых известных статей в истории нау ки — работе Уотсона и Крика [41 ], высказана идея о том, что в основе явления спонтанного мутагене- 206 ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОБРАЗОВАНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ МУТАЦИЙ за лежит свойство нуклеотидных оснований изме нять свое таутомерное состояние, влияющее на характер спаривания оснований. Вскоре Левдин предположил, что изменения таутомерных состоя ний могут происходить и в спаренных основаниях ДНК [42]. В результате этого гипотеза Уотсона и Крика получила «второе дыхание» [43], и в даль нейшем участие редких таутомерных форм в мута генезе обсуждалось неоднократно [43—58, 89—96]. Так, роль таутомерных переходов в мутагенности аналогов оснований является уже почти общеприз нанной [44, 95]. Также часто обсуждается вопрос о важной роли редких таутомерных форм в спон танном [46] и тепловом мутагенезе [47]. Предпо лагается важное значение протонирования атомов, участвующих в образовании водородных связей, для механизмов мутагенности алкилированных ос нований [48]. Ряд работ посвящен влиянию гидратации на таутомерное равновесие оснований [49—51 ]. Ис следованы различные таутомерные формы димеров цитозина и Уотсон-Криковской пары гуанин-цито- зин [52]. Большое количество работ посвящено изучению различных таутомерных состояний как оснований ДНК и других модельных молекул [41— 96]. В настоящее время экспериментально зафик сированы методом ИК спектроскопии в низкотем пературной матрице инертного газа [59 ] и в ваку уме [60] редкие таутомерные формы цитозина. В работах [61, 62] редкие таутомерные формы цито зина и гуанина обнаружены в результате ИК-ис- следований в низкотемпературной газовой матри це, а в [63 ] они были исследованы для аденина. Авторами [64] показано, что после воздейст вия УФ-света на цитозин, изолированный в низко температурной аргоновой матрице, он переходит из основной таутомерной формы в редкие, причем их соотношение зависит от интенсивности облучения. В [65] исследовали природу дефектных состояний в кристаллах оснований нуклеиновых кислот, об лученных УФ-светом, методом термостимулиро- ванной люминесценции. Сделан вывод о наличии редких таутомерных форм цитозина в изученных кристаллах. В ряде экспериментальных работ обнаружена и исследована двухпротонная фототаутомерия [55, 66—71 ]. Это явление неоднократно изучалось тео ретически на модельных системах пар оснований ДНК [72] и на самих молекулах ДНК [73, 74]. Изучена таутомерия оснований нуклеиновых кис лот при участии протонов у атомов азота и кисло рода как экспериментально, так и теоретически [77 ], а в [78 ] показано, что таутомерное состояние этих молекул может изменяться при участии кар- бопротонов — наиболее вероятными при этом ока зались илидные превращения. Экспериментальные работы надежно подтверждены квантово-химиче- скими расчетами высокого уровня сложности [45, 49—52, 60, 72—74, 77—87, 92—96, 101 ]. Все эти многочисленные экспериментальные и теоретические результаты однозначно свидетельст вуют о том, что основания нуклеиновых кислот могут находиться в редких таутомерных формах [41—96 ], более того, могут происходить и двухпро- тонные переходы в спаренных основаниях ДНК [55, 66—71 ]. Следует отметить, что переходы про тона вдоль Н-связей являются очень распростра ненным явлением: они наблюдаются в кислотах и основаниях, в кристаллах, белках, молекулярных мембранах, ферментах и других системах [97 ]. Опираясь на гипотезу Уотсона и Крика, мы исходим из того, что в основе явления мутагенеза лежит экспериментально зафиксированное свойст во оснований при определенных условиях, а имен но — под воздействием УФ-света [64, 66—74 ] пе реходить из канонической в редкие таутомерные формы. Механизмы таутомерных превращений осно ваний ДНК при облучении ДНК УФ-светом. Судьба поглощенного ДНК УФ-кванта существен ным образом зависит, с одной стороны, от нуклео тидного состава соседних пар оснований, а с дру гой, — от соотношения нижайших синглетного (ко- роткоживущего) и триплетного (долгоживущего) уровней энергии различных оснований [98 ]. Хоро шо известно [99 ], что наиболее вероятным процес сом релаксации синглетного электронного уровня является излучение энергии. Ясно, что никаких повреждений в молекуле ДНК при этом произойти не может. Для триплетного уровня наиболее веро ятным процессом релаксации является превраще ние энергии в энергию колебаний соседних атомов [99]. Характерно, что именно при безызлучатель- ном девозбуждении и происходит образование по тенциальных мутаций [59, 89, 90]. Поэтому инте ресные и важные результаты работы [72 ] лучше бы моделировали определенный этап образования по тенциальных мутаций, если бы были выполнены не для синглетного, а для триплетного состояния. Хорошо известно, что после облучения ДНК УФ-светом энергия в конечном счете локализуется на одном из оснований, приводя к возбуждению электронно-колебательных состояний [100]. Отвле чемся пока от безусловно важных процессов рас пространения энергии вдоль ДНК [98], полагая, что все процессы распространения энергии оконче ны и УФ-квант локализован на одном из основа ний. В ряде работ для пар оснований и на модель- 207 ГРЕБНЕВА Е А. ных системах показано, что в первом возбужден ном состоянии высоты потенциальных барьеров переноса протонов вдоль Н-связей существенно понижаются [72, 101, 102]. Например, для Н-свя- занного димера 7-азаиндола барьеры понижаются приблизительно в 1,5 раза [72]. Такое изменение протонного потенциала происходит за время при мерно 10~16 с и в этом потенциале с некоторой вероятностью атом водорода может оказаться в возбужденном состоянии [103]. Возможны три ка нала релаксации электронно-колебательных состо яний. Во-первых, это дробная передача энергии на соседнее основание с излучением части энергии. Эти процессы подробно рассмотрены в [98]. Они имеют большое влияние на вероятность мутирова ния данного нуклеотидного основания и являются основой для объяснения «эффекта соседа» и меха низма образования «горячих» и «холодных» точек УФ-мутагенеза. Мы на них останавливаться не будем. Два других канала девозбуждения — это излучение энергии и безызлучательная релакса ция. Если энергия излучится, то система просто вернется в основное состояние и молекула ДНК останется неповрежденной. Рассмотрим немного подробнее, какие процессы могут происходить в молекуле ДНК, поглотившей квант УФ-энергии, при ее безызлучательном девозбуждении. Известно [104, 105], что в молекуле ДНК безызлучательное девозбуждение происходит в не большом объеме 3—5 пар оснований. Это приводит к сильному «локальному разогреву» и как резуль тат — к возбуждению нормальных колебаний осно ваний. За время порядка нескольких периодов этих колебаний (их периоды ~10~ 1 4—10" 1 2 с [106—109]) колебательная система перейдет в равновесие. Ко лебания атомов оснований вызовут изменения рас стояний между спаренными основаниями, другими словами, длин Н-связей. В [58 ] рассчитаны вероят ности изменения длин Н-связей R на расстояния от 0,01 до 0,05 нм при нескольких «мгновенных тем пературах» локального разогрева. В [107, ПО] рассчитаны формы потенциальных кривых для протонов всех трех водородных связей Уотсон-Кри- ковской пары гуанин-цитозин для нескольких длин водородных связей. Оказалось, что при уменьше нии длины Н-связи на 0,02 нм от равновесного положения протонный потенциал превращается в одноямный. По мере же удлинения Н-связи второй минимум становится все более явным. Динамика изменения формы протонного потенциала для ши рокого спектра изменения длины Н-связи дана в [111]. Кривые рассчитывали для системы (Н 2 0) 2 , имеющей параметры Н-связи, хорошо моделирую щие водородные связи в парах оснований [111]. Водородные связи типа тех, что образуются между основаниями ДНК, обладают следующим свойст вом. Атом водорода образует прочную валентную связь (г) с одним из атомов — партнеров по Н-свя зи, а с другим — довольно слабую связь (рис 1, а). При изменении R Н-связи длина г практически не изменяется. Зато расстояние от водорода до второго атома (R-r) меняется существенно [112, 113]. Пусть длина R уменьшилась так, что атом водоро да оказался почти в центре Н-связи. Для этого достаточно изменения R на 0,04—0,05 нм (рис. 1, б). В этом случае он образует сильную связь с обоими атомами (рис 1, б, в). Поэтому, когда Н-связь начнет удлиняться, атом водорода может остаться и в новом положении (рис 1, д). Если атомы водорода, участвующие в образовании Н- связей, будут возбуждены [103], то увеличится их эффективный радиус (на -0 ,01 нм) и это еще больше увеличит вероятность того, что атом водо рода останется у партнера по Н-связи. Это возмож но, поскольку время жизни триплетного состояния -Ю"6 с [99], а время жизни возбужденной Н-свя зи — -4-Ю" 9 с [114, 115], в то время как харак терные периоды атомных колебаний составляют ~10~1 4—10"1 2 с [106—109]. Таким образом, за все 208 НІ- а время, пока будут происходить изменения длин Н-связей, атом водорода будет «размазан» прибли зительно на 0,01 нм вдоль длины Н-связи. Во-вто рых, как было показано в [72], в возбужденном состоянии потенциальные барьеры могут снижаться и, в-третьих, в ряде случаев новое положение протонов может оказаться стабильным или даже энергетически более выгодным, чем первоначаль ное [72, 74]. Возможные потенциальные мутации после УФ-облучения ДНК. Выше описан процесс изме нения таутомерного состояния двух молекул, свя занных одной Н-связью. Рассмотрим теперь, какие именно изменения структуры ДНК, влияющие на характер спаривания оснований, могут произойти в этом случае. В ряде работ [55, 66—74 ] обнаружена возможность двухпротонной фототаутомеризации. В [74] показано, что из всех возможных новых таутомеров, связанных с изменением положений атомов водорода, участвующих в спаривании осно ваний для пары гуанин-цитозин (рис. 2, а), ста бильным будет только то, при котором атомы водорода первой и второй водородной связи (рис. 2, б) одновременно перешли к своим партнерам по Н-связям. По-видимому, аналогичная картина имеет ме сто и для пары аденин-тимин (рис. 3, а, б). Показано, что именно эти два редких таутомера являются причиной большинства случаев неми шенного мутагенеза и вызывают транзиции или гомологичные трансверсии [116]. При поглощении энергии Н-связанным диме- ром энергия возбуждения, как правило, концентри руется на одной из молекул, вторая же молекула остается в основном состоянии [72]. Возбуждение, ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОБРАЗОВАНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ МУТАЦИЙ устойчивое состояние, когда гуанин и цитозин однако, может быть коллективной собственностью двух находящихся рядом (в одной цепи) оснований. Если основания одинаковые, например, тимин и тимин, то такое возбужденное образование называ ется эксимером, а если разные — то эксиплексом [104, 105]. Ясно, что именно безызлучательное девозбуждение является основным механизмом об разования димеров, вызывая колебания оснований вдоль цепи ДНК. Возвращаясь к механизму изменения тауто мерного состояния молекул, описанному выше для одной Н-связи, легко увидеть, что он может иметь место и при образовании циклобутановых димеров и аддуктов, так как источник повреждений один и тот же — вынужденные колебания при безызлуча- тельной релаксации энергии УФ-кванта. Следова тельно, существует принципиальная возможность того, что при образовании димеров произойдет изменение положения одного или нескольких ато мов водорода, участвующих в образовании Н-свя зей между цепями ДНК. Поскольку при образова нии димеров в одной из цепей ДНК водородные связи, спаривающие основания [117], рвутся, то все новые положения атомов водорода будут устой чивыми. Для выяснения того, какие же именно новые таутомеры при этом могут образовываться, обратимся к работе [118], где построена структур но-динамическая модель полураскрытых состояний ДНК. Весьма вероятно, что процесс изменения таутомерного состояния проходит в два этапа. На первом образуются предсказанные в [118 ] метаста- бильные полураскрытые состояния ДНК. Рассмотрим возможные новые таутомерные со стояния Уотсон-Криковской пары аденин-тимин, которые могут изменять характер спаривания. Из- 209 ГРЕБНЕВА Е. А. Рис . 3 . Возможные таутомерные состояния пары аденин-тимин при УФ-облучении Д Н К , полученные без учета образования полураскрытых состояний в Д Н К : а — классическая Уотсон-Криковская пара аденин-тимин; б — редкое таутомерное состояние, когда атом водорода Н 3 тимина принадлежит аденину; в — редкое таутомерное состояние, когда атом водорода Н 6 аденина соединен с тимином; г — редкое таутомерное состояние, когда атом водорода Н3 тимина принадлежит аденину, а Н 6 ' аденина — тимину вестно, что вероятность изменения таутомерного состояния для гуанина и цитозина значительно выше, чем для тимина и аденина [81, 119]. Это может объяснить тот факт, что транзиции G-C -> А-Т встречаются гораздо чаще, чем транзиции А-Т - G-C [2, 37, 38 ]. Однако транзиции и транс версии от А-Т к другой паре оснований — тоже достаточно распространенное явление [39]. С дру гой стороны, экспериментально показано, что веро ятность образования полураскрытых состояний на участках ДНК с повышенным содержанием пар аденин-тимин существенно выше, чем на участках с повышенным содержанием пар гуанин-цитозин (см. [120, 121 ] и приведенную там библиографию). Это согласуется с тем, что чаще всего образуюїся тиминовые димеры [2 ]. Для определенности рассмотрим всевозможные таутомерные состояния пары аденин-тимин, кото рые могут влиять на характер спаривания основа ний, находящихся в разных цепях ДНК. По мне нию автора, именно такие таутомерные состояния и ответственны за мутагенез. Согласно [118], для пары аденин-тимин есть несколько полураскрытых состояний. Как хорошо известно, время жизни полураскрытых состояний в ДНК ~10~ъ с [120, 121 ], поэтому процессы, описанные выше для из менения таутомерного состояния, имеющего значи тельно меньшие времена жизни, могут произойти за время существования полураскрытых состояний. На рис. 4, а, изображено низкоэнергетическое вир туальное консервативное полураскрытое состояние. У него есть несколько возможностей для реализа ции таутомерного состояния, затрагивающего ато мы водорода, участвующие в спаривании основа ний. На рис. 4, б, изображен вариант, когда атом Н 6 ' перешел от аденина к тимину. Атом Н 3 может перейти от тимина к аденину (рис 4, в) и с высокой вероятностью атом Н 6 ' может перейти от аденина к тимину, а Н 3 — от тимина к аденину, т. е. может произойти двухпротонный переход (рис 4, г). Высокоэнергетическое виртуальное полураск рытое состояние (рис 5 у а) дает только одну возможность — переход атома водорода Н 3 от ти мина к аденину (рис 5, б). Следует еще учесть 210 ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОБРАЗОВАНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ МУТАЦИЙ Нб N 6 — С 6 а Рис . 5. Высокоэнергетическое виртуальное полураскрытое состояние [118] : а — Уотсон-Криковская пара аденин-тимин; б— редкое таутомерное состояние пары аденин-тимин, когда атом Н 3 соединен валентной связью не с атомом N 3 тимина , а с Щ аденина возможную роль метастабильного полураскрытого состояния (рис. 6, а). Это состояние дает принци пиально новые возможности. Атом водорода Н 3 может перейти от тимина к аденину (рис. 6, б), атом Н 2 может перейти от аденина к тимину (рис 6, в) и может произойти одновременный переход атомов Н 3 и Н 2 к своим партнерам по Н-связям. Другими словами, атом Н 3 перейдет от тимина к аденину, а атом Н 2 — от аденина к тимину (рис 6, г). Если эти изменения произошли в парах основа ний цепочки ДНК, образовавших димеры, то такие изменения будут стабильными из-за разрыва водо родных связей [117]. Если же пара оснований, находящихся в редких таутомерных формах, как описано выше, не является частью димера, то основания вернутся в свои исходные таутомерные состояния, за исключением конфигурации атомов водорода, изображенных на рис. 3, г. Как показано 211 I Т А Т А * * Рис. 6. Местабильное полураскрытое состояние пары аденин-тимин: а — метастабильное полураскрытое состояние пары аденин-ти- мин в обычной таутомерной форме ; б — редкое таутомерное состояние, когда атом Н 3 валентно связан не с N 3 тимина, а с Щ аденина; в — редкое таутомерное состояние, когда атом Н 2 валентно связан не с С 2 аденина, а с 0 2 тимина; г — редкое таутомерное состояние, когда атом Н 3 валентно связан не с N 3 тимина , а с Nj аденина, а атом Н 2 валентно связан не с С 2 аденина , а С 2 тимина в [74], такое состояние останется стабильным. На рис. 7 изображены новые возможные таутомерные состояния молекул тимина и аденина, возникшие при образовании димеров после облучения ДНК УФ-светом. Водородные связи при этом разорваны из-за того, что тимины являются частью димеров [117]. В [122] показано, что это может быть причиной мишенных мутаций замены оснований и сдвига рамки считывания. Сравнение данных рис. 3 и 7 демонстрирует, что учет этапа метастабиль- ного полураскрытого состояния (рис 6) при изме нении таутомерного состояния оснований приводит к появлению двух новых таутомерных состояний. В [116] показано, что состояние, изображенное на рис. 3, г, может быть причиной немишенного мутагенеза. Таким образом, мутагенез под действием УФ- облучения — это сложный многоступенчатый про цесс. Можно условно выделить несколько его эта пов. Первый — это процесс поглощения кванта энергии и миграции по молекуле ДНК до его локализации на одном из оснований. Этот этап ответствен за «эффект соседа» и образование «горя чих» и «холодных» точек УФ-мутагенеза [98, 123]. Второй этап — это процесс девозбуждения ДНК, поглотившей УФ-квант. На нем решается, про изойдет или нет потенциально мутагенное повреж дение молекулы ДНК [58 ]. Третий этап — это процессы репликации, репарации ДНК. На этом этапе потенциальная мутация или удаляется, или же превращается в транзицию, трансверсию, мута цию сдвига рамки считывания или сложную мута цию [91, 116, 122]. В дальнейшем образовавшиеся мутации могут привести к гибели, раку, наследст венным болезням, снижению иммунитета или к возникновению новых свойств организма или даже к образованию новых видов в процессе эволюции [26, 124—128]. Каждый из этих этапов имеет свои характерные времена жизни, сильно влияющие на характер протекающих при этом процессов. Поэто му в процессе превращения потенциальных изме нений в мутации могут иметь значение ошибки в 212 ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОБРАЗОВАНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ МУТАЦИЙ Рис . 7. Возможные новые таутомерные состояния тимина и аденина , позволяющие в результате образования тиминовых димеров после облучения молекулы Д Н К УФ-светом работе полимераз [129], особенности ферментатив ных систем, влияние генов-мутаторов и пр. Но на этапе образования потенциальных мутаций они, скорее всего, не играют никакой роли. Время рабо ты ферментов, а уж тем более при SOS-репликации и SOS-репарации, при которых потенциальные из менения превращаются в мутации, — это минуты, часы. Так, например, показано, что удаление бре шей репарационными механизмами происходит с полувременами 2; 15 и 160 мин [130]. В неделя- щихся клетках кролика восстановление поврежден ной ДНК до обычного размера хромосомы может занимать почти месяц [131]. Кинетика репарации поврежденных оснований может происходить с та кой же скоростью, как и репарация брешей [132, 133]. Аналогичные времена жизни получены для дрожжей [131]. Характерные времена процессов, важных при образовании потенциальных мута ций, — это всегда доли секунды. По этой же при чине крайне маловероятно, что волны типа солито- нов [56] могут приводить к дефектам во время работы ферментов при синтезе ДНК. Однако это вовсе не означает, что такие квазичастицы не могут влиять на мутационный процесс. Их роль может быть значительна на этапе от момента поглощения энергии молекулой ДНК до образова ния потенциально мутагенного повреждения [98, 121]. 213 ГРЕБНЕВА Е. А. Выводы. Современная теория УФ-мутагенеза не может исчерпывающе объяснить многие явле ния, в том числе причину образования «горячих» и «холодных» точек, природу потенциальных мута ций, репарационный, немишенный мутагенез, ре плицирующиеся нестабильности и другие процес сы. Общепринятая теория полагает, что все димеры одинаковы, а ДНК-полимераза иногда ошибается, спорадически встраивая напротив димеров некомп лементарные основания. Однако такой подход про тиворечит целому ряду экспериментальных фак тов. Наиболее продуктивный путь выхода из сло жившейся ситуации — дальнейшее развитие гипо тезы Уотсона и Крика о том, что в основе мутаге неза лежит способность оснований менять свое таутомерное состояние. Обзор экспериментальных и теоретических данных свидетельствует о том, что редкие таутомерные формы нуклеотидных основа ний, в том числе двухпротонная фототаутоме рия, — это надежно установленный факт. Более того, показано, что таутомерные изменения могут происходить при безызлучательном девозбуждении ДНК, поглотившей УФ-квант с триплетных уров ней энергии вследствие сильных вынужденных ко лебаний. Такие колебания приводят к изменению длин Н-связей. При этом инициируются два типа повреждений. Во-первых, может произойти двух протонная фототаутомерия, затрагивающая атомы водорода первой и второй Н-связей в парах гуанин- цитозин и аденин-тимин. Такое состояние оказыва ется устойчивым и приводит к немишенному мута генезу. Во-вторых, изменение таутомерного состоя ния может произойти при образовании димеров, являющихся основным видом фотоповреждений, напротив которых чаще всего образуются мутации. Отталкиваясь от модели спонтанных полураскры тых состояний ДНК, предложенной Говоруном [118], удалось получить возможные таутомерные состояния Уотсон-Криковской пары для пары аде нин-тимин, влияющие на характер связывания це пей ДНК. Поскольку при образовании димеров водородные связи между цепями рвутся, все новые редкие таутомерные формы оказываются устойчи выми. Н. A. Grebrwva The nature and possible mechanisms of potential mutations formation due to the appearance of tymine dimers after irradiating two- stranded DNA by ultra-violet light Summary Mutagenesis caused by UV radiation lias been proposed. The main damages resulting in transitions, transversions, frameshift mu tations and complex mutations are supposed to be the changes in tautomeric state of the bases affecting their pairing. A model of derivating these rare tautomeric base forms is proposed and grounded for the UV-irradiated DNA. Strong generation of os cillations at thermal deexcitation of DNA, absorbing UV-quantum from the triplet electron energy level, causes the changes in length of hydrogen bonds between the bases. Such changes can occur in the base pairs forming dimmers of the cyclobutane pyrimidine type, as well as in the pairs of bases which are not a part of the dimer. We consider the dimers as mutations only when tautomeric state of the bases is changed. It is one of the basic differences between the model proposed and that generally used, according to which all the dimers are supposed to be identical and only DNA-polymerase is sometimes mistaken, including uncomplementary bases into DNA randomly. О. А. Гребнеш Природа та можливі механізми утворення потенційних мутацій, що виникають за появи тимінових димерів після опромінення дволанцюгової Д Н К ультрафіолетовим світлом Резюме Пропонуються механізми мутагенезу, викликаного УФ-оп- роміненням. Припускається, що основними пошкодженнями, що призводять до транзицій, трансверсій, мутацій зсуву рамки зчитування та до складних мутацій, є зміни тауто мерного стану нуклеотидных основ, які порушують характер їхнього спарювання. Сильне збудження коливань при безвип- ромінювальному дезбудженні ДНК, яка поглинула УФ-квант з триплетного електронного рівня енергії, спричинює зміни довжин водневих (Н) зв'язків між основами. Такі зміни мо жуть відбуватися як у парах основ, утворюючих димери, так і в парах основ, які не є їхньою частиною. Скоріш за все, мутаційними є лише ті димери, в яких змінився таутомерний стан основ. У цьому й полягає одна з головних відмінностей пропонованої моделі від загальноприйнятої, де припускається, що з точки зору мутагенності всі димери однакові, а тільки ДНК-полімераза іноді помиляється, випадково вбудовуючи че ком плементарні основи. С П И С О К Л И Т Е Р А Т У Р Ы 1. Дубинин Н. П. Потенциальные изменения в Д Н К и му тации.—M.: Наука , 1978 —246 с. 2 . Ауэрбах Ш. Проблемы мутагенеза.—M.: Мир, 1978.— 463 с. 3 . Setlow R. В. Photoproducts in DNA irradiated in vivo II Photochem. and Photob io l .—1968 .—7.—P. 643—649. 4. Kusewitt D. E, Budge C. L, Ley R. D. Reduced frequency of UVR-induced mutations in mammalian cell with endonuclease V-inhanced pyrimidine dimer repair / / Photochem. and P h o - tobiol .—1993.—57, Suppl .—P. 56. 5. Armstrong J. D., Kunz B. A. Photoreactivation implicated cyclobutane dimers as the major promutagenic UVB lesions in yeast / / Mutat. Res. Fund and Мої. Mech. Mutagen.—1992.— 268 , N 1.—P. 83—94. 6. Kim Jong-Ki, Alderfer J. L. Conformational variations of the cis-syn cyclobutane type photodimers in DNA and RNA / / J . Biomol. Struct, and D y n . — 1 9 9 2 . — 9 , N 4 . — P . 705—718. 7. Pfeifer G. P., Drouin R., Riggs A. D., Holmquist G. P. Adduct at nucleotide resolution: Detection of pyrimidine (6—4) pyri- midone photoproducts by ligation-mediated polymerase chain reaction / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1991 .—88, N 4 .— P . 1374—1378. 8. Lawrence C. W. Accuracy of replication past the T -C (6—4) adduct / / J. Мої. Bio l .—1994.—235, N 2 . — P . 4 6 5 — 4 7 1 . 9. Gale J. M., Smerdon M. J. UV-induced (6—4) photoproducts a re distributed differently than cyclobutane dimers in nucleo- 214 ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОБРАЗОВАНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ МУТАЦИЙ somes / / Photochem. and Photobio l .—1990.—51, N 4 .— P . 411—417. 10. Hejmacli V., Stevenson C , Kumar S., Davies R., Jeremy H. Alkali-labile photolesions mapping to purine sites in ultraviolet- irradiated DNA / / Photochem. and Photobiol .—1994.—59, N 2 .—P. 197—203 . 11 . Bruch D., Haseltine W. UV-induced mutation hotpots occur at DNA damage hotpots / / Na tu re .—1982 .—298 .—P. 189—192. 12. Soge E. Distribution and repair in photolesions in DNA: genetic consequences and the role of sequence context / / Photochem. and Photobio l .—1993.—57, N 1.—P. 163—174. 13. Seidman M. M.y Levy D. D.f Parris C. N. T h e problem of sequence context effects of UV mutagenesis / / Photochem. and Photobiol .—1994.—59, Spec. I ssue .—P. 5. 14. Parris C. N., Levy D. D., Jessee /., Seidman M. M. Proximal and distal effects of sequence context on ultraviolet mutational hotspots in a shuttle vector replicated in xeroderma cells / / J. Мої. Biol .—1994.—236, N 2 . — P . 491—502. 15. Becker M. M., Wang Z . Origin of ultraviolet damage in DNA / / J. Мої. Biol .—1989.—210, N 3 .—P. 429—438 . 16. Lip ins ki J. Effect of the base sequence in DNA double proton transfer in the guanine-cytosine and adenine- thy mine pairs / / Chem. Phys . Le t t .—1988 .—145, N 3 .—P. 2 2 7 — 2 3 1 . 17. Тарасов В. А. Молекулярные механизмы репарации и мутагенеза.—М.: Н а у к а , 1982.—226 с. 18. Levine J. G.y Schaaper R. M., De Marini D. M. Complex frameshift mutations mediated by plasmid pkm 101: Mutational mechanisms deduced mutation spectra in Salmonella II G e net ics .—1994.—136, N 3 .—P. 731—746. 19. Taylor J.-S., Garett D. S., Brockie I. R., Svoboda D. L, Telser J. H. NMR assignment and melting temperature study of cinsyn and trans-syn thymine dimer containing duplexes of d ( C G T A T T A T G C ) d (GCATAATACG) / / Biochemistry.— 1990.—29, N 3 7 . — P . 8858—8866. 20. Королев В. Г. Моделирование радиационных повреждений генетического материала / / Радиационный мутагенез и его роль в эволюции и селекции.—М: Наука , 1987 .—С. 5 2 — 66. 2 1 . Benerjee S. К, Borden A., Christensen R. В., LeClerc J. Е., Lawrence С. W. SOS-dependent replication past a single trans-syn T - T cyclobutane dimer gives a different mutation spectrum and increased error rate compared with replication past this lession in uninduced cell / / J . Bacter iol .—1990.— 172, N 4 . — P . 2105—2112 . 22. Horsfall M. J., Lawrence C. W. Accuracy of the replication past the T - C adduct / / J. Мої. Bio l .—1994.—235, N , 2 , — P . 4 6 5 — 4 7 1 . 23 . Armstrong J. D., Kunz B. A. Site and strand specificity of UVB mutagenesis in the SUP4-0 gene of yeast / / Proc . Nat. Acad. Sci. USA.—1990 .—87, N 2 2 . — P . 9005—9009 . 24. Spivak G., Hanawalf P. C. Repair of replicated DNA in an active gene in UV irradiated C H O cells / / Environ and Мої. Mutagen .—1990.—15, Suppl. N 17 ,—P. 56 . 25 . Jonczyk P., Pijalkowska I., Ciesla Z . Overproduction of the subunit of DNA polymerase III counteracts the SOS-mutagenic response of Escherichia coli II Proc . Nat. Acad. Sci. USA.— 1988.—85, N 2 3 , — P . 2124—2127 . 26. Taylor J.-S. DNA, sunglight and stin cancer: 15th 1 U P AC Symp. Photochem. (Prague . 17—22 July, 1994) / / P u r e and Appl. Chem.—1995 .—67 , N 1.—P. 183—190. 27. Hagen U. Biochemical aspects of radiation biology / / E x - per ien t ia .—1989.—45.—P. 7—12. 28. Topal M. D.t Fresco J. R. Complementary base pairing and the origin of substitution mutations / / Na tu re .—1976 .—263 .— P . 2 8 5 - 2 8 9 . 29. Streisinger G., Okada J.f Emerich /., Newton J.t Tsugida A.t Terragi E., lnouye M. Frameship mutations and the genetic code / / Cold Spring Harbo r Symp. Quant . Biol .—1966.— 3 1 . — P . 7 7 — 8 9 . 30. Strand M., Prolla T. A., Liskay R. M., Petes T. D. Des - tabilization of tracts of simple repair / / Na tu re .—1993 .— 3 6 5 . — P . 274—276 . 3 1 . Lawrence C. W.t Banerjee S. K, Borden A., LeClerc J. E. T - T cyclobutane dimers a re misinstructive ra ther than non-instruc tive, mutagenic lesions / / Мої. and Gen. Gene t .—1990 .—222 , N 1.—P. 166—169. 32. LeClerc J. E.f Borden A., Lawrence C. W. T h e thymine- thymine pyrimidine-pyrimidine (6—4) ultraviolet light p h o - toproduct is highly mutagenic and specifically induces 3 ' - thymine-to-cytosine transitions in Escherichia coli II Proc . Nat. Acad. Sci. U SA .— 1991 .— 88 , N 2 1 . — P . 9685—9686 . 33 . Hutchinson F. Chemical changes induces in DNA by ionizing radiation / / Progr . Nucl. Acid Res . Мої. Bio l .—1985.—32.— P . 115—154. 34. Lawrence C. W., Christensen R. B. T h e mechanism of untargeted mutagenesis in UV-ir radia ted yeast / / Мої. and Gen. G e n e t . — 1 9 8 2 . — 1 8 6 . — P . 1—9. 35 . Lawrence C. W.t LeClerc J. E., Christensen J. R., Christensen R. B.t Tata P. V., Benerjee S. K. Laci sequence changes and the machanisms of UV mutagenesis in E. coli II Radiat . R e s . — 1 9 8 7 . — 2 . — P . 5 3 8 — 5 4 3 . 36. Вреслер С. E. О решенных и нерешенных проблемах мутагенеза и р е п а р а ц и и / / Повреждение и репарация Д Н К . — П у щ и н о : Изд-во Н а у ч . центра биол. исследований АН С С С Р в П у щ и н е , 1 9 8 0 . - 2 0 4 с. 37. Drake J. W. Ultraviolet mutagenesis in bacter iophage T 4 . Irradiation of extracellular phage particles / / J. Bacteriol.— 1966 .—91 .—P. 1775—1780 . 38 . Meistrich M. L, Drake J. W. Mutagenic effects of thymine dimers in bacter iophage T 4 / / J. Мої. Bio l .—1972.—66.— P . 107—114. 39. Sora S.y Panzeri L> Magni G. E. Molecular specificity of 2-aminopurine in Saccharomyces cerevisiae II Mutat. Res .— 1973 .—20.—P. 2 0 7 — 2 1 3 . 40. Demarini D. M., Shelton M. L, Stankowski L F. Mutation spectra in Salmonella of sunlight, white fluorescent light, and light from tanning salon beds : Induction of tandem mutations and role of DNA repair / / Mutat. Res . Fund, and Мої. Mech. Mutagen .—1995.—327, N 1—2.—P. 131—149. 4 1 . Watson J. D.t Crick F. H. C. T h e structure of DNA / / Cold Spring Harbor Symp. Quant B io l .—1953 .—18.—P. 1 2 3 — 1 3 1 . 42. Lowdin P.-O. Proton tunneling in DNA and its biological replications / / Rev. Mod. P h y s . — 1 9 6 9 . — 3 5 , N 3 .—P. 724— 733 . 43 . Данилов В. Квенцель Г. Ф. Электронные представления в теории точечных мутаций .— Киев : Наук , думка , 1 9 7 1 . — 83 с. 44. Katritzky A. R.t Baykut G., Rachual S., Szafran M., Caster К С , Eyler J. T h e tautomeric equilibria of thio analogues of nucleic acid bases. 1. 2-Thiouracil : background preparat ion of model compounds, and gas-phase proton affinities / / J . Chem. Soc. Perkin Trans . P t 2 .—1989 .—N 1 0 . — P . 1499—1506. 45 . Katritzky A. R., Szafran M. T h e tautomeric equilibria of thio analogues of nucleic acid bases. 2. AMI and ab initio calculations of 2-thiouracil and its methyl derivatives / / J. Chem. Soc. Perkin Trans . Pt 2 . - 1 9 8 9 . — N 10 .—P. 1507. 46. Blake R. D., Hess S. Г., Nicolson-Tuell J. T h e influence of neighbour stacking energies on the rate and pattern of spon taneous point mutations in DNA / / J. Biomol. Struct, and D y n . — 1 9 9 1 . — 8 , N 6 . — P . a l 9 . 47. Knicker M. C , Drake J. W. H e a t down the transversion pathway / / J. Bacter io l .—1990.—172, N 6 .—P. 3037—3039 . 215 ГРЕБНЕВА Е. А. 48. Dunean R. Я . , Davies G. S. Mechanistic clues to the mu tagenicity of alkylated DNA bases / / J. Theor . Biol .—1989.— 140, N 3 . - P . 3 4 5 - 3 5 4 . 49. Poltev V. I., Tepluchin A. V., Kwiatkowski J. S. Monte Carlo simulation of the guanine-uracil pairs with guanine in two tautomeric forms: contribution of water bridging to relative stability of mispairs III. Biomol. Struct, and Dyn .—1992 .—9, N 4 . — P . 747—757 . 50. Полтев В. Я , Гонзалес Э. X., Теплухин А. В. О воз можной роли редких таутомеров оснований Д Н К в мута генезе. Изучение влияния гидратации на таутомерное рав новесие методом Монте-Карло / / Молекуляр. биология.— 1995.—29, № 2 .—С. 3 6 5 — 3 7 5 . 5 1 . Полтев В. И., Гонзалес Э. X , Теплухин А В., Маленков Г. Г, О механизме таутомерных превращений нуклеиновых кислот в условиях ограниченного доступа к ним молекул воды / / Молекуляр. биология .—1995.—29, № 2 .—С. 376— 382. 52 . Czerminski R., Kwiatkowski J. S.t Person W. В., Czczepaniak K. Quantum-mechanical studies of the structures of cytosine dimers and guanine-cytosine pairs / / J. Мої. Struct .—1989.— 198 .—P. 297—305 . 53 . Brown Т., Hunter W. N., Leonard G. A. Mismatches in DNA duplexes / / Chem. Br i t .—1993 .—29, N 6 .—P. 484—488 . 54. Florian /., Hrouda V., Hobra P. Proton transfer in the adenine-thymine base pair / / J. Amer. Chem. Soc.—1994.— 116 .—P. 1457—1460. 55 . Taylor C. A., El-Bayoumi M. A., Kasha M. Excited state two-proton tautomerism in hydrogen-bonded N-heterocyclic base pairs / / Proc . N a t Acad. Sci. USA.—1969 .—63 .— P . 253—260. 56 . Говорун A. M., Міщу к П. P., Харченко В. М. Нові молекулярні механізми генотоксичної дії ультрафіолетового опромінення на нуклеїнової кислоти / / Доп . H A H Ук ра їни .—1999 .—№ 10 .—С. 186—190. 57 . Полтев В. И., Брусков В. Я , Шулюпина Н. В. Геноток- сическая м о д и ф и к а ц и я оснований нуклеиновых кислот и ее биологические последствия. Обзор и перспективы экспе риментальных и расчетно-теоретических исследований / / Молекуляр. биология .—1993 .—27, № 4 .—С. 734—757 . 58 . Гребнева Е. А. Облучение Д Н К ультрафиолетовым светом: потенциальные изменения и мутации / / Молекуляр. био логия .—1994 .—28, № 4 . — С . 805—812 . 59 . Радченко Е. Д., Плохотниченко А. М., Шеина Г. Г., Благой Ю. П. ИК-спектры цитозина и его производных в аргоновой матрице при низкой температуре / / Б и о ф и зика .—1983 .—28 , № 4 . — С . 5 5 9 — 5 6 3 . 60. Суходуб Л. Ф., Аксенов С. А , Болдескул А Я . Масс- спектрометрическое и квантово-механическое исследова ние димерных ассоциатов нуклеотидов / / Б и о ф и з и к а . — 1995.—40, № 3 .—С. 5 0 6 — 5 1 2 . 6 1 . Sheina G. G., Radchenko Е. D., Stepanian S. G. Prototropic tautomerism of nucleic acid purine bases / / Stud, biophys.— 1986.—114, N 1.—P. 1 2 3 — 1 3 1 . 62. Sheina G. G., Stepanian S. G., Radchenko E. D.t Blagoi Yu. P. IR spectra of guanine and hypoxantine isolated molecules / / J. Мої. S t r u c t — 1 9 8 7 . — 1 5 8 . — P . 275—292. 63 . Радченко E. Д, Плохотниченко А M., Шеина Г. Г., Благой Ю. П. И К и электронно-колебательные спектры адеина и его производных в матрице аргона / / Б и о ф и з и к а . — 1989 .—29, N° 4 . — С . 553—559 . 64. Novak М. Lapinski Ly Fulara J. Matrix isolation studies of cytosine: T h e separation of the infrared spectra of cytosine tau tomers / / Spect rochim. a c t a . — 1 9 8 9 . — 4 5 A , N 2 . — P . 229—242. 65 . Остапенко Я . Я . , Скрышевский Ю. А , Кадащук А К, Рубин Ю. В. Природа дефектных состояний в кристаллах оснований нуклеиновых кислот / / Биополимеры и кле т к а . — 1 9 9 0 . - 6 , № 3 .—С. 6 5 — 6 9 . 66. Ingham К С , El-Bayoumi М. A. Photoinduced double-proton transfer in a model hydrogen-bonded base pair. Effects of temperature and deuterium substitution / / J. Amer. Chem. Soc .—1974 .—96.—P. 1674—1682. 67. Hetherington III W. M., Micheels R. Я , Eisenthal К. B. Picosecond dynamics of double proton transfer in 7-azandole dimers / / Chem. Phys . Le t t .—1979 .—66.—P. 230—233 . 68. Tokumura K, Watanabe Y, I ton M. Deuterium isotope effects of excited state and ground-state double-transfer processes of the 7-azaindole H-bonded dimer in 3-methylpenthane / / J. P h y s . Chem.—1986. — 9 0 . — P . 2362—2366 . 69. Tokumura Kt Watanabe Y., Udagava M. Photochemistry of transient tautomer of 7-azaindole H-bond dimer studied by two-step laser excitation fluorescence measurements / / J. Amer. Chem. Soc .—1987 .—109 .—P. 1346—1350. 70. Chou P. T.f Wei C. Y., Chang C. P. 7-azaindole-assisted actam-lactim tautomerization via excited state double proton transfer / / J. Amer. Chem. Soc .—1995 .—117 .—P. 7259— 7260. 7 1 . Chou P. Т., Wei C. Y, Chang C. P. Structure and ther modynamics of 7-azaindole hydrogen-bonded complexes / / J. Phys . Chem.—1995 .—99 .—P. 11994—12000. 72. Данилов В. Я . , Михалева О. В., Слюсарчук О. Я . , Стю арт Дж. Дж., Альдерфер Дж. Л. О новом механизме мутаций, индуцируемых УФ-светом. Теоретическое изу чение двухпротонной фототаутомерии в модельных парах оснований Д Н К / / Биополимеры и клетка .—1997 .—13, № 4 .—С. 261—268 . 73 . Young Shik Kong, Ми Shik-Yhon, Lowdin P.-O. Studies on proton transfers in water clusters DNA base pairs / / Int. J. Quant . Chem.: Quant. Biol. Symp .—1987 .—14—P. 189—209. 74. Clementi E., Corongiu G., Detrich J., Chin S., Domingo J. Parallelism in study in DNA pairs as an example / / Int. J. Quant . Chem.: Q u a n t Chem. Symp.—1984 .—18—P. 601 — 618. 75 . Пивоваров В. Б., Рева Я . Д. Изучение иминоформы 1-метил аденина в криоматрице аргона и в растворах методом ИК-спектроскопии / / Б и о ф и з и к а . — 1 9 9 5 . — 1 2 , № 7.—С. 1027—1031 . 76. Сухорукое Б. Я . , Гуковская Я . С, Сухоручкина Л. Д., Лавренова Г. Я . Оптические свойства и молекулярное строение нуклеиновых кислот и их компонентов. V. Спек- трофотометрическое определение термодинамических па раметров протеолитических реакций цитозина и его N- и О-производных / / Б и о ф и з и к а . — 1 9 7 2 . — 1 7 , № 1.—С. 5 — И . 77 . Болдескул А Я , Суходуб Л. Ф. К вопросу о таутомерии оснований нуклеиновых кислот / / Биополимеры и клет к а . — 1 9 9 7 . — 1 3 , № 3.—С. 185—190. 78 . Говорун Д М. Прототропна таутомерія азотистих основ: новий погляд на стару проблему / / Биополимеры и клет к а . — 1 9 9 7 . — 1 3 , № 3 ,—С. 191—196. 79. Sukhodub L F., Aksenov S. A., Boldeskul А. Т. Mass spectrometric and quantumchemical investigation of dimeric nucleotide associates / / Biophysics .—1995.—40, N 3 . — P . 4 8 7 — 4 9 3 . 80. Mirek J., Sygula A. MNDO study of the tautomers of nucleic bases / / J. Мої. S t r u c t — 1 9 8 7 . — 8 6 . — P . 275—292. 8 1 . Kwiatkowski J. S., Person W. B. T h e tautomerism of the nucleic acid bases revisited from non-interacting to intacting bases / / Theor . Biohem. and Biophys / Eds D. L. Beveridge, R. Lavery.—New York: Adenine press, 1990 .—P. 153—171 . 82. Говорун Д. M., Кондратюк I. В., Желтовський M. В. 216 ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОБРАЗОВАНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ МУТАЦИЙ Прототропна молекулярно-цвітеріонна таутомерія ксанти- ну: розрахунок методом AMI / / Биополимеры и клетка.— 1994.—10, № 6 ,—С. 5 2 — 6 0 . 83 . Говорун Д. М., Кондратюк I. В., Желтовський М. В. Прототропна молекулярно-цвітеріонна таутомерія гіпокса нтину: розрахунок методом AMI у вакуумному наближенні / / Биополимеры и к л е т к а . — 1 9 9 5 . — 1 1 , № 1.—С. 3 0 — 3 5 . 84. Говорун Д М., Кондратюк 1. В., Желтовський М. В. Прототропна молекулярно-цвітеріонна таутомерія імідазо- лу та піримідину / / Биополимеры и к л е т к а . — 1 9 9 5 . — 1 1 , № 6.—С. 41—44 . 85. Говорун Д М., Кондратюк I. В., Желтовський М. В. Прототропна молекулярно-цвітеріонна таутомерія пурину / / Биополимеры и к л е т к а . — 1 9 9 5 . — 1 1 , № 6 .—С. 45—50 . 86. Говорун Д. М.г Кондратюк 1. В. Квантовохімічні роз рахунки свідчать: прототропна таутомерія канонічних нук- леотидних основ має молекулярно-цвітеріонний характер . 1. Піримідини / / Биополимеры и клетка .—1996 .—12, № І.—С. 4 2 — 4 8 . 87. Говорун Д. М.у Кондратюк I. В. Квантовохімічні роз рахунки свідчать: прототропна таутомерія канонічних нук- леотидних основ має молекулярно-цвітеріонний характер . 2. Пурини / / Биополимеры и клетка. — 1 9 9 6 . — 1 2 , № 1.— С. 49—52. 88. Пивоваров В. В., Рева И. Д., Степаньян С. Г., Шеина Г Г., Влагой Ю. П. Изучение имино-формы 1-метиладенина в криоматрице аргона и в растворах методом ИК-спектро- скопии / / Б и о ф и з и к а . — 1 9 9 5 , — 4 0 , № 6.—С. 1178—1188. 89. Гребнева Е. А. Возможный механизм образования редких таутомерных форм нуклеотидных оснований при У Ф об лучении Д Н К / / Укр . ф и з . журн .—1992 .—37 , № П . — С. 1636—1642. 90. Гребнева Е. А. Тепловое электронное девозбуждение как механизм двухпротонных переходов в Д Н К / / Доклады НАН У к р а и н ы . — 1 9 9 4 . — № 2 .—С. 7 3 — 7 5 . 9 1 . Гребнева Е. А. Роль водородных связей в процессах обра зования генных мутаций / / Ж у р н . хим. ф и з и к и . — 1 9 9 3 . — 12, № 7.—С. 1024—1031 . 92. Gorb L, Leszczynski J. Intramolecular proton transfer in mono- and dihydrated tautomers of guanine: an ab initio post Hartry-Fock study / / J / Amer. Chem. S o c — 1 9 9 8 . — 1 2 0 , N 20 .—P. 5024—5032 . 93. Gorb L, Podolyan Y, Leszczynski J. A theoretical investiga tion of tautomeric equilibria and proton transfer in isolated and monohydrated cytosine and isocytosine molecules / / J. Мої. Struct. (Theochem. ) .—1999 .—487 .—P. 4 7 — 5 5 . 94. Smedarchina Z. , Siebrand W.f Fernandez-Ramos A., Gorb L, Leszczynski J. A direct-dynamics study of proton transfer through water bridges in guanine and 7-azaindole / / J. Chem. Phys .—2000 .—112 , N 2 . — P . 5 6 6 — 5 7 3 . 95. Podolyan Y, Gorb Lf Leszczynski J. Protonation of nucleic acid bases. A comprehensive post-Hartree-Fock study of the energetics and proton affinities / / J. Phys . Chem.—2000 .— 104, N 3 1 . — P . 7346—7352 . 96. Степанюгіт A. B.t Коломієць I. M., Потягайло А. Л., Тригубенко С. А , Богдан Т. B.y Самійленко С. П. Вплив метилювання та взаємодії з карбоксильною групою аміно кислот на У Ф спектри пуринових нуклеотидних основ та нуклеозидів. Гіпоксантин і ксантин / / Біополімери і клі тина .—2001 .—17, № 1.—С. 43—60 . 97. Zundel G. Hydrogen bonds with large proton polarizability and proton transfer processes in electrochemistry and biology / / Adv. Chem. P h y s . — 2 0 0 0 . — 1 1 1 . — P . 217. 98. Гребнева E. А. Один из механизмов образования потен циальных транзиции при ультрафиолетовом облучении Д Н К / / Ф и з и к а и техника высоких давлений .—1996 .—6, № 3 .—С. 1 4 1 — 1 5 1 . 99. Бартлроп Дж., Койл Дж. Возбужденные состояния в органической химии .—М. : Мир, 1978.—446 с. 100. Моссэ И. Б. Радиогенетические э ф ф е к т ы в клетках эу- кариот / / Р а д и а ц и о н н ы й мутагенез и его роль в эволюции и селекции.—М.: Н а у к а , 1987 .—С. 7 3 — 8 3 . 101. Catalan J., Perez P. Photoinduced double proton transfer in a model hydrogen bonded base pairs. Theor . study / / J . Theor . Bio l .—1979.—81.—P. 2 1 3 — 2 2 1 . 102. Rein R.> Harris F. E. Studies of hydrogen-bonded systems. II Tunneling and tautomeric equilibris in the N-H- . . .N hydrogen bond of the guanine-cytosine base pair / / J. Chem. Phys .— 1965.—42, N 6 .—P. 2177—2180 . 103. Ольховская Ж. П., Толпыго К, Б. Изменение состояния водородной связи при оптическом возбуждении спаренных оснований нуклеиновых кислот / / Укр . ф и з . ж у р н . — 1 9 7 0 . - 1 5 , № 9 .—С. 1453—1458 . 104. Векиїин Н. Л. Ф о т о н и к а биологических структур .—Пу- щино , 1988.—51 с. 105. Векиїин Н. Л. Перенос возбуждения в макромолекулах.— М.: В И Н И Т И , 1 9 8 9 . - 1 6 4 с. (Итоги науки и техники. Сер. Р а д и а ц . х и м и я . Ф о т о х и м и я ; Т. 7) 106. Гребнева Е. А.у Толпыго К. Б. Влияние водородных связей между спаренными основаниями Д Н К на колебания их боковых групп / / Укр . ф и з . ж у р н . — 1 9 8 9 . — 3 4 . — С . 832— 838. 107. Tolpygo К В. у Grebneva Я . A. Effect of the state of h-b-1 hydrogen bond of the charac ter of some atom vibrations in quanine-cytosine pair of the DNA molecule / / Int. J. Quant. C h e m . — 1 9 9 6 . — 5 7 . — P . 2 1 9 — 2 2 7 . 108. Гребнева E. А., Толпыго К Б. Кристаллические и локаль ные колебания в поли (дГ)—поли (дЦ) , взаимодейст вующие с водородной связью h - b - І / / Ж у р н . ф и з . х и м и и . — 1 9 9 7 . — 7 1 , № 5 .—С. 932—937 . 109. Grebneva Н. A., Tolpygo К. В. Crystalline and local vibrations of paired bases in poly (dG)-po ly (dC) interacting with the h-b-1 hydrogen bond / / Int. J. Quant . Chem.—1997 .—62.— P . 115—124. ПО. Гребнева E. А.у Толпыго К. Б. Электростатическое взаимо действие, протонный потенциал и свойства водородных связей в системе гуанин-цитозин / / Укр. физ . журн .— 1988 .—33, № 10 .—С. 1456—1462 . 111 . Гребнева Е. А. Протонные потенциалы для широкого спектра изменения длины водородной связи в димере воды / / Ж у р н . структур, х и м и и . — 1 9 9 7 . — 3 8 , № 3 .—С. 422— 430. 112. Соколов Н. Д. Водородная связь / / Успехи физ . наук.— 1955.—57, № 2 . — С . 2 0 5 — 2 7 8 . 113. Водородная связь / Под ред. Н . Д . Соколова, В. М. Чулановского.—М.: Н а у к а , 1964 .—340 с. 114. Grebneva Н. A., Tolpygo К В. The heat deexitation of hydrogen bond protons in paired bases of DNA moleculs / / Stud, b iophys .—1990 .—135 , N 2 . — P . 115—120. 115. Гребнева E. А., Толпыго К Б. Тепловые переходы в молекуле Д Н К . Времена ж и з н и возбужденной h -b - І водо родной связи в спаренных основаниях гуанин-цитозин / / Б и о ф и з и к а . — 1 9 9 0 . — 3 4 , № 3 .—С. 395—398 . Ив. Гребнева Е. А., Иванов М. О. Возможные молекулярные механизмы образования мутаций немишенного типа при SOS-репликации двухцепочной Д Н К / / Біополімери і кл ітина .—2001 .—17, № 5 .—С. 3 8 8 — 3 9 5 . 117. Raghunathan G., Kieber-Emmons Т., Rein R.t Alderfer J. L. Conformation features of DNA containing a sis-syn photodimer / / J . Biomol. Struct, and D y n . — 1 9 9 0 . — 7 , N 4 . — P . 8 9 9 — 913 . 217 ГРЕБНЕВА Е. А. 118. Говорун Д М. Структурно-динамічна модель спонтанних напіврозкритих станів Д Н К / / Биополимеры и клетка .— 1997.-13, № 1 . - Р . 3 9 - 4 5 . 119. Novak М. /., Les A , Adamowicz L. Application of ab initio quantum mechanical calculations to assign matrix-isolation IR spectra of oxopyrimidines / / Trends Phys . Chem.—1994 .— 4 . — P . 137—168. 120. Франк-Каменецкий M. Д . Флуктуационная подвижность Д Н К / / Молекуляр. биология .—1983.—17, № 3 .—С. 6 3 9 — 652. 121 . Волков С. И. Приоткрытое состояние двойной спирали Д Н К / / М о л е к у л я р . б и о л о г и я . — 1 9 9 5 . — 2 9 , № 5 . — С. 1086—1094. 122. Гребнева Е. А. Молекулярные механизмы образования мутаций замены оснований при пострепликативной S O S - репарации двухцепочечной Д Н К , содержащей тиминовые димеры / / Біополімери і кл ітина .—2001.—17, № 6.— С. 487—500. 123. Гребнева О. А. Природа та механизм утворення гарячих крапок ультрафіолетового мутагенезу / / Тези доповідей II з'їзду Укр. біофіз. тов-ва (29 червня—3 липня 1998, Харків) .—Харків , 1 9 9 8 . - 2 3 4 с. 124. Stoler А В. Genes and cancer / / Brit. Med. Bul l .—1991 .— 47 , N 1.—P. 6 4 — 7 5 . 125. Дубинин Я . Я . Новое в современной генетике.—М.: Н а у к а , 1 9 8 6 . - 2 0 6 с. 126. Хесин Р. Б. Непостоянство генома.—М.: Наука , 1984.— 472 с. 127. Бочков Н. П., Чеботарев А Я . Наследственность человека и мутагены внешней среды.—М.: Медицина, 1989.—270 с. 128. Кордюм В. А. И тогда я сел писать эту книгу (не совсем обычные представления о генетике человека) .—Киев: Укр. отд-ние Всемир. лаб. , 1993.—248 с. 129. Полтев В. И., Шулюпина И. В., Брусков В. Я . Мо лекулярные механизмы неправильности биосинтеза нук леиновых кислот . Т е о р е т и ч е с к о е изучение узнавания ДНК-полимеразами комплементарных пар оснований / / Молекуляр. биология .—1995.—29, № 5 ,—С. 1011—1022. 130. Dikomey E.t Franzke J. Three classes of DNA strand breaks induced by X-irradiations and internal-rays / / Int. J. Radiat . Biol .—1986.—50.—P. 8 9 3 — 9 0 8 . 131. Lett /. Т., Сох А В., Bertold D. S. Cellular and tissue responses of heavy ions: basic consederations / / Radiat. Environ. Biophys .—1986 .—25.—P. 1 — 12. 132. Hagen U. Current aspects on the radiation-induced base damage in DNA / / Radiat . Environ. Biophys .—1986.—25.— P . 2 6 1 — 2 7 1 . 133. Teoule R. Radiat ion-induced DNA damage and its repair / / Int. J. Radiat . B io l .—1987.—51.—P. 573—589 . У Д К 575.24.576.831.48 Надійшла до редакції 19.12.2000 218

Репозитарії

Схожі ресурси