Синтез та застосування молекулярно-імпринтованих полімерів на основі циклодекстринів

Розглянуто шляхи та методи одержання молекулярно-імпринтованих полімерів (МІП) на основі циклодекстринів. Зокрема, охарактеризовано одержання МІП з використанням як шаблонів органічних молекул різних розмірів і природи, показана залежність сорбційних та селективних властивостей МІП від способу їх си...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2011
Автори:	Бойко, В.В., Рябов, С.В., Бабич, І.В., Керча, Ю.Ю.
Формат:	Стаття
Мова:	Ukrainian
Опубліковано:	Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського НАН України 2011
Назва видання:	Украинский химический журнал
Теми:	Химия высокомолекулярных соединений
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/187249
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Синтез та застосування молекулярно-імпринтованих полімерів на основі циклодекстринів / В.В. Бойко, С.В. Рябов, І.В. Бабич, Ю.Ю. Керча // Украинский химический журнал. — 2011. — Т. 77, № 5. — С. 62-69. — Бібліогр.: 67 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-187249
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1872492022-12-15T01:27:53Z Синтез та застосування молекулярно-імпринтованих полімерів на основі циклодекстринів Бойко, В.В. Рябов, С.В. Бабич, І.В. Керча, Ю.Ю. Химия высокомолекулярных соединений Розглянуто шляхи та методи одержання молекулярно-імпринтованих полімерів (МІП) на основі циклодекстринів. Зокрема, охарактеризовано одержання МІП з використанням як шаблонів органічних молекул різних розмірів і природи, показана залежність сорбційних та селективних властивостей МІП від способу їх синтезу. Рассмотрены основные пути и методы получения молекулярно-импринтированных полимеров (МИП) на основе циклодекстринов. В частности, охарактеризовано получение МИП с использованием в качестве шаблонов органических молекул разных размеров и природы, показана зависимость сорбционных и селективных свойств МИП от способа их синтеза. The main directions for design and development of molecularly-imprinted polymers (MIPs) based on cyclodextrins are summarized. Particularly, obtaining of MIPs involving organic molecules-templates, having different forms and size are described. Dependency of MIPs’ binding ability and selectivity on the methods of their synthesis are being discussed. 2011 Article Синтез та застосування молекулярно-імпринтованих полімерів на основі циклодекстринів / В.В. Бойко, С.В. Рябов, І.В. Бабич, Ю.Ю. Керча // Украинский химический журнал. — 2011. — Т. 77, № 5. — С. 62-69. — Бібліогр.: 67 назв. — укр. 0041–6045 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/187249 546.2 uk Украинский химический журнал Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Химия высокомолекулярных соединений Химия высокомолекулярных соединений
spellingShingle	Химия высокомолекулярных соединений Химия высокомолекулярных соединений Бойко, В.В. Рябов, С.В. Бабич, І.В. Керча, Ю.Ю. Синтез та застосування молекулярно-імпринтованих полімерів на основі циклодекстринів Украинский химический журнал
description	Розглянуто шляхи та методи одержання молекулярно-імпринтованих полімерів (МІП) на основі циклодекстринів. Зокрема, охарактеризовано одержання МІП з використанням як шаблонів органічних молекул різних розмірів і природи, показана залежність сорбційних та селективних властивостей МІП від способу їх синтезу.
format	Article
author	Бойко, В.В. Рябов, С.В. Бабич, І.В. Керча, Ю.Ю.
author_facet	Бойко, В.В. Рябов, С.В. Бабич, І.В. Керча, Ю.Ю.
author_sort	Бойко, В.В.
title	Синтез та застосування молекулярно-імпринтованих полімерів на основі циклодекстринів
title_short	Синтез та застосування молекулярно-імпринтованих полімерів на основі циклодекстринів
title_full	Синтез та застосування молекулярно-імпринтованих полімерів на основі циклодекстринів
title_fullStr	Синтез та застосування молекулярно-імпринтованих полімерів на основі циклодекстринів
title_full_unstemmed	Синтез та застосування молекулярно-імпринтованих полімерів на основі циклодекстринів
title_sort	синтез та застосування молекулярно-імпринтованих полімерів на основі циклодекстринів
publisher	Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського НАН України
publishDate	2011
topic_facet	Химия высокомолекулярных соединений
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/187249
citation_txt	Синтез та застосування молекулярно-імпринтованих полімерів на основі циклодекстринів / В.В. Бойко, С.В. Рябов, І.В. Бабич, Ю.Ю. Керча // Украинский химический журнал. — 2011. — Т. 77, № 5. — С. 62-69. — Бібліогр.: 67 назв. — укр.
series	Украинский химический журнал
work_keys_str_mv	AT bojkovv sinteztazastosuvannâmolekulârnoímprintovanihpolímerívnaosnovíciklodekstrinív AT râbovsv sinteztazastosuvannâmolekulârnoímprintovanihpolímerívnaosnovíciklodekstrinív AT babičív sinteztazastosuvannâmolekulârnoímprintovanihpolímerívnaosnovíciklodekstrinív AT kerčaûû sinteztazastosuvannâmolekulârnoímprintovanihpolímerívnaosnovíciklodekstrinív
first_indexed	2025-07-16T08:45:06Z
last_indexed	2025-07-16T08:45:06Z
_version_	1837792501205827584
fulltext	УДК 546.2 В.В. Бойко, С.В. Рябов, І.В. Бабич, Ю.Ю. Керча СИНТЕЗ ТА ЗАСТОСУВАННЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ІМПРИНТОВАНИХ ПОЛІМЕРІВ НА ОСНОВІ ЦИКЛОДЕКСТРИНІВ Розглянуто шляхи та методи одержання молекулярно-імпринтованих полімерів (МІП) на основі циклодек- стринів. Зокрема, охарактеризовано одержання МІП з використанням як шаблонів органічних молекул різних розмірів і природи, показана залежність сорбційних та селективних властивостей МІП від способу їх синтезу. ВСТУП. Останнім часом на основі аналізу біо- логічних об’єктів розробляється новий напрямок у полімерному матеріалознавстві: дизайн та син- тез матеріалів, що імітують деякі з властивостей біологічних систем. Процеси, які відбуваються в біо- логічних системах, а саме: імунна реакція, регуля- торні функції, ферментативний каталіз та інгі- бування, йонний перенос, дія лікарських препара- тів тощо, безпосередньо пов’язані із розпізнаван- ням структури певних сполук через утворення спе- цифічних комплексів, що складаються з двох або більше молекул, які знаходяться в динамічному взаємозв’язку. В синтетичній органічній хімії для позначення партнерів, що утворюють такий ком- плекс, прийняті терміни “хазяїн” та “гість” [1]. Са- ме механізм розпізнавання молекули “гостя” специ- фічними ділянками, що утворюються полімерни- ми молекулами “хазяїна” (рецептора), лежить в ос- нові використання молекулярно-імпринтованих по- лімерів (МІП) (або полімерів з молекулярними відбитками). Інтенсивний науковий і прикладний інтерес до цих полімерних матеріалів зумовлений можливістю одержувати синтетичні рецептори для самих різних молекул — пестицидів, лікарських пре- паратів, амінокислот, пептидів, стероїдів, низько- молекулярних вуглеводів тощо [2—17]. Слід зазначити, що значна кількість публіка- цій, присвячених МІП , стосується використання як функціональних мономерів циклодекстринів (ЦД), що є типовими природними молекулами-ре- цепторами і здатні утворювати комплекси “гість— хазяїн” з широким колом органічних та деяких не- органічних молекул та йонів [17—19]. Унікальна властивість циклодекстринів селективно взаємоді- яти з комплементарними їм за геометричними роз- мірами субстратами робить їх досить перспекти- вними об’єктами для супрамолекулярної хімії [20, 21]. Велике значення має і те, що ЦД — природні продукти, нетоксичні для людського організму (во- ни виробляються ензимами з крохмалю та широ- ко використовуються як добавки до харчових про- дуктів, у косметиці, фармацевтиці тощо). ОСОБЛИВОСТІ СТРУКТУРИ ТА ХІМІЧНИХ ВЛА- СТИВОСТЕЙ ЦИКЛОДЕКСТРИНІВ. Циклодекстри- ни являють собою циклічні олігосахариди, які по- будовані із D(+)-глюкопіранозних залишків, з’єд- наних між собою 1,4-α-глікозидними зв’язками. Най- більш відомими є α-, β- та γ-ЦД, які містять шість, сім та вісім таких залишків у макроциклі відпо- відно. Циклодекстрини мають конформацію торої- дального тіла з гідрофобною внутрішньою порож- ниною, при цьому всі гідроксильні групи (їх 14) розташовані на зовнішній поверхні молекули (то- бто поза порожниною). Діаметр внутрішньої по- рожнини становить, Ao : 4.7—5.3 для α-ЦД; 6.0— 6.5 для β-ЦД та 8.0 для γ-ЦД [18]. Схематично структура α-, β- та γ-ЦД наведена на рис. 1. Наявність асиметричних атомів вуглецю та гід- рофобної хіральної порожнини обумовлює влас- тивості циклодекстринів утворювати в водних роз- чинах комплекси включення з молекулами різної хімічної природи та розмірів. Рушійними силами комплексоутворення є гідрофобні, кулонівські, ди- поль-дипольні, ван-дер-ваальсові взаємодії, а також виникнення водневих зв’язків між функціональ- ними групами ЦД та “гостя” [22, 23]. Структура комплексів визначається оптимальним розташу- ванням у просторі гідрофобних і гідрофільних ча- стин “гостя” і “хазяїна”. На вузькому (нижньому) вінці конуса молекули ЦД розташовані первинні гідроксильні групи (положення 6), на широкому (верхньому) — вторинні гідроксили (положення 2, 3) (рис. 1). Завдяки різній реакційній здатності гідроксильних груп (у положеннях 2, 3 та 6) мож- на здійснювати регіоселективну хімічну моди- фікацію ЦД [24—26] для зміни його фізико-хі- мічних властивостей (наприклад, покращення роз- чинності в органічних розчинниках), а також для Химия высокомолекулярных соединений © В.В. Бойко, С.В. Рябов, І.В. Бабич, Ю .Ю . Керча , 2011 62 ISSN 0041-6045. УКР. ХИМ . ЖУРН . 2011. Т. 77, № 5 введення функціональних груп, що здатні прище- плюватися до різних поверхонь та полімерних підкладинок. Хімічна модифікація однієї або декількох гід- роксильних груп ЦД, розташованих на нижньому вінці (положення 6) макроцикла, здійснюється се- лективним введенням однієї або відповідного чис- ла функціональних (нуклеофільних) груп, тобто ре- акцією нуклеофільного заміщення. В літературі опи- саний ряд сульфовмісних ЦД, які є корисними ін- термедіатами для подальшого синтезу інших по- хідних ЦД, в тому числі аміноциклодекстринів. Мо- ногалогеновані та пер-галогеновані циклодекст- рини — цікаві прекурсори для створення більш складних об’єктів та комплексних структур, а та- кож синтезу 6-деокси-ЦД похідних. Широко вико- ристовується також реакція силілювання, завдяки якій здійснюють захист первинних гідроксилів ЦД. Вторинні гідроксильні групи (2-ОН та 3-ОН положення) менш реакційноздатні, ніж первинні, тому основна методологія функціоналізації цих груп заснована на синтезі епоксипохідних ЦД з наступною реакцією епокси-ЦД з нуклеофілами. Циклодекстрини, а також похідні, утворені фун- кціоналізацією ЦД, можуть використовуватись як потенційні хіральні селектори для розділення енан- тіомерів, для дизайну наношарів у хімічних сенсо- рах, як сорбенти для очистки стічних вод, у ме- дичній практиці для створення полімерних носіїв для лікарських препаратів з контрольованим ви- ходом активної речовини, для підвищення стабі- льності та стійкості до гідролізу і окисненню біо- логічно активних та лікарських речовин, усунен- ня неприємного смаку та запаху тощо [27—40]. Для синтезу молекулярно-імпринтованих по- лімерів використовують як безпосередньо вихідні ЦД, так і різноманітні похідні на їх основі. МЕТОДИ СИНТЕЗУ МОЛЕКУЛЯРНО-ІМПРИН- ТОВАНИХ ЦИКЛОДЕКСТРИНІВ. Загальні принци- пи формування МІП на основі циклодекстринів ма- ло відрізняються від таких, що стосуються інших мономерів. Спочатку готують передполімеризаці- йний комплекс на основі мономеру та молекули- шаблону, в якому молекули мономеру і шаблону зв’язуються нековалентними або ковалентними зв’я- зками. Після цього молекули мономеру полімери- зують методом фото- або термополімеризації, чи зшивають біфункціональними агентами (у випад- ку ЦД), а далі із зшитого полімеру, що утворився, видаляють молекулу-шаблон. Загальна схема одержання МІП на основі ЦД (МІП-ЦД) наведена на рис. 2. Рис. 1. Структура циклодекстринів: а — α-ЦД; б — β-ЦД; в — γ-ЦД . Рис. 2. Схема молекулярного імпринтування з викорис- танням циклодекстрину: а — вихідна суміш; б — перед- полімеризаційний комплекс; в — зшитий циклодекст- рин у присутності молекули-темплату; г — МІП; 1 — цик- лодекстрин; 2 — темплат. ISSN 0041-6045. УКР. ХИМ . ЖУРН . 2011. Т. 77, № 5 63 Відомо декілька підходів і шляхів синтезу МІП- ЦД: у середовищі органічних розчинників (диме- тилсульфоксиду (ДМСО), хлороформу тощо) (метод А), у воді (метод Б), термічною полімери- зацією (метод В), осаджувальною полімеризацією, в емульсії ДМСО/полідиметилсилоксану (ПДМС) (метод Г) та інші. В залежності від мети та зада- них молекул-аналітів можна вибирати придатний метод імпринтування. Метод А. Синтез МІП-ЦД у середовищі орга- нічних розчинників [41—44]. Як правило, за цим методом синтез відбувається з використанням ди- ізоціанатів як зшиваючих біфункціональних аген- тів [42, 43, 45—49]. На першій стадії, як і при син- тезі інших МІП , формують комплекс між ЦД та молекулою-шаблоном (темплатом), з якої необхід- но утворити відбитки, у мольному співвідношенні 3:1 або 2:1. Після цього проводиться хімічна зши- вка молекул циклодекстрину толуілен-, гексаме- тилен-, або дифенілметандиізоціантом, які реагу- ють з гідроксилами ЦД з утворенням уретанових зв’язків. Оскільки кількість ЦД у реакційній сумі- ші є у надлишку по відношенню до темплата, взає- модія диізоціанатів з молекулами темплата на про- тязі поліконденсації мінімізована. Найбільш прий- нятним розчинником для проведення таких реак- цій є диметилсульфоксид (ДМСО). У цьому роз- чиннику комплекси включення між ЦД та моле- кулами-темплатами реалізуються найбільш успіш- но [50], що задовольняє одну з основних вимог ме- тоду молекулярного імпринтування [12]. Крім то- го, ДМСО є інертним по відношенню до ізоціана- ту, в той час як вода досить швидко реагує з останнім і перешкоджає утворенню поперечних зшивок. Типовий протокол синтезу такий: β-ЦД (4,4 ммоль) та темплат (наприклад, холестерол — 1.5 ммоль) розчиняють у безводному ДМСО (50 мл), потім додають ТДІ (28 ммоль). Після перемішу- вання на магнітній мішалці при температурі 65 oC протягом 2 год одержаний полімер висаджують у воду, промивають ацетоном і розтирають у ступ- ці. Порошок промивають гарячою водою, тетрагід- рофураном та гарячим етанолом, після чого вису- шують під вакуумом при температурі 40 оС впро- довж 24 год. Так були синтезовані рецептори для стероїдів (холестеролу, стигмастеролу), 4,4’-(1,4-феніленди- ізопропіліден)бісфенолу, N-феніл-1-нафтиламіну, деяких амінокислот. При цьому, як показано в ро- боті [41], ЦД-МІП , що синтезований у присут- ності холестеролу шляхом зшивки ГМДІ або толу- ілен-2,4-диізоціанатом в ДМСО, є ефективним для даного темплату, на відміну від β-ЦД, зшитого епіхлоргідрином у присутності холестеролу у вод- но-лужному середовищі, для якого адсорбуюча зда- тність відносно холестеролу була майже нульо- вою. Встановлено, що імпринтований (нековален- тно зв’язаний) холестерол можна повністю вида- лити з МІП обробкою останнього етанолом, що дуже важливо для подальшого практичного вико- ристання. У роботі [43] приводяться результати вико- ристання β-ЦД-МІП як стаціонарної фази у висо- коефективній рідинній хроматографії (елюент: вода—ацетонітрил) для визначення гідрофобних біомолекул, зокрема холестеролу, стигмастеролу, тестостерону, прогестерону і т.п., які водночас вис- тупали як молекули-темплати при формуванні зга- даних МІП . Показано, наприклад, що для неім- принтованого полімеру фактор утримування (k) для холестеролу становив 0.1, але, якщо полікон- денсація протікала в присутності холестеролу як темплату, даний показник зростав у 21 раз, тобто k=2.05. Для інших стероїдів фактор утримування на холестерол-імпринтованих β-ЦД був значно мен- шим, хоча за структурою вони подібні до холесте- ролу, зокрема для стигмастеролу k=0.59. Цей факт є свідченням того, що імпринтування обумовлює наявність у β-ЦД-полімері специфічних сайтів зв’язування, комплементарних до молекул-темп- латів. Аналогічні результати були одержані, якщо замість холестеролу використовували як шаблон стигмастерол: фактор утримування підвищував- ся з 0.42 (для неімпринтованого полімера) до 2.5 для МІП-β-ЦД при тих же умовах хроматогра- фування. Слід відзначити, що при умові використання як мономера α-ЦД замість β-ЦД, імпринтовані α-ЦД–полімери не проявляли жодної активності по відношенню до молекул стероїдів. Це може сві- дчити про те, що головну роль при селективному зв’язуванні молекул-аналітів у даному випадку відіграє саме розмір порожнини в імпринтованих полімерах, а не функціональні групи ЦД. Синтез МІП-ЦД у середовищі органічних роз- чинників має переваги в одержанні штучних реце- пторів для речовин, важкорозчинних у воді. В ро- боті [43] використовували цей метод для розпіз- навання аналога токсичної сполуки діоксину – феноксатііну в високоефективній рідинній хрома- тографії. “Традиційне” молекулярне імпринтуван- ня для діоксину затруднено, а для імпринтингу за Химия высокомолекулярных соединений 64 ISSN 0041-6045. УКР. ХИМ . ЖУРН . 2011. Т. 77, № 5 методом А діоксин може бути хорошим темп- латом, тому що цей метод базується на утворен- ні комплексів включення ЦД з гідрофобними тем- платами жорсткої структури. Показано, що сумі- ші феноксатііну і р-терфенілу не можна розділи- ти неімпринтованим полімером, тому що час утри- мання цих сполук достатньо близький (1.8 для р- терфенілу та 3.7 для феноксатііну), в той же час ім- принтування підвищує різницю в часі утриман- ня цих молекул (1.8 для р-терфенілу та 7.3 для фе- ноксатііну) і сприяє їх розділенню. Таким чином, в імпринтуванні за методом А гідрофобні взаємо- дії, які зазвичай не селективні, можуть бути викори- стані для селективного і спільного розпізнавання гід- рофобних молекул. Досліджена можливість одержання рецепторів на основі ЦД-МІП для визначення стероїдів у роз- чині хлороформу [44]. В даному випадку β-ЦД функціоналізували метакрилатними групами. Мо- дифікований β-ЦД-МА кополімеризували з 2-гід- роксиетилметакрилатом (ГЕМА) у присутності холестеролу як темплата, при нагріванні за наяв- ності ініціатора полімеризації – азо-біс-ізо-бути- ронітрилу. Полімер, що утворився, подрібнювали та інтенсивно промивали хлороформом для вида- лення темплатних молекул. Паралельно синтезу- вали контрольний полімер без імпринтованих мо- лекул. Порівняння даних по адсорбції холестеро- лу з суміші останнього з тестостероном показало, що ЦД-МІП адсорбує в 3 рази більшу кількість холестеролу з суміші, ніж контрольний неімприн- тований зразок. У роботі [51] наведені результати досліджен- ня ЦД-МІП , зшитого 1,6-ГМДІ, в розчині ДМСО для селективного визначення білірубіну — важли- вої біологічно активної молекули, що утворюєть- ся внаслідок розкладу гемоглобіну. ЦД-МІП одер- жували згідно з наведеною вище методикою. Вста- новлено, що білірубін-імпринтований β-ЦД демон- струє високу селективну здатність по відношенню до даного темплату з буферного фосфатного роз- чину (рН 7.4) навіть у присутності в зразках інших сполук (зокрема, тестостерону). Метод Б. Синтез МІП-ЦД у водному середо- вищі [52—57]. Даний метод полягає у використан- ні похідних циклодекстрину з акрилатними або метакрилатними групами, попередньо синтезова- них, наприклад, згідно з методикою, описаною в роботі [58]. Перевагами підходу з використан- ням акрилатів та метакрилатів ЦД є те, що реак- ції проводяться у водному середовищі, без вико- ристання органічних розчинників, що є сприятли- вим для утворення більш стійких комплексів вклю- чення з молекулою-шаблоном, що підвищує ефе- ктивність імпринтування. Крім того, можливість використання ЦД-МІП у водному середовищі є ва- жливою для визначення розчинних у воді стероїдів, пептидів та інших біологічних молекул, що дозво- ляє безпосередньо здійснити використання даної технології в харчовій та медичній індустріях. У роботі [52] наведений синтез у воді ЦД-МІП рецепторів для розпізнавання дипептидів. Цей син- тез полегшується при використанні 6-О-глікозил- β-ЦД, який краще розчиняється у воді, ніж натив- ний β-ЦД. Як зшиваючий агент використовував- ся N,N′-метиленбісакриламід, а персульфат калію ви- ступав як ініціатор радикальної полімеризації. Піс- ля полімеризації полімер промивали різними роз- чинниками, аналогічно описаному для методу А. Одержані 6-О-глікозил-β-ЦД-МІП ефективно і селективно зв’язували темплати з фізіологічних розчинів. Встановлено [53], що ЦД-МІП , які одержані у водному середовищі, мають більшу адсорбційну здатність по відношенню до молекул-темплатів (ван- коміцину, цефазоліну та ін.), ніж ті, що були отри- мані в ДМСО. Було також запропоновано новий підхід для створення у водному середовищі рецепторів для нанорозмірних молекул-“гостей” [54], який поля- гає в тому, щоб організувати декілька молекул “ха- зяїна” таким чином, аби кожна з них співпадала з певним фрагментом (функціональною групою) за- даного “гостя”. За цих умов тільки один з нано- розмірних “гостей” у системі, що аналізується, мо- же бути селективно зв’язаним. Кожна з молекул “хазяїна” в такому впорядкованому ансамблі зв’я- зує тільки певну частину заданого “гостя”, але ан- самбль як ціле розпізнає виключно “гостя”, що ви- значається. Зв’язування інших “гостей” мінімізовано через нестачу зв’язків у двох (або більше) молеку- лах “хазяїна” та/або стеричних затруднень. У ме- жах цієї методології масштаб молекулярного роз- пізнавання може знаходитись від ангстремів до нанометрів. Щоб побудувати такі впорядковані ансамблі, використовується метод молекулярного імпринтин- гу, де як “хазяїн” виступає ЦД. По-перше, молеку- ли “хазяїна” (якщо необхідно, то після хімічного модифікування) зв’язуються із заданим “гостем” у розчині. Потім у комплексах “хазяїн—гість” моле- кули “хазяїна” зшиваються. Завдяки такій проце- ISSN 0041-6045. УКР. ХИМ . ЖУРН . 2011. Т. 77, № 5 65 дурі молекули “хазяїна” формують полімерні стру- ктури. Згодом кожна з молекул “хазяїна” точно розпізнає невеликий, але точний фрагмент (напри- клад, 5x5 Ao ) заданого нанорозмірного гостя, во- ни впорядковано утворюють рецептор, і таким чи- ном заданий гість селективно зв’язується. За цією методологією були побудовані штучні рецептори для похідних пептидів, антибіотиків тощо [54]. Досліджено [59] вплив розташування вінільних груп у похідних β-ЦД на ефективність імпринтин- гу деяких похідних амінокислот та олігопептидів у воді. Так, було синтезовано два види вінілових мономерів β-ЦД, в яких вінільні групи прикріпле- ні або до верхнього, або ж до нижнього вінця β-ЦД. Одержані функціональні мономери засто- совували в імпринтингу по відношенню до похід- них амінокислот та олігопептидів у водному сере- довищі. Моно-3-(N-акрил-амідо)-3-деокси-альт- ро-β-ЦД (3-ААм-ЦД) показав значний ефект для енантіоселективного розпізнавання захищених амі- нокислот, таких як N -бензилкарбонілтирозин (Z- Тір). Однак імпринтований полімер з моно-3-(N- акриламідо)-6-деокси-альтро-β-ЦД (6-ААм-ЦД) ви- явив слабку енантіоселективність. Згідно з дани- ми NOESY в передорганізаційному комплексі в D2O ароматичні частки Z-Тір включалися в по- рожнину зі сторони верхнього вінця 3-ААм-ЦД. Вінільні групи розташовувалися поряд з темпла- том і полімеризувалися таким чином, що детальна форма темплата точно копіювалася в полімерній матриці. У випадку 6-ААм-ЦД форма темплата не може точно відбиватися через те, що вінільні групи розміщувалися на протилежній стороні порожнини, і, таким чином, зшивка відбувалася на значній від- стані від темплатної молекули. З іншого боку, ім- принтовані полімери, що синтезовані з обох типів β-ЦД-вінілових мономерів, були ефективними для розпізнавання послідовностей тетрапептидів, які складаються з двох гліцинів та двох фенілаланінів, хоча їхня селективність була незначною. У цих по- лімерах навіть β-циклодекстринові залишки 6-ААм- ЦД розташовувались комплементарно до феноль- них кілець і зв’язували їх. У роботі [60] наведені результати досліджен- ня МІП , одержаних у водному середовищі з бісак- рилоїл-β-ЦД і 2-акрилоїламідо-2,2′-диметилпропан- сульфоновою кислотою (АМРSА) як функціональ- них мономерів, та зшитих N,N′-диакрилоїлпіпера- зином у присутності темплатів — енантіомерів фе- нілаланіну (D-Phe та L-Phe). МІП використовува- ли як хіральні стаціонарні фази в високоефек- тивній рідинній хроматографії. Синтезовані МІП демонстрували селективність по відношенню до обох відповідних темплатів. Хроматографічними та флу- оресцентними дослідженнями було показано, що найбільш високу селективність по відношенню до молекул темплатів мали ті ділянки розпізнаван- ня, які містили як ЦД, так і АМРSА-функціона- льні групи. Метод В. Термічна полімеризація. Термічною по- лімеризацією, зокрема, одержували синтетичний рецептор на креатинін [61]. Останній виводиться з людського організму через нирки, тому його кон- центрація є важливим клінічним показником. Методика синтезу даного виду МІП була та- кою: в 1 мл водного розчину NaOH при 65 оС роз- чиняли 1 г β-ЦД. Потім швидко додавали різні кількості креатиніну (7.5—60 мг), які містили 0.5 мг NaBH4. Після перемішування розчину повільно додавали 0.5 мл епіхлоргідрину (зшиваючий агент). Мольне співідношення β-ЦД до зшиваючого аген- та становило 1:10. Полімерна маса була одержана після 5 год реакції. Потім MIП висушували під вакуумом та подрібнювали. Частки полімеру про- мивали метанолом для повної екстракції креати- ніну та просіювали крізь сито з розміром комірок 100—170 меш, щоб одержати порошок з розмі- ром частинок 75—90 мкм. Неімпринтований полі- мер одержували аналогічним чином без додаван- ня креатиніну. Здатність до сорбції креатиніну одержаними МІП визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). У кожному дослі- джуваному розчині концентрація креатиніну ста- новила 10 мг/дЛ. Як видно з табл. 1, незалежно від співвідно- шення β-ЦД—темплат кількість адсорбованого кре- атиніну вище, ніж у неімпринтованого полімеру. Авторами показано, що більшою адсорбцією від- різняється МІП, у якого співвідношення ЦД : тем- плат становить 3:2. Химия высокомолекулярных соединений Т а б л и ц я 1 Кількість адсорбованого креатиніну в залежності від мольного співвідношення β-ЦД/креатинін β-ЦД : темплат Креатинін, мг/г β-ЦД : темплат Креатинін, мг/г 3:2 5.98 ± 0.525 12:1 1.98 ± 0.450 3:1 4.91 ± 0.100 Неімпринто- ваний полімер 1.53 ± 0.240 6:1 1.88 ± 0.150 66 ISSN 0041-6045. УКР. ХИМ . ЖУРН . 2011. Т. 77, № 5 Досліджено розділення креатиніну в суміші з такими його структурними аналогами, як креатин, N-гідрокси-сукцинімід та 2-піролідон. Результати адсорбції з розчинів подвійних та потрійних су- мішей зазначених речовин показують, що молеку- лярно-імпринтований β-ЦД демонструє досить ефективне розпізнавання креатиніну. Таким чином, встановлено, що креатинін-імпринтований полі- β-ЦД має специфічну розпізнавальну властивість і значний потенціал для визначення креатиніну в біологічних рідинах. Метод Г. Одержання мікросфер молекуляр- но-імпринтованого циклодекстрину в емульсії ДМ СО/ПДМС (полідиметилсілоксан) [62, 63]. На- веденими вище методами синтезу МІП-ЦД отри- мують у вигляді порошків. Між тим викорис- тання таких матеріалів у фармацевтиці є досить проблематичним, тому що є необхідність одержан- ня порошків з однорідними частинками за роз- мірами та формою. У статті [62] приведені результати синтезу МІП-ЦД, одержаних у вигляді мікросфер (МС) в емульсії ДМСО/ПДМС з використанням холесте- ролу як темплатної молекули. Потім здійснювали розпізнавання холестеролу у присутності прогесте- рону, тестостерону, тестостерон пропіонату і тесто- стерон енантату. Встановлено, що найменший діаметр МС МІП- ЦД був одержаний при температурі реакції 95 оС. Зміною в’язкості ПДМС можна варіювати розмір часток МС МІП-ЦД. Так, при в’язкості ПДМС 50 та 1000 мм2/с діаметр частинок МС МІП-ЦД дорівнював, відповідно, 146 та 43 мкм. Співвідно- шення β-ЦД та зшиваючого агента (2,4-ТДІ) ста- новило 1:10. У табл. 2 представлені показники адсорбуючої здатності МС МІП-ЦД, одержаного при темпера- турі 95 oС, в’язкості ПМДС 100 мм2/с, по відно- шенню до різних стероїдів. Як видно з даної таб- лиці, адсорбуюча здатність МС МІП-ЦД по від- ношенню до стероїдів, близьких за структурою до холестеролу, аналогічна для МІП-ЦД і вища, ніж у неімпринтованих полімерів. Цей факт свідчить про те, що холестерол-специфічна адсорбуюча зда- тність зберігається і в мікросферах. Метод Д. Прищеплення на силікагель [64—67]. Для одержання МІП на основі ЦД існує також ме- тод, який базується на його прищепленні на си- лікагель [64—66] або полігліцидилметакрилат (ПГДМА) [67]. Молекулярно-імпринтований ЦД- полімер, іммобілізований на силікагель, викорис- товували для адсорбції холестеролу [64] або як ста- ціонарну фазу в ВЕРХ для розділення енантіоме- рів амінокислоти — фенілаланіну (L-Phe та D-Phe), а також деяких антибіотиків [65]. У такий спосіб було одержано МІП з використанням триптофану (молекула-шаблон). За допомогою високоефектив- ної рідинної хроматографії визначено, що одержа- ний МІП селективно відділяв триптофан від ін- ших амінокислот та розділяв його енантіомери. Прививкою на силікагель були одержані синте- тичні рецептори на деякі фізіологічно активні олі- гопептиди [66]. Як функціональні мономери ви- користовувались амінопохідні β-ЦД: моно-3-(N- акриламідо)-3-деокси-β-ЦД та моно-6-(N-акрил- амідо)-3-деокси-β-ЦД. Досліджено селективність одержаних МІП по відношенню до γ-ендорфіну. Аналогічно, але з використанням ПГДМА, бу- ло одержано МІП для урсолової кислоти та про- демонстровано його ефективність при розділенні з олеанолевою кислотою. Встановлено, що при син- тезі таких МІП ефективним є використання двох мономерів — ЦД та акриламіду (АА), що пов’я- зано з утворенням комплексів як за рахунок гід- рофобної взаємодії з порожниною ЦД, так і водне- вих зв’язків з функціональними групами АА. Для МІП, одержаних цим методом, на відміну від ін- ших МІП , є характерним наявність двох центрів з високою та низькою зв’язуючою здатністю по від- ношенню до шаблону. Для цих центрів, за методом Скатчарда, розраховували рівноважну константу дисоціації та максимальну сорбційну ємність. Таким чином, показано, що на основі природ- них молекул-макроциклів, якими є циклодекстри- ни, використовуючи методи молекулярного імприн- тингу, можна створювати синтетичні рецептори Т а б л и ц я 2 Адсорбуюча здатність МС МІП-ЦД до стероїдів (%) Стероїд ("гість") Мікросфери* ЦД-полімери* I II I II Холестерол 51 34 60 16 Прогестерон 54 51 47 35 Тестостерон 32 28 27 18 Тестостерон пропіонат 48 43 43 27 Тестостерон енантат 59 52 55 30 * I — імпринтовані; II — неімпринтовані. ISSN 0041-6045. УКР. ХИМ . ЖУРН . 2011. Т. 77, № 5 67 для широкого спектру речовин зі застосуванням їх у хімічній, біотехнологічній, фармацевтичній та інших галузях промисловості. РЕЗЮМЕ. Рассмотрены основные пути и методы получения молекулярно-импринтированных полимеров (МИП ) на основе циклодекстринов. В частности, охара- ктеризовано получение МИП с использованием в качес- тве шаблонов органических молекул разных размеров и природы, показана зависимость сорбционных и селек- тивных свойств МИП от способа их синтеза. SUMMARY. The main directions for design and deve- lopment of molecularly-imprinted polymers (MIPs) based on cyclodextrins are summarized. Particularly, obtaining of MIPs involving organic molecules-templates, having diffe- rent forms and size are described. Dependency of MIPs’ binding ability and selectivity on the methods of their syn- thesis are being discussed. 1. Химия комплексов “гость—хозяин”. Синтез, струк- туры и применение / Под ред. Р. Регтле, Э. Вебера. -Пер. с англ. -М .: Мир, 1988. 2. Haupt K., M osbach K. // Chem. Rev. -2000. -100. -P. 2495—2504. 3. Piletsky S.A ., A locock S., Turner A .P.F. // Trends in Biotechnology. -2001. -19. -P. 3—11. 4. M olecularly imprinted polymers-man-made mimics of antibodies and their application in analytical chemistry / Ed. B. Sellegren. -Amsterdam: Elsevier, 2001. 5. Komiyama M ., Takeuchi T., M ukawa T., Asanuma H. Molecular Imprinting: From Fundamentals to Appli- cations. -Weinheim: Wiley-VCH, 2003. 6. M ayes A .G., W hitcombe M .J. // Adv. Drug Delivery Rev. -2005. -57, № 12. -P. 1742—1778. 7. S pivak D.A . // Ibid. -2005. -57, № 12. -P. 1779—1794. 8. Y an M ., Ramstrom O. Molecularly Imprinted Mate- rials: Science and Technology / Ed. Marcel Deccer. -New York, 2005. 9. Лисичкин Г.В., Крутяков Ю.А . // Успехи химии. -2006. -75, № 10. -С. 998—1017. 10. Бойко В.В., Рябов С.В., Кобріна Л.В., Керча Ю .Ю . // Полімер. журн. -2008. -30, № 2. -С. 97—110. 11. Сергеєва Т .А ., Сергеєва Л.М ., Бровко О.О. // Там же. -2009. -31, № 3. -С. 199—206. 12. Бойко В.В., Кобилінський С.М ., Рябов С.В., Керча Ю.Ю. // Укр. хім. журн. -2010. -76.- № 1. -С. 51—59. 13. M ayes A.G., Andersson L.I., M osbach K. // Anal. Bio- chem. -1994. -222. -P. 483—488. 14. Aherne A ., A lexander C., Payne M .J. et al. // J. Amer. Chem. Soc. -1996. -118. -P. 8771—8772. 15. Jenkis A .L ., Y in R ., Jensen J.L . // Analyst. -2001. -126. -P. 798—802. 16. Y e L ., Y u Y ., M osbach K . // Ibid. -2001. -126. -P. 760—765. 17. Z hy Q.Z ., Haupt K., Knopp D., Niessner R . // Anal. Chim. Acta. -2002. -468. -P. 217—229. 18. Szejtli J. // Chem. Rev. -1998. -98, № 5. -P. 1743—1754. 19. Del Valle E.M .M . // Process Biochem. -2004. -39. -P. 1033—1046. 20. Donze C., Coleman A.W . // J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. -1993. -16. -P. 1—15. 21. Connors K.A . // Chem. Rev. -1997. -97. - P. 1325—1358. 22. Liu L ., Guo Q.-X . // Ibid. -1998. -98, № 5. -P. 1875—1918. 23. Liu L ., Guo Q.-X . // J. Inclusion Phenom. Macrocycl. Chem. -2002. -42. -P. 1—14. 24. Khan A.R., Forgo P., Stine K.J., D’Souza V.T . // Chem. Rev. -1998. -98. -P. 1977—1996. 25. Takahashi K . // Ibid. -1998. - 98. -P. 2013—2033. 26. Рябов С .В . Автореф. дис. ... докт . хим.наук. -Ки- ев, 2007. 27. Loftsson T . // J. Pharm. Sci. -1996. -85. -P. 1017—1025. 28. Pariot N., Edwards-Levy F., Andry M .C., Levy M .-C. // Int. J. Pharm. -2000. -211. -P. 19—27. 29. Suzuki I., Egava Y ., M izukawa Y . et. al. // Chem. Commun. -2002. -P. 164—165. 30. Ruderisch A., Pfeiffer J., Schurig V . // J. Chromatogr. A. -2003. -994. -P. 127—135. 31. Hishiya T., Asanuma H., Komiyama M . // Polymer J. -2003. -35, № 5. -P. 440. 32. Vekama K . // Chem. Pharm. Bull. -2004. -52. -P. 900—915. 33. Davis M .E., Brewster M .E. // Nat. Rev. Drug Discov. -2004. -3. -P. 1023—1035. 34. Shimpi S ., Chauhan B., S himpi P. // Acta. Pharm. -2005. -55, № 2. -P. 139—156. 35. Szejtli J., Fenyvesi E. // Cyclodextrin News. -2005. -19. -P. 213—216. 36. Szejtli J., Fenyvesi E. // Ibid. -2005. -19. -P. 241—245. 37. Li Fenghyu , Sun X iaomei, Z hang Haizhen et al. // J. Appl. Polym. Sci. -2007. -105, № 6. -Р. 3418—3425. 38. Потехина Е.В., Ананьев И.А ., Шаповалова Е.Н . и др. // Журн. аналит. химии. -2007. -62, № 2. -С. 128—137. 39. Карцова Л.А ., Стрельникова Е.Г. // Там же. -2007. -62, № 8. -С. 797—801. 40. Белякова Л.А ., Варварин А .М ., Паляница Б.Б. и др. // Тез. докл. Всеукр.конф. з міжнарод. участю “Хі- мія, фізика та технологія поверхні наноматеріалів”. -Київ, 28–30 травня, 2008. -С. 112—113. 41. Asanuma H., Kakazu M ., Shibata M . et al. // Supramol. Sci. -1998. -5, № 3–4. -P. 417—421. 42. Hishiya T ., Shibata M ., Kakazu M . et al. // Macromo- lecules. -1999. -32, № 7. -P. 2265—2269. 43. Asanuma H., Hishiya T., Komiyama M. // J. Inclus. Phe- nomena and Macrocyclic Chem. -2004. -50. -P. 51—55. 44. Sreenivasan K. // J. Appl. Polymer Sci. -1998. -70. -P. 15—18. 45. Asanuma H., Kakazu M ., Shibata M . et al. // Chem. Commun. -1997. -P. 1971, 1972. 46. Ng S .M ., Narayanaswamy R . // Sensors and Actuators B. -2009. -139. -P. 156—165. 47. Xu Z ., Xu L ., Kuang D. et al. // Materials Science Химия высокомолекулярных соединений 68 ISSN 0041-6045. УКР. ХИМ . ЖУРН . 2011. Т. 77, № 5 and Engineering C. -2008. -28. -P. 1516—1521. 48. Esmaeili M .A ., Y azdanparast R . // Biochim. Biophys. Acta. -2007. -1770. -P. 943—950. 49. Hishiya T ., Asanuma H., Komiyama M . // J. Amer. Chem. Soc. -2002. -124, № 4. -P. 570—575. 50. Bender M .L ., Komiyama M . Cyclodextrin Chemistry. -Berlin: Springer, 1978. 51. Y u Y ang, Y uanyuan Long, Qing Cao et al. // Аnal. Сhim. Аcta. -2008. -606. -P. 92—97. 52. Asanuma H., Kajiya K., Hishiya T., Komiyama M . // Chem. Lett. -1999. -P. 665. 53. Asanuma H., Akiyama T ., Kajiya K. et al. // Anal. Chim. Acta. -2001. -435. -Р. 25—33. 54. Asanuma H., Hishiya T ., Komiyama M . // Adv. Mate- rials. -2000. -12, №.14. -P. 1019—1030. 55. Matsui T., Osawa T., Shirasaka K. et al. // J. Inclus. Phe- nomena and Macrocyclic Chem. -2006. -56. -P. 39—44. 56. Song S.-H., Shirasaka K., Katayama M . et al. // Mac- romolecules. -2007. -40. -P. 3530—3532. 57. Z hang W ., Qin L ., He X.-W . et al. // J. Chromato- graphy A. -2009. -1216. -P. 4560—4567. 58. Нarada A ., Furue M ., Nozacura S. // Macromolecules. -1976. -9. -P. 701—703. 59. Osawa T ., Shirasaka K., M atsui T . et al. // Ibid. -2006. -39, № 7. -P. 2460—2466. 60. Piletsky S.A ., Andersson H. S ., Nicholls I.A . // Ibid. -1999. -32, № 3. -P. 633—636. 61. Tsai H.-A., Syu M .-J. // Biomaterials. -2005. -26. -P. 2759—2766. 62. Egawa Y ., Shimura Y ., Nowatari Y . et al. // Inter. J. Pharm. -2005. -293. -P. 165—170. 63. Xiao Hong-bo, W u Hao // J. Hunan City Univ. Nat. Sci. -2007. -106, № 1. -P. 320—326. 64. Soares C.M .F., Z anin G.M ., M oraes F.F. et al. // J. Inclus. Phenomena and Macrocyclic Chem. -2007. -57. -P. 79—82. 65. Liu H., L iu C., Y ang X. et al. // Anal. Chim. Acta. -2008. -628. -P. 87—94. 66. Song S.-H., Shirasaka K., Hirokawa Y . et al. // Supra- mol. Sci. -2010. -22, № 3. -P. 149—155. 67. Qin L ., He X.-W ., L i W .-Y ., Z hang Y .-K. // J. Chroma- tography A. -2008. -1187. -P. 94—102. Інститут хімії високомолекулярних сполук Надійшла 07.06.2010 НАН України, Київ ISSN 0041-6045. УКР. ХИМ . ЖУРН . 2011. Т. 77, № 5 69

Синтез та застосування молекулярно-імпринтованих полімерів на основі циклодекстринів

Репозитарії

Схожі ресурси