Эндогенные пептидные антибиотики как факторы иммунитета животных

Обзор включает современные данные о продукции пептидных антибиотиков у животных различных филогенетических групп. Кратко рассмотрены наиболее полно изученные классы пептидных антибиотиков, условия их продукции и механизмы бактерицидного действия. Пептидные антибиотики характеризуются как важные анти...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
Datum:1998
1. Verfasser: Погребной, П.В.
Format: Artikel
Sprache:Russian
Veröffentlicht: Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 1998
Schriftenreihe:Биополимеры и клетка
Schlagworte:
Online Zugang:http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/157488
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:Эндогенные пептидные антибиотики как факторы иммунитета животных / П.В. Погребной // Биополимеры и клетка. — 1998. — Т. 14, № 6. — С. 512-518. — Бібліогр.: 70 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id irk-123456789-157488
record_format dspace
spelling irk-123456789-1574882019-06-21T01:25:21Z Эндогенные пептидные антибиотики как факторы иммунитета животных Погребной, П.В. Обзоры Обзор включает современные данные о продукции пептидных антибиотиков у животных различных филогенетических групп. Кратко рассмотрены наиболее полно изученные классы пептидных антибиотиков, условия их продукции и механизмы бактерицидного действия. Пептидные антибиотики характеризуются как важные антимикробные и регуляторные факторы локального иммунного ответа организма. Огляд містить сучасні дані стосовно продукції пептидних антибіотиків у тваринах різних філогенетичних груп. Коротко розглянуто найповніше вивчені класи пептидних антибіотиків, умови їхньої продукції і механізми бактерицидної дії. Висвітлюється роль пептидних антибіотиків як важливих антимікробних та регуляторних факторів локальної імунної відповіді організму. Recent data towards the production of peptide antibiotics in animals of different philogenetic groups are reviewed. The most fully investigated classes of the peptide antibiotics, the background of their production, and mechanisms of action are briefly described. The review illustrates the key role of the peptide antibiotics as the mediators of local immune response. 1998 Article Эндогенные пептидные антибиотики как факторы иммунитета животных / П.В. Погребной // Биополимеры и клетка. — 1998. — Т. 14, № 6. — С. 512-518. — Бібліогр.: 70 назв. — рос. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.0004F2 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/157488 ru Биополимеры и клетка Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Russian
topic Обзоры
Обзоры
spellingShingle Обзоры
Обзоры
Погребной, П.В.
Эндогенные пептидные антибиотики как факторы иммунитета животных
Биополимеры и клетка
description Обзор включает современные данные о продукции пептидных антибиотиков у животных различных филогенетических групп. Кратко рассмотрены наиболее полно изученные классы пептидных антибиотиков, условия их продукции и механизмы бактерицидного действия. Пептидные антибиотики характеризуются как важные антимикробные и регуляторные факторы локального иммунного ответа организма.
format Article
author Погребной, П.В.
author_facet Погребной, П.В.
author_sort Погребной, П.В.
title Эндогенные пептидные антибиотики как факторы иммунитета животных
title_short Эндогенные пептидные антибиотики как факторы иммунитета животных
title_full Эндогенные пептидные антибиотики как факторы иммунитета животных
title_fullStr Эндогенные пептидные антибиотики как факторы иммунитета животных
title_full_unstemmed Эндогенные пептидные антибиотики как факторы иммунитета животных
title_sort эндогенные пептидные антибиотики как факторы иммунитета животных
publisher Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
publishDate 1998
topic_facet Обзоры
url http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/157488
citation_txt Эндогенные пептидные антибиотики как факторы иммунитета животных / П.В. Погребной // Биополимеры и клетка. — 1998. — Т. 14, № 6. — С. 512-518. — Бібліогр.: 70 назв. — рос.
series Биополимеры и клетка
work_keys_str_mv AT pogrebnojpv éndogennyepeptidnyeantibiotikikakfaktoryimmunitetaživotnyh
first_indexed 2025-07-14T08:24:54Z
last_indexed 2025-07-14T08:24:54Z
_version_ 1837610036300349440
fulltext ISSN 0233 7657. Биополимеры и клетка. 1998. Т. 14. № 6 Эндогенные пептидные антибиотики как факторы иммунитета животных П. В. Погребной Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины 252040, Киев, ул. Васильковская, 45 Обзор включает современные данные о продукции пептидных антибиотиков у животных различ­ ных филогенетических групп. Кратко рассмотрены наиболее полно изученные классы пептидных антибиотиков, условия их продукции и механизмы бактерицидного действия. Пептидные антиби­ отики характеризуются как важные антимикробные и регуляторные факторы локального иммунного ответа организма. Антимикробные пептиды как компоненты врожден­ ного иммунитета животных были идентифицирова ны около 15 лет назад. Актуальность темы способ­ ствовала быстрому развитию исследований в дан­ ном направлении, и на сегодняшний день сформи­ ровалась цела5і область иммунологии, связанная с изучением аутокринных пептидных антибиотиков животных и их роли в неприобретенной иммуноло­ гической реактивности организма, Известно не­ сколько десятков антимикробных пептидов живо­ тного происхождения, большинство из которых (около 50) продуцируется в тканях личинок и имаго насекомых, синтез многих приурочен к же­ лезистому эпителию амфибий, и лишь несколько молекул данного класса обнаружено в тканях мле­ копитающих (см. обзоры [1—3]). В отличие от классических антибиотиков, про­ дуцируемых микроорганизмами, которые синтези­ руются в результате цепи ферментативных превра­ щений предшественника, пептидные антибиотики животных кодируются последовательностями ДНК и синтезируются считыванием с РНК матрицы в виде препротеина. Результатом дальнейшего про- цессинга последнего является зрелый активный пептид длиной обычно 20—40 аминокислотных ос­ татков (а. о..). Процессииг пептидных антибиотиков разных классов может происходить как внутри клетки, так и вне ее [4—7 j . Молекулы известных пептидных антибиотиков содержат гидрофобные © П. В П О Г Р Е К Н О Й , Ї 9 9 8 последовательности и в физиологических условиях несут положительный заряд, что обусловливает взаимодействие с бактериальной мембраной и, по- видимому, важно для осуществления цитолитиче- ской функции [8 ]. Пептидные антибиотики обладают широким спектром бактерицидного и фунгицидного дейст­ вия, будучи при этом инертными по отношению к клеткам хозяина. Их синтез требует гораздо мень­ ших энергетических затрат, чем синтез других эффекторных молекул иммунитета, например IgM: а малые размеры молекул позволяют легко диф­ фундировать в ткани. Благодаря этим свойствам пептидные антибиотики представляют собой важ­ ное звено в системе врожденного иммунитета орга­ низма, особенно с учетом необходимости постоян­ ного контроля над естественной микрофлорой, а также защиты слизистых оболочек от внешних патогенов. Кроме того, эффекторные молекулы этого класса являются едва ли не единственным средством защиты в случаях, когда классические иммунные механизмы оказываются почему-либо неэффективными, в частности, у насекомых при метаморфозе или в нервной ткани млекопитающих. Хотя на текущий момент не существует единой и стройной классификации пептидных антибиоти­ ков (да она и вряд ли возможна), среди них выделяется несколько наиболее полно исследован­ ных групп, объединяющих пептиды, сходные по структуре, происхождению и механизмам дейст­ вия. 512 Цекропины — пептиды из 31—39 а. о., для которых характерен сильно основный N-конец, со­ держащие длинную гидрофобную последователь­ ность в С-концевой области и формирующие обыч­ но две а-спирали, соединенные шарнирным участ­ ком [9 ]. С-концевой аминокислотный остаток модифицирован амидной группой. Цекропины бы­ ли очищены из иммунной гемолимфы гигантского шелкопряда Hyalophora cecropia [10], а также дру­ гих представителей Lepidoptera и Diptera [11—13]. В дальнейшем было показано, что синтез цекропи- нов насекомых индуцируется бактериальной ин­ фекцией [14], Заслуживает внимания консерватив­ ность аминокислотной последовательности цекро- пинов из насекомых различных филогенетических групп. Единственный известный цекропин млеко­ питающих, Р1 из тонкого кишечника свиньи, так­ же близок по первичной структуре к цекропинам насекомых, но, в отличие от них, лишен шарнир­ ной последовательности, Молекула Р1 формирует одну спирать, а не две [15], причем введение остатка пролива в позицию 22 молекулы Р1 по аналогии с цекропинами насекомых приводит к значительному снижению антибактериальной ак­ тивности [8 ]. Все цекропины исключительно активны по от­ ношению к грам-отрицательным и некоторым грам-положительным бактериям {Bacillus megate- rium, Micrococcus luteus), но неэффективны против стафилококков и большинства видов рода Bacillus, Наиболее восприимчивы к действию цекропинов мутантные штаммы (например, Escherihia coli D22) с повышенной проницаемостью клеточной оболоч­ ки. О роли последней в резистентности бактерий к цекропинам свидетельствует также усиление лити- ческого эффекта цекропинов в присутствии 0,5 мМ ЭДТА [161. Антимикробные пептиды слизистых оболочек амфибий. Первые два представителя этого семейст­ ва пептидов выделены в 1987 году из кожи афри­ канской шпорцевой лягушки Xenopus laevis [17]. Эти пептиды, состоящие из 23 а. о. и различающи­ еся лишь по двум положениям, были названы магаининами I и II. Впоследствии из кожных и гастроэнтеральных желез Xenopus были очищены и другие представители семейства магаининов; PGLa, фрагмент предшественника ксенопсина XPF, пеп­ тид из железистого эпителия желудка PGQ и ряд пептидов, высвобождающихся, по-видимому, в ре­ зультате процессинга различных известных белков [4, 18]. Имеются данные о продукции пептидных антибиотиков у лягушек родов Капа (бревинин), ВотЫпа (бомбинин) и Phylomedusa (дермасептин) [19—21 ]. Близки к пептидным антибиотикам дан- Э Н Д О Г Е Н Н Ы Е П Е П Т И Д Н Ы Е А Н Т И Б И О Т И К И КАК Ф А К Т О Р Ы ИММУНИТЕТА ной группы и самые низкомолекулярные из извест­ ных пептидных антибиотиков (темпорины), очи­ щенные из лягушки Rana temporaria и представля­ ющие собой продукт ограниченного протеолиза ги~ стона Н2А [22]. Все перечисленные пептидные антибиотики, в отличие от многочисленных токси­ нов, присутствующих в слизистых выделениях ам­ фибий и также секретируемых гранулярными кож­ ными железами, в физиологических концентраци­ ях ареактивны по отношению к клеткам эукариот, но ингибируют рост бактерий и грибов, а также способны индуцировать осмотический лизис про­ стейших [4, 21, 23]. Пептид с подобными свойствами, проявляю щий значительную гомологию с аминокислотной последовательностью бомбининов, недавно очищен из гемолимфы насекомого Podisus maculiventris (Hemiptera) [24], По литическому действию на микроорганизмы он превосходит все известные ан­ тимикробные пептиды насекомых, активен кал- против грам-положительных и грам-отрицательных бактерий, так и по отношению к грибам и получил название «танатин» (vavaro^ — смерть). Молекули танатина состоит из 21 а. о. и образует в С-конпо­ вой области катионную петлю, стабилизированную дисульфидной связью, что важно для осуществле­ ния цитотоксической функции. Пептиды семейства магаининов имеют похо­ жие аминокислотные последовательности, кодиру­ ются генами подобной организации и происходят от сходных предшественников. Магаинины хранятся в кожных железах и секретируются в недопроцесси- рованном виде — активная форма пептида образу­ ется в результате протеолиза уже на поверхности кожи [17]. В то же время в эпителии желудка X, laevis обнаружена новая разновидность многоядер­ ных гранулоцитов, в которых антимикробные пеп­ тиды семейства магаининов: магаинины I и II, PGLa, PGQ и четыре фрагмента предшественника церулеина — CPF хранятся в зрелом виде, что было показано иммуногистохимическими исследо­ ваниями [4]. Причем аминокислотные последова­ тельности пептидов из желез желудка оказались идентичными таковым их аналогов, секретируемых кожными железами. Дефенсины млекопитающих и другие пепти­ ды, богатые цистеином. Пептидные антибиотик* этого класса обнаружены при исследовании кисло- роднезависимой микробицидной активности в азу- рофильных гранулах макрофагов и полиморфноя- дерных нейтрофилов кролика, в которых дефенси­ ны составляют до 17 % всего клеточного белка [25, 26]. Вскоре экспрессия генов, кодирующих пепти­ ды этого семейства, была показана в миелоцитах П О Г Р Е Б Н О Й П. В. человека, крысы и морской свинки [27—29]. Это богатые аргинином катионные пептиды, состоящие из 29—34 а. о., шесть из которых цистеины, образующие три внутримолекулярные дисульфид- ные связи [30]. Несмотря на незначительную гомо­ логию в аминокислотной последовательности, по­ ложение упомянутых дисульфидных связей в моле- кулах дефенсинов различного происхождения высококонсервативно. Подобную структуру имеет и молекула криптидина — пептидного антибиотика, продуцируемого клетками Пакета в криптах тонко­ го кишечника мыши, а также макрофагами в соединительной ткани [31 ]. Наконец, пептидные антибиотики, подобные дефенсинам, были обнару­ жены в кул ьтурал ьной среде эмбриональной линии клеток Sarcophaga peregrina NIH-Sape-4 (сапецин) мі в гемолимфе мухи Phormia terranovae через сутки после иммунизации бактериальной суспен­ зией (формицины) [3, 32]. Дефенсины насекомых обладают значительной гомологией с аминокислот­ ной последовательностью дефенсинов млекопитаю­ щих и подобно последним имеют три внутримоле­ кулярные дисульфидные связи. Дефенсины активны по отношению к клеткам прокариот и эукариот, а также к упакованным вирусам, но не действуют на неупакованные виру­ сы [34 ]. Добавление летальных для определенного бактериального штамма концентраций дефенсинов приводит к быстрому (в течение 15 мин) лизису протопластов, но не интактных бактериальных клеток, наблюдаемому в световом микроскопе [33]. Эти данные позволяют предположить в качестве мишени для дефенсинов плазматическую мембра­ ну, а не клеточную стенку, как при действии на бактерии лизоцима. По-видимому, фактором, опре­ деляющим проявление дефенсинами цитотоксиче- ских свойств, является липидный состав плазмати­ ческой мембраны клетки-мишени. Так, присутствие в мембране кардиолипина, особенно при значительном содержании фосфати- дилэтаноламина и фосфатидилииозитола, необхо­ димо для осуществления цитолитической функции дефенсинами кролика [35]. Хотя дефенсины цито- токсичны и по отношению к клеткам эукариот, поражение ими тканей организма-хозяина мини­ мально в силу того, что дефенсины хранятся в эндоплазматических гранулах эффекторных клеток и высвобождаются только в ответ на стимуляцию внешними факторами (Л ПС клеточной стенки бак­ терий и медиаторы воспаления), действуют за счет создания локально высокой концентрации и утили­ зируются на месте. Гранулоциты жвачных содержат значительное количество необычайно крупных цитоплазматиче- ских гранул, отличающихся от обычных азуро- фильных и специфических гранул как морфологи­ чески, так и содержимым [36 ]. Было установлено, что гранулы данного типа содержат несколько структурно отличных от дефенсинов микробицид- ных катионных пептидов, характеризующихся по­ добными предшественниками (см. ниже). Кроме того, в гранулах этого типа содержатся /3-дефенси- ны — защитные пептиды, подобные дефенсинам по размеру, катионным свойствам, наличию трех ди­ сульфидных мостиков [37] и/^-складчатой укладке молекулы [38]. Продукция /?-дефенсинов в ответ на инфекцию либо воспаление было показано также в эпители­ альных клетках слизистых оболочек крупного рога того скота (^-дефенсины LAP и ТАР) [39, 40] к человека [41, 42]. Эпителиальные клетки млех > питающих продуцируют цекропин Р1 [15] и не­ сколько пептидных антибиотиков, кодируемых ге­ нами семейства кателицидинов и имеющих «двой ников» в клетках миелоидного ряда. Кателицидины млекопитающих. Семейство кателицидинов объединяет пропептиды, обнару женные в нейтрофилах свиньи, овцы, кролика, мыши, крупного рогатого скота и человека, Д Л І которых характерен кателиновый домен длиной около 100 а. о., не обладающий микробицидными свойствами. Этот участок молекулы имеет значи­ тельную гомологию с ингибиторами тиоловых про­ теаз семейства цистатина, но характеризуется лишь весьма слабым ингибирующим действием по отношению к катепсину L [43 ]. Его биологическая функция заключается, по-видимому, в обеспече­ нии транспорта кателицидинов внутри клетки. Су­ ществует также предположение о том, что анион­ ная кателиновая последовательность может экра­ нировать участок, соответствующий пептидному антибиотику, предотвращая таким образом аутоци- тотоксичность последнего [44]. Кателин-ассоции- рованные антимикробные пептиды значительно различаются по структуре. Среди них: пролин-аргинин-богатые пептиды — бактене- цины из нейтрофилов крупного рогатого скота (45 46 ], PR-39 из тонкого кишечника свиньи [47 j и его человеческий аналог LL-37, являющийся продук­ том гена FALL-39, который экспрессируется глав­ ным образом в яичках и красном костном мозге [48 ] (недавно было показано также индуцирован­ ную воспалением экспрессию гена FALL-39 в кера- тиноцитах человека [5]); необычно богатый триптофаном тридекапептид индолицидин из нейтрофилов крупного рогатого скота [49]; протегрины из лейкоцитов свиньи, имеющие 514 /3-складчатую структуру, стабилизированную дву­ мя дисульфидными связями [50]. Выход кателицидинов из гранул сопровождает­ ся отщеплением кателии-подобной последователь­ ности вследствие серпневого протеолиза. В резуль­ тате этого высвобождаются N-терминальные участ­ ки, обладающие свойствами пептидных антибиотиков {6, 7] . Механизмы действия пептидных антибиоти­ ков. На основании результатов исследований цито- токсической активности пептидных антибиотиков in vitro можно сделать вывод о том, что мишенью для большинства из них является плазматическая мембрана. Одинаковая активность природных пептидов и их синтетических £>~энантиомерных аналогов сви­ детельствует о том, что в осуществление цитоток- сического эффекта не вовлечены хиральные струк­ туры [51, 52]. Было предложено несколько воз­ можных моделей действия пептидных антибиотиков на мембраны. Все они свидетельству­ ют в пользу того, что, несмотря на значительные различия в первичной и вторичной структуре, ме­ ханизмы действия пептидных антибиотиков разных классов подобны. Все известные антимикробные пептиды облада­ ют высоким положительным зарядом, в силу чего предпочтительнее взаимодействуют с кислыми фос- фолипидными мембранами [8 ]. Для описания дей­ ствия цекропина Р1, а также магаининов и дерма- септина [53, 54] была предложена модель «ковро­ вого покрытия», согласно которой молекулы пептидных антибиотиков формируют слой на по­ верхности мембраны, и дезинтеграция последней происходит за счет нарушения липидной упаковки. По другим данным, цитотоксическое действие цек- ропинов обусловлено формированием трансмемб­ ранных каналов вследствие агрегации молекул лепти да [55 J. Наиболее приемлемой выглядит гипотеза отно­ сительно действия «-спирального магаинина 2 и тахиплезина — антимикробного пептида с антипа­ раллельной р-складчатой структурой [56, 57]. М о ­ лекулы пептидов взаимодействуют с мембраной за счет электростатических сил и располагаются на ее поверхности. В силу пептид-пептидных и пептид- л'ипидных взаимодействий формируются коротко- живущие трансмембранные поры, после разруше- ния которых часть молекул пептида оказывается на внутренней поверхности бислоя. Некоторые пеп­ тидные антибиотики, например PR -39 , способны убивать бактерии без видимого лизиса. Считается, что гибель клеток при действии PR-39 является следствием селективного действия пептида на бел- Э Н Д О Г Е Н Н Ы Е П Е П Т И Д Н Ы Е А Н Т И Б И О Т И К И КАК Ф А К Т О Р Ы ИММУНИТЕТА ки, необходимые для прохождения цикла реплика­ ции ДНК [58 ]. Большинство пептидных антибиотиов, будучи высокотоксичными in vitro [59 ], в физиологических условиях, тем не менее, не повреждают ткани организма хозяина. Отсутствие аутореактивности достигается благодаря клеточной комнартментали- зации и специфичности к мишени, отсутствующей в организме хозяине. Многие пептидные антибио­ тики, например кателицидин человека LL-37, про являют цитотоксичность в узком диапазоне кон­ центрации солей и лишь в растворах определенного ионного состава, что необходимо для формирова­ ния соответствующей укладки молекулы [5 ]. Кро­ ме того, большинство пептидных антибиотиков хранится в клетке в виде предшественников, струк­ тура которых способствует нейтрализации функци­ онально активного участка [6, 45, 60]. Оконча­ тельный процессинг происходит лишь в вакуолях (в случае фагоцитов) либо при выходе из клетки [6]. Заключение. Необходимыми условиями эф­ фективности иммунного ответа животных являются его специфичность и быстрота в соотнесении (л скоростью размножения инфекционных микроорга­ низмов. Мощный специфический иммунный ответ обеспечивается системой адоптивного иммунитета, но для его развития необходим довольно продолжи­ тельный промежуток времени, в течение которого размножение патогена должно быть подавлено дру­ гими иммунными механизмами. Угнетение роста патогенных бактерий на ранних стадиях инфекции, по-видимому, достигается благодаря бактерицидно­ му действию пептидных антибиотиков, осуществ­ ляющих, с одной стороны, барьерную функцию в слизистых оболочках и коже, с другой — участву­ ющих наряду с бактерицидными катионными бел­ ками и ферментами в уничтожении фагоцитиро­ ванных микроорганизмов в фаголизосомах нейтро- филов и макрофагов. Особо важна продукция пептидных антибиотиков для организмов с низким уровнем развития адоптивной иммунной системы. Что касается млекопитающих и человека, то роль эндогенных пептидных антибиотиков в им­ мунном ответе не ограничивается цитотоксическим действием по отношению к патогенам. Пептидные антибиотики и их предшественники могут быть вовлечены в воспалительные реакции, являясь хе~ моаттрактантами [61, 62] и оказывая влияние на систему гемостаза и поведение различных популя­ ций клеток через регуляцию активности киназ и ферментных систем [63—65]. Заслуживают внима- ние сообщения об экспериментальной антираковой активности пептидных антибиотиков различного 515 П О Г Р Е Ь Н О Й II В. происхождения и их синтетических аналогов in vitro [66, 67] и in vivo по отношению к солидным и асцитным опухолям [68—70]. Вопросу о том, какая из функций молекул, именуемых «пептид­ ными антибиотиками», является первичной, пред­ стоит еще быть выясненным. Не вполне исследова­ ны также закономерности экспрессии антимикроб­ ных пептидов в тканях, условия их процессинга и секреции. В то же время широкий спектр биологи­ ческой активности, относительная простота хими­ ческого синтеза, низкая токсичность для организма характеризуют пептидные антибиотики как уни­ кальный класс веществ и открывают возможности для их применения в перспективе в качестве тера­ певтических агентов. Автор благодарит друга и коллегу А. И. Хобту за помощь в работе над статьей. П. В. Погребний Ендогенні пептидні антибіотики як фактори імунітету тварин Резюме Огляд містить сучасні дані стосовно продукції пептидних антибіотиків у тваринах різних філогенетичних груп. Корот­ ко розглянуто найповніше вивчені класи пептидних антибіо­ тиків, умови їхньої продукції і механізми бакпіерицидної дії. Висвітлюється роль пептидних антибіотиків як важливих антимікробних та регуляторних факторів локальної імунної в ідпов ід і ор ган ізму. P. V. Pogrebnoj Peptide antibiotics as a factors of mammalian immunity Summary Recent data towards the production of peptide antibiotics in animals of different philogenetic groups are reviewed. The most fully investigated classes of the peptide antibiotics, the background of their production, and mechanisms of action are briefly described. The review illustrates the key role of the peptide antibiotics as the mediators of local immune response. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Zasloff M Antibiotic peptides as mediators of innate immunity / / Curr. Opin. Immunol.—1992.—4, N 1.—P. 3—7. 2. Boman H. G. Peptide antibiotics; and their role in innate immunity / / Annu. Rev. Immunol.—1995.—13.—P. 61—92. 3. Ganz Г., Lehrer R I. Antimicrobial peptides of vertebrates / / Curr. Opin. Immunol.—1998.—10, N 1.—P. 41—44. 4. Moore K., Bevins C. L, Brasseur M. M. et ai Antimicrobial peptides in the stomach of Xenopus laevis Hi. Biol. Chem.— 1991.—266. N 29.—P. 19851 — 19857. 5. Gudmuridsson G. H., Agerberth В., Odeberg G. et ai The human gene FALL39 and processing of the cathelin precursor to the antibacterial peptide LL-37 in granulocytes / / Ibid.— 1996.—238, N 2 — P. 325—332. 6. Zanetti M., Litteri L, Griffiths G. et ai Stimulus-induced maturation of probactenecins, precursors of neutrophil an­ timicrobial polypeptides / / Immunology.—1991 . — 146, N 12.—P. 4295—4300. 7. Panyutich A , Shi J., Boutz P. L. et ai Porcine polymor­ phonuclear leukocytes generate extracellular microbicidal ac­ tivity by elastase-mediated activation of secreted proprotegrins / / Infection and Immunity.—1997.—65, N 3.—P. 978—985. 8. Gazit E.f Boman A., Boman H. G., Shai Y. Interaction of the mammalian antibacterial peptide cecropin PI with phospholipid vesicles / / Biochemistry.—1995.—34,—P. 11479—11488. 9. Holak T. A , Engstrom A., Kraulis P. J. et ai The solution conformation of the antibacterial peptide cecropin A: a nuclear magnetic resonance and dynamical simulated annealing study / / Ibid.—1988.—7, N 20.—P. 7620—7629. 10. Hultmark D., Steiner H., Rasmuson Т., Boman H. G. Insect immunity: purification and properties of three inducible bac­ tericidal proteins from hemolymph of immunized pupae of Hyalophora cecropia II Eur. J. Biocbem. — 1980. — Ї06, N 1,—P. 7—16. 11. Hara S.y Yamakawa M. Moricin, a novel type of antibacterial peptide isolated from the silkworm, Bombyx mori II J. Biol. Chem.—1995.—270, N 50.—P. 29923—29927 12. Marchini D., Manetti A. G. O., Rosetto M. et ai cDNA sequence and expression of the cera to toxin gene encoding an antibacterial sex-specific peptide from the medfly Ceraiis capitata (diptera) / / Ibid.—N 11.—P. 6199—6204. 13. Samakovlis C., Kimbrell D. A., Kyisten P. et ai The immune response in Drosophila: pattern of cecropin expression and biological activity / /The EMBO J.—1990,-9, X 9.—P. 269- 276. 14. Brey P. Т., Lee W.-L, Yamakawa M. et ai Role of the integumentum in insect immunity: Epicuticular abrasion and induction of cecropin synthesis in cuticular epithelial cells / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1993.—90, N 13.—P. 6275 6279. 15. Lee J.-Y., Boman A., Sun C. et ai Antibacterial peptides iron; pig intestine: Isolation of a mammalian cecropin / / Ibid.— 1989.—86, N 23.—P. 9159—9162. 16. Fink J.у Merrifield R. В . , Boman A , Boman H. G. The chemical synthesis of cecropin D and an analog with enhanced antibacterial activity / / J. Biol. Chem.—1989 —264, N 11.— P. 6260—6267. 17. Zasloff M. Magainins, a class of antimicrobial peptides from Xenopus skin: Isolation, characterization of two active forms, and partial cDNA sequence of a precursor / / Proc. Nat. Acad Sci. USA.—1987.—84, N 15.—P. 5449—5453. 18. Giovannini M. G., Poulter L, Gibson B. W., Williams IX H. Biosynthesis and degradation of peptides derived from Xenopus laevis prohormones / / Biochem. J. —1987.-243, N 1.—P. 113—120. 19. Simmaco M., Mignogna G., Barra IX, Bossa F. Novel antimicrobial peptides from skin secretions of the european frog Rana esculenta II FEBS Lett.—1993.—324, N 2.—P. 159— 161. 20. Simmaco M., Barra D., Chiarini E. et ai A family of bombinin related peptides from the skin of Bombina variegata II Eur. J. Biochem.—1991.—199, N 1.—P. 217—222. 21. Мог A , Nguyen V, H.r Delfour A. et ai Isolation, amino acid sequence, and synthesis of dermaseptin, a novel antimicrobial peptide of amphibian skin / / Biochemistry.—1991.—30, N 36.—P. 8824—8830. 22. Simmaco M.t Mignogna G., Canofeni S. et ai Temporins. antimicrobial peptides fron the European frog Rana temporaria. II Eur. J. Biochem.—1996.—242, N 3.—P. 788—792. 23. Zasloff M., Martin В . , Chen H.-C. Antimicrobial activity of 516 synthetic magainin peptides and several analogues / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1988.—85, N 3.—P. 9 1 0 - 9 1 3 . 24. Fehlbaum P., Bulet P., Chernysh S. et al. Structure activity analysis of thanatin, a 21-residue inducible insect defense peptide with sequence homology to frog skin antimicrobial peptides II Ibid—1996.—93, N 3.—P. 1221 — 1225. 25. Patterson-Delafield J., Martinez R. J.y Lehrer R. I. Microbicidal cationic proteins in rabbit alveolar macrophages: a potential host defense mechanism / / Infection and Immunity.— 1980.—30, N I.—P. 180—192. 26. Selsted M. E., Brown D. M., DeLange P. et ai Primary structures of six antimicrobial peptides of rabbit peritoneal neutrophils / / J. Biol. Chem. —1985.—260, N 8.—P. 4579. 27. Ganz Т., Selsted M. E., Szklarek D. et ai Defensins. Natural peptide antibiotics of human neutrophils / / J. Clin. Invest— 1985.—76, N 4.—P. 1427 — 1435. 28. Selsted M. E., Harwig S. S. Purification, primary structure, and antimicrobial activities of a guinea pig neutrophil defensin / / Infection and Immunity.—1987.—55, N 9.—P. 2281 — 2286. 29. Eisenhauer P. В., Harwig S. S., Szlarek D. et ai Purification and antimicrobial properties of three defensins from rat neut­ rophils II Ibid.—1989.—57, N 7.—P. 2021—2027. 30. Selsted M.E., Harwig S. S. Determination of the disulfide array in the human defensin HNP-2. A covalently cyclized peptide / / J. Biol. Chem.—1989.—264, N 7.—P. 4003— 4007 31. Oueliette A. J., Miller S. /., Henschen A. H., Selsted M. E. Purification and primary structure of mouse cryptdin-1, a Paneth cell defensin / / FEBS Lett.—1992.—304, N 2—3.— P. 146—148. 32. Matsuyama K.f Natori S. Purification of three antibacterial proteins from the culture medium of NIH-Sape-4, an embryonic cell line of Sarcophaga peregrina II J. Biol. Chem.—1988.— 263.—P. 17112—17116. 33. Lambert J., Keppi E., Dismarq J.-L. et ai Insect immunity: Isolation from immune blood of the dipteran Phormia ter- ranovae of two insect antibacterial peptides with sequence homology to rabbit lung macrophage bactericidal peptides / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1989.—86, N 1.—P. 262—267. 34. Doner K. A., Selsted M. E.t Lehrer R. I. Direct inactivation of viruses; by human granulocyte defensins / / J. Virol.—1986.— 60, N 3.—P. 1068—1074. 35. Hristova X., Selsted M., White S. Interactions of monomeric rabbit neutrophil defensins with bilayers: Comparisons with dimerie human defensin HNP-2 / / Biochemistry.—1996.—35, N 36. —P. 11888—11894. 36. Baggiolini M., Horisberger IK, Gennaro R.} Dewald B. Iden­ tification of three types of granules in neutrophils of ruminants. Ultrastriicfure of circulating and maturing cells / / Lab. In­ vest.—1985.—.52, N 2 . - P . 151—158. 37. Selsted M. E., Tang Y.-Q., Morris W. L. et al Purification, primary structures, and amibacterial activities of /З-defensins, a new family of antimicrobial peptides from bovine neutrophils / / J. Biol. Chem—1993,—268, N 9.—P. 6641—6648. 38. Zimmermann G. R., Legault P., Selsted M., Pardi A. Solution structure of bovine neutrophil defensin-12: the peptide fold of the /?-defensins is identical to that of the classical defensins / / Biochemistry.-1995.—34, N 4 1 — P. 13663-13671. 39. Diamond G., Zasloff M., Eck H. et ai Tracheal antimicrobial peptide, a cysteine-rich peptide from mammalian tracheal mucosa: peptide isolation and cloning of a cDNA / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1991.—88, N 9 — P. 3952—3956. 40. Schonwetter B. S.f Stolzenberg E. D., Zasloff M. Epithelial antibiotics induced at sites of inflammation / / Science.— 1995.—267, N 2504.—P. 1645—1648. Э Н Д О Г Е Н Н Ы Е П Е П Т И Д Н Ы Е А Н Т И Б И О Т И К И КАК Ф А К Т О Р Ы ИММУНИТЕТА 4 1 . МсСгау Р. В., Bentley L. Human airway epithelia express a beta-defensin / / Amer. J. Respir. Cell and Мої. Biol. —1997 — 16, N 3.—P. 343—349. 42. Porter E. M.t van Dam E., Valore E. V., Ganz T. Broad spectrum antimicrobial activity of human intestinal defensin 5 / / Infection and Immunity.—1997.—65, N 6—P. 2396— 2401. 43. Storici P., Tossi А.у Lenarcic В., Romeo D. Purification and structural characterization of bovine cathelicidins, precursors of antimicrobial peptides / / Eur. J. Biochem.—1996,—238, N 3.—P. 769—776. 44. Zanetti M.y Del Sal G.} Storici P. et al. The cDNA of the neutrophil antibiotic Bac5 predicts a pro-sequence homologous to a cysteine proteinase inhibitor that is common to other neutrophil antibiotics / / J. Biol. Chem.—1993 —268, X l . ~ P. 522—526. 45. Gennaro R., Skerlavaj В., Romeo D. Purification, composition, and activity of two bactenecins, antibacterial peptides of bovine neutrophils / / Infection and Immunity.—1989.—57, N 10.— P. 3142—3146. 46. Frank R. W., Gennaro R.y Schneider K. et ai Amino acid sequences of two proline-rich bactenecins. Antimicrobial pep tides of bovine neutrophils / / J. Biol. Chem—1990.—265 N 31.—P. 18871—18874. 47. Agerberth B.f Lee J. Bergman T. Amino acid sequence of PR-39. Isolation from pig intestine of a new member of the family of proline-arginine-rich antibacterial peptides / / Eur. J. Biochem.—1991.—202, N 3.—P. 8 4 9 - 854. 48. Agerberth B.y Gunne IL, OdebergJ. et ai. FALL-39, a putative human peptide antibiotic, is cysteine-free and expressed 'MI bone marrow and testis / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1995.—92, N 1.—P. 195—199. 49. Selsted M., Novotny M. J., Morris W. L. et al. Jhidolicidi ,̂ >: novel bactericidal tridecapeptide from neutrophils / / J. Біс' Chem.—1992.—267, N 7.—P. 4292—4295. 50. Qu X. D., Harwig S. S.t Shafer W. M.t Lehrer R. I. Protegrin structure and activity against Neisseria gonorrhoeae II Infec­ tion and Immunity.—1997.—65, N 2.—P. 636—63^. 51. Wade D.t Boman A., Wehlin B. et al. All D-arnino acid con taining channel-forming antibiotic peptides / / Proc. Nat. Аса a Sci. USA.—1990.—87, N 1.2.—P. 4761—4765. 52. Bessale R.f Kapitkovsky A., Gorea A. et ai Ail-D-magainm: chirality, antimicrobial activity and proteolytic resistance / / FEBS Lett —1990.—274, N 1—2.—P. 15) —155. 53. Pouny Y.t Rapaport D.} Мог A. et ai Interaction of an­ timicrobial dermaseptin and its fluoresceiitly labelled analogues with phospholipid membranes / / Biochemistry.— 1992.—31. N 49—P. 12416—12423. 54. Matsuzaki K., Murase O., Tokuda H. et al. Orientational and aggregational states of magainin 2 in phospholipid bilayers / / Ibid.—1994.—33, N 11.—P. 3342—3349. 55. Durell S. R., Raghunathan G.t Guy H. R. Modeling the ion channel structure of cecropin / / Biophys. J. —1992.—63, N 6.—P. 1623—1631. 56. Matsuzaki K., Nakamura A., Murase O. et. ai Modulation oi magainin2-lipid bilayer interactions by peptide charge / / Biochemistry.—1997.—36, N 8.—P. 2104—2111. 57. Matsuzaki 1С у Yoneyama S., Fujii N. et al. Membrane permeabilization mechanisms of a cyclic antimicrobial peptide, tachyplesin I, and its linear analog / / Ibid.—N 32. — P. 9799—9806. 58. Boman H. G., Agerberth В., Boman A. Mechanisms of action on Escherichia coli of cecropin PI and PR-39, two antibar terial peptides from pig intestine / / Infection and Immunity.-- 1993.—61, N 7.—P. 2978—2984. 59. Van Wetering S., Mannesse-lMseroms S. P., Dijkman /. //., 517 ПОГРЕЬНОЙ П. В. Hiemstra P. S. Effect of neutrophil serine proteinases and defensins on lung epithelial cells: modulation of ototoxicity and IL-8 production / / J. Leukocyte B i o l . - - 1 9 9 7 . - 6 2 , N 2 . - P. 217—226. 60. Michaelson D.t Rayner J.f Couto M.t Ganz T. Cationic defensins arise from charge-neutralized propeptides: a mecha­ nism for avoiding leukocyte autocytotoxicity? / / Ibid.— 1992 —51, N 6.—P. 634—639. 61. Verbanac D., Zanetti M., Romeo D. Chemotactic and pro­ tease-inhibiting activities of antibiotic peptide precursors / / FEBS Lett. —1993 — 3 1 7 , N 3.—P. 255—258. 62. Cnertov O., Mickiel D. F.t Xu L. et ai Identification of defensin-1, defensm-2, and CAP37/azurocidin as T-cell che- moattractant proteins released from irtterleukin-8-stimulated neutrophils / / J. Biol. Chem. —1996.—271, N 6.—P. 2935— 2940 63. С harp P. A , Rice W. G., Raynor R. L. et ai Inhibition of protein kinase С by defensins, antibiotic peptides from human neutrophils / / Biochem. Pharmacol. —1988.—37, N 5.— P. 951—956. 64. Погребной 77. В., Хобта А. И,, Гарманчук Л. В., Маркеева Я. В. Ингибирование киї казной активности рецептора ЭФР гидрофобным пептидом, секрегируемым клетками А431/1522 / / Эксперим. онкология, —1997.—19, № 4.— Р. 296—299. 65. Pogrebnoy Р. К, Hobta A. I., Soldatkina М. A. el at. А protein kinase inhibitor from A431 subline overexpressing TGFa possesses antimicrobial activity / / Microbiologica.— 1998.—21, N 3 — P. 269—273. 66. Cruciani R. A , Barker J. L., Zasloff M. M. et a I. Antibiotic magainins exert cytolytic activity against transformed cell lines through channel formation / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.— 1991.—88, N 9.—P. 3792—3796. 67. Ohsaki Y, Gazdar A. F., Chen Я. C, Johnson В. E. Antitumor activity of magainin analogues against human lung cancer cell lines / / Cancer Res—1992.—52, N 13.— P. 3534—3538. 68. Baker M. A , Maloy W. L., Zasloff M., Jacob L. S. Anticancer efficacy of Magainin2 and analogue peptides / / Ibid.—1993.— 53, N13.—P. 3052—3057. 69. Moore A / . , Devine D. A , Bibby M. C. Preliminary ex­ perimental anticancer activity of cecropins / / Peptide Res.— 1994.—7, N 5.—P. 265—269. 70. Soballe P. W.t Maloy W. L., Myrga R. I. et ai Experiments local therapy of human melanoma with lytic magainin peptides / / Int. J. Cancer.—1995.—60, N 2.—P" 280-284 . Поступила в редакцию 09.06.98 518 http://Biol.--1997.-62