Преждевременное разделение центромер в раннем механизме анеуплоидий при онкологической прогрессии

Показано, на уровне лимфоцитов периферической крови при солидной онкопатологии, что принципиальным фактором в индукции центромерной нестабильности — появлении преждевременного разделения центромер сестринских хроматид на стадии метафазы, является потеря эпигенетического метилирования сателлитной Д...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2010
Автор:	Швачко, Л.П.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 2010
Назва видання:	Фактори експериментальної еволюції організмів
Теми:	Генетика людини та медична генетика
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/177982
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Преждевременное разделение центромер в раннем механизме анеуплоидий при онкологической прогрессии / Л.П. Швачко // Фактори експериментальної еволюції організмів: Зб. наук. пр. — 2010. — Т. 9. — С. 472-475. — Бібліогр.: 10 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-177982
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1779822021-02-18T01:27:03Z Преждевременное разделение центромер в раннем механизме анеуплоидий при онкологической прогрессии Швачко, Л.П. Генетика людини та медична генетика Показано, на уровне лимфоцитов периферической крови при солидной онкопатологии, что принципиальным фактором в индукции центромерной нестабильности — появлении преждевременного разделения центромер сестринских хроматид на стадии метафазы, является потеря эпигенетического метилирования сателлитной ДНК и связанной с этим деконденсации и декомпактизации центромер при онкологическом процессе. Преждевременное разделение центромер рассматривается ранним механизмом канцер-ассоциированных анеуплоидий. The centromeric heterochromatin can be identified by associated with high DNA methylation of centromeric satellite DNA and its highly condensed. On the level of somatic peripheral blood lymphocytes from the patients with some certain solid cancers have been commonly shown that crucial centromeric satellite DNA demethylation causal linked with centromere decondensation and decompactization resulting in the centromeric instability as the premature centromere division of the metaphase chromosomes as early predisposition to cancer aneuploidy. 2010 Article Преждевременное разделение центромер в раннем механизме анеуплоидий при онкологической прогрессии / Л.П. Швачко // Фактори експериментальної еволюції організмів: Зб. наук. пр. — 2010. — Т. 9. — С. 472-475. — Бібліогр.: 10 назв. — рос. 2219-3782 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/177982 ru Фактори експериментальної еволюції організмів Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Генетика людини та медична генетика Генетика людини та медична генетика
spellingShingle	Генетика людини та медична генетика Генетика людини та медична генетика Швачко, Л.П. Преждевременное разделение центромер в раннем механизме анеуплоидий при онкологической прогрессии Фактори експериментальної еволюції організмів
description	Показано, на уровне лимфоцитов периферической крови при солидной онкопатологии, что принципиальным фактором в индукции центромерной нестабильности — появлении преждевременного разделения центромер сестринских хроматид на стадии метафазы, является потеря эпигенетического метилирования сателлитной ДНК и связанной с этим деконденсации и декомпактизации центромер при онкологическом процессе. Преждевременное разделение центромер рассматривается ранним механизмом канцер-ассоциированных анеуплоидий.
format	Article
author	Швачко, Л.П.
author_facet	Швачко, Л.П.
author_sort	Швачко, Л.П.
title	Преждевременное разделение центромер в раннем механизме анеуплоидий при онкологической прогрессии
title_short	Преждевременное разделение центромер в раннем механизме анеуплоидий при онкологической прогрессии
title_full	Преждевременное разделение центромер в раннем механизме анеуплоидий при онкологической прогрессии
title_fullStr	Преждевременное разделение центромер в раннем механизме анеуплоидий при онкологической прогрессии
title_full_unstemmed	Преждевременное разделение центромер в раннем механизме анеуплоидий при онкологической прогрессии
title_sort	преждевременное разделение центромер в раннем механизме анеуплоидий при онкологической прогрессии
publisher	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
publishDate	2010
topic_facet	Генетика людини та медична генетика
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/177982
citation_txt	Преждевременное разделение центромер в раннем механизме анеуплоидий при онкологической прогрессии / Л.П. Швачко // Фактори експериментальної еволюції організмів: Зб. наук. пр. — 2010. — Т. 9. — С. 472-475. — Бібліогр.: 10 назв. — рос.
series	Фактори експериментальної еволюції організмів
work_keys_str_mv	AT švačkolp preždevremennoerazdeleniecentromervrannemmehanizmeaneuploidijprionkologičeskojprogressii
first_indexed	2025-07-15T16:17:17Z
last_indexed	2025-07-15T16:17:17Z
_version_	1837730352351674368
fulltext	472 ШВАЧКО Л.П. Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины, Украина, г. Киев, 03143, ул. Заболотного, 150, e-mail: l.p.shvachko@imbg.org.ua ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ ЦЕНТРОМЕР В РАННЕМ МЕХАНИЗМЕ АНЕУПЛОИДИЙ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОГРЕССИИ Анеуплоидия — аномальное изменение количества хромосом в карио- типе, ключевая стадия в цитогенетике рака (1–3). Анеуплоидии возникают при нарушении сегрегации реплицированных хромосом между двумя дочерними клетками. Существует целый ряд молекулярных механизмов, индуцирующих анеуплоидии (Gebhart, Liehr, 2000, Fenech, 2002, Leach et al., 2004, Gollin, 2005, Iarmarcovai et al., 2006). Центральное место в механизме анеуплоидий занимает дисфункция центромеры. При делении клетки именно к центромерам прикрепляются тянущие нити митотического веретена в ходе разделения набора хромосом на два генома, из которых в дальнейшем формируются ядра двух дочерних клеток (Wolfe, 1961; Kubai, 1975). Таким образом, дисфункции центромеры и связанной с ней кинетохоры способны вызывать отставание целых хромосом в митотическом делении клетки. Нами показано, что нарушение функции центромеры при онкологиче- ском процессе носит эпигенетический характер и проявляется в преждевре- менном разделении центромер и сестринских хроматид на стадии метафазы. Преждевременное разделение центромер можно отнести к скрытой и ранней хромосомальной нестабильности, при которой отсутствуют какие-либо цитогенетические перестройки и число хромосом в кариотипе остается, как правило, неизменным. Нами установлено, что феномен преждевременного разделения центромер при онкологическом процессе ассоциирован с на- рушением епигенетического ДНК метилирования, а именно, существенным деметилированием центромерной сателлитной ДНК. Материалы и методы Объектом исследования были соматические лимфоциты перифериче- ской крови у пациентов с солидым типом опухолей, карцинома щитовидной железы (n=100), колоректальный рак (n=75), нейробластома (n= 8) и опухоль Вильмса (n=6) у детей. Контролем служили условно здоровые доноры (n=24), в возрасте от 25 до 40 лет. Митогенстимуллированную фитогемагглютинином (PHA “P”, Sigma- Aldrich) культуру лимфоцитов получали как описано (4). Геномные ДНК из лимфоцитов крови получали стандартной фенол-хлороформной экстракцией (5). Метил-специфическую эндонуклеазную рестрикцию геномных ДНК с помощью HpaII рестриктазы и Саузерн — гибридизацию с флуоресцентным DIG-pUC(Alu) плазмыдным зондом проводили (6). Для анализа использо- вали флуоресцентную и световую микроскопию, а также электрофорез и электрофоретический перенос на мембрану Hybond из 1,2% агарозного геля. 473 Результаты и обсуждение Сателлитная ДНК в составе центромерного и перицентромерного гете- рохроматина максимально метилирована и постоянно конденсирована (7), что определяет эти два процесса эпигенетическими и взаимо-обусловлен- ными в механизме митотического деления клетки. Нами показано глобальное гипометилирование сателлитных ДНК повторов в составе центромерного — перицентромерного гетерохроматина при онкологической прогрессии. На рис. 1 методом метил-специфической HpaII-эндонуклеазной рестрикции геномной ДНК с последующей Саузерн-гибридизацией с флуоресцентным молекулярным зондом — DIG–pUC19 (Alu) приведено существенное деме- тилирование Аlu (Sat2) повторов, консенсусных последовательностей, флан- кирующих α-сателлитные центромерные ДНК (8, 9). Как следствие деметилирования центромерной сателлитной ДНК нами обнаружена существенная деконденсация центромерного гетерохроматина метафазных хромосом у пациентов с солидном типом рака (рис. 2, а). Было показано, что подобное эпигенетическое нарушение структуры центромерного гетерохроматина ассоциируется с видимой декомпакти- зацией центромер и нарушением их митотической функции как аномальное преждевременное разделение центромер сестринских хроматид на стадии метафазы клеточного цикла (рис. 2, б). С увеличением степени онкологи- ческой прогрессии наблюдали появление лимфоцитов с С-анафазным кариотипом (полным преждевременным разделением центромер метафазных хромосом в кариотипе) (рис. 2, с). Нами показано, что появление С-анафаз в популяции метафазных лимфоцитов имеет прогностическое значение в динамике онкологического процесса (10). Таким образом, результаты исследования могут свидетельствовать о клю- чевой причинной роли эпигенетического гипометилирования сателлитной а б а б 1 2 3 Рис. 1. HpaII-эндонуклеазная рестрикция геномных ДНК с последующей Саузерн гибридизацией с центромерным Alu ДНК–повтором в составе DIG–pUC (Alu) плазмыдного зонда: 1 — Kонтроль (геномная ДНК донора после HpaII-рестрикции); 2 — эмбриональная ДНК (а — после HpaII-рестрикции, б — до рестрикции); 3 — геномная ДНК пациента с колоректальным раком (а — после HpaII-рестрикции, б — до рестрикции) 474 а/в/с а/в/с а/в/с а/в/с а/в/с а/в/с а/в/с I II III IV V VI VII Рис. 2. Особенности нарушения хромосомальной организации центромерного гетерохроматина в популяции соматических лимфоцитов периферической крови при солидном типе онкологического процесса: a — деконденсация центромерного гетерохроматина, в — преждевременное разделение центромер сестринских хроматид, с — С-анафазный кариотип на стадии метафазы. I — контроль (n=24); II — микрокарцинома щитовидной железы (n=90); III — карцинома щитовидной железы 1–2 стадии (n=60); IV — карцинома щито- видной железы 3–4 стадии (n=40); V — колоректальный рак (n=75); VI — нейроблас- тома (n=8); VII — опухоль Вильмса (n=6) ДНК в индукции деконденсации и декомпактизации центромерного гетеро- хроматина и центромерной нестабильности, связанной с феноменом прежде- временного разделения центромер сестринских хроматид на стадии метафазы. Такой механизм ассоциативно связан с развитием анеуплоидий и их прог- рессии при онкологическом процессе. Литература 1. Duesberg P., Rausch C., Rasnick D., Haehlmann R. Genetic instability of cancer cells is proportional to their degree of aneuploidy // Proc. Natl. Acad Sci.— 1998.— Vol.95, №6.— P. 13692–13697. 2. Duesberg P., Li R. Multistap carcinogenesis: a chain reaction of aneuploidization // Cell Cycle.— 2003.— Vol.2, №1.— P. 202–210. 3. Rajagopalan H., Lengauer C. Aneuploidy and cancer // Cancer Nature.— 2004.— Vol.432.— P. 338–341. 4. McGregor H.C., Varley J.M. Working with Animal chromosomes // Wiley, New York, 1983.— 280 p. 5.Анализ генома. Методы / Под ред. Дейвиса. Мир, 1990.— 246 с. 6.Маниатис Т., Фрич Э., Сембрук Дж. Молекулярное клонирование. Методы генетической инженерии // Москва: Мир, 1984.— 487 с. 7.Вайсертрейгер С.П., Подгорная О.И., Енукашвили Н.И. ДНК прицентро- мерных участков конститутивного гетерохроматина деметилирована и деконден- сирована в клетках MRC5 и A431 // Цитология.— 2007.— Т.49, №1.— C. 1–5. 475 8.Сooper K.F., Fisher R.B., Tyler-Smith C. Structure of the sequences adjacent to the centromeric alphoid satellite DNA array on the human Y chromosome // J. Mol. Biol.— 1993.— Vol.230, N3.— P. 787–799. 9. Ten Hagen K.G., Gilbert D.M., Willard H.F., Cohen S.N. Replication timing of DNA sequences associated with human centromeres and telomeres // Mol.Cell. Biol.— 1990.— Vol.10, N12.— P. 6348–6355. 10. Швачко Л.П., Бух И.Г., Степаненко А.П., Гульчий Н.В., Цымбалюк С.Н., Процик В.С., Кыкоть В.А., Климнюк Г.И. Способ ранней диагностики злокачест- венных опухолей // Декларационный патент Украины на изобретение, 2007, UA 64533. Резюме Показано, на уровне лимфоцитов периферической крови при солидной онко- патологии, что принципиальным фактором в индукции центромерной нестабильно- сти — появлении преждевременного разделения центромер сестринских хроматид на стадии метафазы, является потеря эпигенетического метилирования сателлитной ДНК и связанной с этим деконденсации и декомпактизации центромер при онколо- гическом процессе. Преждевременное разделение центромер рассматривается ранним механизмом канцер-ассоциированных анеуплоидий. The centromeric heterochromatin can be identified by associated with high DNA methylation of centromeric satellite DNA and its highly condensed. On the level of somatic peripheral blood lymphocytes from the patients with some certain solid cancers have been commonly shown that crucial centromeric satellite DNA demethylation causal linked with centromere decondensation and decompactization resulting in the centromeric instability as the premature centromere division of the metaphase chromosomes as early predisposition to cancer aneuploidy. ШТАНДЕЛЬ С.А. ГУ “Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я.Данилевского АМН Украины”, Украина, 61002, Харьков, ул. Артема, 10, e-mail: shtandel@mail.ru ЕСТЕСТВЕННЫЙ ОТБОР И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ГЕТЕРОГЕННОСТЬ Естественный отбор — процесс, который, будучи наиболее важным фактором эволюции, способствует повышению приспособленности и пре- дотвращает разрушительные последствия всех остальных процессов [1]. При рассмотрении больших популяций человека различают следующие типы отбора: 1) внутригрупповой, основанный на межиндивидуальных различиях в приспособленности (дифференциальное размножение генотипов) и 2) меж- групповой, принимающий во внимание различия в средней приспособ- ленности популяций (дифференциальный естественный прирост отдельных групп) [2–4]. Изменение давления внутригруппового отбора путем успеш-

Преждевременное разделение центромер в раннем механизме анеуплоидий при онкологической прогрессии

Репозитарії

Схожі ресурси