Стерические эффекты в ингибировании ацетилхолинэстеразі изосистоксом и его производными
Збережено в:
| Дата: | 1983 |
|---|---|
| Автори: | , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Russian |
| Опубліковано: |
Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського НАН України
1983
|
| Назва видання: | Украинский химический журнал |
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/182431 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Стерические эффекты в ингибировании ацетилхолинэстеразі изосистоксом и его производными / М.П. Пономарчук, Л.Ф. Касухин, Г.В. Песоцкая, Ю.Г. Гололобов // Украинский химический журнал. — 1983. — Т. 49, № 2. — С. 199-201. — Бібліогр.: 11 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-182431 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1824312022-01-03T01:26:05Z Стерические эффекты в ингибировании ацетилхолинэстеразі изосистоксом и его производными Пономарчук, М.П. Касухин, Л.Ф. Песоцкая, Г.В. Гололобов, Ю.Г. Органическая химия 1983 Article Стерические эффекты в ингибировании ацетилхолинэстеразі изосистоксом и его производными / М.П. Пономарчук, Л.Ф. Касухин, Г.В. Песоцкая, Ю.Г. Гололобов // Украинский химический журнал. — 1983. — Т. 49, № 2. — С. 199-201. — Бібліогр.: 11 назв. — рос. 0041–6045 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/182431 541.127+546.185+577.15.04 ru Украинский химический журнал Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| topic |
Органическая химия Органическая химия |
| spellingShingle |
Органическая химия Органическая химия Пономарчук, М.П. Касухин, Л.Ф. Песоцкая, Г.В. Гололобов, Ю.Г. Стерические эффекты в ингибировании ацетилхолинэстеразі изосистоксом и его производными Украинский химический журнал |
| format |
Article |
| author |
Пономарчук, М.П. Касухин, Л.Ф. Песоцкая, Г.В. Гололобов, Ю.Г. |
| author_facet |
Пономарчук, М.П. Касухин, Л.Ф. Песоцкая, Г.В. Гололобов, Ю.Г. |
| author_sort |
Пономарчук, М.П. |
| title |
Стерические эффекты в ингибировании ацетилхолинэстеразі изосистоксом и его производными |
| title_short |
Стерические эффекты в ингибировании ацетилхолинэстеразі изосистоксом и его производными |
| title_full |
Стерические эффекты в ингибировании ацетилхолинэстеразі изосистоксом и его производными |
| title_fullStr |
Стерические эффекты в ингибировании ацетилхолинэстеразі изосистоксом и его производными |
| title_full_unstemmed |
Стерические эффекты в ингибировании ацетилхолинэстеразі изосистоксом и его производными |
| title_sort |
стерические эффекты в ингибировании ацетилхолинэстеразі изосистоксом и его производными |
| publisher |
Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського НАН України |
| publishDate |
1983 |
| topic_facet |
Органическая химия |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/182431 |
| citation_txt |
Стерические эффекты в ингибировании ацетилхолинэстеразі изосистоксом и его производными / М.П. Пономарчук, Л.Ф. Касухин, Г.В. Песоцкая, Ю.Г. Гололобов // Украинский химический журнал. — 1983. — Т. 49, № 2. — С. 199-201. — Бібліогр.: 11 назв. — рос. |
| series |
Украинский химический журнал |
| work_keys_str_mv |
AT ponomarčukmp steričeskieéffektyvingibirovaniiacetilholinésterazíizosistoksomiegoproizvodnymi AT kasuhinlf steričeskieéffektyvingibirovaniiacetilholinésterazíizosistoksomiegoproizvodnymi AT pesockaâgv steričeskieéffektyvingibirovaniiacetilholinésterazíizosistoksomiegoproizvodnymi AT gololobovûg steričeskieéffektyvingibirovaniiacetilholinésterazíizosistoksomiegoproizvodnymi |
| first_indexed |
2025-07-16T00:57:54Z |
| last_indexed |
2025-07-16T00:57:54Z |
| _version_ |
1837763116533809152 |
| fulltext |
(1)
УДК 541.127+546.185+577.15.04
СТЕРИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
В ИНГИБИРОВАНИИ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРА3Ы
И30СИСТОКСОМ И ЕГО ПРОИ3ВОДНЫМИ
М. п. Пономарчук, л. Ф. Касухин, г. В. Песоцкая, ю. г. Гололобов
Введение экранирующих алкильных группировок в физиологически
активные фосфаты существенно ослабляет их антихолинэстеразное
действие и снижает токсичность при сохранении высокой инсектицид
ности соединений [1-3]. Тормозящий эффект алкильных заместите
лей при инактивации эстеразы Е in vitro интерпретирован как прояв
ление стерического блокирования фосфора в ключевой стадии равно
весной ассоциации с ингибитором 1.
k k
Е + 1 ( 1 ~ (Е/),.-Р~ (Е/)р.
k_1
Причины повышения избирательности токсичного действия экра
нированных фосфатов неясны, но сам факт появления такой избира
тельности при сравнительно простом структурном модифицировании
молекул может иметь практическое значение как эмпирический метод
целенаправленного изменения токсикологических характеристик фос
форных пестицидов,
В работах [1-·3] был изучен эффект алкильных заместителей в
отщепляющихся при фосфорилировании эстеразного центра винило
ксильных и ароксильных радикалах фосфатов. В данном сообщении
представлены результаты исследований тиолфосфатов- ИЗ0систокса
(Ia), его метаболита сульфона (1Ia) и их п-метилэамещенных произ
водных (Iб) и (IIб):
о о о
11 11 1;
(EtO)2P эснснвв (EtO)2P эснснв Et
R
1 1"
la, б гь, б R О
a:R=H; б:R=Ме.
Эффективность инактивации ацетилхолинэстеразы оценивали в
терминах констант диссоциации фермент-ингибиторного комплекса
(EI) т, Ка= k-1/k1, констант скорости фосфорилирования эстеразного
центра kp и суммарного параметра ki=kp/Ka, эквивалентного констан
те скорости второго порядка k2 'В упрощенной одностадийной схеме ИН
гибирования:
Е+ / !!.L~ (Е/)р. (2)
Сопоставление изосистокса Та и его а-метилзамещенного аналога
1б (таблица) показывает, что экранирование фосфора с-метильной
группой проявляется в 17-кратном ослаблении прочноети комплекса
(EI) r (увеличение Ка) И В таком же снижении величины k i (k 2) . Ско
рость фосфорилирования фермента kp остается при этом неизменной,
то есть завершающая стадия ингибирования не вносит заметного вкла
да в наблюдаемую дезактивацию изосистокса, Пространственные эф
фекты при щелочном гидролизе тиолфосфатов Га и Гб, судя по вели
чине константы скорости kоп, значительно слабее, чем в реакции с
ферментом, вероятно, из-за большей доступности фосфора для неболь
шого нуклеофила но-.
Эти кинетические данные, а также повышение избирательности
токсичного действия метилированного аналога ИЗ0систокса Iб (СМ. таб
лицу) согласуются с результатами исследования других фосфорных
систем, содержащих экранирующие алкильные заместители [1-3]. В
УКРАИНСКИй ХИМИЧЕСКИй ЖУРНАЛ, 1983, Т. 49, N!~ 2 199
Кинетические характеристики реакций иэосистокса и его ПРОИЗ80ДНЫХ
с ацетилхолииэстеразой и гидроксидом натрия
Ингибированне ацетилхолинэстерааы Щелочной
(рН 7,8; t=25°) гидролиз6
Соедине-
Фосфорный реагент
ине I I ki ·10-4 I k•. 10-4
Ka-lОs,
k ,MHH-1
1
kOH·I03
•
МОЛЬ/Л Р I Л/МОЛЬ. МИН л/моль. с
35,2±4,l 1,59±О,17О,45±О,О7О,43±О,О2 6,47±
±О,258
2,11±O,42 I,64±О,Зl 7,76±2,13 6,lO±O,2 8,96±
±О,52
8
'а
Iб
о
11
(EtO)2PSCH2CH2SEt
о
11
(EtO)2PSCHCH2SEt
I
Ме
Эффект сс-метвлъного замести
теля
а 16,7 1,03 17,2 ]4,2 1,4
4,16±О,45О,65±О,О5 1,56±0,20 J,05±O,04 947,О±
±70,ОГ
5,58±0,42 0,68±О,03 1,22±О,] 0,83±О,01 99,О±
±13,Or
IIб
IJa
о о
11 "(EtO)2PSCH2CH2SEt
11
о
О о
11 11
(EtO)2PSCHCH2SEt
I 11
Ме О
Эффект сс-мегильного замес-
тителя" 1,3 0,96 1,3 1,3 9,6
При м е ч а н и е. Лдsо соединений (Та), (16), (IIa) и (116) равно 5,5; 39; 9 и 33 мг/кг для бе
лых мышей; 20, 36, 28 и 62 мг/г для мучного хрущака; 3, 8, 8 и 9 мг/г для комнатной мухи
соответственно. а Отношение констант скорости и равновесия; б в воде, содержащей 16 об.
% диоксана; в при 250; г при 100.
таком сопоставлении антиэстеразные свойства сульфонов IIa и IIб
оказались несколько неожиданными. Окисление сульфидной группи
ровки в сульфоновую сопровождается увеличением электроноакцеп
торности тиольного радикала у фосфора. В результате скорость нук
леофильной атаки гидроксид-иона при щелочном гидролизе резко воз
растает, но скорость взаимодействия с ферментом (и токсичность) по
сравнению с неокисленными аналогами изменяется мало. Более того,
а-эффект для пары IIa - IIб в реакции с эстеразой на порядок ниже,
чем для изосистоксов Га и Гб, и ниже, чем в щелочном гидро-лизе, од
нако качественно дезактивирующие тенденции в обеих тиолфосфатных
системах однотипны.
Эти результаты указывают на сложность природы а-эффекта, ко
торый, очевидно, не сводится к простым стерическим взаимодействиям
(хотя они играют важную роль) при образовании фермент-ингибитор
нога комплекса. Необходимо более детальное количественное исследо
вание проявления гидрофобных и донорно-акцепторных свойств замес
тителей при фосфоре в этой стадии, определяющей эффективность ин
гибирования холинэстераз.
Кинетические параметры (Ка, kp ) инактивации ацетилхолинэстера-
зы (Кф 3.1.1.7) определяли методом потенциометрического титрования
[3] (рН 7,8; t=25°) в присутствии избытка субстрата фенилацетата
(2·10-~ моль/л) и варьируемых количеств ингибитора Га, Гб, Па, IIб
(0,8-5,0) .10-5, (0,8-5,0) .10-4, (0,7-2,5) ·10-4 и (0,5-2,5) ·10-4 моль/л
соответственно. Бимолекулярные константы k2 определяли в этих же
условиях по методу [4]. Исходные водные растворы сульфонов IIa и
11б готовили непосредственно перед измерениями, подкисляли до рН 5
и хранили при 0°. Контрольные измерения показали, что 'В ходе кинети-
200 УКРАИНСКИй химичвскии ЖУРНАЛ, 1983, Т. 49, 1'42 2
ческих экспериментов по ингибированию эстеразы щелочной гидролиз
сульфэнов не превышал 1 о/о. В опытах с ферментом и для определе
ния токсичности использовали очищенные на силикагеле препараты,
индивидуальность которых контролировали методом тех. в качестве
элюента для тиолфосфатов 1 применяли смесь ацетона игексана
(1 :4), а для сульфонов II-смесь ацетона и CCl4 (1 :4). Константы
щелочного гидролиза фосфатов 1 и 11 определяли потенциометриче
ским титрованием непрореагировавшей щелочи в отбираемых по ходу
реакции пробах [3].
Спектры fIMP (CCI 4) и ИК (тонкий слой) снимали на спектро
метрах «Tesla В5-467» (60 МГц) и UR-20.
Q,0-Дuэтuл-S-(2-этилтиоэтил)тuофосфат (Ia) получали термической изом ~ризацией
[5] О,о-диэтил-о- (2-этилтиоэтил) тиофосфата, синтезированного по методу (61 из (2
гидроксиэтил) ЭТИ~СУJ]Ьфида [~! и диэтилхлортиофосфата в ще.по:ноЙ среде. Выход 32 О/О:
Т. кип. 112 - 113 /0,05 мм, n D 1,4962. ПМР-спектр (б, м. д.): СНзСН2S , 1,27 т., 3Н,
СНзСН2О, 1,36 Т., 6Н; сн.сн,э, 2,55 К., 2Н; зсн, 2,77 М., 4Н; сн,о, 4,07 ДВ. К., 3!(НР)
9ГЦ, 4Н. ИК-спектр (v, em- 1) : 1020 (рос), 1260 (Р=О).
010-Дuэтuл-S-(2-этилсульфон'UЛЭТUЛ)тuофосфат (//а) синтезировали окислением
хроматографически очищенного тиолфосфата Ia КМп04 в уксусной кислоте по методу
[8]. Выход 72 о/о. Т. кип. 140-144%,06 мм, n24,5D 1,4891. ПМР-спектр (6, М. д.): СИЗ,
1,73 т., 9Н; сн.сн.з, 3,37 к., 2Н; зсььсн, 3,65 М., 4Н; СН2О, 4,47 ДВ. к., 3J(HP) 9 ГЦ,
4Н. ИI(-спектр ~CM- 1): 1020 (рос), 1260 (Р=О), 1120, 1140, 1320 (S02).
О,О-Дuэтuл-S-(l-метил-2-этuлтuоэтuл)тиофосфат (16) получали по методу [9] кон
денсацией 2-хлорпропилэтилсульфида [1О, 11] с аммониевой солью диэтилтиофосфорной
кислоты. Выход 91 о/о. Т. кип. 110%,05 ММ, n 26D 1,4910. ПМР-спектр (6, м. д.): СНзСН2S,
1,62 т., 3Н; сн.сн, 1,67 Д., эн. сн.сн,о, 1,72 т., 61-1; сн.сн.з, 2,93 К., 2Н; зсн.сн.
3,35 м., 3Н; сн,о, 4,42 ДВ. к., ЗJ(РН) 9 ГЦ, 4Н. ИК-спектр (V, CM-1): 1020 (РОС), 1260
(р=о).
О,О-Дuэтuл-S-(l-метuл-2-этuлсульфонuлэтuл)тuофосфат (//б) синтезировали ана ..
..10ГИЧНО сульфону IIa из хроматографически очищенного тиолфосфата Iб. Выход 61 о/о.
Т.кип. 145-1470/0,045 мм, n26D 1,4885. ПМР-спектр (6, м. д.): СНзСН2, 1,73 т., 9Н;
СНзСН, 1,81 д., 3Н; сн.сн,э, 3,35 К., 2Н; СН2СН, 3,70 М., 3Н; CH2~4,47 ДВ. к., З/(РН)
9ГЦ, 4Н. ИК-спектр (V, CM- 1) : 1020 (РОС), 1260 (Р=О), 1140,1310 (S02)'
Найдено, Р о/о: 9,98; S 21,10. C9H210SPS2. Вычислено, о/о: р 10,18; S 21,07.
1. Виниловые эфиры кислот фосфора. XVII. Просгранственные и электронные эф
фекты в ингибировании ацетилхолинэстеразы ~-хлорвинилфосфатами / Ю. г. Гололо ..
БОБ, л. Ф. Касухнн, г. В. Песоцкая и др.- Журн. общ. химии, 1978, 48, ~2 9,
с. 1974-1979.
2. Сравнительное исследование инактивации ацетилхолинэстеразы теплокровных и на
секомых замещенными винилфосфатами / Г. В. Песоцкая, В. с. Петренко, л. Ф. Ка
сухин, ю. Г. ГОЛОJlобов.- Докл. АН УССР. Сер. Б, 1978, NQ 11, с. 1034-1037.
3. Схерический эффект Б реакциях фениловых эфиров кислот фосфора / М. П. Поно
марчук, Л. Ф. Касухин, И. Ю. Будилова, ю. г. Гололобов.- Журн, общ. химии,
1980, 50, N'Q 9, с. 1937-1946.
4. Main А. R., Dauterman W. С. Determination of the bimolecular rate constants for the
reaction between organophosphorus inhibitors and esterases in the ртевепсе of sub
strate.- Nature, 1963, 198, р. 551-553.
5. Hoffmann Р. W., Мооге Т. R. Organic phosphorus compounds. 11. Isomeric alkyl phos
phoro- and phosphonothioates.- J. Amer. Спегп, Soc., 1958, 80, N 5, р. 1150-1154.
6. А. с. 131156 (СССР). Способ получения сельскохозяйственных ядохимикатов I
Н. Н. Мельников, л. П. Кофман, С. Л. Варшавский н др.- РЖ Химия, 19G1,
12 Л547.
7. Годовиков Н. /1., Карданов Н. А., Кабанник М. У/. Синтез О-(~-алкилмеркаптоэтнл)
дифенилфосфинатов, S-(~-алкилмеркаптоэтил)дифепилтиофосфинатов и их иолмети ..ла
ТОВ.- Жури. общ. химии, 1972, 42, N2 2, С. 273-276.
8. Chemical behavior of systox isomers in biological systems / Т. R. Fukuto, R. L. i\\et
calf, R. В. March, М. G. Махоп - J. Есоп. Entomol., 1955, 48, N 4, р. 347-354.
9. Пат. 1187849 (ФРГ). Insektizide Mittel / G. Sсhrаdег-РЖ ХИМИЯ, 1966, 24 Н923П.
10. Walter L. А., Goodson L. Н., Fosbinder R. J. Thioether barbiturates. IV. a-Methyl-~ ..
thioethyl derivatives.- J. Amer. СЬет. Soc., 1945, 67, N 4, р. 661.
11. Bordwell Р. 0./ Andersen Н. М. The reaction of epoxides with thiourea.- 1bid.. \953.
75, N 20, р. 4959-4962.
Институт органической химии
АН УССР
~l(РАИНСКИй ХИМИЧЕСКИй ЖУРНАЛ, 1983, т. 49, Н2 2
Поступила
23 июля 1981 г.
201
|