Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики

Сконструйовано та синтезовано низку композитів на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти та 6-азаураиилу, будову яких підтверджено методами УФ та 1Н-ЯМР спектроскопії. Неемпіричний (ab initio) квантовохімічний конформаційний аналіз на рівні теорії HF/6—3JG* висвітлив функціонально важливі особ...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2003
Hauptverfasser:	Пальчиковська, Л.Г., Платонов, М.О., Алексеева, І.В., Швед, А.Д.
Format:	Artikel
Sprache:	Ukrainian
Veröffentlicht:	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 2003
Schriftenreihe:	Біополімери і клітина
Schlagworte:	Біоорганічна хімія
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/156517
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики / Л.Г. Пальчиковська, М.О. Платонов, І.В. Алексеева, А.Д. Швед // Вiopolymers and Cell. — 2003. — Т. 19, № 3. — С. 281-286. — Бібліогр.: 15 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-156517
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1565172019-06-19T01:27:08Z Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики Пальчиковська, Л.Г. Платонов, М.О. Алексеева, І.В. Швед, А.Д. Біоорганічна хімія Сконструйовано та синтезовано низку композитів на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти та 6-азаураиилу, будову яких підтверджено методами УФ та 1Н-ЯМР спектроскопії. Неемпіричний (ab initio) квантовохімічний конформаційний аналіз на рівні теорії HF/6—3JG* висвітлив функціонально важливі особливості просторової будови отриманих композитів: у залежності від положення, довжини та складу лінкера, який з'єднує домени, утворюються компактні або розрихлені «складені» структури, що по-різному впливають на. роботу полімеразного комплексу. Сконструированы и синтезированы композиты на основе производных феназин-1-карбоновой кис/юты и 6-азаурацила, строение которых подтверджено методами УФ и Н ЯМР спектроскопии. Неэмпирический (ab initio) квантовохимический конформационный анализ на уровне теории HF/6-3JG* выявил функционально важные особенности пространственной структуры полученных композитов: в зависимости от положения, длины и состава линкера, соединяющего домены, образуются компактные или разрыхленные «сложенные» структуры, по-разному влияющие на работу полимеразного комплекса On the base of phenazine-1-carboxilic acid and 6-azauracil derivatives a number of composites have been constructed and synthesized. The structure of above mentioned compounds have been confirmed by UV and H NMR spectra. The functionally important features of these composites structure have been established by nonempirical (ab initio) quantum-chemical conformation analysis at the level of HF/6-31G* theory. It has been revealed that the length, position and composition of the domain connecting linkers influence the formation of compact or loosened «folding» structure of newly synthesized compounds. These two types of structure affect the polymerase complex in a different manner. 2003 Article Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики / Л.Г. Пальчиковська, М.О. Платонов, І.В. Алексеева, А.Д. Швед // Вiopolymers and Cell. — 2003. — Т. 19, № 3. — С. 281-286. — Бібліогр.: 15 назв. — укр. 0233-7657 DOI:http://dx.doi.org/10.7124/bc.00065D http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/156517 577.1 +547.83 6 + 547.87 uk Біополімери і клітина Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Біоорганічна хімія Біоорганічна хімія
spellingShingle	Біоорганічна хімія Біоорганічна хімія Пальчиковська, Л.Г. Платонов, М.О. Алексеева, І.В. Швед, А.Д. Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики Біополімери і клітина
description	Сконструйовано та синтезовано низку композитів на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти та 6-азаураиилу, будову яких підтверджено методами УФ та 1Н-ЯМР спектроскопії. Неемпіричний (ab initio) квантовохімічний конформаційний аналіз на рівні теорії HF/6—3JG* висвітлив функціонально важливі особливості просторової будови отриманих композитів: у залежності від положення, довжини та складу лінкера, який з'єднує домени, утворюються компактні або розрихлені «складені» структури, що по-різному впливають на. роботу полімеразного комплексу.
format	Article
author	Пальчиковська, Л.Г. Платонов, М.О. Алексеева, І.В. Швед, А.Д.
author_facet	Пальчиковська, Л.Г. Платонов, М.О. Алексеева, І.В. Швед, А.Д.
author_sort	Пальчиковська, Л.Г.
title	Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики
title_short	Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики
title_full	Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики
title_fullStr	Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики
title_full_unstemmed	Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики
title_sort	композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. синтез та структурні характеристики
publisher	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
publishDate	2003
topic_facet	Біоорганічна хімія
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/156517
citation_txt	Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики / Л.Г. Пальчиковська, М.О. Платонов, І.В. Алексеева, А.Д. Швед // Вiopolymers and Cell. — 2003. — Т. 19, № 3. — С. 281-286. — Бібліогр.: 15 назв. — укр.
series	Біополімери і клітина
work_keys_str_mv	AT palʹčikovsʹkalg kompozitníbíoregulâtorinaosnovípohídnihfenazin1karbonovoíkislotiítriazinívsinteztastrukturníharakteristiki AT platonovmo kompozitníbíoregulâtorinaosnovípohídnihfenazin1karbonovoíkislotiítriazinívsinteztastrukturníharakteristiki AT alekseevaív kompozitníbíoregulâtorinaosnovípohídnihfenazin1karbonovoíkislotiítriazinívsinteztastrukturníharakteristiki AT švedad kompozitníbíoregulâtorinaosnovípohídnihfenazin1karbonovoíkislotiítriazinívsinteztastrukturníharakteristiki
first_indexed	2025-07-14T08:51:39Z
last_indexed	2025-07-14T08:51:39Z
_version_	1837611719227080704
fulltext	ISSN 0233-7657. Біополімери і клітина. 2003. Т. 19. № З БІООРГАНІЧНА ХІМІЯ Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики Л. Г. Пальчиковська, М. О. Платонов, І. В. Алексеева, А. Д. Швед Тнститут молекулярної біології і генетики НЛН України Бул. Академіка Заболотного, 150, Київ, 03143, Україна Сконструйовано та синтезовано низку композитів на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти та 6-азаураиилу, будову яких підтверджено методами УФ та 1Н-ЯМР спектроскопії. Неемпіричний (ab initio) квантовохімічний конформаційний аналіз на рівні теорії HF/6—3JG* висвітлив функціонально важливі особливості просторової будови отриманих композитів: у залежності від положення, довжини та складу лінкера, який з'єднує домени, утворюються компактні або розрихлені «складені» структури, що по-різному впливають на. роботу полі- меразного комплексу. Вступ. Системи біосинтезу нуклеїнових кислот (НК) с одними з основних клітинних мішеней для багатьох лікарських препаратів, які утворюють з НК непродуктивні комплекси, що гальмують від творення генетичної інформації патогенів [1 ]. В останні роки значну увагу приділяють ство ренню так званих ненуклеозидних інгібіторів на основі багатоядерних гетероциклічних систем, по дібних за структурою до поліциклічних антибіо тиків — доксорубіцину, інтопліцину, кампотецину та ін. Для сполук цього класу характерним є те, що вони залучаються до регуляції процесів транс крипції, реплікації, репарації тощо, впливаючи при цьому на функціонування низки ферментів, які утворюють білково-нуклеїнові комплекси [2, 3 ] . Дана робота присвячена конструюванню, син тезу та експериментальному і теоретичному струк турному аналізу нових композитів-біорегуляторів на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти (ФКК-1) і 1,2,4-триазину та попередній оцінці їхньої біологічної активності. Фармакофори, які застосовано при конструю ванні біологічно активних композитів, обирали за їхніми властивостями. ФКК-1 — природний анти біотик, вторинний метаболіт, який синтезується деякими штамами Pseudomonas fluorescens [4, 5]. © Л. Г ПАЛЬЧИКОВСЬКА, М. О. П Л А Т О Н О В , I В. А Л Е К С 6 Є В А , А. Д. Ш В Е Д , 2 0 0 3 Біологічна активність ФКК-1 пов'язана як із хіміч ним складом, так і з її просторовою будовою — наявністю двох симетрично розташованих атомів азоту в положенні 5 і 10 феназинового хромофору, а також з розміщенням карбоксильної групи поруч з атомом азоту [6, 7 ] . Заміщені похідні 1,2,4-триазину — азапіримі- динові основи, зокрема, 6-азацитозин, 6-азаура- цил, 6-азатимін — є аналогами природних НК [8 ], що здатні конкурувати з останніми в біохімічних системах живої клітини, утворюючі комплемен тарні (канонічні або неканонічні) пари з матрич ною НК. Таким чином, при конструюванні композитів необхідно було поєднати композиційні домени лін- керним ланцюжком за такою схемою, яка б дозво лила зберегти суттєві для біологічної активності елементи структури обраних фармакофорів. Матеріали і методи. У роботі використано реагенти та розчинники вітчизняного виробництва. Вихідну речовину ФКК-1 (1) синтезували за мето дикою [9] . Чистоту отриманих речовин контролю вали методом тонкошарової хроматографії (ТШХ) на платівках «Мегск» (Німеччина) в системі ізо- пропанол:аміак:вода (7:1:2). Температуру топлення сполук визначали на приладі Боетіуса (Німеччи на). Спектри 'Н-ЯМР записували на спектрометрі «Varian VXP-ЗОО» (США) у зневодненому ДМСО- d 6 з використанням гексаметилдисилазану як внут- 281 ПАЛЬЧИКОВСЬКА Л. І ТА 1H рішнього стандарту. УФ спектри розчинів сполук у суміші Н 2 0 + ДМСО записували на спектрофото метрі Specord UV-VIS (Німеччина) за стандартною методикою. Неемпіричний (ab initio) квантовохі- мічний конформаційний аналіз проведено на рівні теорії HF/6-31G* з використанням програмного пакета «Gamess-US» [15] . Синтез похідних триазину. Ж-заміщені по хідні отримували, як описано раніше [10] , С5- заміщені похідні — за методикою [11 ]. Синтез композиту 6. До 5 ммоль (1,12 г) ФКК-І додавали 10 мл тіоніл хлориду, суміш нагрі вали при температурі 50 °С протягом 2 год. Надли шок тіонілхлориду випаровували, отриманий яск раво-жовтий осад хлорангідриду ФКК-І (2) розчи няли у ДМФА (10 мл ) та додавали до розчину 0,725 г (5 ммоль) натрієвої солі 5-меркапто-6-аза- урацилу (11) в ДМФА. Реакційну суміш перемі шували протягом 1 год, фільтрували, залишок екстрагували водою для видалення хлориду натрію, продукт 6 перекристалізовували з ДМФА. Т т о п а = = 305—315 °С. Вихід 80 %. Синтез композиту 7. До розчину 1,19 г (5 ммоль) метилового ефіру ФКК-І у 10 мл мета нолу додавали 1,2 г (5 ммоль) етилендіаміну та нагрівали суміш протягом 1 год. Осад аміду 4 вилучали з реакційної суміші фільтруванням та перекристалізовували з води. До розчину 0,715 г 4-метилмеркапто-6-азаура- цилу (12) в 10 мл ДМФА додавали 1,18 г (5 ммоль) аміду 4, Суміш нагрівали протягом 8 год при 100 °С. Продукт реакції 7 фільтрували та перекри сталізовували з ДМФА. Т т о п л > 300 °С. Вихід 95 %. Синтез композиту 8. До розчину 5 ммоль (1,19 г) метилового ефіру ФКК-І у ЗО мл метанолу додавали (на холоду) розчин 1 г (20 ммоль) гідра- зингідрату у 5 мл метанолу. Суміш поступово нагрівали до кипіння, потім охолоджували. Осад гідразиду 5 видаляли фільтруванням і кристалі зували з і-РгОН. До розчину 0,715 г сполуки 12 у 10 мл ДМФА додавали 1,18 г гідразиду 5, суміш нагрівали про тягом 8 год при 90 ° С Осад композиту 8 фільт рували та перекристалізовували з ДМФА. Т т о п п > > 300 ° С Вихід 85 %. Синтез композиту 10. До суміші 1,18 г (5 ммоль) гідразиду 5 у 10 мл ДМФА і 1 г (15 ммоль) карбонату калію при інтенсивному пе ремішуванні додавали краплями 0,6 мл (7,5 ммоль) хлорацетилхлориду (перемішували ще впродовж 1 год). Реакційну суміш фільтрували та концент рували до сухого залишку. Отриману сполуку 9 (1,56 г) додавали до розчину 0,725 г (5 ммоль) 5-S- натрієвої солі 11 в ДМФА. Суміш нагрівали при 100 °С протягом 8 год. Осад композиту 10 вилучали з реакційної суміші і перекристалізовували з ДМФА. Т т о п п 315 ° С Вихід 90 %. Результати і обговорення. Створення компози ту на основі похідних ФКК-1 та 1,2,4-триазину передбачає конструювання лінкерного ланцюжка, що з'єднує обидва гетероцикли. Нарощування лін кера відбувалося за рахунок введення різних амід- них фрагментів до молекули ФКК-1. Такому під ходу було надано перевагу, зважаючи на струк турні особливості феназинового гетероциклу, які дозволяють отримувати монозаміщені аміди при застосуванні симетричних алкілдіамінів. Подальша модифікація амідів ФКК-1 призводить до подо вження лінкерного ланцюжка і утворення нової групи галоїдовмісних реакційноздатних синтонів. Триазиновий фрагмент представлений меркапто- похідними 6-азаурацилу 11 та 12 (рис. 1). Композити з найкоротшим та найдовшим лін- керним ланцюжком 6 та 10 отримано конденсацією натрієвої солі 5-меркапто-6-азаурацилу з галоїдо- вмісними похідними ФКК-1, а 7 та 8 — конден сацією Ы г (2-амшоетил)-аміду 4 та гідразиду 5 ФКК-1 з 4-метилмеркапто-6-азаурацилом. Запро понована схема синтезу забезпечує прийнятну швидкість та продуктивність процесу конденсації. Одержані сполуки — кристалічні, забарвлені речовини (одна із смуг поглинання лежить в об ласті спектра при Я 370—390 нм) з високою темпе ратурою топлення та обмеженою розчинністю у воді та спирті при кімнатній температурі, стабільні при зберіганні. їхню будову підтверджено спектро скопічними методами (табл. 1). Просторову структуру композитів досліджува ли методом 'Н-ЯМР спектроскопії та із залученням неемпіричних квантовохімічних розрахунків. На явність значної кількості протонодонорних груп у складі композитів провокує утворення внутрішньо- молекулярних водневих (Н)-зв'язків. Літературні дані визначають, насамперед, при сутність в алкіламідів ФКК-1 внутрішньомолеку- лярного Н-зв'язку між амідним протоном (NH«) і атомом азоту феназинового циклу [12). Для отри маних нами проміжних сполук 4, 4, 9 (табл. 1, рис. 2) наявність такого типу Н-зв'язування під тверджується як даними 'Н-ЯМР-спектроскопії, так і квантовохімічними розрахунками високого рівня складності. Однак у структурах синтезованих композитів реалізація вищезгаданого Н-зв'язку ма лоймовірна: комп'ютерні дослідження вказують на інший протонодонорний центр — другий амінопро- тон лінкерного ланцюжка (NH/?), який може ініці ювати утворення альтернативних водневих зв'язків (рис. 2). 282 К О М П О З И Т Н І Б І О Р Е Г У Л Я Т О Р И НА О С Н О В І Т Р И А З И Н І В О - ^ О Н N8S NH N И 11 Рис. 1. Схема синтезу композитів: а — КОН, SMe t 1 4 0 — 1 5 0 °С, час 5 год; б— S 0 2 C 1 , t 50 °С, час 2 год; в — МеОН, НС1, час 4 год; г — NH2CH2CH2NH2, t 90 °С, час 1 год; д — N H 2 N H 2 H 2 0 t 90 °С, 12 час 2 год; е — ДМФА, t 85 °С, К 2 С 0 3 , час 2 год Конформаційний аналіз виявив, що для всіх сполук енергетично найвигіднішими були конфор мації типу «складених» структур. Сполуки 6 і 10, що мають сірку у складі з'єднувального ланцюжка, схильні до утворення «стопки» з елементами сте- кінгової структури. Найкоротша відстань між гете- роциклами у сполуці 6а (між С5 атомом триазину та СІ атомом феназину) дорівнює 3,1 А, а між атомами N10 феназину та N6 триазину — 3, 4 А (66), що відповідає середній відстані між сусідніми парами комплементарних основ у подвійній спіралі ДНК при наявності стекінгу [13] . Слід відзначити, що ані дані ! Н-ЯМР спектроскопії, ані кванто- вохімічний конформаційний аналіз не фіксують виразних внутрішньомолекулярних водневих зв'яз ків у структурах 6 та 10. Зсув та поширення сигналів протонів у спектрі композиту 10 (табл. 2) вказують на участь останніх в обмінних процесах. Композит 7, за даними конформаційного аналізу, має дві енергетично найвигідніші конформації, які можуть стабілізуватися внутрішньомолекулярними Н-зв'язками — між атомом водню екзо-аміногрупи триазинового гетероциклу та киснем карбонільної групи ФКК-1 (7а, довжина Н-зв'язку становить 2,063 А, відстань між електронегативними атомами 283 ПАЛЬЧИКОВСЬКЛ Л. І. ТА IH. Таблиця 1 Спектральні (JH ЯМР) характеристики синтезованих сполук та максимуми смуг поглинання (Хтах) у спектрах Ф - S • - с - N Ф — О О - Н ,V 10а 106 " Рис. 2. Геометрична структура енергетично найвигідніших конформацій композитів-біорегуляторів за даними неемпіричних квантовохімічних розрахунків методом ab initio на рівні теорії HF/6—31G. Нумерацію структур див. у тексті. Внутрішньомоле- кулярні водневі зв'язки зображено пунктирними лініями N5 і 0 1 — 2,947 А, кут N5H. . .01 дорівнює 146,4°) атомами N5 і N10 — 3,56 А, кут N5H.. .N10 — або за участі того ж атома водню, але з атомом 156,5°), що менш імовірно. В обох випадках водне- азоту у положенні 10 феназинового хромофору (76, вий зв'язок ініціює утворення циклічної структури довжина Н-зв'язку складає 2,61 А, відстань між хелатного типу, що стабілізує конформацію моле- 284 КОМПОЗИТНІ Б І О Р Е Г У Л Я Т О Р И НА ОСНОВІ ТРИАЗИНІВ Таблиця 2 Деякі енергетичні та електронні характеристики енергетично найвигідніших конформацій композитів-біорегуляторів за даними неемпіричних квантовохі мінних розрахунків методом ab initio на рівні теорії HF/6—31G* кули. Грунтуючись лише на даних спектроскопії Н ЯМР (д NHj становить 10,418 м. ч.) важко віддати перевагу одній із зазначених структур. Що стосується сполуки 8, то результати ! Н ЯМР і квантовохімічних розрахунків збігаються, вказуючи на одну єдину структуру, яка стабілізу ється таким же внутрішньомолекулярним Н-зв 'яз - ком (довжина Н-зв 'язку — 2,32 А, відстань між атомами N5 і N10 — 2,89 А , кут N5H.. .N10 — 115,6°), як і в сполуці 76. Ми вважаємо, що втягування у водневе зв 'язу вання не амід ного атома водню, а атома водню віддаленої вторинної аміногрупи є результатом впливу триазинового гетероциклу на формування просторової структури лінкерного ланцюжка та просторової структури розглянутих сполук у ці лому. Як видно з табл. 2, спектри електронного поглинання композитів 6 та 10 мають два чітких максимуми, співмірних за інтенсивністю. Перший відповідає УФ-поглинанню заміщеного триазину [10] , другий — поглинанню феназинового фраг мента у видимій області [5 ], тобто дані УФ-спект- роскопії можуть слугувати аналітичною ознакою композитів подібної структури. У випадку, коли зв 'язування ключових фрагментів здійснюється не через атом С6, а за участі атома С5 триазину (сполуки 7, 8), спостерігаються значні зміни в УФ спектрах останніх: присутні одна інтенсивна смуга поглинання при 244 нм та широкий низькоін- тенсивний максимум при 370 нм. Поява нової короткохвильової смуги в УФ спектрах композитів 7 та 8 свідчить про ефективніше електронне спря ження в основному хромофорі, ймовірно, внаслідок таутомерних перетворень триазинового фрагмента. Створені композити тестували in vitro на мо дельній системі транскрипції із залученням Д Н К - залежної РНК-полімерази фага Т7 [14] , де мето дом гель-електрофорезу виявлено концентраційну залежність пригнічення синтезу транскриптів РНК досліджуваними сполуками. Детальний виклад да ного аспекта досліджень буде наведено в окремій публікації. Висновки. Вперше сконструйовано та синтезо вано композитні біорегулятори двох типів на основі похідних ФКК-1 і триазинів. Будову одержаних сполук підтверджено методами УФ і 'Н ЯМР спек троскопії та хроматографічного аналізу. Неемпіричним (ab initio) квантовохімічним ме тодом на рівні теорії H F / 6 - 3 1 G * оптимізовано гео метрію молекул композитів та виявлено їхні енер гетично найвигідніші конформації. Одержані ре зультати показують, що досліджені сполуки мають у різній мірі «складені» структури. За даними конформаційного аналізу встанов лено принципові ознаки формування «складеної» просторової структури композитів. Насамперед, це внутрішньомолекулярні водневі зв 'язки та стекінг- взаємодія ароматичних систем обох гетероциклів, що стабілізують конформації молекул. Експериментальні дані ] Н ЯМР і УФ спектро скопії підтверджують, що основними чинниками утворення «складеної» структури композитів є до- норноакцепторна взаємодія між структурними еле ментами композитних доменів через Н-зв 'язки. Вивчено вплив на просторову структуру ком позитів складу, довжини та положеня лінкерного ланцюжка у триазиновому кільці. Доведено, що наявність атома сірки при атомі вуглецю у поло женні С6 триазину блокує утворення водневого зв 'язку навіть при найбільшій довжині ланцюжка (сполуки 6, 10). Якщо ланцюжок формується за участі атома азоту при С5 положенні триазину, то при його довжині чотири або шість ланок утворю ються Н-з 'язки (сполуки 7, 8) . Виявлено концентраційну залежність пригні чення синтезу транскриптів Р Н К досліджуваними сполуками. Планується подальший систематичний розви ток досліджень речовин цього класу. Автори щиро вдячні Д. М. Говорунові за плідне обговорення матеріалів дослідження. L. Н. Palchykovs'ka, М. О. Platonov, I. V. Alexeeva, A. D. Shved Composite bioregulators on the base of phenazine-1 -carboxilic acid and 6-azauracil derivatives. Synthesis and structural characteristics Summary On the base of phenazine-1-carboxilic acid and 6-azauracil de rivatives a number of composites have been constructed and 285 ПЛЛЬЧИКОВСЬКА Л. І. ТА 1H synthesized. The structure of above mentioned compounds have been confirmed by UV and H NMR spectra. The functionally important features of these composites structure have been established by nonempirical (ab initio) quantum-chemical conformation analysis at the level of HF/6-3JG* theory. It has been revealed that the length, position and composition of the domain connecting linkers influence the formation of compact or loosened «folding» structure of newly synthesized compounds. These two types of structure affect the polymerase complex in a different manner. Л. И. Пальчиковская, M. О. Платонов, И. В. Алексеева, А. Д. Швед Композитные биорегулятори на основе производных феназин-1- карбоновой кислоты и триазинов. Синтез и структурные харак теристики Резюме Сконструированы и синтезированы композиты на основе производных феназин-1-карбоновой кис/юты и 6-азаурацила, строение которых подтверджено методами УФ и Н ЯМР спектроскопии. Неэмпирический (ab initio) квантовохимиче- ский конформационный анализ на уровне теории HF/6-3JG* выявил функционально важные особенности пространственной структуры полученных композитов: в зависимости от поло жения, длины и состава линкера, соединяющего домены, обра зуются компактные или разрыхленные «сложенные» структу ры, по-разному влияющие на работу полимеразного комплекса ПЕРЕЛІК ЛІТЕРАТУРИ 1. Pommier К, Pourquier P., Fan Y., Strumberg D. Mechanism of action of eukaryotic DNA topoisomerase I and drugs targeted to the enzyme / / Biochim. et biophys. acta.—1998.— 1400.—P. 83—106. 2. Atwell G. J., Rewcastle G. IV., Baguley В. C , Denny W. A. Potential antitumor agents. 50. In vivo solid-tumor activity of N-[2-(dimethylamino)ethyl] acridine-4-carboxamide / / J. Med. Chem.—1987.—30, N 4.—P. 664—669. 3. Riou J. F., Fosse H., Nguyen С. H., Larsen A. K., Bissery M. C, Gondrad L., Sauccier J. M.t Lavalle F. Intoplicine (RP 64975) and its derivatives, a new class of antitumor agents inhibiting both topoisomerase I and II activities / / Cancer Res. —1993 .—53 .—P. 5987—5993 . 4. Киприанова E. А., Рабинович А. С. Образование феназин- 1-карбоновой кислоты Pseudomonas fluorescens II Микро биология.—1969.—38, № 2.—С. 224—227. 5. Brisbane P. G., Janik L. J., Tatle M. E.r Warren R. F. Revised structure for the phenazine antibiotic from Pseudomonas fluorescens 2—79 (NRRL B-15132) / / Antimicrob. Agents Chemother.—1987.—31, N 12.—P. 1967—1971. 6. Сидорик О. А., Шевченко И. И. Влияние производных 1-феназинкарбоновой кислоты на некоторые виды экспе риментальных опухолей / / Физиол. активи, вещества.— Киев: Наук, думка, 1974.—Вып. 6.—С. 92—96. 1. Rewcastle G. W., Denny W. A., Baguley В. С. Potential antitumor agents. 51 . Synthesis and antitumor activity of substituted phenazine-1-carboxamides / / J. Med. Chem.— 1987.—30, N 5.—P. 843—851 . 8. Преображенская M. H., Мельник С. Я. Аналоги нуклеино вых кислот — ингибиторы нуклеинового обмена.—M.: ВИ НИТИ, 1983.—С. 59—64 (Биоорг. химия; Т. 1). 9. Мокруигин В. С, Пушкарева 3. В., Пашкович Т. К., Рысакова Е. Н. Синтез и свойства четвертичных солей производных 1-феназинкарбоновой кислоты / / Хим.-фарм. журн.—1969 .—8.—С. 32—38. 10. Alexeeva /., Palchikovskaya L., Shalamay A., Nosach L, Zhovnovataya V., Povnitsa O., Dyachenko N. N4-amino-acid derivatives of 6-azacytidine: structure-activity relationships / / Acta biochim. pol .—2000.—47, N 1.—P. 95—101 . 11. Cristescu C, Marcus I. Derivate des 3,5-dihydroxy-l ,2,4-tri- azins(6-azauracils) mit mutma^licher cytostatischer Wirkung / / Pharmazie.—1961.—16, N 3 .—P. 135—137. 12. Vickcr N., В urges L., Chuckowree I. S., Dodd R., Folkes A. I., Hardick D. J., Hancox Т. C, Miller W., Milton J., Sohal S., Wang S., Wren S. P., Charlton P. A., Dangerfield W., Liddle C, Mistry P., Stewart A. I., Denny W. A. Novel angular benzophenazines; dual topoisomerase I and topo isomerase II inhibitors as potential anticancer agents / / J. Med. Chem.—2002.—45, N 3 .—P. 721—739. 13. Зенгер В. Принципы структурной организации нуклеи новых кислот.—M.: Мир, 1987.—584 с. 14. Palchikovskaya L. 1., Platonov М. О., Burjanovsky L, I., Alexeeva I. V., Shved A. D. New 6-azapyrimidine derivatives as nonnucleoside inhibitors (NNI's) of nucleic acid biosyn thesis: modeling, synthesis and biological activity / / Abstr. book of 8 t h Int. Symp. Мої. Aspects of Chemother.—Gdansk, 2001.—P. 154. 15. Schmidt M. W., Baldridge К. K., Boatz J. A., Elbert S. Т., Gordon M. S., Jensen J. H., Koseki S., Matsunaga N., Nguyen K. A., Su S. J., Windus T. L., Dupuis M., Mont gomery J. A. II J. Comput Chem.—1993.—14.—P. 1347— 1363. УДК 577.1 + 5 4 7 . 8 3 6 + 547.87 Надійшла до редакції 20.08.01 286

Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики

Institution

Ähnliche Einträge