Структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий

Сделан обзор литературных и полученных авторами данных о возможной роли комплекса регуляторных белков миофибриллы кардиомиоцита (тропомиозина и тропонинов) при развитии сердечных патологий. Рассмотрена возможная роль данных белков в патогенезе дилятационной кардиомиопатии....

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	1999
Hauptverfasser:	Федоркова, О.М., Сидормк, Л.Л.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 1999
Schriftenreihe:	Биополимеры и клетка
Schlagworte:	Обзоры
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/156331
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий / О.М. Федоркова, Л.Л. Сидормк // Биополимеры и клетка. — 1999. — Т. 15, № 3. — С. 200-206. — Бібліогр.: 72 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-156331
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1563312019-06-19T01:27:07Z Структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий Федоркова, О.М. Сидормк, Л.Л. Обзоры Сделан обзор литературных и полученных авторами данных о возможной роли комплекса регуляторных белков миофибриллы кардиомиоцита (тропомиозина и тропонинов) при развитии сердечных патологий. Рассмотрена возможная роль данных белков в патогенезе дилятационной кардиомиопатии. Зроблено огляд літературних та отриманих авторам даних відносно можливої ролі комплексу регуляторних білків міофібрили кардіоміоциту (тропоміозину та тропонінів) при розвитку серцевих патологій. Розглянуто значення тропоміозину та тропонінів у патогенезі дилятаційної кардіоміопатн. The review summaries literature and authors data about the role of tropomyosin and troponin complex from cardiac myofilaments during heart diseases development. The role of tropomyosin and troponins in dilated cardiomyopathy pathogenesis was discussed. 1999 Article Структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий / О.М. Федоркова, Л.Л. Сидормк // Биополимеры и клетка. — 1999. — Т. 15, № 3. — С. 200-206. — Бібліогр.: 72 назв. — рос. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.000519 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/156331 577.152 ru Биополимеры и клетка Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Обзоры Обзоры
spellingShingle	Обзоры Обзоры Федоркова, О.М. Сидормк, Л.Л. Структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий Биополимеры и клетка
description	Сделан обзор литературных и полученных авторами данных о возможной роли комплекса регуляторных белков миофибриллы кардиомиоцита (тропомиозина и тропонинов) при развитии сердечных патологий. Рассмотрена возможная роль данных белков в патогенезе дилятационной кардиомиопатии.
format	Article
author	Федоркова, О.М. Сидормк, Л.Л.
author_facet	Федоркова, О.М. Сидормк, Л.Л.
author_sort	Федоркова, О.М.
title	Структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий
title_short	Структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий
title_full	Структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий
title_fullStr	Структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий
title_full_unstemmed	Структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий
title_sort	структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий
publisher	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
publishDate	1999
topic_facet	Обзоры
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/156331
citation_txt	Структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий / О.М. Федоркова, Л.Л. Сидормк // Биополимеры и клетка. — 1999. — Т. 15, № 3. — С. 200-206. — Бібліогр.: 72 назв. — рос.
series	Биополимеры и клетка
work_keys_str_mv	AT fedorkovaom strukturnofunkcionalʹnyeizmeneniâtropomiozintroponinovogokompleksaregulâtornyhbelkovkardiomiocitaprirazvitiiserdečnyhpatologij AT sidormkll strukturnofunkcionalʹnyeizmeneniâtropomiozintroponinovogokompleksaregulâtornyhbelkovkardiomiocitaprirazvitiiserdečnyhpatologij
first_indexed	2025-07-14T08:45:58Z
last_indexed	2025-07-14T08:45:58Z
_version_	1837611361828339712
fulltext	ISSN Q 233-1657. Биополимеры и клетка. 1999. Т. 15. № 3 Структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий О . М . Ф е д о р к о в а , Л . Л . С и д о р м к Инстигут молекулярной биологии и генетики Н<Ш Украины Ул. Академика Заболотного, 150, Киев, 252143, Украина Сделан обзор литературных и полученных авторами данных о возможной роли комплекса регуляторных белков миофибриллы кардиомиоцита (тропомиозина и тропонинов) при развитии сердечных патологий. Рассмотрена возможная роль данных белков в патогенезе диляпищионной кардиомиопатиии. В основе мышечного сокращения лежит взаимодей- стЕ ие двух основных сократительных белков — ак- тина и миозина, регулируемое нонами кальция. В сердечной, как и в скелетной мышцах, Са2+-зави- симая регуляция взаимодействия актина с миози- ном осуществляется специальным белковым комп- лексом, состоящим из тропонинов (TH) И тропоми- озина (TM). Этот комплекс ассоциирован с тонкой (актиновей) филаментой. В нолимеризованной форме так называемый фибриллярный актин (F- ак'гин) представляет собой спирально закрученные филаменты с периодом приблизительно 13 мономе- ров на виток глобулярного актина (G- актина) [ 1 ]. Изучение TM из различных объектов позволи- ло разработать структурно-функциональную мо- дель этой молекулы. TM состоит из двух α-спи- ральных полипептидных цепей, закру ченных друг относительно друга, и имеет вид стержня длиной около 40 им [2 ], Каждая цепь содержит 284 ами- нокислотных остатка. Молекулярная масса TM около 70 кДа [3 ]. Каждая молекула TM взаимо- действует с шестью или семь»:) мономерами актина [3, 4 ] по принципу «голова-к-хвосту», оборачива- ясь вокруг молекулы актина по главному желобку актиновой нити и стабилизируя структуру тонкой филаменты. TM кодируется небольшим мультиген- ным семейством, состоящим из ο- , β-, М-30 и ТМ-4 © О М. ФЕДОРКОВА, Л. Л. СИДОРИК, 19ОТ генов [4]. Эти гены и кодируемые ими белки демонстрируют очень высокую степень консерва- тивности от Drosophila до человека Изоформы TM образуются путем альтернативного сплайсинга эк- зонов. Изоформы а - и /?-ТМ обнаружены в попе- речно-полосатых мышцах. У них идентичны 86 % аминокислотных остатков [4]. Из этих цепей фор- мируются два вида молекул — аа и αβ (5 ]. В течение развития сердечной мышцы мыши а - и b-цепи TM экспрбссируются в разном количестве. В период эмбрионального развития α-ТМ составля- ет 80 % от общего количества TM в сердце, а b-ТМ — 20 %. В сердце взрослой особи соотноше- ние меняетс5і: , S - T M - 2 %, α-ТМ — 98 % [6]. Мыши, у которых экспериментально удален ген α-ТМ (так называемые α-ΤΜ-нулевые гомозиго- ты) , умирали в эмбриональном периоде, что свиде- тельствует о важности данного белка в эмбриогене- зе [4]. В мышцах больших и медленно бьющихся сердец (свиньи, овцы) /З-субъединица составляет до 20 %. В сердечной мышце крупного рогатого скота и человека ее количество достигает 50 % по отношению к α-субъединице. Между содержанием b-субъединицы TM и скоростью сокращения сердца у разных животных на различных стадиях разви- тия существует обратная корреляция: чем быстрее сокращается сердце, тем в нем меньше /?-субьеди- ниц TM [70]. 20fi ИЗМЕНЕНИЯ ТРОПОМИОЗИН-ТРОПОНИНОВОГО КОМПЛЕКСА БЕЛКОВ В отличие от Т'М, Тн-комплекс «обнаружен только в лоперечно-полосатых мышцах, его нет в гладких мышцах и немышечных тканях, Первона- чально считалось, что TH является одним белком - [7 \|. Позднее авторы работы [8 ] порізали, что в состав TH входят три белковые субъединицы, на- званные THC , THI и ТнТ. Трудность выделения отдельных субъединиц комплексні заключается в их прочной агреганки и сильной подверженности дей- ствию нротеолитических ферментов. Каждую из трех субъединиц в отдельности можно получить в присутствии денатурантов (например 8 M мочеви- ны) [8, 9 ]. Выделенные белки способны к само- сборке; in vitro при смешивании в равных молярных долях. THC — Ca2 +-связующая! субъединмца компле- кса. По своей способности связывать Ca2+ белок являемся (ближайшим родственником парвальбуми- на. Молекулярная масса ТнС 18 кДа [1, 10]. Белок состоит из 1.58—162 аминокислотных остатков (в зависимое: ι и от вида объекта) , Известна аминокис- лот на» последовательность ТнС, выделенного из рааных источников. Изоэлектрическая точка ТнС 4,ι5 [10], белок имеет в своем составе много кислых аминокислотных остатков — аспарагановой и глу- тамивовой кислот. Выделенный иг: скелетных мышц ТнС обладает четырьмя сайтами: связывания двухвалентных катионов [11 ].. Молекула имеет вид гантели, состоит из двух глобулярных доменов, соедвгненных центральной α-спиралью [12]. Каж- дый глобулярный домен ТнС образова н двумя EF- hand -МОТЕ вами — двумя сайтами связывания двух- валентных ионов [1, 11]. Эти сайты пронумерова- ны ClT 1 до IV в соответствии с их порядком расположения на полипептидной цепи. Сайты I и II в N-концевом глобулярном домене являются ншкоаффинными Ca'--связывающими сайтами, а са йты: IIl м IV в С-коицевом домене связывают Ca2+ с боле» высокой аффинностью и способны связы- вать Mg. Сайты III и IV практически всегда находятся в связанном с Mg2+ состоянии при физио- логических условиях в мышце [1, 11], Сердечный ТнС из-за некоторых замен в аминокислотной последовательности в сайте I способен связывать только три иона Са'!+ на молекулу [10]. Молекула характеризуется высоким содержанием α-спиралей, когда сайты связывания катионов насыщены Ca2+ .[13, 14]. THI — ингибиторная субъединица комплекса. Молекулярная масса скелетного THI 21 кДа, моле- кула содержит ежоло 180 аминок яслитных остатков в полипептидной цепи [I ]. Белок глобулярный, имгет много основных аминокислотных остатков. Изоэлектрическая точка THI 9,3 [15]. Молекула состоит из трех частей — N- и С-концевого доме- нов и центрального ингибиторного региона. Цент- ральная часть молекулы, а именно: пептид из 104—115 аминокислотных остатков THI содержит минимальную последовательность, необходимую для ингибирования и связывания с актином [16]. Ингибиторной активностью обладает также С-кон- цевой регион THI [3 ]. Предполагается, что взаимо- действие THI С актином является основой ингиби- рования актамиозиновой АТР-азы [3 ]. N-концевая часть THI играет структурную роль в комплексе и отвечает за связь с С-концевым доменом ТнС. THI и ТнС взаимодействуют в комплексе аитипарал- лельно. С-концевой и ингибиторный регионы THI обладают главной регуляторной функцией молеку- лы и взаимодействуют с N- и С-концевымч регио- нами ТнС Са2+~зависимым образом. Основным отличием THI миокарда от скелетно- го является наличие у первого дополнительно 32 или 33 аминокислотных остатков в N-концевой области, в том числе двух соседних сериновых остатков 22 и 23 или 23 и 24 (в зависимости от объекта) [17, 18]. Фосе\|юрилирование этих серино- вых остатков играет уникальную роль в регуляции сократимости сердечной мышцы, увеличивая уро- вень ее расслабления [18]. THT — тропомиозинсвязываинцая с '«.едини- ца тропонина. Молекулярная масса ТнТ 33 кДа [1 ]. Молекула содержит большое ксшочество заря- женных остатков, тем не менее изоэлектрическая точка ТнТ близка к нейтральной (pi 6,5) [15]. ТнТ опосредует распространение ингибиторного эффекта через TM к семи мономерам актина в отсутствие Ca2+. И, наоборот, при появлении Ca этот ингибиторный эффект снимается. ТнТ — бе- лок асимметричный. Сердечный ТнТ приблизи- тельно на 2 нм длиннее скелетного, так как имеет удлинение на N-конце [71 ]. Мышечное сокращение запускается при связы- вании Ca2 + с низкоаффинными регуля горными Са-специфическими сайтами ТнС [19—21 ]. Клю- чевым событием процесса сокращения является Са2+-индуцируемое взаимодействие ТнС и ТнІ. Эф- фективная Ca2+-зависимая регуляция актомио?:мо- БОЙ АТР-азы требует наличия ТнТ и TM 18 ]. Одной из наиболее поразительных особенностей активационного процесса в сердечной мышце явля - ется комплексность и протяженность белок-белко- вых взаимодействий, запускаемых связыванием Ca2+ с тонкой филаментой. Уникальные черты сер- дечных изоформ тропонинов указывают на их спе- цифическую роль в сердце. Сердечные изоформы THI И THT не только больше по размерам, но и, возможно, длиннее своих скелетных аналогов. Эти 201 ФЕДОРКОВА о. M., СИДОРИК л. л. белш имеют важные сайты фосфорилирования, отсутствующие в скелетных изоформах [67]. Регуляторные белки миофибриллы при разви- тии сердечных патологий. Поскольку регуляторное звено миофибриллы играет чрезвычайно важную роль в ее функционировании, можно даже a priori предположить, что любые, даже незначительные изменения в структуре белкового комплекса, спо- собны привести к серьезным заболевания всего организма. Известно, что все белки: регуляторного TM —Тн-комплекса млекопитающих имеют множе- ственные изоформы, кодируются несколькими ге- нами и характеризуютсят сложной регуляцией в период эмбрионального развития и -у взрослой осо- би [22—28 1. Изоформы THC миокарда, экспрессируются и в скелетной мышце, а изоформы THI и THT сердца являются продуктами отдельных генов, отличных от их скелетно-мышечных аналогов [29—31 ]. Сер- дечный TIHI даже не экспрессируется в [регенериру- ющие ткани скелетной мышцы [30]. В литературе имеется много работ по исследованию роли TM и субъедишщ тропонинового комплекса в развитии сердечно-сосудистых патологий человека [36—39, 45, 52, 65]. Мутации в гене THT чело века связы- вают с патогенезом гипертрофической кардиомио- патаи (ГКМГТ) [33]. Ген Тн'Г картирован в хромо- сом;; Iq человека. У людей, болеющих ГКМП, выявлено несколько мутации гена ТгсТ. Точный механизм действия данных мутаций в развитии заболевания, а именно: в изменении структуры саркомера, ведущем к возникновению ГКМП, не- известен. JJ этой же работе [33] приводятся данные о наличии миссенс-мутаций в гене α-ТМ, связан- ном с хромосомой 15 человека. Вероятно, вследст- вие данных мутаций происходит изменение стехио- метрии миофибриллы и, как результат, — развива- ется ГКМП. Вывод о возможном вкладе данных муташш в развитие болезни делается на основа- ю т : 1) выявления каждого генетического дефекта у исследованных больных ГКМП лиц; 2) отсутст- вия таких изменений у здоровых лиц (обследова- лось более 100 здоровых людей); 3) наличия связи между ГКМП и изменениями в гене THT В боль- ших семьях, страдающих этой наследственной бо- лезнью; 4) и, наконец, того, что каждое- из обнару- женных нарушений в гене ГнТ затрагивает консер- вативные последовательности белка , что в копеечном может итоге принести к значительным структурным и функциональным альтерациям. Сравнительный анализ показывает, что, как и у лиц с мутациями: в гене сердечной изоформы тяжелых цепей миозина, у пациентов с мутациями в гене THT миокарда существует высокий риск умереть, не дожив до 30 лет [34 ]. При этом очень высок процент случаев внезапной остановки серд- ца. Мутации в гене сердечного ТнТ приводят к утолщению стенок левого желудочка [34], ках и исследованные ранее шесть различных мутаций в гене тяжелых цепей сердечного миозина [35]. От- мечается, что степень гипертрофии стенки желу- дочка несколько меньше при наличии мутаций в гене ТнТ, чем при таковых в гене тяжелых цепей миозина. В публикации [36] показано, что мис- сенс-мутация в гене сердечного ТнТ (Arg92Gln) ослабляет сократимость миокарда человека. Наибо- лее часто при ГКМП обнаруживаются мутации в генах тяжелых цепей миозина и ТнТ [36 ]. Соглас- но [34], приблизительно 30 % ГКМП вызывается мутациями в гене тяжелых цепей миозина, 15 % — мутациями в гене ТнТ и только 3 % — мутациями в генеа-ТМ. Данные японских исследователей, од- нако, свидетельствуют в пользу более высокого процента случаев ГКМП, связанных с мутациями в гене α-ТМ (около 5 %) [38]. В этой же работе отмечено, что различные мутации в гене α-ТМ имели удивительно сходные клинические проявле- ния. Такое одинаковое действие мутаций может отражать общий внутриклеточный механизм, по- средством которого нарушения тонкой филаменты запускают клеточную гипертрофию. С укг -энными мутациями и, как следствие, возможными измене- ниями структуры α-ТМ исследователи связывают повышенный уровень антител в сыворотках паци- ентов с ГКМП. До сих пор остаются неизвестными механизмы, лежащие в основе мутаций генов, кодирующих саркомерные белки. Кроме мутаций в генах сокра- тительных белков, ГКМП, возможно, возникает как результат нарушений в экспрессии отдельных изоформ ТнТ. Например, у морских свинок имеют- ся четыре изоформы сердечного ТнТ, от ТнТ, до THT4, названные по мере уменьшения молекуляр- ной массы [39 ]. При искусственной индукции ГКМП у этих животных на электрофореграмме был замечен отчетливый сдвиг THT1 И THT2 в сторону более легких THT3 И THT4. Относительно сердечного THI В этом же эксперименте замечено увеличение интенсивности полосы данного белка на электрофореграмме. У морских свинок известна только одна изоформа THI . У людей с врожденным пороком сердца также отмечено нарушение нор- мальной экспрессии соответствующих изоформ ТнТ В сердечной мышце [28]. Подобно сердцу морской свинки сердце человека экспресеирует че- тыре изоформы ТнТ ( T H T I - T H T 4 ) , В которых различия в аминокислотной последовательности являются результатом альтернативного сплайсинга 20fi мР HiK, Как и у других млекопитающих, экспрессия изоформ сердечного ТнТ у человека тлеет высоко- развитую систему регуляции. ТнТ, в основном экспрессируется в эмбриональном периоде разви- тия и в очень незначительной степени — у взрос- лого человека. Тяжелые нарушения сердечной дея- тельности могут быть связаны с повышенной экс- прессией Т н Т , в м и о к а р д е 128] . При миокардиалышх поражениях у челове ка возможно частичное разрушение структуры миофибриллы и всего кардиомиоцита. Результатом подобного раз- рушения является поступление белков миоцита в кровяное русло. Некоторые из них выступают мар- керами миокардиального поражения. При ишеми- ческой болезни сердца такими маркерами являются миоглобив, изоэнзим креатин-киназы CK-MB и сердеч ные ТНТ И THI [29, 40]. Миоглобин — бе- лок, который довольно рано выходит в кровоток при остром инфаркте миокарда. Этот маркер не- кроза миокарда появляется в течение трех часов после начала заболевания [39]. Недостатком его как маркера является наличие белка и в сердечной, и в скелетной мышцах. Изоэнзим креатин-киназы CK-MB — более приемлемый маркер в определе- нии острого инфаркта миокарда, нежели миогло- бин. Он обладает такими свойствами, как высокая специфичность и чувствительность для постановки диагноза [42]. В то же время белок появляется спустя 8—12 ч после проявления симптомов болез- ни: [43] и также не является кардиоспецифическим [44 ]. Поэтому понятен интерес в получении кар- дноспецифических маркеров, таких как THI И ТНТ. Против этих белков можно получить моноклональ- ные антитела с очень низкой перекрестной реак- тивностью с соответствующими изоформами в ске- летной мышце [45]. ТнС не может быть кардио- специфическим маркером поражения сердечной мышцы, поскольку его аминокислотная последова- тельность идентична в скелетных и сердечной мышцах [46 ]. Т:аТ — высокочувствительный маркер пораже- ні: .[ миокарда при остром инфаркте и ишемических поражениях сердца [40]. Показано, что пациенты, страдающие ишемией и имеющие высокий уровень сердечного ТнТ В крови, характеризуются очень плохим щюгнозом. Уровень сердечного ТнТ, изме- ренный в течение 2 ч после появления симптомов заболевания, является мощным независимым мар- кером для выявления лиц с острым полемическим СИМДІЮМОМ [47 ]. В кратком обзоре роли ТнТ как маркера миокардиального поражения [48 ] подчер- кнуты особенно ценные свойства белка, такие как кардноспецифичность и длительность нахождения в кровяном русле. У детей, как и у взрослых, ИЗМЕНЕНИЯ ТРОПОМИОЗИН-ТРОПОНИНОВОГО КОМПЛЕКСА БЕЛКОВ повышение уровня сердечного ТнТ В крови свиде- тельствует о тяжелых поражениях миокарда [49]. Имеются данные об освобождении в кровь ТнТ после пересадки сердца [50 ]. Сердечный ТнТ отде- ляется от трансплантата в течение первых трех месяцев после пересадки. В работе [29] изучали взаимосвязь между повышением уровня сердечного ТнТ В крови и возможными внезапными наруше- ниями при болезни коронарных артерий. При по- вышенном уровне ТнТ в крови увеличивается ве- роятность внезапных сердечных приступов. Изложенные выше данные неопровержимо сви- детельствуют в пользу того, что сердечный ТнТ является индикатором поражений миокарда при различных патологиях сердца. Кроме ТнТ, инфор- мативным маркером сердечных зоболеван и явля- ется и сердечный THI [30, 31, 51—54]. В работе [51 ] п]юведено сравнение значений сердечных TH I и THI у ОДНОЙ И той же группы людей, страдающих болезнью коронарных артерий. Обнаружена близ- кая корреляция между значениями ТнТ и THI , что подтверждает предположение об одновременном повышении уровня этих маркеров во время разви- тия патологических процессов в миокарде. При индуцированной ишемической болезни сердца у крыс в сыворотке крови наблюдалось наличие таких белков, как легкие цепи миозина, α-актинин и сердечный THI (а также С-концевой фрагмент THI) [53 ]. Авторы отмечают, что Б серд- це, пораженном ишемией, затрагиваются как структурные, так и регуляторные белки саркомера, возможно, вследствие их разрушения и/или отде- ления от миофиламенты. Наличие С-концевого фрагмента THI в крови может свидетельствовать именно в пользу разрушения белка в результате ишемического поражения. Разные авторы отвеча- ют корреляцию течения сердечных патологий с поступлением определенных белков в кровоток. α-Актинин: теряется миофиламентой даже при .тег- ком течении ишемии, тяжелые формы болезни наблюдаются при отделении легких цепей миозина и сердечного THI. При разрушении С-конца THI И N-конца легких цепей миозина наблюдается изме- нение Са2+-чувствительности миофиламенты Спе- цифичность сердечного THI для определения мио- кардиального поражения может быть адже выше, чем сердечного ТнТ [55]. Повышение уровни дечного THI наблюдается при поражении миокарда и отсутствует у пациентов с острым или хрониче- ским поражением скелетных мыши [30]. Сердеч- ный ТнТ, хотя и является чувствительном марке- ром миокардиального некроза, проявля τ меньшую специфичность [56 ]. В нашей лаборатории в течение ряда лет изу- 2 0 3 ФЕДОРК.ОВА CP. M., СИДОРИК Л. Л чается возможная роль изменения сократительных белков миокарда в развитии дилятацнониой карди- омяопатгаї (ДКМП) — тяжелой сердечной патоло- гии неясной этиологии, характеризующейся расши- рением левого желудочка, гибелью кардиомиоци- TOII и фиброзом миокарда. Из всех известных на сегодня кардиомиопатий ДКМП распространена наиболее широко. Болезнь чаще всего поражает лиц мужского пола в трудоспособном возрасте (2(1—50 лет). В 75 % случаев болезнь, приводит к смерти в течение 5 лет [58 ]. Предполагается, что ДКМІІ может быть следствием ряда причин — как на уровне «поломок» генома, так и белков миофиб- риллы. Факты, накопленные в последнее время, бесспорно свидетельствуют в пользу участия ау'гоиммуиных процессов в развитии данной пато- логии, Согласно последней классификации ВОЗ, одной из причин возникновения ДКМП являются иммунные нарушения [72]. Наличие аутоантител к сердечному миозину и актину при ДКМП на сегод- ня не вызывает сомнения [61—63]. Нами также установлено, что в отличие от ГКМП, при которой наблюдаются мутации в гене a - TM и, как следст- вие;, повышается уровень анти-а-ТМ-антител, в сыворотках крови больных ДКМП циркулирующих аутоантител к α-ТМ практически не обнаружено. Это может быть результатом отсутствия сущест- венных структурных изменений α-ТМ при ДКМП, способных приводить к изменению его иммуноген- HOCTEL [ 6 4 \|. На сегодня не выявлено никаких мутаций в гене α-ТМ при ДКМП. Тропомиозин — чрезвычай- но консервативный белок, его структура и последо- вательность аминокислотных остатков в полипеп- тииных цепях мало чем отличаются друг от друга у мидов, филогенетически далеко отстоящих друг от друга. Вероятнее всего, rFM не является ми- шенью для аутоиммунной агрессии при дилятации. Это косвенно подтверждается практически полным отсутствием в литературе данных относительно наличия циркулирующих аутоантител к TM при сердечно-сосудистых патологиях. Имеются публи- кации по обнаружению аутоантител к данному белку при острой ревматоидной лихорадке [65 ]. Но вопрос о роли TM в развитии данного заболевания остается открытым, так как аминокислотная после- довательность и α-спиральная структура белка МБ клеточной стенки стрептококка имеет высокую го- мологию с TM и миозином, К тому же авторы [66 ] недавно обнаружили множественные эпитопы у антител к Мб белку, перекрестно реагирующие и с TM, :и с миозином миокарда. Что происходит с белками Т\|ЮПОНИНОВОГО ком- плексі при ДКМП, еще предстоит выяснить. При миокардитах повышается уровень сердечного THI в сыворотке крови, причем THI является в данном случае лучшим маркером миокардиального пора- жения, чем креатин-киназа [52 ]. Повышение уров- ня THI наблюдается в течение первого месяца с момента развития миокардита. Учитывая, что мио- кардиты часто трансформируются в ДКМП [68], можно предположить, что изменения регуляторных белков сократительного аппарата миокарда играют не последнюю роль в развитии ДКМП. Имеются данные о наличии в сыворотках крови больных высоких уровней сердечного ТнТ [69 ]. Повышение концентрации этого белка в крови у пациентов с ДКГІМ свидетельствует о миоцитарном поражении. Малейшие нарушения в структуре и функпиониро- вании тропонинового комплекса могут привести к серьезным последствиям в работе миофибриллы и миокарда в целом. Исследование этих белков и выяснение их роли в развитии ДКМП может про- лить свет на вопрос о возникновения этой патоло- гии и облегчить поиск антигенов-мишеней при данном заболевании. Это может служить наряду с дальнейшим углубленным изучением миозина как аутоантигена при развитии ДКМП хорошей базой для разработки диагностикума ранней стадии ука- панной патологии, а также для поиска новых под- ходов в ее лечении. О. М. Федоркова, Л. Л. Сидорик Структурно-функціональні зміни тропо міозин-гро поніноиого комплексу регуляторних білків кардіоміоциту при розвитку серцевих патологій Резюме Зроблено огляд літературних та отриманих авторами даних відносно можливої ролі комплексу регуляпюрних білків міо- фібрили кардіоміоциту (тропоміозину та тропонінів) при розвитку серцевих патологій. Розглянуто значения тропоміо- зину та тропонінів у патогенезі дилятаційної кардіоміопатп. О. М. Fedorkova, L. L. Sidorik Structural and functional modification of the regulatory tropomyosin- troponin protein complex of cardiac myofilaments during heart diseases development Summary The review summaries literature and authors data about the role of tropomyosin and troponin complex from cardiac myofilaments during heart diseases development. The role of tropomyosin arui troponins in dilated cardiomyopathy pathogenesis ж discussed. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Farah С. S., Reinach F. С. The troponin complex and regulation of muscle contraction / / FASEB J — 1 9 9 5 —9.— P. 755—767. 2. Иванов И. И., Коровкин Б. Φ., Пинаев Г. II. Мышечное сокращение.—M.: Медицина, 1977.—344 с. 20fi ИЗМЕНЕНИЯ ТРОПОМИОЗИН-ТРОПОНИНОВОГО КОМПЛЕКСА БЕЛКОВ X Pcrah С. H., Miyomoto С. A., Ramos С. H 1., Silva С. R., Qaaggw R. В., Fujimori К, Smillie; L. В., Reirtach F. С. Stnictijial and regulatory functions of the NII 2 - and COOH- t;rmlnal regions of sceletal muscle troponin I / / J . Biol. Cl iem.—1994.—269.—P. 5 2 3 0 - 5240. <1. Rethimsamy R., Muthuchamy M., Hewett T., Boivin G., Walska B. M., Evans C., SOICTO R. /., Weisorek D. F. Molecular and physiological effects of «-tropomyosin ablation i:i the mouse / / Circ. R e s . — 1 9 9 8 . — 8 2 , - P . 116—123. S. Betterige D. R., Lehrer S. S. Two conformational states of cliJansyl-cystin-labeled rabbit cardiac tropomyosin / / J . Мої. It ioK—1983.—167.—P. 481—496. <>. Muthuchamy M., Pajak L·, Howies P., .Ooetschman T., Wieczorec D. F. Developmenial analysis of fopomyosln gene expression in embryonic stem cells and mouse embryones / / Мої. Cell Biol.— 1993 .—13.—P. 3311—3323 7. Ebashi S., Kaiama A. J. H Biochemistry.—1965.—58.— P. 107. Д. Greaser M. L1 Gergely J . Reconstitution of troponin activity from ilhree protein components; / / J . Biol. Chem.—1971.— 246 .—P. 4226—4233. '!. Greaser M. L., Gergely J . Purification and properties of the components from troponin Il J . Biol. Chem.—1973.—248.— 1". 2125—2133. 10. Пермяков Ε. А. Парвальбумин: и родственные кальций- связывсющие белки.—M.: Наука , 1985.—192 с. 1] . Potter J., Gergely / . The calcium and magnesium sites on troponin and Uieir role in the regulation of myofibrillar adenosine triphosphate / / J . Biol. Chem.—1975;—250.— ϊ ' . 462i .—4633. 12. Sctuslwr Κ. A.. Rao S. T., Pylaska D. Refined structure of chiken iiceletal muscle troponin C in the two-calcium state at 2 A resolution / / J . Biol. Chem.—1988 .—263 .—P. 1628—1647. 13. Jofinson J . D.. Potter J . D. Detection of two classes of Cu -binding sites in troponin C with circular dichroism and tyrosine: fluorescence / / J . Biol. Chem.—1978 .—253 .— P. 3775—3777- 14. Potter J. D., Jonson J. D., Mamlel F. Calcium binding poteins : relationship of binding, structure, conformation and biological functions / I Calcium binding proteins and calcium function.—New York: North-Holland, 1977.—P. 239—250. 15. Malnie B., Reinaeh F. C. Assembly of functional sceletal muscle troponin complex in E. eoli Il Eur. J. Biochem.— 1994.—222 —P. 49—54. 16. TvJbot A., Hondes R. S. Synthetic studies on the inhibitory region of rabbit iicelelal troponin I / / J . Biol. Chem.—1981,— 256.—P. 2798—2802. 1'. Murphy A. M-, JUiwrence /., Sims H. F., Strauss A. W. Molecular cloning of rat cardiac troponin 1 isoForms expression in developing rat heart / / B iochemis t ry—1991 .—30 .— P. 707- -712. 18. Zang R Zfuio ./'., Madvetw A., Potter J . D. Cardiac troponin I phosphorylation increases the rate of cardiac muscle relaxa- tion 11 Circ. Res .—1995 .—76 .—P. 1028—1(335. 19. Johnson J. D., Charlton S. C , Potter J . D A fluorescence sli pped flow analysis of Ca 2 + exchange with Iroponin C / / J . Iiiol. Chem.—1979.—254,—P. 3497—3502. 20. Robertson S. P., Johnson J . D. Potter J. D. The time-course of C a " + exchange with calmodulin, troponin, parvalbumin and myosin in response of transient increases in C a * + / / Biophys. J .—1981 .—34 .—P. 559—569. 21. Johnson J . D., Nakkula R. J 1 Vasulka C., Smillie L B. Modulavion of Cii 2 + exchange with the Ca 2 +-Speciflc regulatory sites of troponin C / / J . Biol . Chem. — 1994 .—269 .— P. 8919—8923. 22. Mtswrd L, Logeast D., Taviaux S'., Diriong S., Mereadier J.-J., Samson F. Human cardiac troponin I: cloning and expression of new isoforms in the normal and failing heart / / Circ. Res .—1995 .—76.—P. 687—692. 23. Greig A., Hirsehberg Y., Anderson A. W., Hainsworth C., Malouf N. N., Oakeley A. E., Kay В. K. Molecular basis of cardiac troponin T lsoform heterogeneity in rabbit heart / / Circ. Res .—1994 .—74 ,—P. 41—47. 24. Hunkeler N. M., Kullman J., Murphy A. M. Troponin I isoforms expression in human heart / / Circ. Res.—1991.— 69.—P. 1409—1414. 25. Gulati J., Scorditis S., Babu A. Effecls of troponin C on the cooperativity in Ca2 +-activation of cardiac muscle / / FEBS Lett .—1988.—236.—P. 441—444. 26. Blanchard E. M., Jizuka JC1 Christe M., Conner D. A., Geisterfer-Lowrance A., Schoe F. J., Maughan D. W., Seid- man C. E., Seidman L J . Targeted ablation of the murine «-tropomyosin gene / / Circ. Res —1997 —81.— P 1005. 27. MacLeod A. R., Gooding C. Human α-'ΓΜ gene expression in muscle and nonmuscle tissue / / Мої. and Cell. Biol.—1998.— 8.—P. 433—440. 28. Saba Z., Nasar R., Ungerleider R. M., Oakey A. E.. Anderson A. W. Cardiac troponin T isoform expression correlates with pathophysiological descriptors in patients who underwent cor relative surgery for congenital heart disease / / Circulation.— 1996.—94,—P. 472—476. 29. Lindhl B., Venge P., Wallentin L Relation between troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease / / Circulation.—1996 —93.—P. 1651 — 1657. 30. Galvani M., Ottani F., Ferrini D., Ladenson J. H-, Destro A., Baeeos D., Rustieali F., J a f f e A. S. Prognostic influence of elevated values of cardiac troponin I in patients with unstable angina Il Circulation.—1997.—95.—P. 2053—205° . 31. Antman E. M,, Tanasijevic M. J., Thcmpson B. Cardiac- specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes / / New Engl. J Med.—1996.—335.—P. 1342—1349. 32. Jin J . -P., Huang Q -Q., Yeh H., Un J . C. Complete nucleotide sequence and structural organization of rat cardiac troponin T gene / / J . Biol. Chem.—1992 ,—227.—P. 1269—1276. 33. Thierfelder L·, Watkins H., MaeRae C. «-Tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic car- diomyopathy: a disease of sarcomere / / Cell .—1994.—77.— P. 701—712. 34. Watkins H., McKenna W. J., Thietfelder L, Suk H. J , Aiuin R., Donoghue A., Spirito P., Matsumori A., Moravec C. S., Siedman J. G., Seidman C. Mutations in the genes for cardiac troponin T and α-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy / / New Erigl. J . Med.—1995 .—332,—P. 1058—1063. 35. Solomon S., Wolf S., Watkins H. et al. Lett ventricular hypertrophy and morphology in familial hypertrophic car diomyopathy associated with mutations of the beta-myosin heavy chain gene / / J . Amer. CoU. Cardiol.—1993.—22 — P. 498—505. 36. Marian A. J., Zhao G., Seta Y., Roberts R., Yu Q. E ; session of a mutant (Arg92Gln) human cardiac troponin T 1 known cause hypertrophic cardiomyopathy, impairs adult cardiac myocyte contractility / / Circ. Res .—1997.—84.—P. 7 6 - 85. 37. Forissier J . -F., Carrier L, Farza H. Codon 102 of the cardiac troponin T gene is a putative hot spot for mutations in familial hypertrophic cardiomyopathy / / Circulation.—1996.—94.— P. 3069—3073. 38. Yamauchi-Takihara K, Nakajima-Taniguchi Ch., Matsui H., Fuijio Y., Kunisada JC, Nagata S., Kishimoto. Clinical im- plications of hypertrophic cardiomyopathy associated with mutation in the α-tropomyosin gene I l Heart .—1996.—76.— P. 63—65. 205 ФЕДОРКОВА О. Μ-, СИДОРИК л. л 39. Gulati J., Akella A., Nikolic S., Starc V., Siri F. Shifts in contractile regulatory protein subunits troponin T and troponin I in cardiac hypertrophy / / Biiochem. and Biophys. Res. Communs.-1994.—202.—P. 384—390. 40. Aionozana L, Christerson R H. The case for cardiac troponin T: marker for effective risk stratification of patients with acute cardiac lshemia / / Clin. Chem—1996.—42.---P. 803— 808. 41. Brodgan G. X., Friedman S., McCuskey et al. Evaluation of a new rapid quantitative immunoassay for serum myoglobin versus CK-MB for ruling out acute myocardial infarction in the emergency department / / Ann. Emerg. Med.—1994.—24.— P. 665—671. 42. Gibber W. B., Runyon J. P., Levy R. S. et al. A rapid diagnostic and treatment center for patients with chest pain in the emergency department Il Ann. Emerg, .Med.—1995.— 25.—P. 1—8. 43. Lott L A , Stang J. M. Differential diagnosis of patients with abnormal serum creatine kinase isoenzymes I I Clin. Lab. Med.— 1.989.-9. —P. 627—642. 44. Apple A. F. Acute myocardial infarction and coronary reper- fusion. Serum cardiac markers for the 90's Il Amer. J . Clin. Pathol.- - 1 9 9 2 . - 9 7 . — P . 217 —226. 45. Wsrf F. V. Cardiac troponins in acute coronary syndromes / / New Ecgl. I. Med.—1996.—335.—P. 1388—1389. 46. Wu A, H. Cardiac troponin T: bichemical, analytical and clinical aspects Il J . Clin. Immunoassay.—1994.—17.— P. 45—48. 47. Ohman E. M., Armstrong P. W., Ckristerson R. H'. Cardiac troponin T levels for risk s.trit fication In acute myocardial ishemia / / New Engl . J Med.—1996.—335.—P. 1333—1341. 48. Katus I f . A., Remppis A., .Uioser S., Hallermeier K., Schef- ford T., ICiibler W. Emsyme linked immunoassay of cardiac troponin T for deletion of acute myocardial infarction in patients / / J. Мої. Cell Cardiol.—1989.—21.—P. 1349— 1353. 49. Lipshukz S. E., Rifai N., Sallcm S. E., Lipsitz S. R., Dalton V- Sacks D, B., Ottlinger M. E.. Predictive value of myocardial injury U Circulation.—1997 —96.—P. 2641—2648. 50. Zimmemumn R., Baki S., Dengler T. J., Ring G. H., Remppis A., Large R., Hagl S., Kubler H''., Katus H A. Troponin T rslease after heart transplantation / / Brit. Heart J .—1993.— <59.—P. 395—398. 5]. Lkchler M. S., Thygezen JC, Ravkilde J., Heickendorf L Applicability of cardiac troponins T and I IFor early risk stratification in unstable coronary artery disease / / Circula- tion.—! 9 9 7 . - 9 6 , — P. 2578—2585. 52. Smith S. C., Laderson J. H., Mason J. W., Jaffe A, S. Elevation off cardiac troponin I associated with myocarditis / / Circulation.—1997.—95.—P. 163—168. 53. VcnEyk J. E., Powers F., Law W., Larue C., Hodges R. S., Sciaro R. J. Breakdown and release of myofilament proteins during ishemia and ishemia/reperFusion in ral hearts I / Circ. Res.—1998.—82.—P. 2 6 1 - 271. 54. Crao W. D., Atw D., Lui Y., Perez N. G., Myrphy A. M., Marban E. Role of troponin I proteolysis in the pathogenesis of sftinned myocardium / / Circ. Res.—1997.—80.—P. 393— 399. Si·. Ihflerg M., Tahtala R., Hariwmn M. et al- Cardiac troponins in severe rhabdomyolysis / / Clin. Chem.—1996.—42.— P. 1120—1121, letter. 56. Li D., Keffer J., Corry K et aL Nonspecific elevation of troponin T levels iin patients with chronic renal failure I l Clin. Biocheni —1995 —28.—P 474—477. 57. Siegel A. /., ShoiarM., YarigJ., Dhanak E., Levandrovski K. B. Elevated serum cardiac markers in asymptomatic marathon runners after competition / / Cardiology.—1997.—88.— P. 487—491. 58. Durand J.-B., Bachinski L. L., Bieling L C. Localization of a gene responsible for dilated cardiomyopathy to chromosome lq32 / / Circulation.—1995.—92,—P. 3387—3389. 59. Limas C. /., Goldenberg I. F., Limas C. Autoantibodies against /5-adrenoreceptors in human idiopathic dilated car- diomyopathy Il Circ. Res.—1989.—64,—P. 97—103. 60. Latif N., Baker C. S., Dunn M-J., Rose M. L, Brady P., Yacoub M. N. frequency and specificity of anrtheart antibodies in patients with dilated cardiomyopathy detected using SDS- PAGE and Western bloting Il J . Amer. Coll. Cardiol.— 1993.—22.—P. 1378. 61. Caforio A. L P., Goldman J. H., Baig M. K., Haven A. J., Libera L D., Keeling P. J., McKenna W. J. Cardiac autoan- tibodies in dilated cardiomyopathy become undetectable with disease progression / / Heart.—1997.—77.—P 62—6?. 62. Caforio A. L P., Grazzini M., Manri J. M., Keeling P. /., Bottazzo G. F., McKenna W. J. Identification of the a- and ^-myosin heavy chain isoforms as major autoantibodies in dilated cardiomyopathy / / Circ—1992,—85 -P . 1734— 1742. 63. Sidorik L L, Rodnin Ν. V., Bobyk V. L, Ryabenko D V Veberov A. V., Tkachenko T. Yu., Matsuka G. Kh. Investiga- tion of autoantibodies directed against tissue-specific myocar- dial antigens in dilated cardiomyopathy Il Биополимеры и клетка,—1995,—11,— С. 81—86. 64. Сидорик Л. Л., Федоркова О. M., Koeeня Т. В. Бобык В. И., Роднин Н. В., Мацука Г. X. Структурно функцио- нальное изучение тропомиозина миокарда как аутоан- тигена при дилятационной кардиомиопагии / / Биополи- меры и клетка. —1998.—14,—С. 203 —209 65. Khantm А. К, Nomura Y., Fischetti V. Α., Zcu'riskie J. В. Antibodies in the sera of acute rheumatic fever patients bind to human cardiac tropomyosin / / J. Autoim.—1997.—10.— P. 99—106. 66. Sargent J. S., Beachy E. H., Corbett C. E., Dale J. B. Sequence of protective epitops of streptococcal M protein shared cardiac sarcolemmal membranes / / J . Immunol.— 1987.—139.—P. 1285—1290. 67. Solaro J. R., Rarick Η. M. Troponin and tropomyosin. Proteins, that switch on and tune in the activity of cardiac myophilaments / / Circ. Res.—1998.—83.—P. 471—480. 68. Моисеев В. С. Кардиомиопатии и миокардиты / / Кардио- логия.—1996.—36.—С. 74—85. 69. Sato Y., KataokaK, Matsumori A., Sasayanui S., Yamada T Ito H., Takatsu Y. Measuring serum aminoterminal peptide type III procollagen, 7S domain type IV collagen, and cardiac troponin T in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy ancl secondary cardiomyopathy / / Heart.—199?.—78.— P. 505—508. 70. Humphrys J. E., Cummins P. Regulatory proteins of the myocardium atriar and adult bovine and human heart 11 J. Мої. Cell Cardiol.—1984.—16.—P. 643—657. 71. Tobacman L S. Thin filament-mediated regulation of cardiac contraction / / Annu. Rev. Physiol.—1996.—58.—P. 447— 481. 72. Richardson P., McKenna W., Bristow W., MaisehB., Mautner B., O'Connell J., Olsen E., Thiene G. Report of the 1995 World Heallh Organization/Int. Soc. and Fed. of Cardiol. Task Force of the definition and classification of cardiomyopathies / / Circulation.—1996.—93.—P. 841—842. УДК 577.152 Поступила в редакцию 12.05.99 2 0 f i

Структурно-функциональные изменения тропомиозин-тропонинового комплекса регуляторных белков кардиомиоцита при развитии сердечных патологий

Institution

Ähnliche Einträge