Аналіз причин формування фармакорезистентності епілепсії у дітей та шляхи її подолання
Подано результати аналізу чинників абсолютної та відносної фармакорезистентності епілепсії у дітей. Показано, що астено- та ятрогенні причини фармакорезистентності підлягають корекції....
Gespeichert in:
| Datum: | 2018 |
|---|---|
| 1. Verfasser: | |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainian |
| Veröffentlicht: |
Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
2018
|
| Schriftenreihe: | Міжнародний медичний журнал |
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/160921 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Аналіз причин формування фармакорезистентності епілепсії у дітей та шляхи її подолання / О.Ю. Сухоносова // Міжнародний медичний журнал. — 2018. — Т. 24, № 2(94). — С. 57-60. — Бібліогр.: 22 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-160921 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1609212019-11-24T01:25:45Z Аналіз причин формування фармакорезистентності епілепсії у дітей та шляхи її подолання Сухоносова, О.Ю. Неврологія Подано результати аналізу чинників абсолютної та відносної фармакорезистентності епілепсії у дітей. Показано, що астено- та ятрогенні причини фармакорезистентності підлягають корекції. Представлены результаты анализа факторов абсолютной и относительной фармакорезистентности эпилепсии у детей. Показано, что астено- и ятрогенные причины фармакорезистентности подлежат коррекции. The article presents the results of the analysis of the factors of absolute and relative epilepsy pharmacoresistance in children. It is shown that asthenogenic and iatrogenic causes of pharmacoresistance are subject to correction. 2018 Article Аналіз причин формування фармакорезистентності епілепсії у дітей та шляхи її подолання / О.Ю. Сухоносова // Міжнародний медичний журнал. — 2018. — Т. 24, № 2(94). — С. 57-60. — Бібліогр.: 22 назв. — укр. 2308-5274 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/160921 616.853-056.7:615.355-08 uk Міжнародний медичний журнал Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Ukrainian |
| topic |
Неврологія Неврологія |
| spellingShingle |
Неврологія Неврологія Сухоносова, О.Ю. Аналіз причин формування фармакорезистентності епілепсії у дітей та шляхи її подолання Міжнародний медичний журнал |
| description |
Подано результати аналізу чинників абсолютної та відносної фармакорезистентності епілепсії у дітей. Показано, що астено- та ятрогенні причини фармакорезистентності підлягають корекції. |
| format |
Article |
| author |
Сухоносова, О.Ю. |
| author_facet |
Сухоносова, О.Ю. |
| author_sort |
Сухоносова, О.Ю. |
| title |
Аналіз причин формування фармакорезистентності епілепсії у дітей та шляхи її подолання |
| title_short |
Аналіз причин формування фармакорезистентності епілепсії у дітей та шляхи її подолання |
| title_full |
Аналіз причин формування фармакорезистентності епілепсії у дітей та шляхи її подолання |
| title_fullStr |
Аналіз причин формування фармакорезистентності епілепсії у дітей та шляхи її подолання |
| title_full_unstemmed |
Аналіз причин формування фармакорезистентності епілепсії у дітей та шляхи її подолання |
| title_sort |
аналіз причин формування фармакорезистентності епілепсії у дітей та шляхи її подолання |
| publisher |
Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України |
| publishDate |
2018 |
| topic_facet |
Неврологія |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/160921 |
| citation_txt |
Аналіз причин формування фармакорезистентності епілепсії у дітей та шляхи її подолання / О.Ю. Сухоносова // Міжнародний медичний журнал. — 2018. — Т. 24, № 2(94). — С. 57-60. — Бібліогр.: 22 назв. — укр. |
| series |
Міжнародний медичний журнал |
| work_keys_str_mv |
AT suhonosovaoû analízpričinformuvannâfarmakorezistentnostíepílepsííudítejtašlâhiíípodolannâ |
| first_indexed |
2025-07-14T13:29:46Z |
| last_indexed |
2025-07-14T13:29:46Z |
| _version_ |
1837629216931184640 |
| fulltext |
57© О. Ю. СУХОнОСОВА, 2018
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ЖУРНАЛ, 2018, № 2
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
УДК 616.853-056.7:615.355-08
АНАЛІЗ ПРИЧИН ФОРМУВАННЯ
ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОСТІ ЕПІЛЕПСІЇ
У ДІТЕЙ ТА ШЛЯХИ ЇЇ ПОДОЛАННЯ
Доц. О. Ю. СУХОНОСОВА
Харківська медична академія післядипломної освіти, Україна
Подано результати аналізу чинників абсолютної та відносної фармакорезистентності епілепсії
у дітей. Показано, що астено- та ятрогенні причини фармакорезистентності підлягають корекції.
Ключові слова: діти, епілепсія, фармакорезистентність.
Епілепсія — один з найпоширеніших органіч-
них церебральних розладів, який посідає третє
місце у структурі захворювань нервової системи
у дітей [1–3]. У різних країнах світу частота епіле-
псії становить від 1,5 до 6,7 випадків на 1000 осіб
[1, 4–6]. В Україні діагностовано понад 25 тис.
випадків епілепсії, що становить 3,21 на 1000
дитячого населення [1]. Особливості головного
мозку, що розвивається, визначають клінічну спе-
цифіку епілепсії у дитячому віці. Внаслідок цих
особливостей дитячі епілепсії нерідко набувають
фармакорезистентного перебігу і призводять до по-
рушення розвитку [7–11]. Показник терапевтично
резистентних захворювань становить, за даними
різних авторів, від 20 до 60 % від усіх епілепсій
дитячого віку [12–21]. Вплив частих судом на не-
зрілий мозок призводить до порушення функції
утворення зв’язків між нейронами, спраутинг — до
нових епілептичних мереж всередині головного
мозку. Крім безпосереднього впливу на здоров’я,
часті, стійкі до лікування епілептичні напади ма-
ють психосоціальні та когнітивні наслідки, що обу-
мовлюють соціальну ізоляцію пацієнтів [10, 13].
Мета цього дослідження — проаналізувати
чинники формування фармакорезистентного пе-
ребігу епілепсії у дітей.
Під нашим наглядом перебували 124 дитини
у віці від 6 міс до 18 років із діагнозом епілепсія,
які приймали протиепілептичні препарати, але
мали неконтрольовані напади. Усім хворим у дина-
міці було проведено ретельне соматоневрологічне
обстеження, електроенцефалографію (ЕЕГ), ЕЕГ
із відеомоніторингом, ядерну магніторезонансну
томографію головного мозку, вірусологічне та ла-
бораторні дослідження із контролем метаболічних
показників, генетичне тестування, консультації
інших спеціалістів.
У загальноприйнятому сенсі умовною резис-
тентністю вважають неефективність лікування
двома або трьома препаратами першої лінії ви-
бору для цієї форми епілепсії, застосовуваних
у моно- чи політерапії в дозах, які максимально
переносяться.
Абсолютно резистентними вважаються випад-
ки, коли призначення будь-яких комбінацій пре-
паратів у дозах, що максимально переносяться,
підтверджених дослідженням плазмоконцентрації,
є неефективним [9, 11, 21]. Необхідно враховува-
ти умовність таких визначень. Так, зміни, що від-
буваються в організмі хворого (коморбідні стани,
гормональні перебудови, вікові зміни тощо), знач-
ною мірою можуть змінювати сприйнятливість до
протиепілептичних препаратів (ПЕП). Причини
резистентності у ряді випадків можуть бути част-
ково або повністю усунені при адекватному ліку-
ванні причини захворювання. Однак найбільшої
уваги заслуговують ситуації, коли резистентність
є відносною, тобто пов’язаною з суб’єктивними
причинами як із боку пацієнта (астеногенні), так
і з боку лікаря (ятрогенні).
Серед астеногенних чинників формування
умовної фармакорезистентності в нашому дослі-
дженні відзначалися такі (рис. 1): вживання алко-
голю та «енергетиків» (2 %); порушення режиму:
депревація сну, порушення циклу «сон — неспан-
ня», стрес (25 %); самовільний перехід з одного
препарату на інший (5 %); нерегулярний прийом
ПЕП (23 %); психосоціальні проблеми (19 %); са-
мовільна відміна лікування (6 %); самовільне зни-
ження доз (6 %); коморбідні психічні та соматичні
розлади (14 %).
Рис. 1. Астеногенні чинники формування умовної
фармакорезистентності епілепсії у дітей
2 %
25 %
5 %
23 %
19 %
6 %
6 %
14 %
НЕВРОЛОГІЯ
58
НЕВРОЛОГІЯ
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
При аналізі чинників формування ятрогенної
умовної фармакорезистентності було виявлено
найбільш типові терапевтичні помилки, що при-
зводять до неефективності лікування (рис. 2): не-
правильна оцінка типу нападів та форми епілепсії
(39 %); невідповідно до типу нападів та форми
епілепсії обраний ПЕП (11 %); комбінація кількох
лікарських препаратів до проведення оптимально
дозованої монотерапії (3 %); початок лікування
з препаратів другої черги (3 %); невідповідна ін-
терпретація результатів інструментальних мето-
дів дослідження без урахування клінічних даних
(5 %); тривала монотерапія (7 %); збереження ви-
сокої добової дози ПЕП за відсутності клінічного
ефекту (3 %); лікування низькими дозами ПЕП
(21 %); низька концентрація ПЕП у крові хворих
при призначенні адекватних дозувань препаратів
(2 %); застосування препаратів, що активують епі-
лептогенез (2 %); невиправдано швидке скасування
ПЕП після досягнення ремісії (3 %); неепілептичні
напади (1 %).
Рис. 2. Ятрогенні чинники формування умовної фарма-
корезистентності епілепсії у дітей
2 %
2 %
3 %
1 %
39 %
11 %
3 %
3 %
5 %
7 %
3 %
21 %
Усі ці причини піддаються адекватній корекції,
що значно підвищує ефективність протиепілеп-
тичної терапії. У першу чергу при неефективності
лікування необхідно уточнити діагноз епілепсія.
Найбільші труднощі виникають при визначенні
типу епілептичних нападів і форми епілепсії, що
зумовлено такими факторами: недостатньою ква-
ліфікацією лікаря, відсутністю можливості прове-
дення якісних інструментальних і лабораторних
досліджень, браком інформації про анамнез за-
хворювання та ін.
Лікування епілепсії призначається відповідно
до форми захворювання і типу епілептичних на-
падів. ПЕП, що не відповідає цим вимогам, при-
зводить до агравації нападів, наприклад, лікування
карбамазепіном абсансів. Застосування етосукси-
міду, габапентину, прегабаліну, ламотриджину і ві-
габатрину при комплексних парціальних нападах
може провокувати міоклонічні припадки.
Однак, якщо лікар упевнений в тому, що у хво-
рого, безсумнівно, є епілептичні напади, і немає
можливості уточнити їх тип, загальною рекоменда-
цією може бути призначення препарату найбільш
широкого спектра дії.
Комісія Міжнародної протиепілептичної ліги
(ILAE, 2009) прийняла Task Force з метою форму-
лювання єдиного визначення фармакорезистентної
епілепсії, згідно з яким це є невдачею адекватного
лікування двома переносимими, відповідно об-
раними і використаними лікарськими засобами
у монотерапії або в комбінації для досягнення
стійкої відсутності нападів.
Отже, лікування починають із монотерапії
препаратом першої лінії вибору в терапевтичній
дозі з поступовим підвищенням до дози, яка ма-
ксимально переноситься. За відсутності ефекту
потрібно додавати препарат з іншим механізмом
дії. Важливо проводити моніторинг концентрації
ПЕП у сироватці крові пацієнта.
При тривалому застосуванні ПЕП у мінімаль-
них дозах виникає високий ризик розвитку толе-
рантності, що розглядається як феномен адапта-
ції організму до тривалого застосування хімічних
речовин (ксенобіотиків), які є для нього чужо-
рідними [9, 16]. До деяких препаратів толерант-
ність розвивається швидше, ніж до інших, але це
стосується прийому всіх ПЕП. При призначенні
ламотриджину, окскарбазепіну і топірамату вона
виявляється у кожного четвертого — сьомого па-
цієнта і є максимальною для бензодіазепінів.
Один із превентивних заходів розвитку то-
лерантності — повільне титрування дози — може
бути застосований лише при прийомі деяких ПЕП
(ламотриджин, топірамат, окскарбазепін).
Невиправдано швидке скасування ПЕП піс-
ля досягнення ремісії підвищує ризик рецидиву
(до 85 %) при юнацькій епілепсії пробудження
з генералізованими тоніко-клонічними напада-
ми, а також при симптоматичних епілепсіях із
комплексними парціальними нападами [12, 21].
Предикторами високого ризику рецидиву захво-
рювання є міоклонічні, тонічні й атонічні напади.
Не можна скасовувати лікування у період гормо-
нальної перебудови організму дитини (пубертат).
На жаль, тільки в 70–80 % випадків поновлення
нападів колишні схема лікування і дозування ви-
являються ефективними.
Слід також пам’ятати про неможливість засто-
сування препаратів, які активують епілептогенез,
до них належать, наприклад, антибіотики цефа-
лоспоринового ряду, деякі протитуберкульозні
засоби, атропін.
При фармакорезистентності потрібно мати на
увазі генетичні фактори, що впливають на ефек-
тивність ПЕП. Для порушень, які можна кори-
гувати шляхом урахування взаємодії з різними
ПЕП, мають значення гени, що кодують фермен-
ти системи цитохрому Р450. Генами цієї системи,
які відповідають за метаболізм ПЕП, є: CYP2С9,
CYP2С19, CYP3А4, CYP2D6 [13, 16].
59
НЕВРОЛОГІЯ
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
Згідно з результатами проведених нами дослі-
джень у 25 % пацієнтів із фармакорезистентною
епілепсією визначається зниження активності ге-
нів, що кодують систему цитохрому Р450.
Під час проведення нашого дослідження ми
досягли стійкої ремісії (більше 6 міс) у 49 (39,5 %)
дітей. Умовна резистентність залишалася у 16
(12,9 %) пацієнтів, вона була пов’язана із заго-
стренням соматичних захворювань, транзиторними
метаболічними порушеннями. Абсолютну фарма-
корезистентність відзначено у 59 (47,6 %) хворих
(рис. 3), це діти з епілептичними енцефалопатіями,
аномаліями розвитку головного мозку, прогресу-
ючим захворюванням і генетичною патологією.
За даними різних авторів, навіть при корекції
суб’єктивних причин медикаментозної резистент-
ності і призначенні максимально правильного лі-
кування з використанням сучасних препаратів до
30 % хворих залишаються стійкими до терапії [1, 3,
8, 16, 20]. Така резистентність може розвинутися
вже після перших нападів або бути результатом
прогресування хвороби. Механізми розвитку іс-
тинної (абсолютної) медикаментозної резистент-
ності мультифакторні: це патологія експресії лі-
карських переносників (multidrug transporters)
або пошкодження вольтажзалежних кальцієвих
каналів, які є «мішенню» для більшості анти-
епілептичних препаратів. Обидва ці механізми
можуть бути детерміновані вже при маніфестації
захворювання або розвиватися внаслідок прогре-
сування епілепсії і тривалого протиепілептичного
лікування. Вивченню цих механізмів відводиться
значна роль у розвитку нових стратегій подолання
медикаментозної резистентності [4, 9, 17, 18, 21].
До резистентних (з різних причин) можна
віднести тяжкі епілепсії дитинства: напади ран-
нього віку через тяжку органічну енцефалопа-
тію, аномалії розвитку, порушення метаболізму,
синдроми Веста, Леннокса — Гасто, прогресу-
ючу міоклонус-епілепсію, синдром Ландау —
Клеффнера, енцефалопатію Расмуссена, epilepsia
partialis continua, симптоматичні епілепсії при
прогресуючих неврологічних захворюваннях,
неопластичні процеси, тяжку резидуально-ор-
ганічну патологію центральної нервової системи
тощо [5, 11, 13, 21].
Рис. 3. Результати корекції терапії у дітей із неконтро-
льованими нападами
Ремісія,
39,5 %
Умовна резистент-
ність, 12,9 %
Фармакоре-
зистентність,
47,6 %
Альтернативою медикаментозної терапії епі-
лепсії у деяких випадках є кетогенна дієта, опе-
ративне лікування. Однак і хірургічне лікування
епілепсії також залишається неефективним більш
ніж у третини пацієнтів [6, 8, 14, 19].
Таким чином, фармакорезистентна епілепсія
у дітей є серйозною комплексною, мультидисци-
плінарною медичною і соціальною проблемою.
Застосування адекватної діагностичної та ліку-
вальної тактики дає змогу лише частково подо-
лати медикаментозну резистентність.
Останнім часом було досягнуто значного про-
гресу у розумінні генезу і лікуванні фармакоре-
зистентних епілепсій, проте багато механізмів ще
лишилися невивченими, тому вимагають подаль-
ших досліджень і нових стратегій.
С п и с о к л і т е р а т у р и
1. Сухоносова О. Ю. Сравнительный анализ показателей
заболеваемости и распространенности патологий
нервной системы и эпилепсии среди детского населе-
ния Украины и Харьковской области / О. Ю. Сухоно-
сова // Міжнар. мед. журн.— 2017.— № 1.— С. 65–69.
2. Jallon P. Epidemiology of epilepsies / P. Jallon // Pana-
yiotopoulos C. P., 5th ed. 1: A practical guide to child-
hood epilepsies.— Oxford: Medicinae, 2006.— P. 17–20.
3. Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal
by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on
Therapeutic Strategies / P. Kwan, A. Arzimanoglou,
A. T. Berg, M. J. Brodie [et al.] // Epilepsia.— 2010.—
Vol. 51(6).— Р. 1069–1077.
4. Brodie M. J. Antiepileptic drugs: past, present and
future / M. J. Brodie // Abstract Book 7th Asian &
Oceanian Epilepsy Congress, China.— 2008.— P. 3.
5. Kwan P. Emerging drugs for epilepsy / P. Kwan,
M. J. Brodie // Exp. Opеn Emerging Drugs.— 2007.—
Vol. 12.— P. 407–422.
6. Epileptic seizures and epilepsy definitions proposed
by the International League Against Epilepsy (ILAE)
and the International Bureau for Epilepsy (IBE) /
R. S. Fisher, W. van Emde Boas, C. Elger [et al.] //
Epilepsia.— 2005.— Vol. 46.— P. 470–472.
7. Feely M. Drug treatment of epilepsy / M. Feely //
Br. Medical J. — 1999.— Vol. 318 (9).— P. 106–109.
8. The SANAD study of effectiveness of valproate, la-
motrigine, or topiramate for generalised and unclassifi-
able epilepsy: an unblended randomised controlled trial /
A. G. Marson, A. M. Al-Kharusi, M. Alwaidh [et al.].—
2007.— Vol. 369.— URL: http://www.thelancet.com
9. Loscher W. Mechenisms of drug resistance /
W. Loscher // Epileptic Disird.— 2005.— Vol. 7 (Suppl.
1).— P. 3–9.
60
НЕВРОЛОГІЯ
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
10. Perucca E. Can drug resistant epilepsy be minimized?
Challenging commonly held benefits / E. Perucca //
Epileptic Disird.— 2005.— Vol. 7 (Suppl. 1).— P. 14–21.
11. Литовченко Т. А. Резистентные эпилепсии: причины
и методы лечения / Т. А. Литовченко // Нейроnews.—
2010.— № 5.— С. 21–26.
12. Литовченко Т. А. Проблемы лечения фармакоре-
зистентной эпилепсии / Т. А. Литовченко.— Харь-
ков.— 2015.— 23 с.
13. Роль фармакогенетического тестирования в преодо-
лении фармакорезистентности эпилепсий / Л. Н. Тан-
цура, А. К. Коляда, Е. Ю. Пилипец [и др.] // Вісн.
ВДНЗУ «Українська медична стоматологічна ака-
демія».— 2017.— Т. 17, вип. 2 (58).— С. 190–194.
14. Treatment of childhood refractory epilepsy / P. Berquin
[et al.] // Arch. Pediatr.— 2012.— Vol. 19 (1).— Р. 3–8.
15. Dahlin M. Age and comedications pharmacokinetics in
children / M. Dahlin, K. Wide, I. Ohman // Pediatric
Neurol.— 2010.— Vol. 43 (4).— Р. 231–235.
16. Patsalos P. The Epilepsy Prescriber’s Guide to Antiepi-
leptic Drugs / P. Patsalos, B. Bourgeois.— Cambridge
University Press, 2010.— Р. 124–134.
17. The Treatment of Epilepsy; ed. by S. Shorvon, E. Pe-
rucca, J. Engel.— Blackwell Publishing Ltd, 2009.—
Р. 559–574.
18. Revised terminology and concepts for organization of
seizures and epilepsies: report of the ILAE Commis-
sion on Classification and Terminology, 2005–2009 /
A. T. Berg, S. F. Berkovic, M. J. Brodie [et al.] //
Epilepsia.— 2010.— Vol. 51 (4).— P. 676–685.
19. Fenichel G. M. Clinical pediatric neurology. A signs
and symptoms approach / G. M. Fenichel.— 7th ed.—
Saunders: Elsevier Inc., 2013.— 412 p.
20. Petelin Gadze Z. Epilepsy in Children — clinical and
social aspects / Petelin Z. Gadze // TechinTech Pub-
lisher, 2011.— 23 p.
21. ILAE official report: a practical clinical definition
of epilepsy / Fisher [et al.] // Epilepsia.— 2014.—
Vol. 55.— P. 475–482.
22. Beyenburg S. Placebo-corrected efficacy of modern
antiepileptic drugs for refractory epilepsy: Systematic
review and meta-analysis / S. Beyenburg, K. Stavem,
D. Schmidt // Epilepsia.— 2010.— Vol. 51(1).—
Р. 7–26.
АНАЛИЗ ПРИЧИН ФОРМИРОВАНИЯ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ЭПИЛЕПСИИ
У ДЕТЕЙ И ПУТИ ЕЕ ПРЕОДОЛЕНИЯ
О. Ю. СУХОНОСОВА
Представлены результаты анализа факторов абсолютной и относительной фармакорезистент-
ности эпилепсии у детей. Показано, что астено- и ятрогенные причины фармакорезистентности
подлежат коррекции.
Ключевые слова: дети, эпилепсия, фармакорезистентность.
ANALYSIS OF CAUSES OF EPILEPSY PHARMACORESISTANCE FORMATION
IN CHILDREN AND WAYS OF OVERCOMING IT
O. Yu. SUKHONOSOVA
The article presents the results of the analysis of the factors of absolute and relative epilepsy phar-
macoresistance in children. It is shown that asthenogenic and iatrogenic causes of pharmacoresis-
tance are subject to correction.
Key words: children, epilepsy, pharmacoresistance.
Надійшла 10.04.2018
|