Фенотипи Drosophila melanogaster, зумовлені порушеннями функціонування дистрофіну та дистроглікану
Основні компоненти дистрофін-глікопротеїнового комплексу – дистрофін і дистроглікан – необхідні для нормальної життєдіяльності D. melanogaster упродовж усього онтогенезу. Мутації в генах цих білків спричиняють різні фенотипи, серед проявів яких є ознаки, характерні для м’язової дистрофії людини. К...
Gespeichert in:
| Datum: | 2011 |
|---|---|
| Hauptverfasser: | , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainian |
| Veröffentlicht: |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
2011
|
| Schriftenreihe: | Вiopolymers and Cell |
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/156370 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Фенотипи Drosophila melanogaster, зумовлені порушеннями функціонування дистрофіну та дистроглікану / В.М. Рішко, Н.Я. Голуб, Я.І. Черник // Вiopolymers and Cell. — 2011. — Т. 27, № 6. — С. 423-431. — Бібліогр.: 48 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-156370 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1563702019-06-19T01:27:34Z Фенотипи Drosophila melanogaster, зумовлені порушеннями функціонування дистрофіну та дистроглікану Рішко, В.М. Голуб, Н.Я. Черник, Я.І. Reviews Основні компоненти дистрофін-глікопротеїнового комплексу – дистрофін і дистроглікан – необхідні для нормальної життєдіяльності D. melanogaster упродовж усього онтогенезу. Мутації в генах цих білків спричиняють різні фенотипи, серед проявів яких є ознаки, характерні для м’язової дистрофії людини. Крім того, описано низку відмінних фенотипів, вивчення яких проливає світло на розуміння перебігу різних патологій, дає змогу виявляти нові компоненти у складі дистрофін-глікопротеїнового комплексу та нові регуляторні білки, що впливають на функціонування цього комплексу. Таким чином, на основі генетичного об’єкта D. melanogaster створено хорошу модельну систему для вивчення міопатій людини. Ключові слова: Drosophila melanogaster, дистрофін-глікопротеїновий комплекс, м’язові дистрофії, експресія дистрофіну (дистроглікану). Dystrophin and dystroglycan, the main components of the dystrophin-glycoprotein complex, are essential for normal vital activity of the D. melanogaster during ontogenesis. Mutationsin the genes, which encode these proteins, cause different phenotypes, among manifestations of which we noticed characterssimilarto those observed at human muscular dystrophy. Furthermore, several other phenotypes have beendescribed; their study will shed light on our understanding the development of different pathologies. In addition, it gives an opportunity to reveal new components of the dystrophin-glycoprotein complex as well as new regulatory proteins, which influence the functions of this complex. Thus, based on the D. melanogaster, an appropriate model has been developed to study human myopathies. Keywords: Drosophila melanogaster, Dystrophin-Glycoprotein complex, muscular dystrophies, dystrophin (dystroglycan) expression. Основные компоненты дистрофин-гликопротеинового комплекса – дистрофин и дистрогликан – необходимы для нормальной жзнедеятельности D. melanogaster на протяжении всего онтогенеза. Мутации в генах этих белков вызывают разные фенотипы, среди проявлений которых встречаются признаки, характерные для мышечной дистрофии человека. Кроме того, описаны некоторые другие фенотипы, изучение которых проливает свет на понимание течения разных патологий, дает возможность выявить новые компоненты в составе дистрофин-гликопротеинового комплекса и новые регуляторные белки, влияющие на функционирование этого комплекса. Таким образом, на основе генетического объекта D. melanogaster создана хорошая модельная система для изучения миопатий человека. Ключевые слова: Drosophila melanogaster, дистрофин-гликопротеиновый комплекс, мышечные дистрофии, экспрессия дистрофина (дистрогликакна). 2011 Article Фенотипи Drosophila melanogaster, зумовлені порушеннями функціонування дистрофіну та дистроглікану / В.М. Рішко, Н.Я. Голуб, Я.І. Черник // Вiopolymers and Cell. — 2011. — Т. 27, № 6. — С. 423-431. — Бібліогр.: 48 назв. — укр. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.000112 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/156370 595.773.4:575'113'224.4:591.139 uk Вiopolymers and Cell Інститут молекулярної біології і генетики НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Ukrainian |
| topic |
Reviews Reviews |
| spellingShingle |
Reviews Reviews Рішко, В.М. Голуб, Н.Я. Черник, Я.І. Фенотипи Drosophila melanogaster, зумовлені порушеннями функціонування дистрофіну та дистроглікану Вiopolymers and Cell |
| description |
Основні компоненти дистрофін-глікопротеїнового комплексу – дистрофін і дистроглікан – необхідні
для нормальної життєдіяльності D. melanogaster упродовж усього онтогенезу. Мутації в генах цих
білків спричиняють різні фенотипи, серед проявів яких є ознаки, характерні для м’язової дистрофії людини. Крім того, описано низку відмінних фенотипів, вивчення яких проливає світло на розуміння перебігу різних патологій, дає змогу виявляти нові компоненти у складі дистрофін-глікопротеїнового
комплексу та нові регуляторні білки, що впливають на функціонування цього комплексу. Таким чином,
на основі генетичного об’єкта D. melanogaster створено хорошу модельну систему для вивчення міопатій людини.
Ключові слова: Drosophila melanogaster, дистрофін-глікопротеїновий комплекс, м’язові дистрофії,
експресія дистрофіну (дистроглікану). |
| format |
Article |
| author |
Рішко, В.М. Голуб, Н.Я. Черник, Я.І. |
| author_facet |
Рішко, В.М. Голуб, Н.Я. Черник, Я.І. |
| author_sort |
Рішко, В.М. |
| title |
Фенотипи Drosophila melanogaster, зумовлені порушеннями функціонування дистрофіну та дистроглікану |
| title_short |
Фенотипи Drosophila melanogaster, зумовлені порушеннями функціонування дистрофіну та дистроглікану |
| title_full |
Фенотипи Drosophila melanogaster, зумовлені порушеннями функціонування дистрофіну та дистроглікану |
| title_fullStr |
Фенотипи Drosophila melanogaster, зумовлені порушеннями функціонування дистрофіну та дистроглікану |
| title_full_unstemmed |
Фенотипи Drosophila melanogaster, зумовлені порушеннями функціонування дистрофіну та дистроглікану |
| title_sort |
фенотипи drosophila melanogaster, зумовлені порушеннями функціонування дистрофіну та дистроглікану |
| publisher |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України |
| publishDate |
2011 |
| topic_facet |
Reviews |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/156370 |
| citation_txt |
Фенотипи Drosophila melanogaster, зумовлені порушеннями функціонування дистрофіну та дистроглікану / В.М. Рішко, Н.Я. Голуб, Я.І. Черник // Вiopolymers and Cell. — 2011. — Т. 27, № 6. — С. 423-431. — Бібліогр.: 48 назв. — укр. |
| series |
Вiopolymers and Cell |
| work_keys_str_mv |
AT ríškovm fenotipidrosophilamelanogasterzumovleníporušennâmifunkcíonuvannâdistrofínutadistroglíkanu AT golubnâ fenotipidrosophilamelanogasterzumovleníporušennâmifunkcíonuvannâdistrofínutadistroglíkanu AT černikâí fenotipidrosophilamelanogasterzumovleníporušennâmifunkcíonuvannâdistrofínutadistroglíkanu |
| first_indexed |
2025-07-14T08:46:54Z |
| last_indexed |
2025-07-14T08:46:54Z |
| _version_ |
1837611420588441600 |
| fulltext |
REVIEWS
Фе но ти пи Drosophila melanogaster, зу мов лені
по ру шен ня ми функціону ван ня дис трофіну та
дис трогліка ну
В. М. Рішко, Н. Я. Го луб, Я. І. Чер ник
Львівський національ ний універ си тет імені Івана Фран ка
Вул. Гру ше всько го, 4, Львів, Украї на, 79005
valentyna.rishko@gmail.com
Основні ком по нен ти дис трофін-глікоп ро теї но во го ком плек су – дис трофін і дис троглікан – не обхідні
для нор маль ної життєдіяль ності D. melanogaster упро довж усьо го онто ге не зу. Му тації в ге нах цих
білків спри чи ня ють різні фе но ти пи, се ред про явів яких є озна ки, ха рак терні для м’я зо вої дис трофії лю -
ди ни. Крім того, опи са но низ ку відмінних фе но типів, вив чен ня яких про ли ває світло на ро зуміння пе -
ребігу різних па то логій, дає змо гу ви яв ля ти нові ком по нен ти у складі дис трофін-глікоп ро теї но во го
ком плек су та нові ре гу ля торні білки, що впли ва ють на функціону ван ня цьо го ком плек су. Та ким чи ном,
на основі ге не тич но го об’єкта D. melanogaster ство ре но хо ро шу мо дель ну сис те му для вив чен ня міопа-
тій лю ди ни.
Клю чові сло ва: Drosophila melanogaster, дис трофін-глікоп ро теї но вий ком плекс, м’я зові дис трофії,
експресія дис трофіну (дис троглікану).
Зах во рю ван ня лю ди ни, спри чи нені по ру шен ня -
ми функціону ван ня дис трофіну та дис трогліка-
ну. На сьо годні відомо по над 30 спад ко вих за хво-
рю вань під за галь ною на звою м’я зові дис трофії [1].
Ці хво ро би ма ють спільні озна ки де ге не рації ске-
летних м’язів, кардіоміопатії, зни же ної три ва лості
жит тя, а при де я ких фор мах дис трофій відбу вається
по ру шен ня роз вит ку моз ку та зо ро во го апа ра ту.
Най важ чим пе ребігом ха рак те ри зується м’я зо -
ва дис трофія Дю шен на (МДД). МДД ви ни кає в ре -
зуль таті відсут ності всьо го або час ти ни білка дист-
рофіну, тоді як її лег ша фор ма, м’я зо ва дис трофія
Беккера (МДБ), об умов ле на зни же ною кількістю ди-
строфіну або експресією час тко во функціональ но -
го білка [1]. За відсут ності дис трофіну дис тро-
фін-глікоп ро теї но вий ком плекс (ДГК) білків дес та-
білізується [2]. Відповідно втра чається за хис на та
сиг наль на роль ДГК, яка по ля гає у зв’яз ку сар ко ле -
ми з внутрішнім ак ти но вим ци тос ке ле том та пе ре-
да чею сиг налів з по заклітин но го про сто ру всере ди -
ну кліти ни [3–5]. Нез ва жа ю чи на те, що при МДД
ура жа ють ся у пер шу чер гу ске летні м’я зи, біль-
шість хво рих час то по ми рає у ран ньо му віці від сер-
це вої та ди халь ної не дос тат ності. У пацієнтів з МДД
і МДБ по ру шується та кож фунціону ван ня го лов но -
го моз ку [3].
При чи ною ви ник нен ня МДД і МДБ є му тації у
на йбільшо му гені лю ди ни, гені дис трофіну (Dys),
іден тифіко ва но му у 1987 р. [6]. Розмір цьо го ге на
X-хро мо со ми ста но вить близь ко 2400 тис. п. н. ге -
ном ної ДНК лю ди ни і містить він 79 ек зонів. Йо го
транс крипт ве ли чи ною 14 тис. п. н. ко дує білок з мо-
ле ку ляр ною ма сою 427 кДа [5, 7, 8]. Експресія по-
вно розмірно го транс крип та (Dp427) кон тро люється
423
ISSN 0233–7657. Biopolymers and Cell. 2011. Vol. 27. N 6. P. 423–431
Institute of Molecular Biology and Genetics, NAS of Ukraine, 2011
трьо ма різни ми про мо то ра ми, що ініціюють транс-
крипцію в мозку, м’я зах і кліти нах Пуркіньє [7, 9].
Ко роткі ізо фор ми Dp71, Dp116, Dp140 і Dp260
транс кри бу ють ся з чо тирь ох внутрішніх про мо -
торів. Dp71 експре сується у моз ку, ле ге нях,
печінці, ни рках; інші три ізо фор ми – пе ре важ но в
цен тральній та пе ри ферійній не рвовій сис темі [7].
Се ред му тацій ге на дис трофіну, які при зво дять
до МДД і МДБ, є як ве ликі де леції, так і ве ликі ду-
плікації нук ле о тид них по слідов нос тей, а та кож точ-
кові му тації [8].
Не опи са но дис трофій, спри чи не них му таціями
у гені дис трогліка ну (Dg). Білок дис троглікан віді-
грає важ ли ву роль не ли ше у функціону ванні м’я-
зів, але й не рво вої сис те ми, у сиг нальній транс дук-
ції. Внаслідок по сттран сляційної мо дифікації він
за знає розділен ня на дві окремі суб оди ниці – α і β.
Для ми шей по ка за но, що за відсут ності α-дист-
рогліка ну по ру шується Са2+-за леж ний ре ге не ра-
ційний про цес у міофібри лах. Втра та дис трогліка -
ну у ми шей ве де до їхньої смер тності ще на стадії
ембріона [10]. Цим по яс нюється відсутність у ми-
шей міопатій, зу мов ле них му таціями у гені Dg. Про-
те як що функціону ван ня дис трогліка ну вибірко во
по ру шується уже в зрілих м’я зо вих во лок нах, то це
при зво дить до не стабільності і де ге не рації м’язів
[7]. Оче вид но, у лю ди ни цей білок є на стільки важ -
ли вим, що йо го відсутність не сумісна з жит тям.
Гіпо гліко зи лю ван ня α-дис трогліка ну, при чи -
ною яко го є му тації в ге нах, що ко ду ють гліко зил -
тран сфе ра зи, вик ли кає роз ви ток дис трогліка но па-
тій [11]. Се ред та ких за хво рю вань – м’я зо во-зо ро-
моз ко ве за хво рю ван ня (Muscle eye brain, MEB),
син дром Вол кер-Вар бур га (WWS), кон геніталь на
м’я зо ва дис трофія Фу ку я ма, кон генітальні дист-
рофії 1С та 1D [12]. Фе но ти по во такі по ру шен ня
ви яв ля ють ся у м’я зовій слаб кості та ано маліях у
фор му ванні і функціону ванні го лов но го моз ку і зо -
ро во го апа ра ту.
Оскільки вив чен ня ме ханізмів роз вит ку м’я зо -
вих дис трофій у лю ди ни усклад не не че рез на яв-
ність ба га то ком по нен тно го ДГК та ве ли кої кілько-
сті ізо форм дис трофіну, на сьо годні для цьо го ви -
ко рис то ву ють тва ринні мо делі.
Мо дельні об’єкти в досліджен нях м’я зо вих
дис трофій. Се ред пред став ників ссавців досліджу -
ють ми шей та со бак. Най шир ше ви ко рис то ву ють
мо дель миші з точ ко вою му тацією в гені дис тро-
фіну (mdx-мо дель). Нек роз м’язів по чи нається при-
близ но на 3–4-й тиж день жит тя, про те осо би ни при-
род но оду жу ють унaслідок м’я зо вої ре ге не рації [4,
7, 13, 14]. Най подібніший до МДД фе но тип ма ють
миші з од но час но відсутніми дис трофіном та утро-
фіном, оче вид ним па ра ло гом дис трофіну, який у
хре бет них здебільшо го ло калізо ва ний в не й ром ’я -
зо вих з’єднан нях [7, 10, 15]. Іншою ціка вою мо дел -
лю дис трофії Дю шен на є со ба ка по ро ди зо ло тис тий
рет ри вер. Де ге не рація м’язів по чи нається у двомі-
сяч но му віці осо бин і швид ко про гре сує, ха рак тер -
ною є вко ро че на три валість жит тя. Рет ри вер – кра -
ща мо дель для вив чен ня міопатій, ніж миші, ос-
кільки має на й подібніший з лю ди ною про яв за хво -
рю ван ня. Про те мінли вий фе но тип і не прос те утри -
ман ня роб лять цих со бак важ ким об’єктом для до-
сліджен ня [7, 13, 16]. Останнім ча сом че рез ево -
люційну кон сер ва тивність ДГК [4] все більше за -
сто со ву ють і інші мо делі для вив чен ня дис трофій,
се ред яких Сaenorabditis elegans, Danio rerio, D. me-
lanogaster. У С. elegans відсутність орто ло га дист-
рофіну DYS-1 не вик ли кає м’я зо вої де ге не рації, а
спри чи няє гіпе рак тивність че рез відхи лен ня у хо-
ліне ргічній пе ре дачі сиг налів [7, 17, 18]. По ряд з
тим, од но час на відсутність DYS-1 і міоген но го фак-
то ра ре гу ляції MyoD вик ли кає по ру шен ня ло ко мо -
тор ної ак тив ності та про гре су ю чої м’я зо вої де ге не -
рації [7]. Важ ли вою мо дел лю є та кож zebrafish, що
має орто ло ги дис трофіну, дис трогліка ну та сар -
когліка ну [19]. Му тації в гені-орто лозі дис трофіну
sapje спри чи ня ють по я ву фе но ти пу, подібно го до
м’я зо вих дис трофій лю ди ни. Пе ребіг цієї па то логї є
важ чим, аніж у миші (mdx) без білка дис трофіну.
Оче вид но, у zebrafish, як і у лю ди ни, відсутні та кий
по туж ний ме ханізм ре ге не рації м’язів і ком пен са -
тор ний рівень утрофіну, як у ми шей. Му тан ти за ге -
ном Dg у zebrafish ха рак те ри зу ють ся не ре гу ляр ним
роз та шу ван ням сар ко мер них білків, не обхідних
для ско ро чен ня м’язів. Такі му тан ти мо жуть слу гу -
ва ти мо дел лю для вив чен ня кон геніталь них м’я зо -
вих дис трофій [19].
Чо му D. melanogaster при дат на для вив чен ня
міопатій? По-пер ше, це зруч ний мо дель ний еу ка-
ріот ич ний об’єкт (піддається ге не тич ним маніпу -
424
РІШКО В. М., ГО ЛУБ Н. Я., ЧЕР НИК Я. І.
ляціям, має ко рот кий період жит тя, про ду кує ба га -
то по томків). По-дру ге, у дро зофіли при сутні всі
ком по нен ти ДГК лю ди ни, але з де що мен шою різно-
манітністю ізо форм [20]. Так, із 17 білків ком плек -
су, опи са них у лю ди ни, у дро зофіли зафіксо ва но
дев ’ять [20]. Основ ни ми білка ми ДГК дро зофіли,
як і лю ди ни, є дис трофін і дис троглікан.
Ген дис трофіну – один із на йбільших у ге номі
D. melanogaster, роз та шо ва ний на пра во му плечі 3-ї
хро мо со ми у по ло женні 92A5–92A10 (http://flybase.
bio.indiana.edu/), містить близь ко 13 тис. п. н. Подіб-
но до лю ди ни дис трофін дро зофіли має три довгі
(DLP1–DLP3) та три ко роткі (Dp186, Dp205,
Dp117) фор ми, експресія яких є тка ни нос пе цифіч-
ною. Dp205 є го мо ло гом Dp116 лю ди ни. Для
Dp117 і Dp186 не знай де но го мо логів у ссавців [21].
Ген дис трогліка ну D. melanogaster роз та шо ва -
ний на пра во му плечі 2-ї хро мо со ми, у по ло женні
52E2–52E4 (http://flybase.bio.indiana.edu/). У дро зо-
філи, на відміну від ссавців, дис троглікан при дозрі-
ванні не роз щеп люється на дві суб оди ниці – α і β
[20], однак має три ізо фор ми Dg-A, -B і -C, які, оче-
вид но, ви ни ка ють унаслідок аль тер на тив но го сплай-
син гу [16, 22].
До ме ни білків ДГК, не обхідні для взаємодії ком-
по нентів коп лек су, є ви со ко кон сер ва тив ни ми у му -
хи і лю ди ни. Нап рик лад, С-кінце вий до мен дис тро-
фіну дро зофіли ви яв ляє 54 % іден тич ності з білком
лю ди ни [20].
Ху ан гом та співавт. [23] де таль но вив че но крис-
талічну струк ту ру ком плек су дис трофіну та дис тро-
гліка ну лю ди ни, про те на той час бу ло невідо мо, чи
є подібною взаємодія за зна че них білків у дро зофі-
ли. Для цьо го Щер ба тою зі співавт. [24] ме то дом
по ля ри заційної флу о рес ценції, який доз во ляє ви-
вча ти взаємодію білків in vitro, виз на че но кон стан -
ти дис оціації (Kd) дис трофіну і дис трогліка ну у лю -
ди ни і дро зофіли. Отри мані ре зуль та ти свідчать
про те, що у D. melanogaster, як і у Homo sapiens, ці
білки фізич но взаємодіють між со бою. Вста нов ле -
но та кож, що дис трофін лю ди ни зв’я зується з дист-
рогліка ном дро зофіли і на впа ки, оскільки Kd з ви ко -
рис тан ням міжви до вих ком по нентів ДГК за ли ша -
ють ся на рівні ви яв ле них у разі взаємодії внутріш-
ньо ви до вих зразків цих білків [24]. Та ким чи ном,
підтвер дже но кон сер ва тивність взаємодії дис тро-
фіну і дис трогліка ну лю ди ни та дро зофіли. На далі
ци ми ж ав то ра ми от ри ма но дока зи спе цифічності
подібної взаємодії та ви яв ле но заміни аміно кис лот
у сай тах зв’я зу ван ня, які при зво дять до знач но го
падіння ефек тив ності асоціації дис трофіну і дист-
рогліка ну [25].
Тка ни нос пе цифічна експресія дис трофіну та
дис трогліка ну у дро зофіли. Внаслідок досліджен -
ня тка ни нос пе цифічної експресії дис трофіну і дис -
трогліка ну у ли чи нок D. melanogaster іму ногісто-
хімічною де текцією з ви ко рис тан ням ан титіл, які
спе цифічно впізна ють N- або C-кінцеві ділян ки біл-
ків, по ка за но, що дис трофін і дис троглікан при -
сутні в тка ни нах різно го по ход жен ня: ек то дер маль -
но го – слин них за ло зах, цен тральній не рвовій сис -
темі (ЦНС), пе ри ферійній не рвовій сис темі, шлун -
ку, тра хеї, мальпігієвих су ди нах; ме зо дер маль но-
го – серці та ен то дер маль но го – ки шеч ни ку [24, 26–
28]. Крім то го, ви яв ле но, що довгі ізо фор ми дист-
рофіну DLP1, DLP2 і ко рот ка Dp186 експре су ють ся
на всіх стадіях роз вит ку дро зофіли, тоді як DLP3 –
тільки у іма го [26, 29]. В ембріональ но му періоді
ізо фор ма Dp186 ви со ко експре сується у ЦНС, од-
нак відсут ня у мус ку ла турі [27]. У ли чи нок дов гу
ізо фор му дист рофіну DLP2, але не DLP1, знай де но
в усіх м’я зо вих во лок нах. Довгі ізо фор ми не експре -
сують ся в не й ропілі ли чи нок, де роз ташо вані тіла мо-
то ней ронів, на відміну від ко рот кої ізо фор ми Dp186,
яку ви яв ле но в моз ку та очних дис ках [27]. Ізо фор ма
дис трофіну Dp117 експре сується у м’я зах стінки ті-
ла ембріонів та ли чи нок, на про ти ва гу Dp205, яка
при сут ня в пе ри кардіальній час тині дор заль ної су -
ди ни. Обидві ко роткі ізо фор ми функціону ють у моз -
ку ли чи нок і ли ше Dp205 – у вен тральній се редній
лінії не й ропіля ли чи нок.
На далі логічно ви ник ло пи тан ня, яку ж роль віді-
гра ють дис трофін і дис троглікан в ово ге незі, емб-
ріоге незі та у до рос лих осо бин? Ро бо та ми декіль-
кох груп ав торів [22, 24, 27, 28, 30–35] от ри ма но та
про а налізо ва но фе но ти пи, які про яв ля ють ся на
різних стадіях онто ге не зу і зу мов лені по ру шен ням
функціону ван ня основ них ком по нентів ДГК – ди-
строфіну і дис трогліка ну.
Дис трофін і дис троглікан у дро зофіли не об-
хідні для за без пе чен ня по ляр ності ово ци та та
фоліку ляр них клітин. Дис троглікан у дро зофіли
425
ФЕ НО ТИ ПИ D. melanogaster, ЗУ МОВ ЛЕНІ ПО РУ ШЕН НЯ МИ ФУНКЦІОНУ ВАН НЯ ДИС ТРОФІНУ І ДИС ТРОГЛІКА НУ
впер ше ви яв ле но під час ово ге не зу [22]. Ово ге нез у
дро зофіли пред став ле ний 12 стадіями роз вит ку яй -
ця, до скла ду яко го вхо дять кліти ни герміна тив но -
го ря ду (ооцит і кліти ни-го ду валь ниці) та фоліку-
лярні кліти ни. Для вив чен ня по ляр ності ово ци та ви-
ко рис та но мар кер по ляр ності ORB, який у мух ди -
ко го ти пу ло калізується на за дній час тині ово ци та
[22].
По ка за но, що у му тантів за ге ном Dg на 4–6-й
стадії роз вит ку цей мар кер роз та шо ва ний на вко ло
ово ци та або відсутній чи ло калізо ва ний нерівно-
мірно. Це свідчить про по ру шен ня по ляр ності ово -
ци та. На де кспресія по вно розмірної фор ми ге на Dg
у за род ко вих кліти нах при зво дить до час тко вої ре -
версії му тан тно го фе но ти пу [25]. Подібний фе но -
тип не пра виль ної ло калізації ORB спос терігається
та кож у му тантів за ге ном дис трофіну [24]. Автора-
ми от ри ма но ек спе ри мен тальні до ка зи взаємодії
дис трофіну і дис трогліка ну між со бою для за без пе -
чен ня по ляр ності ово ци та, що підтвер джує зміна
ло калізації мар керів по ляр ності у кліти нах, які од -
но час но не суть му тантні алелі як Dys, так і Dg. При -
чо му фе но тип подвійних му тантів не відрізняється
від та ко го ж у го мо зи гот но го му тан та за ге ном Dg і
ге те ро зи гот но го – за ге ном Dys [24].
Зни жен ня експресії дис трогліка ну і дис трофіну
по ру шує та кож по лярність клітин фоліку ляр но го
епітелію, про що свідчить не пра виль не роз та шу -
ван ня мар ке ра по ляр ності β-H-Spec. За нор ми цей
мар кер ло калізується на апікаль но му боці кліти ни,
у му тантів він розміще ний ха о тич но або відсутній
[22, 24]. Міро уз та співавт. [36] по ка за ли, що у му -
тантів за ге ном Dg втра та по ляр ності фоліку ляр них
клітин відбу вається за умов енер ге тич но го стре су.
Дис трофін і дис троглікан не обхідні для за без-
пе чен ня по ляр ності ак сонів фо то ре цеп торів та
функціону ван ня клітин глії у го лов но му моз ку
ли чи нок дро зофіли. Око дро зофіли по бу до ва не за
фа сет ко вим ти пом і скла дається при близ но з 800
ома тидій, кож на з яких містить вісім типів фо то ре -
цеп тор них не й ронів ти пу R. Аксони фо то ре цеп то-
рів мігру ють з очних дисків у мо зок ли чин ки. Аксо-
ни R1–R6 зу пи ня ють свою міграцію в зоні ламіни,
фор му ю чи чіткий терміну ю чий сайт сплетіння
ламіни. Аксони не й ронів R7 і R8 мігру ють че рез
ламіну в ме ду лу. Фор му ван ня і міграція ак сонів фо -
то ре цеп торів про хо дить на пізніх стадіях роз вит ку
ли чин ки.
З ви ко рис тан ням ан титіл 24B10 для візу алізації
ак сонів фо то ре цеп тор них не й ронів R-ти пу по ка за -
но по ру шен ня нор маль ної термінації ак сонів (з час -
то тою 60–80 %) у ділян ках оптич них час ток у му-
тантів за ге на ми Dg і Dys. Одно час не зни жен ня екс-
пресії цих генів при зво дить до подібних по ру шень
[24]. Виз на чен ня на прям ку міграції ак сонів фо то -
ре цеп торів ви ма гає та кож нор маль но го функціону -
ван ня клітин глії. За до по мо гою функціональ но го
но ка у ту генів Dys і Dg у фо то ре цеп тор них кліти нах
та глії ви яв ле но, що функціону ван ня цих генів є не -
обхідним як в одних, так і в інших ти пах клітин. У
дро зофіли у зоні ламіни гліальні кліти ни утво рю -
ють два ша ри – епітеліаль ний і гра нич ний, про стір
між яки ми є місцем термінації ак сонів R1–R6. У
мух зі зни же ним рівнем експресії генів Dys і Dg мі-
грація клітин глії відбу вається у пра виль но му на -
прям ку, однак роз та шу ван ня шарів цих клітин є не -
організо ва ним, унаслідок чо го не має чітко виз на че-
ної межі між епітеліаль ним і гра нич ним ша ра ми глі-
аль них клітин [24].
Дис трофін і дис троглікан у дро зофіли за лу -
чені до не й ром ’я зо вих з’єднань та цен траль но го
си нап су. Відо мо, що у хре бет них більшість ком по -
нентів ДГК ло калізується у холіне ргічних не й ро-
м’я зо вих з’єднан нях (НМЗ), а їхня відсутність при -
зво дить до по ру шен ня струк ту ри цих з’єднань, що,
оче вид но, відбу вається за м’я зо вих дис трофій [37,
38]. У ко мах роль не й ро медіато ра у НМЗ відіграє
глу та мат, а не аце тил холін, як у хре бет них.
Щоб зро зуміти сиг наль ну функцію дис трофіну
ван дер Плас та співавт. [27] досліди ли роль дов гих
ізо форм дис трофіну у функціону ванні НМЗ ли чи -
нок 3-го віку дро зофіли. Ви ко рис то ву ю чи ан титіла,
спе цифічні до всіх ізо форм дис трофіну, ав то ра ми
ви яв ле но, що дис трофін експре сується у си нап сах.
Для точнішої ло калізації за сто со ва но ко мар ку ван-
ня дис трофіну і спе цифічно го пре си нап тич но го біл-
ка HRP і по ка за но, що дис трофін розміщується у
НМЗ по стси нап тич но. Та ку ж ло калізацію дис тро-
фіну спос теріга ли і при над е кспресії ізо фор ми
DLP2. Крім то го, вста нов ле но по за си нап тич ну екс-
пресію цьо го білка, де він ко ло калізується з ак ти -
ном [27]. Авторами за зна че но, що відсутність дов -
426
РІШКО В. М., ГО ЛУБ Н. Я., ЧЕР НИК Я. І.
гих ізо форм дис трофіну у му тантів дро зофіли не
ве де до зміни мор фо логії м’язів ли чи нок 3-го віку,
кількості не рво вих бу тонів, дов жи ни си нап тич них
закінчень, кількості роз га лу жень чи по ру шень у
по стси нап тичній елек тричній відповіді на виділен -
ня не й ро медіаторів. Нор маль ним ви я ви ло ся роз та -
шу ван ня ре цеп торів не й ро медіато ра глу та ма ту та
ак ти ну у му тан та без ізо фор ми дис трофіну DLP2.
Про те ав то ра ми по ка за но, що відсутність цієї ізо -
фор ми у по стси нап тич них м’я зо вих кліти нах спри -
чи няє збільшен ня на 35–50 % порівня но з кон тро -
лем вивільне но го з пре си нап тич но го апа ра ту під
впли вом пев но го сти му лу не й ро медіато ра глу та ма -
ту, а це, в свою чер гу, підви щує де по ля ри зацію м’я-
зів. Важ ли во, що при функціональ но му но ка уті ге -
на Dys у не рвовій сис темі по ру шень у вивільненні
глу та ма ту не спос терігається. Авторами вста нов ле -
но, що дис трофін функціонує у BMP-за леж но му
шля ху, який за без пе чує по стси нап тич не ре гу лю -
ван ня пре си нап тич но го вивільнен ня медіаторів у
НМЗ, і є не обхідним для підтри ман ня го ме ос та зу у
НМЗ [27].
За до по мо гою ан титіл до С-кінце вих за лишків
дис трогліка ну, Бог данік та співавт. [32] по ка за ли,
що цей білок, як і дис трофін, та кож ло калізується
по стси нап тич но у глу та ма тергічних НМЗ ли чи нок
3-го віку дро зофіли. У осо бин з функціональ ним но-
ка у том ге на Dg у м’я зах із ви ко рис тан ням ак ти ва -
то ра транс крипції 24B-Gal4 спос теріга ли зни жен ня
кількості цьо го білка у си напсі. На де кспресія ге на
Dg підви щу ва ла кон цен трацію білка у виг ляді не-
чітких окре мих скуп чень. Важ ли во, що му тан ти за
ге ном Dg ха рак те ри зу ють ся відсутністю експресії
дис трофіну та її по я вою при над е кспресії ге на Dg. І
на впа ки, функціональ ний но ка ут дис трофіну у м’я -
зах спри чи няє по слаб ле ну експресію дис трогліка -
ну. Останнє вка зує на те, що дис троглікан кон тро -
лює кон цен трацію дис трофіну у глу та ма тергічних
НМЗ, а дис трофін – кон цен трацію дис трогліка ну.
За до по мо гою елек трофізіологічно го аналізу у ро -
боті [32] та кож по ка за но, що втра та Dg у м’я зах,
тоб то по стси нап тич но, ве де до зни жен ня пре си нап-
тич но го вивільнен ня глу та ма ту на 40 %.
Вей ркар та співавт. [39] іден тифіку ва ли му тації
у гені rt, який ко дує білок POMT1 – го мо лог О-ма -
но зил тран сфе ра зи лю ди ни. Му тан ти дро зофіли за
ге ном dPOMT1 ха рак те ри зу ють ся зни жен ням ефек-
тив ної пе ре дачі сиг налів у си нап сах че рез змен -
шен ня кількості вивільне них си нап тич них міхур-
ців та зміною бу до ви суб оди ниць ре цеп то ра глу та -
ма ту у НМЗ. Автори вста но ви ли, що у дро зофіли
dPOMT1 є не обхідним для гліко зи лю ван ня дист-
рогліка ну in vivo і, оче вид но, по ру шен ня в цьо му
про цесі вик ли ка ють си нап тичні де фек ти, оскільки
подібні фе но ти пи ви яв ле но у му тантів за ге ном Dg.
Вста нов ле но та кож взаємодію генів Dg та rt. Важ-
ли во, що для нор маль но го функціону ван ня НМЗ не-
обхідним є гліко зи лю ван ня дис трогліка ну dPOMT1
як у м’я зах, так і в не рвах [39].
Інши ми ав то ра ми [33] по ка за но ло калізацію ізо-
фор ми Dp186, спе цифічної для ЦНС, у не й ропілі
ембріонів і ли чи нок. Дослідже но елек трофізіоло-
гію цен траль но го си нап су між мо то ней ро на ми та їх-
німи пре си нап тич ни ми холіне ргічни ми інтер ней -
ро на ми. За відсут ності ізо фор ми Dp186 по стси нап-
тич не роз та шу ван ня ре цеп то ра не й ро медіато ра аце-
ти холіну AchR є не по ру ше ним, про те у відповідь
на пев ний сти мул збільшується пре си нап тич не ви-
вільнен ня не й ро медіато ра.
Отже, як що ізо фор ма DLP2 є важ ли вою для нор-
маль но го функціону ван ня НМЗ, де роль не й ро меді-
ато ра відіграє глу та мат, то ізо фор ма Dp186 не обхід-
на для цен траль но го холіне ргічно го си нап су. При
цьо му ізо фор ма Dp186 здійснює подібне ре гу лю -
ван ня, ви ко рис то ву ю чи інші сиг нальні шля хи, ніж
BMP-за леж ний, як DLP2 [33].
Дис трофін і дис троглікан не обхідні для під-
три ман ня м’я зо вої цілісності у ли чи нок дро зо-
філи. Ван дер Плас зі співавт. [28] ви я ви ли, що в
м’я зах експре сується не ли ше дов га ізо фор ма дист-
рофіну DLP2, а й ко рот ка Dp117. Оче вид но, раз ом
во ни відігра ють пев ну роль у підтри манні м’я зо вої
цілісності. Зни жен ня експресії Dp117 ве де до де ге -
не рації м’я зо вої тка ни ни та ле таль но го ефек ту.
Автори [28] пе ревіри ли такі де ге не ро вані ли чин -
кові та до рослі м’я зи на апоп тоз і по ка за ли, що цей
про цес не при чет ний до ви ник нен ня мор фо логіч-
них змін у м’я зах, а по ру шен ня м’я зо вої тка ни ни,
во че видь, вик ли кані не кро зом. При функціональ но-
му но ка уті всьо го ге на дис трофіну у м’я зах ли чи -
нок спос теріга ли сильнішу де ге не рацію м’язів, ніж
при зни женні експресії ли ше ізо фор ми Dp117, що
427
ФЕ НО ТИ ПИ D. melanogaster, ЗУ МОВ ЛЕНІ ПО РУ ШЕН НЯ МИ ФУНКЦІОНУ ВАН НЯ ДИС ТРОФІНУ І ДИС ТРОГЛІКА НУ
вка зує на важ ливість для підтри ман ня цілісності
м’язів по ряд з Dp117 і інших ізо форм дис трофіну.
Під час ме та мор фо зу у дро зофіли всі ли чин кові м’я-
зи де ге не ру ють і заміню ють ся на до рослі. При зни -
женні експресії дис трофіну відрод жен ня м’язів на
по чат ку стадії ля леч ки про хо дить без відхи лень, але
вже на пізніх стадіях ля леч ки, ко ли м’я зи ак тив но
пра цю ють під час ли нян ня, про яв ляється м’я зо ва
де ге не рація. Автори зро би ли вис но вок, що дис тро-
фін не є важ ли вим для міоге не зу, про те відіграє пев-
ну роль у підтри манні м’я зо вої цілісності, яка, оче -
вид но, по ру шується у зв’яз ку з ви ко нан ням вправ
[28]. Дослідни ки про а налізу ва ли за лежність рівня
де ге не рації м’язів та ле таль ності і не ви я ви ли між
ни ми ко ре ляції. Нап рик лад, до ле таль но го ефекту на
стадії ли чин ки 3-го віку при зво дить зни жен ня рів-
ня експресії Dp117 у м’я зах, хо ча де ге не рація цієї
тка ни ни менш ви ра же на, ніж у мух з функціональ -
ним но ка у том дов гих ізо форм дис трофіну. У та ких
мух знай де но суттєві по ру шен ня у м’я зовій тка -
нині, однак ги нуть во ни ли ше в до рос ло му віці. До-
слідни ки при пус ти ли, що ле таль ний ефект спри чи -
ня ють відхи лен ня у функціону ванні не тільки м’я -
зо вої, а й інших тка нин, де дис трофін теж не обхід-
ний. Вар то за зна чи ти, що му хи, у яких відсут ня ізо -
фор ма Dp117 у м’я зах, втра ча ють здатність до жив -
лен ня на 2-й стадії ли чин ки і са ме то му, оче вид но,
ги нуть. Цей по ведінко вий фе но тип міг ви ник ну ти
че рез по шкод жен ня м’язів, за лу че них до трав лен -
ня. Автори [28] підсу му ва ли, що ізо фор ма Dp117 є
важ ли вою для підтри ман ня цілісності м’язів на
більш ранній стадії роз вит ку, ніж DLP2.
Гру пою інших вче них [40] виз на че но де фек ти у
при кріпленні м’язів і їхньо му ско ро ченні, зміни у
стійкості м’я зо вої мем бра ни у му тан тних за ге ном
Dg ли чи нок та при функціональ но му но ка уті цьо го
ге на. У му тантів за ге на ми rt і tw, що ко ду ють гліко -
зил тран сфе ра зи dPOMT1 та dPOMT2 відповідно,
спос теріга ли подібні фе но ти пові про я ви. Автори
по ка за ли взаємодію генів Dg, tw і rt, що свідчить про
функціону ван ня про дуктів цих генів в од но му сиг -
наль но му шля ху.
Му тан ти за ге ном Dg ха рак те ри зу ють ся при -
швид ше ним ме та болізмом. Згідно з ре зуль та та ми
Та ке учі зі співавт. [41], му тантні за ге ном Dg ли -
чин ки 3-го віку D. melanogaster ха рак те ри зу ють ся
кріофільним фе но ти пом, тоб то над а ють пе ре ва гу
ни жчим тем пе ра ту рам (близь ко 18 оС) порівня но з
кон тро лем (при близ но 22 оС). У та ких ли чи нок у по-
рівнянні з ди ким ти пом відміче но інтен сивніше ви-
ділен ня СО2 та кон цен трація АТФ, тоб то при ско -
рюється ме та болізм. Та ке час то трап ляється в ек то -
термічних тва рин при адап тації до низ ь ких тем пе-
ра тур. Важ ли во та кож, що у му тантів за ге ном Dg
спос терігається збільше ний рівень іонів Са2+, які,
оче вид но, ак ти ву ють піру ват дегідро ге на зу, а це
спри чи няє підви ще ний окси да тив ний ме та болізм у
міто хондріях.
Підсу мо ву ю чи, ав то ри при пус ти ли, що зни жен-
ня чи відсутність експресії ге на Dg вик ли кає «про-
тікан ня» плаз ма тич ної мем бра ни, ак ти вує ви кид
іонів Са2+, які при ско рю ють окси да тив ний ме та -
болізм у міто хондріях, а це, в кінце во му ра хунку,
при зво дить до зміне ної термо ре гу ля тор ної по ве-
дінки [41].
У дро зофіли зі зни же ним рівнем експресії
генів Dys і Dg вко ро че на три валість жит тя. Од-
ним із пер ших опи са них му тан тних фе но типів за
ге на ми Dys і Dg, яким ха рак те ри зу ють ся до рослі
осо би ни D. melanogaster, ста ло ско ро чен ня три ва -
лості жит тя. У мух з функціональ ним но ка у том ізо -
форм з N- та C-кінця транс крип та ге на дис трофіну
в усіх кліти нах (з ви ко рис тан ням драй ве ра tubGal4)
не реєструється пла то на кри вих ви жи ван ня, а мак -
си маль на три валість жит тя ста но вить 10–22 діб по-
рівня но з 45 до ба ми у лінії ди ко го ти пу Oregon [42].
Інши ми ав то ра ми [34] по ка за но, що функціо-
на льний но ка ут дис трофіну в ме зо дермі ве де до ско-
ро чен ня три ва лості жит тя при близ но на 13 %, тим
са мим за свідчу ю чи важ ливість функціону ван ня
дис трофіну в усіх м’я зах для підтри ман ня нор маль -
ної життєздат ності. Му хи, транс ге те ро зи готні за
де леціями різної дов жи ни в гені дис трофіну, про де -
мо нстру ва ли знач но ни жчу мак си маль ну три ва-
лість жит тя (при близ но 40 діб) порівня но з кон тро -
лем (близь ко 75 діб). Не зафіксо ва но змін три ва -
лості жит тя при зни женні експресії дис трофіну в
серці осо бин [34].
Дис трофін і дис троглікан у дро зофіли при -
четні до фор му ван ня вен кри ла. Наг ляд ним і ду -
же зруч ним для ге не тич но го скринінгу про я вом
му тан тно го за ге на ми Dg та Dys фе но ти пу в іма го
428
РІШКО В. М., ГО ЛУБ Н. Я., ЧЕР НИК Я. І.
Drosophila є по ру шен ня фор му ван ня вен кри ла.
Якщо у осо бин ди ко го ти пу фор му ють ся суцільні
ве ни: п’ять по здовжніх та дві по пе речні (пе ре дня і
за дня), то в осо бин з му тан тним фе но ти пом за дня
по пе реч на ве на пе ре рвна, га лу зить ся або ж вза галі
відсут ня [43–47]. Цей фе но тип пер шо чер го во ви ко -
рис та но для от ри ман ня му тантів і по шу ку генів –
мо дифіка торів ДГК.
Дис трофін і дис троглікан не обхідні для елон-
гації ома тидій склад но го ока дро зофіли. У му тан-
тів за ге на ми Dys і Dg та у транс ген них мух зі зни -
же ною експресією цих генів спос теріга ли та кож не -
пра виль не ви дов жен ня фо то ре цеп тор них клітин
сітківки ока до рос лих мух [24, 48]. Авторами [48]
по ка за но, що дов жи на ома тидій у го мо зи гот них і
ге те ро зи гот них му тантів за «нуль»-але ля ми є май -
же в 3 рази мен шою, ніж у мух ди ко го ти пу, при чо -
му по ру шен ня організації і рос ту ома тидій відбу -
вається ще у ли чин ко во му віці.
У дро зофіли зі зни же ним рівнем експресії ге-
нів Dys і Dg змен ше на ло ко мо тор на ак тивність.
Дослідже но ло ко мо тор ну ак тивність в іма го зі зни -
же ни ми рівня ми Dys і Dg в усіх кліти нах з ви ко рис -
тан ням драй ве ра tubGal4. Змен шен ня індек су ло ко -
мо тор ної ак тив ності відміче но вже в перші дні жит -
тя мух порівня но з кон тро лем. Для кількісної оцін-
ки виз на ча ли день, на який ве ли чи на індек су па да -
ла на 50 %. У мух ди ко го ти пу це відбу ва ло ся на
22–24-й день жит тя, на томість у транс ген них мух –
на 10–14-й день. Щоб дізна ти ся, чи при зве де до
подібно го ре зуль та ту втра та функції Dg і Dys у м’я -
зах, ви ко рис та но драй вер 24B-Gal4, який спе ци-
фічно експре сується у тка ни нах ме зо дер маль но го
по ход жен ня. Як і раніше, осо би ни швид ко втра ча -
ли ло ко мо тор ну здатність.
Та ким чи ном, вста нов ле но, що Dg і Dys у дро зо-
філи відігра ють важ ли ву роль у за без пе ченні ло ко -
мо тор ної функції та нор маль но го функціону ван ня
м’язів [24].
У дро зофіли зі зни же ним рівнем експресії ге-
нів Dys і Dg де ге не ру ють м’я зові во лок на. На ос-
нові аналізу гісто логічних зрізів не пря мих літаль -
них м’язів то рак су іма го з ви ко рис тан ням кон фо -
каль ної та світло вої мікрос копії ви яв ле но мор фо -
логічні зміни у м’я зовій тка нині му тантів за ге ном
дис трофіну, а та кож у мух зі зни же ним рівнем екс-
пресії генів Dys і Dg. Крім то го, у по шкод же них м’я-
зах дро зофіли, як і у хре бет них, зафіксо ва но цент-
раль не розміщен ня ядер [24]. У 12–20-ден них му -
тантів спос теріга ли ва ку олізацію м’я зо вих во ло кон
або по вну відсутність окре мих м’язів, при чо му ці
зміни швид ко про гре су ва ли з віком осо бин порівня-
но з мо ло ди ми три ден ни ми осо би на ми. Автори вва-
жа ють, що це мо же бу ти однією з при чин по ру шен -
ня ло ко мо тор ної ак тив ності.
Ку че рен ко зі співавт. [35] ви я ви ли, що інду ку -
ва ти та підси лю ва ти м’я зо ву де ге не рацію у дро зо-
філи мо же стрес. Во ни по ка за ли, що ви со ка тем пе -
ра ту ра та окси да тив ний стрес спри чи ня ють м’я зо -
ву де ге не рацію як у му тантів за ге на ми Dys і Dg, так
і в осо бин ди ко го ти пу. А такі фак то ри, як низ ь ка
тем пе ра ту ра і енер ге тич ний стрес (ко ли йдеть ся про
му тантів за ге ном Dg) по си лю ють ушкод жен ня м’я-
зо вої тка ни ни [35].
Інши ми ав то ра ми [34] вста нов ле но, що де леції в
гені дис трофіну у серці дро зофіли вик ли ка ють за -
леж ну від віку де ге не рацію міокар да та по ру шен ня
ро бо ти сер ця. У му тан та за ге ном Dys вже на пер -
шо му тижні жит тя ви яв ле но по ру ше не роз та шу -
ван ня міофібрил міокар да, і цей фе но тип про гре су -
вав з віком осо бин. Крім то го, відміче но змен шен ня
інтер ва лу діас то ли, що при швид шує темп ро бо ти
сер ця.
Вис нов ки. Для з’я су ван ня ролі різних білків у
складі дис трофін-глікоп ро теї но во го ком плек су
важ ли вим за вдан ням є роз роб ка мо дель них сис тем,
у яких бу ли б при сутні фе но ти пові про я ви м’я зо вих
дис трофій.
Про я ви дис трофії, подібні до та ких лю ди ни,
опи са но у миші та со ба ки, однак про бле ма ти ка вив -
чен ня при чин і ме ханізмів роз вит ку цих па то логій
у хре бет них по ля гає у склад ності бу до ви ДГК і на -
яв ності ба гать ох ізо форм кож но го з білків, що ут-
руд нює от ри ман ня му тантів. Са ме то му ак ту аль ни -
ми на сьо годні є досліджен ня на без хре бет них ор-
ганізмах, та ких як D. melanogaster. Дро зофіла доз -
во ляє про во ди ти ге не тичні ек спе ри мен ти, які не -
мож ли во здійсни ти на хре бет них. У цьо го об’єкта є
більшість ком по нентів ДГК і во ни про яв ля ють ви -
со кий ступінь го мо логії з відповідни ми білка ми
лю ди ни. Крім то го, му тан ти за ге на ми Dys і Dg ха -
рак те ри зу ють ся фе но ти па ми, подібни ми до та ких у
429
ФЕ НО ТИ ПИ D. melanogaster, ЗУ МОВ ЛЕНІ ПО РУ ШЕН НЯ МИ ФУНКЦІОНУ ВАН НЯ ДИС ТРОФІНУ І ДИС ТРОГЛІКА НУ
лю ди ни при роз вит ку міопатій. Та ким чи ном, ви ко -
рис тан ня D. melanogaster як мо дель ної сис те ми для
вив чен ня м’я зо вих дис трофій лю ди ни є зруч ним і
пер спек тив ним.
V. M. Rishko, N. Ya. Holub, Ya. I. Chernyk
Phenotypes of the Drosophila melanogaster caused by dysfunction of
dystrophin and dystroglycan
Ivan Franko National University of L’viv
4, Hrushevskoho Str., Lviv, Ukraine, 79005
Summary
Dystrophin and dystroglycan, the main components of the dystro-
phin-glycoprotein complex, are essential for normal vital activity of
the D. melanogaster during ontogenesis. Mutations in the genes, which
encode these proteins, cause different phenotypes, among manifes-
tations of which we noticed characters similar to those observed at hu-
man muscular dystrophy. Furthermore, several other phenotypes have
beendescribed; their study will shed light on our understanding the
development of different pathologies. In addition, it gives an opportu-
nity to reveal new components of the dystrophin-glycoprotein complex
as well as new regulatory proteins, which influence the functions of this
complex. Thus, based on the D. melanogaster, an appropriate model has
been developed to study human myopathies.
Keywords: Drosophila melanogaster, Dystrophin-Glycoprotein
complex, muscular dystrophies, dystrophin (dystroglycan) expression.
В. М. Риш ко, Н. Я. Го луб, Я. И. Чер ник
Фе но ти пы Drosophila melanogaster, об услов лен ные на ру ше ни я ми
функ ци о ни ро ва ния дис тро фи на и дис трог ли ка на
Ре зю ме
Основ ные ком по нен ты дис тро фин-гли коп ро те и но во го ком плек -
са – дис тро фин и дис трог ли кан – не об хо ди мы для нор маль ной
жиз не де я тель нос ти D. melanogaster на про тя же нии все го онто -
ге не за. Му та ции в ге нах этих бел ков вы зы ва ют раз ные фе но ти -
пы, сре ди про яв ле ний ко то рых встре ча ют ся при зна ки, ха рак тер-
ные для мы шеч ной дис тро фии че ло ве ка. Кро ме того, опи са ны не -
ко то рые дру гие фе но ти пы, из уче ние ко то рых про ли ва ет свет
на по ни ма ние те че ния раз ных па то ло гий, дает воз мож ность вы -
я вить но вые ком по нен ты в со ста ве дис тро фин-гли коп ро те и но -
во го ком плек са и но вые ре гу ля тор ные бел ки, вли я ю щие на
функ ци о ни ро ва ние это го ком плек са. Та ким об ра зом, на осно ве ге -
не ти чес ко го об ъ ек та D. melanogaster со зда на хо ро шая мо дель -
ная сис те ма для из уче ния ми о па тий че ло ве ка.
Клю че вые сло ва: Drosophila melanogaster, дис тро фин-гли коп ро-
те и но вый ком плекс, мы шеч ные дис тро фии, экс прес сия дис тро фи -
на (дис трог ли как на).
ПЕРЕЛІК ЛІТЕРАТУРИ
1. Davies K. E., Nowak K. J. Molecular mechanisms of muscular
dystrophies: old and new players // Nat. Rev. Mol. Cell Biol.–
2006.–7, N 10.–P. 762–773.
2. Matsumura K., Campbell K. P. Dystrophin-glycoprotein comp-
lex: its role in the molecular pathogenesis of muscular dystro-
phies // Muscle Nerve.–1994.–17, N 1.–P. 2–15.
3. Rando T. A. The dystrophin-glycoprotein complex, cellular sig-
naling, and the regulation of cell survival in the muscular dyst-
rophies // Muscle Nerve.–2001.–24, N 12.–P. 1575–1594.
4. Durbeej M., Campbell K. P. Muscular dystrophies involving the
dystrophin-glycoprotein complex: an overview of current mouse
models // Curr. Opin. Genet. Dev.–2002.–12, N 3.–P. 349–361.
5. Lapidos K. A., Kakkar R., McNally E. M. The dystrophin glyco-
protein complex: signaling strength and integrity for the sarco-
lemma // Circ. Res.–2004.–94, N 8.–P. 1023–1031.
6. Hoffman E. P., Brown R. H. Jr., Kunkel L. M. Dystrophin: the
protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus //
Cell.–1987.–51, N 6.–P. 919–928.
7. Blake D. J., Weir A., Newey S. E., Davies K. E. Function and ge-
netics of dystrophin and dystrophin-related proteins in muscle //
Physiol. Rev.–2002.–82, N 2.–P. 291–329.
8. Bennett R. R., den Dunnen J., O’Brien K. F., Darras B. T., Kun-
kel L. M. Detection of mutations in the dystrophin gene via auto-
mated DHPLC screening and direct sequencing // BMC Genet.–
2001.–2, N 1.–P. 17.
9. Byers T. J., Lidov H. G., Kunkel L. M. An alternative dystrophin
transcript specific to peripheral nerve // Nat. Genet.–1993.–4,
N 1.–P. 77–81.
10. Allamand V., Campbell K. P. Animal models for muscular dyst-
rophy: valuable tools for the development of therapies // Hum.
Mol. Genet.–2000.–9, N 16.–P. 2459–2467.
11. Godfrey C., Clement E., Mein R., Brockington M., Smith J., Ta-
lim B., Straub V., Robb S., Quinlivan R., Feng L., Jimenez-
Mallebrera C., Mercuri E., Manzur A.Y., Kinali M., Torelli S.,
Brown S.C., Sewry C.A., Bushby K., Topaloglu H., North K.,
Abbs S., Muntoni F. Refining genotype phenotype correlations
in muscular dystrophies with defective glycosylation of dystro-
glycan // Brain.–2007.–130, N 10.–P. 2725–2735.
12. Barresi R., Campbell K. P. Dystroglycan: from biosynthesis to
pathogenesis of human disease // J. Cell Sci.–2006.–119, N 2.–
P. 199–207.
13. Willmann R., Possekel S., Dubach-Powell J., Meier T., Ruegg
M. A. Mammalian animal models for Duchenne muscular dyst-
rophy // Neuromuscul. Disord.–2009.–19, N 4.–P. 241–249.
14. Collins C. A., Morgan J. E. Duchenne’s muscular dystrophy:
animal models used to investigate pathogenesis and develop
therapeutic strategies // Int. J. Exp. Pathol.–2003.–84, N 4.–
P. 165–172.
15. Nowak K. J., Davies K. E. Duchenne muscular dystrophy and
dystrophin: pathogenesis and opportunities for treatment //
EMBO Rep.–2004.–5, N 9.–P. 872–876.
16. Nakamura A., Takeda S. Mammalian models of Duchenne Mus-
cular Dystrophy: pathological characteristics and therapeutic ap-
plications // J. Biomed. Biotechnol.–2011.–2011.–Article ID
184393, 8 pages. Doi:10.1155/2011/184393184393.
17. Bessou C., Giugia J. B., Franks C. J., Holden-Dye L., Segalat L.
Mutations in the Caenorhabditis elegans dystrophin-like gene
dys-1 lead to hyperactivity and suggest a link with cholinergic
transmission // Neurogenetics.–1998.–2, N 1.–P. 61–72.
18. Pilgram G. S., Potikanond S., Baines R. A., Fradkin L. G., Noor-
dermeer J. N. The roles of the dystrophin-associated glycopro-
tein complex at the synapse // Mol. Neurobiol.–2010.–41, N 1.–
P. 1–21.
19. Bassett D., Currie P. D. Identification of a zebrafish model of
muscular dystrophy // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.–2004.–
31, N 8.–P. 537–540.
20. Greener M. J., Roberts R. G. Conservation of components of the
dystrophin complex in Drosophila // FEBS Lett.–2000.–482,
N 1–2.–P. 13–18.
430
РІШКО В. М., ГО ЛУБ Н. Я., ЧЕР НИК Я. І.
21. Neuman S., Kovalio M., Yaffe D., Nudel U. The Drosophila ho-
mologue of the dystrophin gene – introns containing promoters
are the major contributors to the large size of the gene // FEBS
Lett.–2005.–579, N 24.–P. 5365–5371.
22. Deng W. M., Schneider M., Frock R., Castillejo-Lopez C., Ga-
man E. A., Baumgartner S., Ruohola-Baker H. Dystroglycan is
required for polarizing the epithelial cells and the oocyte in Dro-
sophila // Development.–2003.–130, N 1.–P. 173–184.
23. Huang X., Poy F., Zhang R., Joachimiak A., Sudol M., Eck M. J.
Structure of a WW domain containing fragment of dystrophin in
complex with beta-dystroglycan // Nat. Struct. Biol.–2000.–7,
N 8.–P. 634–638.
24. Shcherbata H. R., Yatsenko A. S., Patterson L., Sood V. D., Nu-
del U., Yaffe D., Baker D., Ruohola-Baker H. Dissecting muscle
and neuronal disorders in a Drosophila model of muscular dyst-
rophy // EMBO J.–2007.–26, N 2.–P. 481–493.
25. Yatsenko A. S., Gray E. E., Shcherbata H. R., Patterson L. B.,
Sood V. D., Kucherenko M. M., Baker D., Ruohola-Baker H. A
putative Src homology 3 domain binding motif but not the C-ter-
minal dystrophin WW domain binding motif is required for dyst-
roglycan function in cellular polarity in Drosophila // J. Biol.
Chem.–2007.–282, N 20.–P. 15159–15169.
26. Dekkers L. C., van der Plas M. C., van Loenen P. B., den Dun-
nen J. T., van Ommen G. J., Fradkin L. G., Noordermeer J. N.
Embryonic expression patterns of the Drosophila dystrophin-as-
sociated glycoprotein complex orthologs // Gene Expr. Pat-
terns.–2004.–4, N 2.–P. 153–159.
27. van der Plas M. C., Pilgram G. S., Plomp J. J., de Jong A.,
Fradkin L. G., Noordermeer J. N. Dystrophin is required for ap-
propriate retrograde control of neurotransmitter release at the
Drosophila neuromuscular junction // J. Neurosci.–2006.–26,
N 1.–P. 333–344.
28. van der Plas M. C., Pilgram G. S., de Jong A. W., Bansraj M. R.,
Fradkin L. G., Noordermeer J. N. Drosophila Dystrophin is
required for integrity of the musculature // Mech. Dev.–2007.–
124, N 7–8.–P. 617–630.
29. Neuman S., Kaban A., Volk T., Yaffe D., Nudel U. The dystro-
phin/utrophin homologues in Drosophila and in sea urchin //
Gene.–2001.–263, N 1–2.–P. 17–29.
30. Schneider M., Khalil A. A., Poulton J., Castillejo-Lopez C., Eg-
ger-Adam D., Wodarz A., Deng W. M., Baumgartner S. Perlecan
and Dystroglycan act at the basal side of the Drosophila folli-
cular epithelium to maintain epithelial organization // Develop-
ment.–2006.–133, N 19.–P. 3805–3815.
31. Yatsenko A. S., Kucherenko M. M., Pantoja M., Fischer K. A.,
Madeoy J., Deng W. M., Schneider M., Baumgartner S., Akey J.,
Shcherbata H. R., Ruohola-Baker H. The conserved WW-do-
main binding sites in Dystroglycan C-terminus are essential but
partially redundant for Dystroglycan function // BMC Dev.
Biol.–2009.–9.–P. 18.
32. Bogdanik L., Framery B., Frolich A., Franco B., Mornet D., Bo-
ckaert J., Sigrist S. J., Grau Y., Parmentier M. L. Muscle dyst-
roglycan organizes the postsynapse and regulates presynaptic
neurotransmitter release at the Drosophila neuromuscular junc-
tion // PLoS One.–2008.–3, N 4.–e2084.
33. Fradkin L. G., Baines R. A., van der Plas M. C., Noordermeer J.
N. The dystrophin Dp186 isoform regulates neurotransmitter re-
lease at a central synapse in Drosophila // J. Neurosci.–2008.–
28, N 19.–P. 5105–5114.
34. Taghli-Lamallem O., Akasaka T., Hogg G., Nudel U., Yaffe D.,
Chamberlain J. S., Ocorr K., Bodmer R. Dystrophin deficiency
in Drosophila reduces lifespan and causes a dilated cardiomyo-
pathy phenotype // Aging Cell.–2008.–7, N 2.–P. 237–249.
35. Kucherenko M. M., Marrone A. K., Rishko V. M., Magliarelli H.
de F., Shcherbata H. R. Stress and muscular dystrophy: a gene-
tic screen for dystroglycan and dystrophin interactors in Droso-
phila identifies cellular stress response components // Dev.
Biol.–2011.–352, N 2.–P. 228–242.
36. Mirouse V., Christoforou C. P., Fritsch C., St Johnston D., Ray
R. P. Dystroglycan and perlecan provide a basal cue required for
epithelial polarity during energetic stress // Dev. Cell.–2009.–
16, N 1.–P. 83–92.
37. Grady R. M., Merlie J. P., Sanes J. R. Subtle neuromuscular de-
fects in utrophin-deficient mice // J. Cell. Biol.–1997.–136, N 4.–
P. 871–882.
38. Grady R. M., Zhou H., Cunningham J. M., Henry M. D., Camp-
bell K. P., Sanes J. R. Maturation and maintenance of the neuro-
muscular synapse: genetic evidence for roles of the dystrophin–
glycoprotein complex // Neuron.–2000.–25, N 2.–P. 279–293.
39. Wairkar Y. P., Fradkin L. G., Noordermeer J. N., DiAntonio A.
Synaptic defects in a Drosophila model of congenital muscular
dystrophy // J. Neurosci.–2008.–28, N 14.–P. 3781–3789.
40. Haines N., Seabrooke S., Stewart B. A. Dystroglycan and prote-
in O-mannosyltransferases 1 and 2 are required to maintain integ-
rity of Drosophila larval muscles // Mol. Biol Cell.–2007.–18,
N 12.–P. 4721–4730.
41. Takeuchi K., Nakano Y., Kato U., Kaneda M., Aizu M., Awano
W., Yonemura S., Kiyonaka S., Mori Y., Yamamoto D., Umeda M.
Changes in temperature preferences and energy homeostasis in
dystroglycan mutants // Science.–2009.–323, N 5922.–P. 1740–
1743.
42. Rishko V., Poberezhnyk O., Kucherenko M., Holub N., Maksy-
miv D., Chernyk Ya. The influence of Dad and tkv genes on dyst-
rophin-deficient phenotype in Drosophila melanogaster // Vis-
nyk of Lviv Univ. Biology series.–2009.–51.–P. 55–62.
43. Christoforou C. P., Greer C. E., Challoner B. R., Charizanos
D., Ray R. P. The detached locus encodes Drosophila Dystro-
phin, which acts with other components of the Dystrophin Asso-
ciated Protein Complex to influence intercellular signalling in
developing wing veins // Dev. Biol.–2008.–313, N 2.–P. 519–
532.
44. Kucherenko M. M., Pantoja M., Yatsenko A. S., Shcherbata H.
R., Fischer K. A., Maksymiv D. V., Chernyk Y. I., Ruohola-
Baker H. Genetic modifier screens reveal new components that
interact with the Drosophila dystroglycan-dystrophin complex
// PLoS One.–2008.–3, N 6.–e2418.
45. Kucherenko M., Yatsenko A., Ruohola-Baker H., Maksymiv D.,
Chernyk Ya. Drosophila melanogaster as a model system for
searching of the Dystrophin-Dystroglycan Complex modiefiers
// Visnyk of Lviv Univ. Biology series.–2008.–46.–P. 71–77.
46. Bridges C. B., Brehme K. F. The mutants of Drosophila mela-
nogaster.–Washington: Carnegie Inst. Publ., 1944.–Vol. 552.–
257 p.
47. Sturtevant M. A., Bier E. Analysis of the genetic hierarchy gui-
ding wing vein development in Drosophila // Development.–
1995.–121, N 3.–P. 785–801.
48. Zhan Y., Melian N. Y., Pantoja M., Haines N., Ruohola-Baker
H., Bourque C. W., Rao Y., Carbonetto S. Dystroglycan and mi-
tochondrial ribosomal protein l34 regulate differentiation in the
Drosophila eye // PLoS One.–2010.–5, N 5.–e10488.
UDC 595.773.4:575'113'224.4:591.139
Received 18.07.11
431
ФЕ НО ТИ ПИ D. melanogaster, ЗУ МОВ ЛЕНІ ПО РУ ШЕН НЯ МИ ФУНКЦІОНУ ВАН НЯ ДИС ТРОФІНУ І ДИС ТРОГЛІКА НУ
|