Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями С—С крос-сполучення трифлуороборатів
Розроблено препаративні методики синтезу 1,3-функціоналізованих циклобутановмісних трифлуороборатів із захищеною аміно- та карбоксильною групою. На прикладі сполучення з бромобензеном показано, що одержані похідні не вступають у реакцію Сузукі–Міяури навіть у разі використання високоактивних палад...
Збережено в:
| Дата: | 2020 |
|---|---|
| Автори: | , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Ukrainian |
| Опубліковано: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2020
|
| Назва видання: | Доповіді НАН України |
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/170505 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями С—С крос-сполучення трифлуороборатів / О.В. Грищук, А.В. Тимцунік, В.С. Москвіна, О.О. Григоренко // Доповіді Національної академії наук України. — 2020. — № 5. — С. 61-69. — Бібліогр.: 13 назв. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-170505 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1705052020-07-18T01:26:22Z Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями С—С крос-сполучення трифлуороборатів Грищук, О.В. Тимцунік, А.В. Москвіна, В.С. Григоренко, О.О. Хімія Розроблено препаративні методики синтезу 1,3-функціоналізованих циклобутановмісних трифлуороборатів із захищеною аміно- та карбоксильною групою. На прикладі сполучення з бромобензеном показано, що одержані похідні не вступають у реакцію Сузукі–Міяури навіть у разі використання високоактивних паладієвих каталізаторів на основі ди(1-адамантил)(н-бутил)фосфіну. Проте можливим є фоторедокссполучення за участі подвійного нікель-іридієвого каталізатора, що після зняття захисних груп дає відповідні продукти з виходами 32—43 % (за дві стадії). Показано, що, на відміну від 1,2-дифункціональних похідних циклобутану, у випадку 1,3-ізомерів процес С–С сполучення проходить без жодної діастереоселективності. Preparative procedures for the synthesis of 1,3-functionalized cyclobutane-containing trifluoroborates bearing a protected amino- or carboxylic group are developed. The method included the reduction of the corresponding 3-functionalized cyclobutanones (i.e. tert-butyl (3-oxocyclobutyl)carbamate and methyl 3-oxocyclo butanecarboxylate) with sodium borohydride in methanol, giving the corresponding secondary alcohols. Their further Appel reaction with tetrabromomethane and triphenylphosphine provides 1,3-functionalized cyclobutane- derived bromides (57 and 43 % for two steps, respectively). The reaction of these bromides with bis(pinacolato) diboron in the presence of copper (I) bromide — triphenylphosphine complex and lithium tert-butylate, followed by treatment with potassium hydrofluoride gives the target trifluoroborates (63 and 47 % for two steps, respectively). These products are obtained with moderate diastereoselectivity (dr = 2 : 1 to 3 : 1). For the case of coupling with bromobenzene, it is shown that the obtained derivatives do not undergo the Suzuki—Miyaura reaction neither with classical tetrakis(triphenylphosphino)palladium (no reaction occurs) nor even upon the application of highly active palladium catalysts based on di(1-adamantyl)(n-butyl)phosphine (CataXCium® A) (a complex mixture of products is formed, presumably due to the β-elimination in intermediate palladium complexes). Nevertheless, the photoredox coupling is possible in the presence of dual nickel-iridium catalyst (namely, iridium complex with the 3,5-difluoro-2-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]phenyl (dF(CF₃)ppy) and 4,4′-ditert- butyl-2,2′-dipyridyl (dtbpy) ligands, [Ir{dF(CF₃)ppy}₂(dtbpy)]PF₆, as well as nickel complex, Ni(1,2-dimethoxyethane) Cl₂ — dtbpy) in the presence of cesium carbonate upon irradiation with a fluorescent lamp, which gives the target products after the removal of the protective groups in 32—43 % yield (per two steps). It is shown that, unlike for 1,2-difunctionalized cyclobutane derivatives, the C—C coupling in the case of 1,3-isomers occurs without any diastereoselectivity (dr = 1 : 1). Разработаны препаративные методики синтеза 1,3-функционализированных циклобутансодержащих трифторборатов с защищённой амино- или карбоксильной группой. На примере сочетания с бромбензолом показано, что полученные производные не вступают в реакцию Сузуки—Мияуры даже при использовании высокоактивных палладиевых катализаторов на основе ди(1-адамантил)(н-бутил)фосфина. Тем не менее возможным является фоторедокс-сочетание при участии двойного никель-иридиевого катализатора, что после снятия защитных групп даёт целевые продукты с выходами 32—43 % (за две стадии). Показано, что, в отличие от 1,2-бифункциональных производных циклобутана, в случае 1,3-изомеров процесс С—С сочетания происходит без какой-либо диастереоселективности. 2020 Article Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями С—С крос-сполучення трифлуороборатів / О.В. Грищук, А.В. Тимцунік, В.С. Москвіна, О.О. Григоренко // Доповіді Національної академії наук України. — 2020. — № 5. — С. 61-69. — Бібліогр.: 13 назв. — укр. 1025-6415 DOI: doi.org/10.15407/dopovidi2020.05.061 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/170505 547.513+547.539+661.718.4 uk Доповіді НАН України Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Ukrainian |
| topic |
Хімія Хімія |
| spellingShingle |
Хімія Хімія Грищук, О.В. Тимцунік, А.В. Москвіна, В.С. Григоренко, О.О. Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями С—С крос-сполучення трифлуороборатів Доповіді НАН України |
| description |
Розроблено препаративні методики синтезу 1,3-функціоналізованих циклобутановмісних трифлуороборатів із захищеною аміно- та карбоксильною групою. На прикладі сполучення з бромобензеном показано, що
одержані похідні не вступають у реакцію Сузукі–Міяури навіть у разі використання високоактивних
паладієвих каталізаторів на основі ди(1-адамантил)(н-бутил)фосфіну. Проте можливим є фоторедокссполучення за участі подвійного нікель-іридієвого каталізатора, що після зняття захисних груп дає відповідні продукти з виходами 32—43 % (за дві стадії). Показано, що, на відміну від 1,2-дифункціональних
похідних циклобутану, у випадку 1,3-ізомерів процес С–С сполучення проходить без жодної діастереоселективності. |
| format |
Article |
| author |
Грищук, О.В. Тимцунік, А.В. Москвіна, В.С. Григоренко, О.О. |
| author_facet |
Грищук, О.В. Тимцунік, А.В. Москвіна, В.С. Григоренко, О.О. |
| author_sort |
Грищук, О.В. |
| title |
Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями С—С крос-сполучення трифлуороборатів |
| title_short |
Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями С—С крос-сполучення трифлуороборатів |
| title_full |
Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями С—С крос-сполучення трифлуороборатів |
| title_fullStr |
Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями С—С крос-сполучення трифлуороборатів |
| title_full_unstemmed |
Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями С—С крос-сполучення трифлуороборатів |
| title_sort |
перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями с—с крос-сполучення трифлуороборатів |
| publisher |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| publishDate |
2020 |
| topic_facet |
Хімія |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/170505 |
| citation_txt |
Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями С—С крос-сполучення трифлуороборатів / О.В. Грищук, А.В. Тимцунік, В.С. Москвіна, О.О. Григоренко // Доповіді Національної академії наук України. — 2020. — № 5. — С. 61-69. — Бібліогр.: 13 назв. — укр. |
| series |
Доповіді НАН України |
| work_keys_str_mv |
AT griŝukov perspektivivvedennâarilʹnihzamísnikívu13funkcíonalízovanijciklobutanovijciklzareakcíâmisskrosspolučennâtrifluoroboratív AT timcuníkav perspektivivvedennâarilʹnihzamísnikívu13funkcíonalízovanijciklobutanovijciklzareakcíâmisskrosspolučennâtrifluoroboratív AT moskvínavs perspektivivvedennâarilʹnihzamísnikívu13funkcíonalízovanijciklobutanovijciklzareakcíâmisskrosspolučennâtrifluoroboratív AT grigorenkooo perspektivivvedennâarilʹnihzamísnikívu13funkcíonalízovanijciklobutanovijciklzareakcíâmisskrosspolučennâtrifluoroboratív |
| first_indexed |
2025-07-15T05:47:15Z |
| last_indexed |
2025-07-15T05:47:15Z |
| _version_ |
1837690716023685120 |
| fulltext |
61
ОПОВІДІ
НАЦІОНАЛЬНОЇ
АКАДЕМІЇ НАУК
УКРАЇНИ
ISSN 1025-6415. Допов. Нац. акад. наук Укр. 2020. № 5: 61—69
ХІМІЯ
Ц и т у в а н н я: Грищук О.В., Тимцунік А.В., Москвіна В.С., Григоренко О.О. Перспективи введення
арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями С–С крос-сполучен-
ня трифлуороборатів. Допов. Нац. акад. наук Укр. 2020. № 5. С. 61—69. https://doi.org/10.15407/dopovidi
2020.05.061
В останні десятиліття увагу дослідників, що працюють на стику органічної та медичної хі-
мії, привертають невеликі за розміром насичені конформаційно обмежені функціоналізова-
ні молекули, що є перспективними як будівельні блоки для створення лікарських засобів у
рамках концепції лідер-орієнтованого синтезу [1]. З цієї точки зору функціоналізовані по-
хідні малих карбоциклів є особливо привабливими, оскільки відповідають усім переліче-
ним вище критеріям. Сполуки ряду циклопропану широко використовуються в дизайні біо-
логічно активних сполук, однак через частково ненасичений характер тричленного циклу їх
реакційна здатність і фізико-хімічні характеристики можуть істотно відрізнятися від відпо-
відних властивостей ациклічних аналогів. Похідні циклобутану фактично позбавлені цьо-
https://doi.org/10.15407/dopovidi2020.05.061
УДК 547.513+547.539+661.718.4
О.В. Грищук 1, 2, А.В. Тимцунік 2, 3,
В.С. Москвіна 1, О.О. Григоренко 1, 2
1 Київський національний університет ім. Тараса Шевченка
2 ТОВ НВП “Єнамін”
3 НТУ України “Київський політехнічний інститут ім. Ігоря Сікорського”
E-mail: gregor@univ.kiev.ua
Перспективи введення арильних замісників
у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл
за реакціями С–С крос-сполучення трифлуороборатів
Представлено членом-кореспондентом НАН України В.П. Хилею
Розроблено препаративні методики синтезу 1,3-функціоналізованих циклобутановмісних трифлуоробора-
тів із захищеною аміно- та карбоксильною групою. На прикладі сполучення з бромобензеном показано, що
одержані похідні не вступають у реакцію Сузукі–Міяури навіть у разі використання високоактивних
паладієвих каталізаторів на основі ди(1-адамантил)(н-бутил)фосфіну. Проте можливим є фоторедокс-
сполучення за участі подвійного нікель-іридієвого каталізатора, що після зняття захисних груп дає від-
повідні продукти з виходами 32—43 % (за дві стадії). Показано, що, на відміну від 1,2-дифункціональних
похідних циклобутану, у випадку 1,3-ізомерів процес С–С сполучення проходить без жодної діастереосе-
лективності.
Ключові слова: циклобутан, малі карбоцикли, бороорганічні сполуки, трифлуороборати, реакція Сузукі –
Міяури, фоторедокс-сполучення.
62 ISSN 1025-6415. Dopov. Nac. akad. nauk Ukr. 2020. № 5
О.В. Грищук, А.В. Тимцунік, В.С. Москвіна, О.О. Григоренко
го недоліку і тому викликають особливий інтерес для дизайну сполук з корисними влас-
тивостями, однак проблемою постають дещо обмежені синтетичні можливості їх спрямо-
ваного утворення або модифікації.
Так, біологічно активні арилциклобутани представлені, зокрема, засобом для зниження
апетиту сибультраміном (1), експериментальним препаратом проти алергічного риніту
PF-0868087 (2), протибактеріальним засобом 3 [2] і антагоністом гістамінового рецептора
4 із субнаномолярною активністю [3] (рисунок).
Незважаючи на істотну кількість відомих на сьогодні біологічно активних похідних
(гет)арилциклобутанів, варіативність методів їх синтезу є досить обмеженою. У більшості
випадків проводиться побудова циклобутанового кільця в синтетичних попередниках,
що вже містять (гет)арильний фрагмент, зокрема, за реакціями подвійного алкілювання
С1-бінуклеофілів 1,3-біелектрофільними агентами або ж [2+2] циклоприєднання [4]. Про-
те привабливою виглядає альтернативна стратегія — безпосереднє введення (гет)арильного
фрагмента в циклобутановий цикл за рахунок реакцій С—С крос-сполучення (особливо з
огляду на можливість використання такого роду методології для синтезу бібліотек спо-
лук). З цієї точки зору особливо перспективними є бороорганічні похідні циклобутану. Слід
зазначити, що більшість відомих з літератури прикладів С—С сполучення такого типу ви-
користовувалися для введення в (гетеро)ароматичне ядро незаміщеного циклобутильно-
го замісника [5—10]. Вони переважно ґрунтувалися на застосуванні паладій-каталізованої
реакції Сузукі—Міяури. Єдиний приклад використання в подібних перетвореннях функці-
оналізованих похідних циклобутану було описано зовсім нещодавно (у 2019 р.) [11]. Він
стосувався фоторедокс-сполучення 1,2-дизаміщеної похідної циклобутану 5 з (гет)арил-
бромідами, що каталізувалося комплексами нікелю(ІІ) та іридію(ІІІ) (схема 1). Реакція
Приклади біологічно активних арилциклобутанів
63ISSN 1025-6415. Допов. Нац. акад. наук Укр. 2020. № 5
Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями...
проходила з непоганими виходами (50—80 %) і транс-діастереоселективністю (співвідно-
шення діастереомерів dr 84 : 16—98 : 2).
З огляду на результати попередніх досліджень ми ставили за мету виявлення перспек-
тив введення арильних замісників у 1,3-дифункціоналізований циклобутановий цикл за
реакціями С—С крос-сполучення відповідних трифлуороборатів. Як ключові об’єкти до-
слідження вибрано трифлуороборати 6a та 6b, які планувалося синтезувати із 1,3-ди функ-
ціо налізованих похідних циклобутанону 7a та 7b відповідно (схема 2). Спосіб одержання
обох цих вихідних сполук описано в літературі [12, 13].
Cинтез трифлуороборатів 6 розпочинався відновленням кетонів 7 борогідридом натрію
в метанолі, що давало відповідні вторинні спирти 8a та 8b з виходами 84 та 76 % відповідно.
Отримані спирти було введено в рекацію Апеля (тетрабромометан — трифенілфосфін) для
синтезу бромідів 9а та 9b з виходами 57 та 43 %. Для перетворення останніх на бороно-
ві естери було використано методику, що ґрунтується на взаємодії з пінаколдибораном
(BPin)2 за участі трифенілфосфінового комплексу купруму(I). За цією методикою отри-
мано сполуки 10а та 10b з виходами 73 та 59 % відповідно. Надалі перехід з речовин 10а і
10b у цільові продукти 6а і 6b проведено за реакцією з KHF2 з виходами 86 та 79 %.
С—С сполучення одержаних трифлуороборатів 6a і 6b вивчено на прикладі взаємодії
з бромобензеном (таблиця). Використавши класичний каталізатор реакції Сузукі—Мія-
ури — Pd(PPh3)4 (10 мол. %) у присутності Cs2CO3 (2,5 екв) як основи в суміші діоксан—
вода (9 : 1) за температури 100 °С, виділили лише вихідні сполуки. У результаті переходу від
Pd(PPh3)4 до більш реакційноздатного каталізатора на основі системи ди(1-адамантил -
(н-бутил)фосфін (що відомий під торговою назвою Cataxium® A) — Pd(OAc)2 [5] одержано
складну суміш неідентифікованих сполук, що, найімовірніше, є наслідком β-елімінування
Схема 1
Схема 2
64 ISSN 1025-6415. Dopov. Nac. akad. nauk Ukr. 2020. № 5
О.В. Грищук, А.В. Тимцунік, В.С. Москвіна, О.О. Григоренко
з відповідних паладієвих органічних інтермедіатів. Вдалих результатів вдалося досягти в
умовах фоторедокс-сполучення, що передбачали використання комплексу іридію з 3,5-ди-
флуоро-2-[5-(трифлуоро метил)-2-піридиніл]фенільним (dF(CF3)ppy) і 4,4′-ди-трет-бу-
тил-2,2′-дипіридильним (dtbpy) лігандами складу [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (2,5 мол. %)
та комплексу нікелю з dtbpy (5 мол. %) у присутності карбонату цезію і за освітлення флуо-
ресцентною лампою [11]. Після подальшого зняття захисних груп було одержано сполуки
11a та 11b з помірними виходами (43 та 32 % за дві стадії відповідно). Важливо відзначити,
що хоча трифлуороборати 6a та 6b було синтезовано з помірною діастереоселективністю
(dr від 2 : 1 до 3 : 1), у цільових продуктах 11a та 11b спостерігалася повна епімеризація псев-
дохірального центру біля фенільного замісника. Таким чином, крос-сполучення за участі
трифлуороборатів 6a та 6b відбувалося без жодної діастереоселективності.
Таким чином, внаслідок проведеного дослідження розроблено зручні препаративні ме-
тоди синтезу 1,3-функціоналізованих циклобутановмісних трифлуороборатів із захищеною
аміно- та карбоксильною групою. На прикладі взаємодії з бромобензеном показано, що
одержані похідні не вступають у реакцію Сузукі—Міяури; натомість бажані продукти
крос-сполучення утворюються з помірними виходами за умов фотохімічної реакції, каталі-
зованої нікель-іридієвою системою. Дана реакція проходить з повною епімеризацією псев-
дохірального центру біля атома бору, а отже, не є діастереоселективною.
Експериментальна частина. Контроль за проходженням реакції, чистотою та індиві-
дуальністю одержаних продуктів здійснено методом тонкошарової хроматографії на плас-
тинках Polychrom SI F254. Температуру топлення виміряно з використанням автоматичної
системи MPA100 OptiMelt. Спектри ЯМР зареєстровані на приладах Bruker 170 Avance
500 та Varian Unity Plus 400. Дані елементного аналізу, що отримані за допомогою приладу
“Vario Micro Cube”, відповідають розрахованим. Мас-спектри зареєстровано на приладах
Agilent 1100 LCMSD SL (хімічна іонізація (ХІ)) та Agilent 5890 Series II 5972 GCMS (іоні-
зація електронним ударом (ЕУ)). Використані розчинники очищували й осушували стан-
дартними методами.
Взаємодія трифлуороборатів 6a та 6b з бромобензеном
Трифлуороборат Умови реакції Вихід, %
6а Pd(PPh3)4, Cs2CO3 0
6b Pd(PPh3)4, Cs2CO3 0
6a Cataxium® A, Pd(OAc)2, Cs2CO3 0
6b Cataxium® A, Pd(OAc)2, Cs2CO3 0
6a [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6, NiCl2 ⋅ (СH2OMe)2, dtbpy,
Cs2CO3, hν, потім HCl, MeOH
43*
6b Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6, NiCl2⋅(СH2OMe)2, dtbpy,
Cs2CO3, hν, потім NaOH, MeOH
32*
П р и м і т к а. Співвідношення діастереомерів dr = 1 : 1*. За дві стадії.
65ISSN 1025-6415. Допов. Нац. акад. наук Укр. 2020. № 5
Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями...
трет-Бутил (3-оксоциклобутил)карбамат (7a) [13] і метил 3-оксоцикло бутан карбо -
к си лат (7b) [12] отримано від ТОВ НВП “ УкрОргСинтез”.
Загальна методика одержання бромідів 9. Кетон 7 (50 ммоль) розчинили у метанолі
(50 мл) і порціями обережно додали борогідрид натрію (2,85 г, 75 ммоль). Після цього су-
міш залишили ніч. Отриманий розчин випарували, розчинили в 100 мл води проекстрагува-
ли етилацетатом (3 × 100 мл), органічні екстракти висушили над Na2SO4 і випарували за
зниженого тиску.
Утворений спирт 8 розчинили у CH2Cl2 (100 мл). Отриманий розчин охолодили до 0 °С
і додали трифенілфосфін (15,1 г, 57 ммоль). До цього розчину порціями додали CBr4 (19,0 г,
57 ммоль), підтримуючи температуру всередині реактора в діапазоні 0—8 °С. Після цього
охолоджувальну баню прибрали і отриману суміш залишили на ніч. Розчинник випарували
у вакуумі, а утворене темно-коричневе масло очистили колонковою хроматографією на си-
лікагелі (гексан—етилацетат (2 : 1) як елюент). Продукт одержано у вигляді безбарвного або
жовтуватої олії.
трет-Бутил (3-бромоциклобутил)карбамат (9a). Вихід 57 %. Суміш цис- та транс-
ізомерів (dr 2 : 1). C9H16BrNO2. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ, м. ч.: 4.76 (ушир. с,
0.36 × 1H), 4,71 (ушир. с, 0,35 × 1H), 4,51 (ушир. с, 0,35 × 1H), 4,49—4,39 (м, 0,35 × 1H), 4,08
(квінт, J = 7,9 Гц, 0,65 × 1H), 3,98 (ушир. с, 0,65 × 1H), 3,13—3,00 (м, 0,65 × 2H), 2,77—2,67 (м,
0,35 × 2H), 2,65—2,54 (м, 0,35 × 2H), 2,39—2,27 (м, 0,65 × 2H), 1,42 (с, 9H). Мас-спектр (ЕУ),
m/z: 193/195 (M+—C4H8), 133/135 (M+—NHBoc), 114 (M+—C4H8—Br).
Метил 3-бромоциклобутанкарбоксилат (9b). Вихід 43 %. Суміш цис- та транс-ізомерів
(dr 3 : 1). C6H9BrO2. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ, м. ч.: 4,70—4,60 (м, 0,75 × 1H), 4,38
(тт, J = 8,9, 7,4 Гц, 0,25 × 1H), 3,70 (с, 3H), 3,04—2,92 (м, 0,25 × 1H), 3,44—3,32 (м, 0,75 × 1H),
2,97—2,80 (м, 2H), 2,82—2,63 (м, 2H). Мас-спектр (ЕУ), m/z: 192/194 (M+), 161/163 (M+—
OCH3), 133/135 (M+—CO2CH3), 113 (M+—Br), 57 (t-Bu+).
Загальна методика одержання трифлуороборатів 6. Розчин броміду 9 (25 ммоль)
у ДМФА (55 мл) додали по краплях за перемішування до суміші CuBr (2,5 ммоль), PPh3
(3,3 ммоль), t-BuOLi (51 ммоль) та (BPin)2 (38 моль) в атмосфері аргону таким чином, щоб
температура всередині реактора не перевищувала 60 °C (обережно: екзотермічна реакція!).
Утворену суміш перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Після цього її
розвели етилацетатом (120 мл) і профільтрували крізь шар силікагелю. Фільтрат промили
водою (3 × 40 мл), висушили над Na2SO4 та випарували за зниженого тиску.
Утворений таким чином пінаколат 10 розчинили в суміші ТГФ — H2O (5 : 1) (25 мл); до
розчину додали KHF2 (8,80 г, 0,113 моль). Розчинник випарували досуха у вакуумі, а зали-
шок перекристалізували із суміші ацетон—діетиловий етер. Продукт 6 одержано у вигляді
безбарвної кристалічної речовини.
(3-((трет-Бутоксикарбоніл)аміно)циклобутил)трифлуороборат калію (6a). Вихід 63 %.
Суміш цис- та транс-ізомерів (dr 3 : 1). C9H16BF3KNO2. Тпл > 200 °С (розкл.). Спектр
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м. ч.: 6,62 (ушир. с, 1H), 3,92 (кв, J = 8,4 Гц, 0,25 × 1H),
3,69 (кв, J = 8,4 Гц, 0,75 × 1H), 1,93—1,75 (м, 2H), 1,64 (дд, J = 9,7, 8,7 Гц, 0,25 × 2H), 1,48
(кв, J = 9,7 Hz, 0,75 × 2H), 1,33 (с, 9H), 0,79—0,55 (м, 1H). Спектр 13С{1H} ЯМР (101 МГц,
ДМСО-d6), δ, м. ч., основний діастереомер: 154,9, 77,3, 45,8, 45,3, 33,0, 28,8, 15.0. Спектр
19F{1H} ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6), δ, м. ч.: —143,1, —144,1.
66 ISSN 1025-6415. Dopov. Nac. akad. nauk Ukr. 2020. № 5
О.В. Грищук, А.В. Тимцунік, В.С. Москвіна, О.О. Григоренко
((3-Метоксикарбоніл)циклобутил)трифлуороборат калію (6b). Вихід 47 %. Суміш цис-
та транс-ізомерів (dr 2 : 1). C6H9BF3KO2. Тпл > 200 °С (розкл.). Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-d6), δ, м. ч.: 3,52 (с, 0,65 × 3H), 3,51 (с, 0,35 × 3H), 3,01 (квінт, J = 9,4 Гц, 0,65 × 1H),
2.97 (квінт, J = 9,4 Гц, 0,35 × 1H), 1,96 (кв, J = 9,8 Гц, 0,65 × 2H), 1,88—1,73 (м, 0,35 × 2H+2H),
1,16—1,00 (м, 0,35 × 1H), 0,99—0,87 (м, 0,65 × 1H). Спектр 19F{1H} ЯМР (376 МГц,
ДМСО-d6), δ, м. ч.: —144,4, —145,4.
Загальна методика одержання продуктів 11. У реактор з магнітним якорем додали
4,4′-ди-трет-бутил-2,2′-біпіридил (232 мг, 0,866 ммоль), NiCl2⋅(CH2OMe)2 (190 мг, 0,866 ммоль)
і ТГФ (10 мл). Отриману суспензію нагріли до отримання прозорого світло-зеленого роз-
чину. Після цього розчин випарували за зниженого тиску. До утвореного комплексу нікелю
додали розчин бромобензену (2,72 г, 17,3 ммоль) у 1,4-діоксані, трифлуороборат 6 (17,3 ммоль),
[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (486 мг, 0,433 ммоль) і карбонат цезію (8,46 г, 25,98 ммоль).
Реактор було дегазовано і заповнено аргоном, після чого додали 1,4-діоксан (80 мл), суміш
опромінювали 26-ватною флуоресцентною лампою протягом 5 год. Отриману суміш про-
фільтрували через шар целіту, осад промили етилацетатом, фільтрат випарували та очисти-
ли за допомогою флеш-хроматографії.
У випадку 11a залишок після флеш-хроматографії розчинили у MeOH (20 мл), після
чого додали 2 М розчин HCl у MeOH (85 мл). Утворену суміш залишили на ніч, після чого
випарували за зниженого тиску, до залишку додали CCl4 та знову випарували за зниженого
тиску. Залишок висушили у вакуумі масляного насоса.
У випадку 11b залишок після флеш-хроматографії розчинили в метанолі (20 мл); до
утвореного розчину додали NaOH (4,07 г, 86,5 ммоль) і залишили його на ніч. Отриманий
розчин випарували за зниженого тиску і додали порціями 1 M водний розчин NaHSO4 до
pH = 3. Суміш тричі проекстрагували EtOAc, об’єднані органічні екстракти промили ропою,
висушили над Na2SO4 і випарували за зниженого тиску.
3-Фенілциклобутанаміну гідрохлорид (11a). Вихід 43 %. Суміш цис- та транс-ізомерів
(dr 1 : 1). C10H14NCl. Тпл 160—164 °С (розкл.). Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м. ч.:
8,40 (с, 3H), 7,38—7,25 (м, 4H), 7,25—7,16 (м, 1H), 3,87—3,72 (м, 1H), 3,73—3,57 (м, 0,5 × 1H),
3,30—3,17 (м, 0,5 × 1H), 2,65—2,48 (м, 2H), 2,47—2,36 (м, 0,5 × 2Н), 2,34—2,20 (м, 0,5 × 2H).
Мас-спектр (ХІ), m/z: 148 (M—Cl—); 131 (M—Cl——NH3).
3-Фенілциклобутанкарбонова кислота (11b). Вихід 32 %. Суміш цис- та транс-ізомерів
(dr 1 : 1). C11H12O2. Спектр 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ, м. ч.: 11,33 (ушир. с, 1H), 7,33
(т, J = 7,1 Гц, 2H), 7,30—7,18 (м, 3H), 3,81 (квінт, J = 8,7 Гц, 0,5 × 1H), 3,49 (квінт, J = 9,1 Гц,
0,5 × 1H), 3,25—3,12 (м, 1H), 2,79—2,71 (м, 0,5 × 1H), 2,71—2,62 (м, 0,5 × 2H), 2,55—2,42
(м, 0,5 × 3H). Мас-спектр (ХІ), m/z: 159 (MH+—H2O).
Публікація містить результати досліджень, проведених за підтримки ТОВ НВП “Єна-
мін” та Міністерства освіти і науки України (проєкт 19БФ037-03).
ЦИТОВАНА ЛІТЕРАТУРА
1. Grygorenko O.O., Volochnyuk D.M., Ryabukhin S. V., Judd D.B. The symbiotic relationship between drug
discovery and organic chemistry. Chem. Eur. J. 2020. 26, № 6. P. 1196—1237. https://doi.org/10.1002/
chem.201903232
2. Mitton-Fry M.J., Brickner S.J., Hamel J.C., Brennan L., Casavant J.M., Chen M., Chen T., Ding X., Dris-
coll J., Hardink J., Hoang T., Hua E., Huband M.D., Maloney M., Marfat A., McCurdy S.P., McLeod D.,
67ISSN 1025-6415. Допов. Нац. акад. наук Укр. 2020. № 5
Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями...
Plotkin M., Reilly U., Robinson S., Schafer J., Shepard R.M., Smith J.F., Stone G.G., Subramanyam C.,
Yoon K., Yuan W., Zaniewski R.P., Zook C. Novel quinoline derivatives as inhibitors of bacterial DNA gyrase
and topoisomerase IV. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013. 23, № 10. Р. 2955—2961. https://doi.org/10.1016/j.
bmcl.2013.03.047
3. Łażewska D., Kaleta M., Schwed J.S., Karcz T., Mogilski S., Latacz G., Olejarz A., Siwek A., Kubacka M.,
Lubelska A., Honkisz E., Handzlik J., Filipek B., Stark H., Kieć-Kononowicz K. Biphenyloxy-alkyl-piperidine
and azepane derivatives as histamine H3 receptor ligands. Bioorg. Med. Chem. 2017. 25, № 20. P. 5341—5354.
https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.07.058
4. Demchuk O.P., Hryshchuk O.V., Vashchenko B.V., Radchenko D.S., Kovtunenko V.O., Komarov I. V., Gry-
gorenko O.O. Robust and scalable approach to 1,3-disubstituted pyridylcyclobutanes. Eur. J. Org. Chem.
2019. № 34. P. 5937—5949. https://doi.org/10.1002/ejoc.201901001
5. Molander G.A., Gormisky P.E. Cross-coupling of cyclopropyl- and cyclobutyltrifluoroborates with aryl
and heteroaryl chlorides. J. Org. Chem. 2008. 73, № 19. P. 7481—7485. https://doi.org/10.1021/jo801269m
6. Molander G.A., Colombel V., Braz V.A. Direct alkylation of heteroaryls using potassium alkyl- and alko-
xymethyltrifluoroborates. Org. Lett. 2011. 13, № 7. P. 1852—1855. https://doi.org/10.1021/ol2003572
7. Lennox A.J.J., Lloyd-Jones G.C. Organotrifluoroborate hydrolysis: Boronic acid release mechanism and an
acid-base paradox in cross-coupling. J. Am. Chem. Soc. 2012. 134, № 17. P. 7431—7441. https://doi.org/
10.1021/ja300236k
8. Primer D.N., Karakaya I., Tellis J.C., Molander G.A. Single-electron transmetalation: an enabling techno-
logy for secondary alkylboron cross-coupling. J. Am. Chem. Soc. 2015. 137, № 6. P. 2195—2198. https://doi.
org/10.1021/ja512946e
9. DeLano T.J., Bandarage U.K., Palaychuk N., Green J., Boyd M.J. Application of the photoredox coupling
of trifluoroborates and aryl bromides to analog generation using continuous flow. J. Org. Chem. 2016. 81,
№ 24. P. 12525—12531. https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b02408
10. Li G.-X., Morales-Rivera C.A., Wang Y., Gao F., He G., Liu P., Chen G. Photoredox-mediated Minisci C—H
alkylation of N-heteroarenes using boronic acids and hypervalent iodine. Chem. Sci. 2016. 7, № 10.
P. 6407—6412. https://doi.org/10.1039/C6SC02653B
11. Giustra Z.X., Yang X., Chen M., Bettinger H.F., Liu S.Y. Accessing 1,2-substituted cyclobutanes through 1,2-
azaborine photoisomerization. Angew. Chem. Int. Ed. 2019. 58, № 52. P. 18918—18922. https://doi.
org/10.1002/anie.201912132
12. Sun X., Rai R., Deschamps J.R., Mackerell A.D., Faden A.I., Xue F. Boc-protected 1-(3-oxocycloalkyl)ureas
via a one-step Curtius rearrangement: mechanism and scope. Tetrahedron Lett. 2014. 55, № 4. P. 842—844.
https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2013.12.021
13. Radchenko D.S., Pavlenko S.O., Grygorenko O.O., Volochnyuk D.M., Shishkina S. V., Shishkin O. V., Ko-
marov I. V. Cyclobutane-derived diamines: synthesis and molecular structure. J. Org. Chem. 2010. 75, № 17.
P. 5941—5952. https://doi.org/10.1021/jo101271h
Надійшло до редакції 16.03.2020
REFERENCES
1. Grygorenko, O. O., Volochnyuk, D. M., Ryabukhin, S. V. & Judd, D. B. (2020). The Symbiotic relationship
between drug discovery and organic chemistry. Chem. Eur. J., 26, No. 6, pp. 1196-1237. https://doi.
org/10.1002/chem.201903232
2. Mitton-Fry, M. J., Brickner, S. J., Hamel, J. C., Brennan, L., Casavant, J. M., Chen, M., Chen, T., Ding, X.,
Driscoll, J., Hardink, J., Hoang, T., Hua, E., Huband, M. D., Maloney, M., Marfat, A., McCurdy, S. P., McLeod,
D., Plotkin, M., Reilly, U., Robinson, S., Schafer, J., Shepard, R. M., Smith, J. F., Stone, G. G., Subramanyam,
C., Yoon, K., Yuan, W., Zaniewski, R. P. & Zook, C. (2013). Novel quinoline derivatives as inhibitors of
bacterial DNA gyrase and topoisomerase IV. Bioorg. Med. Chem. Lett., 23, No. 10, pp. 2955-2961. https://
doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.03.047
3. Łażewska, D., Kaleta, M., Schwed, J. S., Karcz, T., Mogilski, S., Latacz, G., Olejarz, A., Siwek, A., Kubacka, M.,
Lubelska, A., Honkisz, E., Handzlik, J., Filipek, B., Stark, H. & Kieć-Kononowicz, K. (2017). Biphenyloxy-
alkyl-piperidine and azepane derivatives as histamine H3 receptor ligands. Bioorg. Med. Chem., 25, No. 20,
pp. 5341-5354. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.07.058
68 ISSN 1025-6415. Dopov. Nac. akad. nauk Ukr. 2020. № 5
О.В. Грищук, А.В. Тимцунік, В.С. Москвіна, О.О. Григоренко
4. Demchuk, O. P., Hryshchuk, O. V., Vashchenko, B. V., Radchenko, D. S., Kovtunenko, V. O., Komarov, I. V. &
Grygorenko, O. O. (2019). Robust and scalable approach to 1,3-disubstituted pyridylcyclobutanes. Eur. J.
Org. Chem., No. 34, pp. 5937-5949. https://doi.org/10.1002/ejoc.201901001
5. Molander, G. A. & Gormisky, P. E. (2008). Cross-coupling of cyclopropyl- and cyclobutyltrifluoroborates
with aryl and heteroaryl chlorides. J. Org. Chem., 73, No. 19, pp. 7481-7485. https://doi.org/10.1021/
jo801269m
6. Molander, G. A., Colombel, V. & Braz, V. A. (2011). Direct alkylation of heteroaryls using potassium alkyl-
and alkoxymethyltrifluoroborates. Org. Lett., 13, No. 7, pp. 1852-1855. https://doi.org/10.1021/ol2003572
7. Lennox, A. J. J. & Lloyd-Jones, G. C. (2012). Organotrifluoroborate hydrolysis: Boronic acid release me-
chanism and an acid-base paradox in cross-coupling. J. Am. Chem. Soc., 134, No. 17, pp. 7431-7441. https://
doi.org/10.1021/ja300236k
8. Primer, D. N., Karakaya, I., Tellis, J. C. & Molander, G. A. (2015). Single-electron transmetalation: an enabling
technology for secondary alkylboron cross-coupling. J. Am. Chem. Soc., 137, No. 6, pp. 2195-2198. https://
doi.org/10.1021/ja512946e
9. DeLano, T. J., Bandarage, U. K., Palaychuk, N., Green, J. & Boyd, M. J. (2016). Application of the photore-
dox coupling of trifluoroborates and aryl bromides to analog generation using continuous flow. J. Org. Chem.,
81, No. 24, pp. 12525-12531. https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b02408
10. Li, G.-X., Morales-Rivera, C. A., Wang, Y., Gao, F., He, G., Liu, P. & Chen, G. (2016). Photoredox-mediated
Minisci C—H alkylation of N-heteroarenes using boronic acids and hypervalent iodine. Chem. Sci., 7, No. 10,
pp. 6407-6412. https://doi.org/10.1039/C6SC02653B
11. Giustra, Z.X., Yang, X., Chen, M., Bettinger, H.F. & Liu, S.Y. (2019). Accessing 1,2-substituted cyclobutanes
through 1,2-azaborine photoisomerization. Angew. Chem. Int. Ed., 58, No. 52, pp. 18918-18922. https://doi.
org/10.1002/anie.201912132
12. Sun, X., Rai, R., Deschamps, J. R., Mackerell, A. D., Faden, A. I. & Xue, F. (2014). Boc-protected 1-(3-
oxocycloalkyl)ureas via a one-step Curtius rearrangement: mechanism and scope. Tetrahedron Lett., 55,
No. 4, pp. 842-844. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2013.12.021
13. Radchenko, D.S., Pavlenko, S.O., Grygorenko, O.O., Volochnyuk, D.M., Shishkina, S. V., Shishkin, O. V. &
Komarov, I. V. (2010). Cyclobutane-derived diamines: synthesis and molecular structure. J. Org. Chem., 75,
No. 17, pp. 5941-5952. https://doi.org/10.1021/jo101271h
Received 16.03.2020
А.В. Грищук 1, 2, А.В. Тымцуник 2, 3,
В.С. Москвина 1, А.О. Григоренко 1, 2
1 Киевский национальный университет им. Тараса Шевченко
2 ООО НПП “ Енамин”
3 НТУ Украины “ Киевский политехнический институт им. Игоря Сикорского”
E-mail: gregor@univ.kiev.ua
ПЕРСПЕКТИВЫ ВВЕДЕНИЯ АРИЛЬНЫХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ
В 1,3-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЙ ЦИКЛОБУТАНОВЫЙ ЦИКЛ
РЕАКЦИЯМИ С—С КРОСС-СОЧЕТАНИЯ ТРИФТОРБОРАТОВ
Разработаны препаративные методики синтеза 1,3-функционализированных циклобутансодержащих
трифто рборатов с защищённой амино- или карбоксильной группой. На примере сочетания с бромбензо-
лом показано, что полученные производные не вступают в реакцию Сузуки—Мияуры даже при исполь-
зовании высокоактивных палладиевых катализаторов на основе ди(1-адамантил)(н-бутил)фосфина. Тем
не менее возможным является фоторедокс-сочетание при участии двойного никель-иридиевого катали-
затора, что после снятия защитных групп даёт целевые продукты с выходами 32—43 % (за две стадии).
Показано, что, в отличие от 1,2-бифункциональных производных циклобутана, в случае 1,3-изомеров про-
цесс С—С сочетания происходит без какой-либо диастереоселективности.
Ключевые слова: циклобутан, малые карбоциклы, борорганические соединения, трифторбораты, реакция
Сузуки—Мияуры, фоторедокс-сочетание.
69ISSN 1025-6415. Допов. Нац. акад. наук Укр. 2020. № 5
Перспективи введення арильних замісників у 1,3-функціоналізований циклобутановий цикл за реакціями...
O.V. Hryshchuk 1, 2, A.V. Tymtsunik 2, 3,
V.S. Moskvina 1, O.O. Grygorenko 1, 2
1 Taras Shevchenko National University of Kyiv
2 Enamine Ltd.
3 NTU of Ukraine “Igor Sikorsky Kyiv Polytechnic Institute”
E-mail: gregor@univ.kiev.ua
PERSPECTIVES OF INTRODUCING ARYL SUBSTITUENTS
INTO 1,3-FUNCTIONALIZED CYCLOBUTANE RING
BY C—C CROSS-COUPLING REACTIONS OF TRIFLUOROBORATES
Preparative procedures for the synthesis of 1,3-functionalized cyclobutane-containing trifluoroborates bear-
ing a protected amino- or carboxylic group are developed. The method included the reduction of the correspon-
ding 3-functionalized cyclobutanones (i.e. tert-butyl (3-oxocyclobutyl)carbamate and methyl 3-oxocyclo bu-
tanecarboxylate) with sodium borohydride in methanol, giving the corresponding secondary alcohols. Their
further Appel reaction with tetrabromomethane and triphenylphosphine provides 1,3-functionalized cyclobu-
tane-derived bromides (57 and 43 % for two steps, respectively). The reaction of these bromides with bis(pina-
colato)diboron in the presence of copper (I) bromide — triphenylphosphine complex and lithium tert-butylate,
followed by treatment with potassium hydrofluoride gives the target trifluoroborates (63 and 47 % for two steps,
respectively). These products are obtained with moderate diastereoselectivity (dr = 2 : 1 to 3 : 1). For the case of
coupling with bromobenzene, it is shown that the obtained derivatives do not undergo the Suzuki—Miyaura
reaction neither with classical tetrakis(triphenylphosphino)palladium (no reaction occurs) nor even upon the
application of highly active palladium catalysts based on di(1-adamantyl)(n-butyl)phosphine (CataXCium® A)
(a complex mixture of products is formed, presumably due to the β-elimination in intermediate palladium com-
plexes). Nevertheless, the photoredox coupling is possible in the presence of dual nickel-iridium catalyst (namely,
iridium complex with the 3,5-difluoro-2-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]phenyl (dF(CF3)ppy) and 4,4′-di-
tert-butyl-2,2′-dipyridyl (dtbpy) ligands, [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6, as well as nickel complex, Ni(1,2-di-
methoxyethane)Cl2 — dtbpy) in the presence of cesium carbonate upon irradiation with a fluorescent lamp,
which gives the target products after the removal of the protective groups in 32—43 % yield (per two steps). It is
shown that, unlike for 1,2-difunctionalized cyclobutane derivatives, the C—C coupling in the case of 1,3-isomers
occurs without any diastereoselectivity (dr = 1 : 1).
Keywords: cyclobutane, small carbocycles, organoboron compounds, trifluoroborates, Suzuki—Miyaura reaction,
photoredox coupling.
|