Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями
Разработаны методы введения фторсодержащих заместителей во 2 и 5 положение молекулы бензимидазола, Получены промежуточные продукты для синтеза потенциальных непептидных антагонистов Ангиотензин II рецептора....
Збережено в:
| Дата: | 1997 |
|---|---|
| Автори: | , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Russian |
| Опубліковано: |
Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського НАН України
1997
|
| Назва видання: | Украинский химический журнал |
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/183348 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями / Д.В. Федюк, И.И. Малетина, Л.М. Ягупольский // Украинский химический журнал. — 1997. — Т. 63, № 9. — С. 29-39. — Бібліогр.: 19 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-183348 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1833482022-02-13T01:26:23Z Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями Федюк, Д.В. Малетина, И.И. Ягупольский, Л.М. Органическая химия Разработаны методы введения фторсодержащих заместителей во 2 и 5 положение молекулы бензимидазола, Получены промежуточные продукты для синтеза потенциальных непептидных антагонистов Ангиотензин II рецептора. 1997 Article Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями / Д.В. Федюк, И.И. Малетина, Л.М. Ягупольский // Украинский химический журнал. — 1997. — Т. 63, № 9. — С. 29-39. — Бібліогр.: 19 назв. — рос. 0041–6045 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/183348 547.785.5+547.221 ru Украинский химический журнал Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| topic |
Органическая химия Органическая химия |
| spellingShingle |
Органическая химия Органическая химия Федюк, Д.В. Малетина, И.И. Ягупольский, Л.М. Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями Украинский химический журнал |
| description |
Разработаны методы введения фторсодержащих заместителей во 2 и 5 положение молекулы бензимидазола, Получены промежуточные продукты для синтеза потенциальных непептидных антагонистов Ангиотензин II рецептора. |
| format |
Article |
| author |
Федюк, Д.В. Малетина, И.И. Ягупольский, Л.М. |
| author_facet |
Федюк, Д.В. Малетина, И.И. Ягупольский, Л.М. |
| author_sort |
Федюк, Д.В. |
| title |
Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями |
| title_short |
Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями |
| title_full |
Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями |
| title_fullStr |
Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями |
| title_full_unstemmed |
Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями |
| title_sort |
бензимидазолы с фторсодержащими заместителями |
| publisher |
Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського НАН України |
| publishDate |
1997 |
| topic_facet |
Органическая химия |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/183348 |
| citation_txt |
Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями / Д.В. Федюк, И.И. Малетина, Л.М. Ягупольский // Украинский химический журнал. — 1997. — Т. 63, № 9. — С. 29-39. — Бібліогр.: 19 назв. — рос. |
| series |
Украинский химический журнал |
| work_keys_str_mv |
AT fedûkdv benzimidazolysftorsoderžaŝimizamestitelâmi AT maletinaii benzimidazolysftorsoderžaŝimizamestitelâmi AT âgupolʹskijlm benzimidazolysftorsoderžaŝimizamestitelâmi |
| first_indexed |
2025-07-16T03:14:38Z |
| last_indexed |
2025-07-16T03:14:38Z |
| _version_ |
1837771709543874560 |
| fulltext |
ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
УДК 547.785.5+547.221
Д. В. Федюк, и. и. Малегина, л. М. Ягупольский
БЕНЗИМИДАЗОЛЫ С ФТОРСОДЕРЖАЩИМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ·
Разработаны методы введения фторсодержащих заместителей во 2 и 5 положение
молекулы бензимидазола, Получены промежуточные продукты для синтеза потенциаль
НЫХ непептидных антагонистов Ангиотензин II рецептора.
Согласно современным прсдставлениям, ренин-ангиотензиновая система
(РАС) является основным регулятором кровяного давления у млекопитаю
щих [1]. Высокоспецифический протеолитический фермент ренин, выраба
тываемый почками, расщепляет циркулирующий в крови а-глобулин
Ангиотензиноген (вырабатываемый печенью) с образованием декапептида
Ангиотензина 1. Ангиотензин 1 гемодинамичееки неактивен, но ангиотензин
- конвертирующий фермент (АКФ) превращает его в октапептид Ангио
тензин 11 - МОЩНЫЙ вазоконстриктор, который проявляет свое гипертен
зивное действие, соединяясь со специфическими рецепторами,
находящимися в клеточных мембранах:
ренин
в результате уменьшается просвет кровеносных сосудов, повышается
кровяное давление, затрудняется выделение воды и ионов натрия почками.
В настоящее время ведутся поиски лекарственных препаратов
ингибиторов РАС, действующих на разные ее звенья: ингибиторов ренина,
ингибиторов АКФ и блокаторов Ангиотензина 11.
Все известные природные и синтетические ингибиторы репина
полипептиды, что затрудняет их синтез и применение,
Ингибиторы АКФ, такие как каптоприл и эналаприл, уже применяются
в клинике. Однако АКФ не только расщепляет Ангиотензин 1 до
Ангиотензина 11, но нужен также для гидролиза ряда других биологически
существенных пептидов. Поэтому в последние годы ВСС более интенсивно
развивается новое направление - синтез нспептидных антагонистов
Ангиотензин 11 рецептора.
Первый активный при пероральном введении препарат такого действия
- DuP-753 (лозартан) (1) уже применяется 8 клинике.
Благодаря близким к Ангиотензину 11 размерам и пространственному
строению, а также наличию специфических функциональных групп;
препарат 1 связывается с рецептором и блокирует его, не вызывая
повышения кровяного давления. При этом Ангиотензин 11 под воздействием
ангиотензиназ постепенно превращается в нсактивные фрагменты.
Предполагается, что связывание преларата типа лозартана с рецептором
происходит благодаря тому, что молекула блокатора своими липофильными
заместителями во 2 и 4 положениях имидазола ВХОДИТ в липофильные
"карманы" рецептора. Выяснено, что углеводородный радикал во 2-м
* Работа выполнена при финансовой поддержке международного фонда INTAS (грант
N~ 93-799 ЕХТ).
© д. В. Федюк, И. И. Малетина, Л. М. Ягупольский, 1997
ISSN 0041-6045. УКР. ХИМ. ЖУРI-1. 1997. Т. 63, N~ 9 29
положении должен содержать от 3 до 5 атомов углерода и иметь нормальное
строение. В одной из частей рецептора имеется основная группировка, для
связывания с которой необходимо наличие в молекуле блокатора кислотной
функции, в случае лозартана (1) - тетразольного цикла [21
°yN
А\-ви-н
нон,с -1
1 ОиР ·753 (лозартан)
в последние годы появился ряд работ, в которых описаны синтез и
биологическая активность аналогов лозартана, содержащих вместо имида
зольного цикла пиразольный, триазольный, имидазопиридиновый, дигидро
пиримидиновый И Т.Д. Ряд перспективных препаратов получен и при замене
имидазольного цикла бензимидазольным с различными заместителями
(3-5]. В работе (51 ПРИВОДИТСЯ модель связывания бензимидазольных
аналогов лозартана с рецептором, в которой большую роль играют
липофильные группы.
Среди бензимидазольных аналогов лозартана описан только один
фторсодержащий препарат - с СFз-группой в 5/6 положении [6]. Между
тем известно, что фторсодержащие заместители зачастую обладают высо
кими значениями л-константы Ганча (количественная мера липофильности)
[71 Мы предположили, что такие заместители в соответствующих положе
ниях молекулы бензимидазола повысят связываемость молекулы с рецеп
тором и благодаря этому эффективность препарата,
Целью настоящей работы является синтез производных бензимидазола
с фторсодержащими заместителями во 2 и 5 положениях в качестве
исходных соединений для получения аналогов лозартана.
Из производных бензимидазола, содержащих фторированные замести
тели во 2 положении, известны 2-перфторалкилбензимидазолы [8-11] и
2-трифторметилтиобензимидазол 112~
Для проверки предположения о преимущественном влиянии липефиль
ноети в положении 2 нами синтезирован бензимидазол с высоколилофиль
НОЙ, но электроноакцепторной гептафторпропильной группой в положении
2 (11) по реакции:
Для синтеза бензи.мидазолов с еще более липофильными перфторал
килтиогруппами в положении 2 (111) из 2-меркаптобснзимидазола [13] мы
ВОСЛОЛЬЗ0вались методом ион-радикального перфторалкилирования перф
торалкилиодидами в ЖИДКОМ аммиаке [14]:
30 ISSN 0041-6045. УКР. ХИМ. ЖУРН. 1997. Т. 63, N~ 9
©r}-SH
I
Н
©r:>-SRt
t
Н
1I1 а-г
Rf = СFз (а), C2F5 (6), СзF7 (В), С4Р9, (г).
Реакцию проводили в пиреКСО80Й ампуле при УФ-облучении. 2-Перф
торалкилтиобензимидазолы111 - бесцветные высокоплавкие кристалличе
ские вещества, легко растворимые в органических растворителях, не
растворимые в воде. BbJXO~I, температуры плавления, данные элементного
анализа и спектров ямр 1 F соединений 11 и 111 приведсны в табл. 1.
В качестве исходного соединения для получения бензимидазолов с
фторсодержащими заместителями в положении 5 мы выбрали 2-бутилбен
зимидазол (IV), который был получен из о-фенилендиамина замыканием
цикла с иминометиловым эфиром валериановой кислоты:
+
2-Бутилбензимидазол ОУ) сульфировали хлорсупьфоновой кислотой по
аналогии с сульфированнем 2-метилбензимидазола [151 и с выходом 83 %
Таблица 1
2-Гептафторпропилбензимидазол (11) и 2-перфторалки.лтиобензимидазолы (111)
©r:>-Rf
I
н
Соеди- Вы- Т. ПЛ.,
Найдсно,%
Брутто-
Rf
ВЫЧИС,.1ено,% ямг 19F, д, м. д.
неllие ХОД, % ос формула
С I н I N I s
11 СзF7 55 215-217 41.66 1.93 9.38 ClOHsF7N2 -37.42 С (2F-', CF2) ,
лит. [111
41.97 1.76 9.79
-52.11 с сг, СР2),
220 -83.48 с (31-', CF 3)
111 а эсг, 80 212-213 -40.50 с (3Р, СFз)
лит. [121
205-206
ПI б
40.55 1.82 10.38 --82.69 с ог, СFз),
вс,г, 64 218-220
40.30 1.88 10.45 C9HsFsN2S -90.30 С (2F, CF 2)
10.22 -79.81 с ог, сго,
IП в SСзF, 69 2]2-214 10.08 СюНsF7N2S -85.98 С (21", сг2)'
-123.41 с (2Р, СР2)
36.20 1.22 7.55 -80.73 с ог, CF 3),
111 r зс,г, 63 220-222 35.88 1.37 7.6] CtJHsF9N2S
-85.32 С сг. CF 2),
-119.80 с (2F, CF 2),
-125.14 с (2F, CF 2)
ISSN 004]-6045. УКР. ХИМ. ЖУРИ. 1997. Т. 63, ~~ 9 31
IV
получили 2-бутилбензимидазол-5-сульфокислоту (У), которую С практиче
ски количественным выходом превращали в сульфохлорид VI действием
пятихлористого фосфора .В растворе хлорокиси фосфора:
H03S~N CI02S~N
1.СlSОзН. О )-С4Н 9 ~ О )-С4Н 9
2. Н2О, Н+ N РОС)з N
I r
Н н
V VI
Хлорангидрид 2-бутилбензимидазол-5-сульфокислоты (VI) был превра
щеп во фторангидрид VII действием фтористого цезия в диметоксиэтане:
CsF F02S'rA!N
VI глим" O-N)-C4H9
I
Н
УН
Соединения УI и УТI - бесцветные. гигроскопичные вещества. Суль
фофторид В отличие ОТ сульфохлорида не гидролизуется влагой воздуха.
Оба галогенангидрида образуют комплексы с двумя молекулами глима или
диоксана.
Аналогично аренсульфохлоридам [16, 17], сульфохлорид УI при
действии алкоголятов фторсодержащих спиртов образует фторсодержа
щие эфиры (VIII):
VI
VI
Соединение УIТI а получали, проводя реакцию VI с двумя эквивален
тами 2,2,2-трифторэтилата натрия в избытке трифТОРЭТИЛО80ГО спирта, а
VIIl б - в безводном ацетонигриле. Выходы} температуры плавления, данные
элементного анализа и спектров ямр 9F соединений VI, VII и VIII
приведсны в табл. 2.
При восстановлении хлорангидрида 2-бутилбензимидазол-S-сульфокис
лоты (VI) цинковой пылью в разбавленной серной кислоте получается
цинковая соль 2-бутил-5-меркаптобснзимидазола (IX):
Zn
SLQr:>-С4Н9
I
Н 2
IX
Выделить из реакционной смеси 2-меркаптобензимидазол нам не
удалось. Из-за наличия атомов азота гетероцикла и меркаптогруппы это
32 ISSN 004t-6045. УКР. ХИМ. ЖУРН. 1997. Т. 63, N~ 9
IX
Т а б л и ц а 2
2-Бутил-5-сульфокислота (V). ее гаяогенангидриды (VJ и VП) и эфиры (VIII)
R,
02S"rA!N
tQJ-N>-С4Н9
t
н
вы- НайдеНО'~1
Сосди-
Rf
Т. ПЛ.,
Вычислено.Х,
Брутто-формула ямг !()F, д, м. д.ХОД,
нение
ос
I I/0 с н N
v 011 83 >320 36.54 5.90 7.51 Clll-I14N20зS -эн-о----
37.07 5.66 7.86
Уl CI Кол. Масло
48.16 4.91 10.08
СННJЗСl N2025-- --
48.44 4.80 10.27
УН .'
62
Масло
10.80
СIIНlзFN202S
-6К49 С OF, S()2f')
10.93
VIII а сг.сн,о 77 96-98 46.26 4.64 8.11
С1ЗН 15FэN2ОзS
-73.59 С ег, СI:з)
46.42 4.49 8.33
VIIIб нсг2CF2СН20 47 Масло
7.48
C l4H 16F4N20зS
-125.05 с (2F: CF2)
7.61 -138.79 d сг, CHF2,
J F- H .. 44.7 Гц)
соединение амфотерно - оно растворяется и в кислой и в щелочной среде,
а В нейтральной выпадает в виде цинковой соли. Попытки осадить ионы
Zn 2
+ сероводородом приводят к трудноразделимым суспензиям. Поэтому
соединени.е IX экстрагировали из реакционной смеси, насыщенной солями
цинка, изопропиловым спиртом.
Цинковая соль 2-бутил-5-меркаптобензимидазола (IX) дифторметили
руется хладоном 22 <CHCIF2) в ВОДНОМ дисксане в присутствии едкого натра
с образованием 2-бутил-5-дифтормети.лтиобензимидазола (Х):
CHF2S,©=N
NaOH О >-с нIX + CHCIF2 ~ 4 9
Н2О/диохсан N
I
Н
Х
2-Бутил-5-перфторалкилтиобензимидазолы (Х] а-в) были получены из
ЦИНКОВОЙ соли IX реакцией ион-радикального перфторалкилирования
соответствующими псрфторалкилиодидами в ЖИДКОМ аммиаке (метод А):
RfS,©=N
RfI, NНЭ(:I[).. О >-С4Н9
hv N
I
Н
XI а-в
Rf = СFз (а), C2Fs (6), СзF, (8).
Реакцию ПРОВОДИЛИ при облучении УФ-лампой в течение 10 ч. В
отличие от 2-меркаптобензимидазола, цинковая соль 2-бутил-5-мсркапто
бензимидазола (IX) плохо растворима в жидком аммиаке, поэтому реакция
lSSN 0041-6045. УКР. хим. ЖУРН. 1,997. Т. 63, N~ <) 33
протекает в гетерогенной среде, что объясняет более низкие выходы
перфторалкилтиопроизводных ХI по сравнению с соединениями 111.
Соединения Х и ХI - бесцветные кристаллические вещества, несколько
хуже растворимые в органических растворителях, чем соединения 111. Они
плавятся примерно на 100 ос ниже, чем аналоги с перфторакилтиозаме
стителем во 2 положении.
Нами использован также альтернативный путь получения соединений
XI - замыкание в бензимидазольный цикл иминометиловым эфиром
валериановой кислоты фенилсндиаминов с фторсодержащими заместителя
ми (XII) (метод Б):
XII а-г
Синтез фенилеидиаминовс фторсодержащимизаместителями - мно
гостадийный процесс. Из доступного 4-метилкарбамоилбензолсульфохлори
да XIII восстановлением ЦИНКОМ в соляной кислоте получают тиофенол
XIV, который превращают в соответствующие перфторалкилтиофенолы ХУ
реакцией ион-радикального псрфторалкилирования [18). Соединения ХУ
путем нитрования, омыления защитной карбамоильной группы и восста
новления двухлористым оловом прсвращали в фенилендиамины XII а-г.
кон
SRf
N02
ннсоосн,
XVI а-т
NНСООСНз
XYa-г
ннсоосн,
XIV
SH
Zn, но..
ынсоосн,
XIII
SRf
SnC12,HCI.,
SRf
N02 нн,
нн, ын,
XVII а-г XII в-г
R{ = сг, (а), C2FS (6), СзF7 (В), C4F9 (г).
Соединения ХУ б" г, XVI а-г, XVII б-г и XII б-г описаны впервые.
Аналогичным путем, исходя из соответствующих 4-ацетиламинопроиз
водных, были получены также фснилендиамины с заместителями OC2F5
(Х]] д) и SО2СзF7 (Х]] е). Соединения XII д и XII с были по методу Б
превращены 8 бснзимидазолы ХI Д и ХI е. Выходы, температуры плавления,
данные элементного анализа и спектров ямр 19p соединений Х и ХI
приведены в табл, 3, а промежуточных продуктов XII и XV-XVII
в табл. 4.
Следует отметить, что при получении фенилендиаминов XII с самого
начала используются фторсодержащие продукты. Суммарный выход при
Таблица 3
2-Бутил-5-цифгорметиитиобензимицазол (Х) и 2-буТИЛ-5-перфторалкилтиобензимидазолы
(XI)
Сое-
ВЫХОД, % Найдено.З;
Т. ПЛ•• Брутто-
R/ Вычислено.Х, ямг 191:, д, М. Д.дине-
Метод ос формула
ние
I I IА Б С Н l'
х зсгэн 46 106-108 10.93 С1ЗН14F2N2S -94.97 d сг, снг;
11.21 JF- H == 59 ГЦ)
XIa зсг, 25 80 111-113
52.25 4.58 10.10
С12НlзFзN~ -63.98 с ег, сг,
52.57 4.77 10.22
49.48 4.10 8.45 -82.16 с ог, еFз),
ХIб SC2Fs 20 80 95-96 49.80 4.18 8.94 С,зl11зFsN2S
-92.37 С (21:, СР2)
хг» SСзf'7 39 73 90-92 44.82 3.36 7.41 СI4Н,зF7N~
-80.44 с ог, сго,
44.92 3.50 7.49
-88.43 с (2F, Cl-'2).
-123.85 с сг, CF 2)
6.82 -81.32 с (3F, СI:з),
XIr SC4!-"9 23 74 74-76 6,60 С151ilзF9N~
-86.68 с (21:, CF 2),
-120.35 с (21:, CF 2),
-126.05 с сг, Cf'2)
50.24 4.10 8.86 -85.75 с (3F, сl"'з),
Хlд OC2F5 64 65-66 50.65 4.25 9.09 С,зНtзFsN20 -87.17 С сг, СР2)
SО2СзF7 106-108
6.76
CI4H1)F,N20 2S
-80.45 С ег, СFз),
Xle 6('
6.90 -11l.62 с (2Р, CFz),
-123.96 с (2F, CF 2)
синтезе бензимидазолов XI через фенилеидиамины сравним с выходом при
перфторалкилировании цинковой соли 2-бутил-5-меркаптобензимидазола
(IX). К преимуществам метода А можно отнести и ТО, что всю серию
2-бутил-5-пефтор- и полифторалкилтиобензимидаЗОЛО8 (Х и ХI а-г) можно
получить в одну стадию из ЦИНКОВОЙ соли IX.
Спектры яме 'н (300 МГц) и 19F (282.2 МГц) снимали на приборе
"Уапап VХR-ЗОQ" в растворе СDClз, используя ГМДС и СС1зF в качестве
внутреннего стандарта.
2-1еn.тафтОРnfXJnuлбензuмuдазОJL (!1). Смесь 2.7 г (0.025 моль) о-фени
лендиамина, 13.4 г (0.063 моль) перфтормасляной кислоты и 40 МЛ хлорокиси
фосфора кипятят с обратным холодильником 3 ч. Реакционную смесь
охлаждают, выливают на лед и при охлаждении ЛЬДОМ добавляют раствор
NH40H дО рН 9. Продукт экстрагируют этилацетатом, сушат MgS04.
Растворитель отгоняют, остаток растворяют в 100 мл 2N NaOH, фильтруют.
Фильтрат ПОДКИСЛЯЮТ соляной кислотой, выпавший продукт отделяют
фильтрованием и очищают кристаллизацией из водного этанола, Аналити
ческий образец еще раз кристаллизуют И3 гептана,
2-Перфторапкилтиобензимидазолы (J 11 а-г). Общая методика. В nи
рексовую ампулу конденсируют 20 мл аммиака и помещают 1.5 г (0.01
моль) 2-меркаптобензимидазола и 0.03 моль соответствующего псрфторал
килиодида, Ампулу герметизируют и облучают УФ-лампой 5 ч при за ос.
При этом реакционная смесь, ярко-синяя вначале, обесцвечивается. Смесь
ISS~ 0041-6045. УКР. ХИМ. ЖУРИ. 1997. Т. 63, ~~ 9 35
Таблица 4
Промежуточные продукты ХН и XV-XVII
Вы- Найдено,%
Соели-
Rf R, R2
Т. ПЛ., Бругто-
Вычислено,%
ХОД,
ос формуланение
I I II
% с н N S
60
65
64
71
90
38-40
34-37
32-33
39-40
114-116
37.64 2.56
37.21 2.73
35.51 2.11
35.07 2.29
40.00 2.73
39.68 2.92
32.31 2.07
31.77 2.08
по:
10.85
9.22
9.09
7.92
7.90
11.24
11.57
8.15
8.24
10.55
10.64
8.14
7.99
10.82
11.12
9.36
9.48
9.57
9.46
7.83
8.09
7.16
7.07
6.57
6.28
9.94
9.72
8.40
8.28
7.04
7.22
81-82
72-74
47-49
50-51
64-66
54-56
52-54
87
92
М2
хн,
~02 мнсоосн, 91
~02 мнсоосн, 90
N02 кнсоосн, 87
1\;02 мнсоосн, 85
зсг,
ХVlб
XVIB
XVI г
XVla
ХУIIг
ХVIIб
ХУНв
оставляют на ночь при 20 ОС. Аммиак упаривают, остаток промывают водой
000 мл) и 5 %-М раствором сульфита натрия. Продукт экстрагируют
горячим гексаном (ЗхЗО мл). Экстракт упаривают, остаток кристаллизуют
из ВОДНОГО спирта.
2-Бутилбензимидазол (IV). К 4.5 г (0.024 МОЛЬ) гидрохлорида валерои
минометилового эфира прибавляют раствор 2.4 г (0.022 моль) сублимиро
ванного о-фснилсндиамина в 20 мл метанола. Смесь кипятят с обратным
холодильником 6 ч. Охлаждают, выпавший хлорид аммония отфильтровы
вают, промывают метанолом. Фильтрат упаривают, остаток промывают 10
%-й соляной кислотой, бензолом и эфИРОМ. Затем растворяют в смеси 20
мл метанола и 4 мл воды И осаждают водным раствором аммиака. Выпавший
продукт кристаллизуют из водного метанола с активированным углем.
Выход 2.3 г (60 %). Т. пл. 155-156 ОС [19].
36 ISSN 0041-6045. УКР. хим. ЖУРИ. 1997. Т. 63, N~ 9
2-Буmuл6ензu.мuдазо.л-5-суJlbфОКUСJwrrJ.а (V). в трехгорный lOO-миллилит
ровый реактор помещают9.6 г (5.5 МЛ, 0.083 моль) хлореульфоновой кислоты.
Охлаждают ДО -5 ОС и при этой температуре и интенсивном перемеши-:
вании добавляют небольшими порциями 2.4 Г <0.014 моль) 2-бутилбензими
дазола (IV). Температуру реакционной смеси постепенно повышают до
90-100 ос и выдерживают 1.5 ч. Затем реакционную смесь выливают на
150 г колотого льда и подщелачивают насыщенным раствором карбоната
натрия. Раствор натриевой соли фильтруют и выделяют сульфокислоту
подкислением соляной кислотой. По данным элементного анализа и
ИК-спектроскопии соединение V выпадает в виде тригидрата.
2-Буmuлбенэuмuдазол-5-суJlbфох.лорuд (VJ). Смешивают 0.5 г (0.002 моль)
тщательно высушенной в вакууме (3 ч при 150 ОС) су.пьфОКИСЛОТЫ V и 0.5
г (0.0024 моль) пентахлорида фосфора. К смеси прибавляют 1 мл хлорокиси
фосфора и перемешивают 1 ч при 100 ОС. Хлорокись фосфора удаляют в
вакууме. Продукт УI используют без очистки.
2-БуmШlбензu.мuдаэол-5-сульфофmорuд (V1J). 0.5 г (0.0018 моль) хлоран
гидрида VI, 0.33 г <0.0022 моль) фторида цезия и 5 мл диметоксиэтана
(моноглима) кипятят 2 ч с обратным холодильником. Осадок отфильтро
вывают, фильтрат упаривают. Выход 0.28 г.
2,2,2-Трuфторэтuловый эфир 2-буrnuлбензuм.uдааОll-5-С}'JtЬфокuслоrnы
(У111 а). Раствор 0.5 г (0.0018 моль) хлорангидрида VI и 0.0036 МОЛЬ
2,2,2-трифторэтилата натрия в 3 мл трифторэтанола перемешивают ] ч при
20 ОС. Выпавший осадок хлорида натрия отфильтровывают, фильтрат
упаривают в вакууме, остаток промывают раствором бикарбоната натрия.
Продукт экстрагируют эфиром, сушат МgSОф Эфир упаривают и получают
VIII а в виде бесцветных кристаллов.
2,2,з,з-Тет.рафторrЦXJn.uловыii эфир 2-бутuлбензu.мuдазол-5-сул.ьфокuсло
ты (V//I б). Получают аналогично VIП а в 5 мл безводного ацетонигрила.
Цинковая соль 2-буmШl-5-меркаnmобеllзuмuдазола (IX). В трехгорлый
l00-ми.,тIЛИЛИТРОВЫЙреактор, снабженный термометром, магнитной мешал
кой, обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ и трубкой для подачи аргона, помещают 3.5
г (0.013 моль) хлорангидрида VI, 9 г мелко наколотого льда и 7.8 г (4.2 мл.,
0.08 моль) серной кислоты. Смесь охлаждают до -5 ОС и при этой
температуре небольшими порциями присыпают 3.7 г (0.057 моль) цинковой
ПЫЛИ. Температуру реакционной смеси в течение 1 ч повышают до кипения.
Кипятят с обратным холодильником 4 ч, добавляют 1.2 г (0.019 моль)
цинковой пыли и кипятят еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, продукт
экстрагируют изопропанолом (3х30 мл), После упаривания растворителя
получают 1.5 г (43 %) цинковой соли IX. Т. пл, > 280 ос (разл.),
Найдено, %: s 13.20. C22H26N4S2Zn. Вычислено, %: s 13.47.
пмг (д5, м.д.): 0.86 тр. <3Н, СНз), 1.31 секст. (2Н, СН2), 1.76 квинт. (2Н,
СН2), 2.90 тр (2Н, СН2), 7.2 - 7.6 МУЛЬТ. (зн, аром.),
2-Буmuл-5-дифmормеmUJLтuобенэu.Л.tuдазол (Х). в трехгорлый lOO-милли
литровый реактор, снабженный термометром, обратным холодильником,
газовводной трубкой и магнитной мешалкой, помещают 1.5 г (0.0049 моль)
цинковой соли Х, 20 мл 40 %-го водного раствора едкого натра и 30 мл
диоксана. При температуре 60 - 70 ОС и интенсивном перемешивании
пропускают слабый ток хладона 22 до прскращения поглощения хладона
(в течение -2 ч), Затем реакционную смесь выливают в ]00 мл дистилли
рованной воды и нейтрализуют (рН 7) сол.яной кислотой. Продукт
экстрагируют эфиром (Зх50 мл). Эфирный раствор сушат сульфатом магния.
После отгонки растворителя получают маслообразный продукт, который
очищают колоночной хроматографией на силикагсле 60, элюент- хлоро
форм/хлористый метилен 1:3.
2-БуmUJl-5-nерфmоралкuлmuобензu.,."uдаЗОJlbl (Х1 а-е). Общая методика.
Метод А (Х] а-г). В пирексовую ампулу, снабженную магнитной мешалкой,
помещают 1.5 г (0.0049 моль) цинковой соли IX и конденсируют 15 мл
аммиака и 0.0147 моль соответствующего перфторалкилиодида. Ампулу
замораживают ЖИДКИМ азотом, эвакуируют. Затем герметизируют, размо
раживают и при перемешивании облучают УФ-лампой в течение 10 ч. По
окончании реакции аммиак и избыток перфторалкилиодида отгоняют,
остаток промывают водой (50 МЛ), раствором сульфита натрия (50 мл).
Полученный маслообразный продукт экстрагируют горячей смесью бензола
и тексана 1: 1. После упаривания экстракта продукт затирают гексаном и
кристаллизуют из бензола с гексаном.
Метод Б (Х] а-е). Получают аналогично 2-бутилбснзнмидазолу (lV) из
соответствующих фенилендиаминовXII н гидрехлорида валероиминомети
ЛО80ГО эфира.
4-ПерфтОрQ.JLкuлmuо-l.2-фенuлeндuа.мuны (XII а-г). Общая методика. В
трсхгорлый lOO-миллнлитровыйреактор, снабженный механическоймешал
кой, капельной воронкой и обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ, помещают 0.01 моль
соответствующего 4- перфторалкилтио-2-нитроанилнна (XVII а-г) и 30 мл
этанола, нагревают до слабого кипения и прикапывают за 30 мин раствор
11.3 г (0.05 моль) SnCI2· 2Н20 в 80 мл концентрированной соляной кислоты.
Кипятят 2 ч, затем реакционную смесь упаривают в вакууме до половины
объема и выливают на 150 г мелко наколотого льда. Смесь подщелачивают
концентрированным ВОДНЫМ раствором NaOH до растворения выпавших
ГИДРОКСИДО8 олова. Продукт экстрагируют эфиром (3х75 МЛ), промывают
водой (100 МЛ), насыщенным раствором NaCl (100 м..л). Сушат MgS04.
Растворитель отгоняют и фенилеидиамин кристаллизуют из бензола с
гексаном.
4-Пентафторэтилокси-J,2-феНUJl1!ндU{L;WUН (ХJ / д) и 4-геnтафторnjЮnUJL
су.Jlbфо-l,2-феllшzендUШtUН (Х11 е) получают аналогично фенилеидиаминам
XII а-г исходя из соответствующих нитроаминов XVII Д и XVII е.
4-Метшucар6амоuл-nерфтОРШlXuлrnuофенолы (XV б, г). В 250-миллилит
ровый двугорлый реактор, снабженный низкотемпературным обратным
холодильником, магнитной мешалкой и газовводной трубкой, помещают
9.15 г (0.05 моль) тиофенола ХIУ и при интенсивном персмешивании ·н
охлаждении конденсируют 150 мл аммиака. добавляют 0.1 - 0.15 моль
соответствующего перфторалкилиодида и персмешиваемую реакционную
смесь облучают УФ-лампой I ч. Аммиак испаряют, остаток промывают
водой (100 мл), 5 %-М раствором сульфита натрия (100 МЛ), водой (2xlOO
мл). Кристаллизуют из водного этанола.
З-НumJю-4-~tеmUJll(арБШtОUJl-nерфmорал"uлтuофеIl0Jlbl (ХУ1 а-г). Общая
методика. В 50-миллилитровый трехгорлый реактор, снабженный термомет
ром, капельной воронкой, магнитной мешалкой и счетчиком пузырьков с
концентрированной серной кислотой, помещают 0.025 моль соответствую
щего 4-метилкарбамоилперфторалкилтиофенола (ХУ) и охлаждают до -5 ОС.
При этой температуре медленно прикапывают охлажденную нитрующую
смесь - 15 мл НNОз (d = 1.41) и 13 мл H2S04 (d = 1.84). Реакционную смесь
выдерживают 1 ч при -5 - -2 Ос, I ч при О - 2 ОС и выливают на 200
г мелко наколотого льда. Выпавший продукт фильтруют, промывают водой
и кристаллизуют И3 водного этанола.
4-ПерфтОРШl"uлmuо-2-llumJЮ(lJlUЛUНЫ(XVI/ б-г). Общая методика. В
l00-миллилитровуюкруглодоннуюколбу помещают 0.02 моль соответству
ющего метилкарбамата XVI и раствор 6.72 г (0.12 моль) КОН в 40 мл
этанола и 4 мл воды. Кипятят С обратным холодильником 1 ч. Затем
реакционную смесь упаривают в вакууме до половины объема и выливают
в 250 мл .ВОДЫ. Продукт экстрагируютэфиром (Зх75 МЛ), эфирные вытяжки
промывают водой (75 МЛ), насыщенным раствором NaCI (75 мл), сушат
MgS04• Эфир отгоняют, продукт кристаллизуют из бензола с гексаном.
38 ISSN 0041-6045. УКР. ХИМ. ЖУРН. 1997. Т. 63, N~ 9
РЕЗIОМЕ. Розроблено метоли введения фторвмтсних замтсникгв у 2 та 5 положения
молекули бензiмiдазолу. Одержано промiжнi продукти для синтезу потеншйних нспептидних
антагонистiв Анпотензин II рецептора.
SUMMARY. The methods of ппгоёцспоп of Пцоппе-согиаишц; substituents ,п the 2 and 5
position of bef1zimidazole moleeule we,'e workcd up. Some il1tcrmediatcs Гог synthesis of рогеппа!
попрерйпс Allgiotellsin 11 гесерюг alltagonists wCI'e obtained.
1. Ретнпо С. М. / / J. Cardiovasc. Рпаппасо], -1990. -15. (Suppl. З). -Р. 51-55.
2. Саrini D. J., йила» J. V., Aldric/z Р. Ь'. et aL. / / J. Med. Chem. -1991. -34, N~ 8. -Р. 2525--2547.
З. КиЬо К., Коплт У., [твпиуя Е. е! al. / / Ibid. -1993. -36, -N~ 15. -Р. 2182--2195.
4. Кubo К., Копят У., Yoshinlura У. с! ;1[. / / Ibid. -N~ 16. -Р. 2343-2349.
5. Ries и. J., Мйип О., Narr В. et al. / / Ibid. -N~ 25. -Р. 4040-4051.
6. Pat. 04,2.,7,564 Гнрвп. IC СО7 0235/06. / Yamada Sh., Sato 1-1., Aoki Т. et al. -РиЫ. 08.02.91.
С.А. 118: P147559c (1993).
7. Ягупольский Л. М. Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими
заместителями. -Киев: Наук думка, 1988.
8. Bishop В. С., Jones А. 5., Tatlow J. С. / / J. Chcm. Soc. -1964, N2 9. -г. 3076-3080.
9. //oLan С., Sаl1шеl Е. L., Еnлis В. С. et al. / / J. Chcm. 50С. (С). -1967, N2 1. -Р. 20-25.
10. ЕltОUЛl А. о. А., аRciUy N. J., Tipping А. 1::" / / J. Fluor. Chcm. -1993. -65, N~ 1-2. -Р. 157-164.
11. Вurкег W., Lunkwitz К. / / 1. r:luol', Спетп, -1993. -60, N~ 2-3. -Р. 125-134.
12. Яворский А. Э., Стсиенко А. Н., Гогоман И. В II др. / / ХИМ. гегероцикл. соединений.
-1988. -N~ 5. -с. 632-636.
13. вь« Аллпн Дж., ДILК.Он. Б. / / Синтезы орг. преп -се 4. -М: Изд-оо иностр. ЛИТ., 1953. -С. 295.
14. БоЙ.ко В. Н., Щуп,?" Г. М., Ягупольский J/. М. 1/ Жури. орган. хим. -1977. -13, N~ 5. -с.
1057-1061.
15.Саяпин В. Г. Симонов А. м, Кузьменко В. В. / / ХИМИЯ гетероцикл. соединений. -1970.
-N~ 5. -С. 681-683.
16. Т'роиихля В. И.. Т'рушлниня Л. И., Ягуnолы.:J<:Uй. Л. М. // Укр. хим. журн. -1988. -54, N~
12. -с. 1299-1303.
17.Попов В. И., Скрипкино В. Т., Проиык С. /1. и. др. / / Там же. -1991. -57, N2 8. -с. 843-849.
18. А. с. /746663 СССР, МКИ СО7 С271/58 АОl l\47/20 / Бойко В. Н., Щупак Г. М., Карабанов
Ю. В. и др. -Опубл, 26.06.92, Бюл. N~ 21.
19. Pool W. О., [-farwood Н. J., Rt1lsfon А. W. / / J. Апгег. Chem. Soc. -1937. -59, N~ 1. -Р. 178-179.
Институт органической ХИМИИ НАН Украины. Киев Поступила 12.06.97
уДК. 547. 745. 1
э. В. Ганин
СИНТЕЗ, ТЕРМИЧЕСКАЯ СТАБИЛЬНОСТЬ
И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С АМИНАМИ N-АРИЛИЗОИМИДОВ
2,З-ДИХЛОРМАЛЕИНОВОЙ кислот.ы
Взаимодействием эквимолекулярных количеств дихлорангидрида 2,З-дихлормалеиновой
КИСЛОТЫ с первичными арияаминами в присутствии пиридина синтезированы соответ
ствующие N-аРИЛИЗ0ИМИДЫ. Легкость термической изомеризации "изоимид-е-имил"
падает с увеличением электроноакцепторны х свойств и объема З3 местигелей при с-N
группе И30ИМИДО8. Реакцией изоимидон С первинными аминами и тетраметиленимином
получены соотвегствующие N, Nr-заМСIl~енные диамиды.
N-Алкилизоимиды 2,З-дихлормалеиновой кислоты получены в работе
[1] взаимодействием первичных аминов с дихлорангидридом 2,3-дихлорма
леиновой кислоты. N-Арилизоимиды ранее не описаны и способом (1),
вследствие образования побочных продуктов, получить их не удалось. В
настоящей работе впервые описан синтез N-арилизоимидов 2,З-дихлорма
леиновой кислоты. Установлено, что соединения (11 а-л) образуются
взаимодействием эквимолярных количеств дихлорангидрида 2,З-дихлорма
леиновой кислоты и первичного ариламина (1 а-л) с использованием в
качестве дегидрохлорирующего реагента пиридина.
с) э. В. Ганин, 1997
'041-6045. УКР. ХИМ. ЖУРII. 1997. Т. 63, N~ 9 39
|