Актуальные аспекты морфологической диагностики опухолей центральной нервной системы

Исследования в области фундаментальных и прикладных аспектов биологии опухолей головного мозга, отличающихся чрезвычайной гетерогенностью, на современном этапе включают широкий спектр молекулярногенетических методов. Это способствовало выявлению дополнительных диа гностических критериев и прогностич...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2010
Hauptverfasser:	Зозуля, Ю.A., Малышева, Т.А.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2010
Schlagworte:	Взгляд на проблему
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/19611
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Актуальные аспекты морфологической диагностики опухолей центральной нервной системы / Ю.A. Зозуля, Т.А. Малышева // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 263-269. — Бібліогр.: 48 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-19611
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-196112013-02-13T02:45:45Z Актуальные аспекты морфологической диагностики опухолей центральной нервной системы Зозуля, Ю.A. Малышева, Т.А. Взгляд на проблему Исследования в области фундаментальных и прикладных аспектов биологии опухолей головного мозга, отличающихся чрезвычайной гетерогенностью, на современном этапе включают широкий спектр молекулярногенетических методов. Это способствовало выявлению дополнительных диа гностических критериев и прогностически значимых факторов опухолей центральной нервной системы (ЦНС), позволяющих наметить перспективные лечебные направления. Интеграция классической онконейроморфологии с достижениями современной молекулярной биологии обеспечивает возможность получения новых данных о морфолого-гистогенетических, иммунологических, молекулярно-генетических особенностях опухолей ЦНС, которые будут способствовать совершенствованию существующих классификаций, оптимизации диагностики и лечения нейроонкологических больных. Ключевые слова: опухоли, морфология, диагностика, центральная нервная система. Researches in the field of fundamental and applied aspect of biology of the tumors of cerebrum, differring in their heterogeneity, at present include the broad spectrum of molecular-genetic methods. This promoted discovery of additional diagnostic criteria and prognostically significant factors of CNS tumors, allowing to outline the perspective directions in the. treatment The integration of classical onconeuromorphology with achievements of the modern molecular biology provides the possibility to get new data about morpho-histogenetic, immunologic, molecular-genetic characteristics of CNS tumors, which will promote the improvement of existing classifications, optimization of the diagnostics and treatments of neurooncological patients. Key Words: tumors, morphology, diagnostics, central nervous system. 2010 Article Актуальные аспекты морфологической диагностики опухолей центральной нервной системы / Ю.A. Зозуля, Т.А. Малышева // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 263-269. — Бібліогр.: 48 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/19611 ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Взгляд на проблему Взгляд на проблему
spellingShingle	Взгляд на проблему Взгляд на проблему Зозуля, Ю.A. Малышева, Т.А. Актуальные аспекты морфологической диагностики опухолей центральной нервной системы
description	Исследования в области фундаментальных и прикладных аспектов биологии опухолей головного мозга, отличающихся чрезвычайной гетерогенностью, на современном этапе включают широкий спектр молекулярногенетических методов. Это способствовало выявлению дополнительных диа гностических критериев и прогностически значимых факторов опухолей центральной нервной системы (ЦНС), позволяющих наметить перспективные лечебные направления. Интеграция классической онконейроморфологии с достижениями современной молекулярной биологии обеспечивает возможность получения новых данных о морфолого-гистогенетических, иммунологических, молекулярно-генетических особенностях опухолей ЦНС, которые будут способствовать совершенствованию существующих классификаций, оптимизации диагностики и лечения нейроонкологических больных. Ключевые слова: опухоли, морфология, диагностика, центральная нервная система.
format	Article
author	Зозуля, Ю.A. Малышева, Т.А.
author_facet	Зозуля, Ю.A. Малышева, Т.А.
author_sort	Зозуля, Ю.A.
title	Актуальные аспекты морфологической диагностики опухолей центральной нервной системы
title_short	Актуальные аспекты морфологической диагностики опухолей центральной нервной системы
title_full	Актуальные аспекты морфологической диагностики опухолей центральной нервной системы
title_fullStr	Актуальные аспекты морфологической диагностики опухолей центральной нервной системы
title_full_unstemmed	Актуальные аспекты морфологической диагностики опухолей центральной нервной системы
title_sort	актуальные аспекты морфологической диагностики опухолей центральной нервной системы
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
publishDate	2010
topic_facet	Взгляд на проблему
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/19611
citation_txt	Актуальные аспекты морфологической диагностики опухолей центральной нервной системы / Ю.A. Зозуля, Т.А. Малышева // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 263-269. — Бібліогр.: 48 назв. — рос.
work_keys_str_mv	AT zozulâûa aktualʹnyeaspektymorfologičeskojdiagnostikiopuholejcentralʹnojnervnojsistemy AT malyševata aktualʹnyeaspektymorfologičeskojdiagnostikiopuholejcentralʹnojnervnojsistemy
first_indexed	2025-07-02T20:26:03Z
last_indexed	2025-07-02T20:26:03Z
_version_	1836568243548979200
fulltext	ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 263Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) по своим морфологическим характеристикам и био- логическому поведению отличаются от новооб- разований других органов и тканей. Это связано со структурными и функциональными особенностя- ми нервной системы. Многообразие клинических проявлений внутричерепных опухолей обусловле- но особенностями их локализации по отношению к различным функционально значимым структурам головного мозга (ГМ). В значительной мере они за- висят от динамики объемных соотношений увели- чивающегося в различном темпе очага поражения в условиях замкнутого внутричерепного простран- ства. Поэтому тяжесть течения заболевания и его прогноз нередко определяются не столько степе- нью дедифференцировки клеточных элементов опухоли, сколько ее локализацией в соответствую- щих анатомических образованиях ГМ. И все же ко- роткая продолжительность жизни при высокозло- качественных вариантах первичных опухолей ГМ и отсутствие желаемых результатов лечения, безу- словно, связаны с биологическими особенностями опухолевого роста. В течение последнего десятилетия очень актив- но ведутся исследования в области фундаменталь- ных и прикладных аспектов биологии опухолей ГМ, отличающихся чрезвычайной гетерогенностью. Для решения вопросов морфологической диагностики принципиальным явилось создание классифика- ции новообразований и подразделение на основ- ные типы по гисто-, морфогенезу и по микроско- пической структуре [46]. В развитии опухолей ГМ доказана роль реак- тивных гиперпластических процессов, гормональ- ных влияний, травматических повреждений ГМ, нейровирусных заболеваний, воздействия электо- магнитного излучения [35]. Основными причина- ми их развития считают влияние дизэмбриогенети- ческого и мутагенного факторов [8, 37]. Предпола- гают, что сочетания опухолей ЦНС с сосудистыми гамартомами формируются за счет тканевых дис- плазий (ТД) [35, 37]. Это предположение отражено нейроморфологами в названии одной из нозоло- гий — «дизэмбрио пластическая нейроэпителиаль- ная опухоль» [8]. При этом авторы ссылаются на ги- потезу G. Pierce о регуляторном действии ТД в раз- витии новообразований [25]. Классификации опухолей ЦНС, основанные на представлениях о гистогенезе и гистобиологических свойствах новообразования, начиная с 1951 г. пере- сматриваются в соответствии с новыми разработ- ками в области нейроонкологии. Первая класси- фикация — 1951 г. (Kernohan J.F.), вторая — 1972 г. (Rubinstein L.), третья — 1980 г. (Zulch K.J.), четвер- тая — 1993 г. (Burger P.C.), дополняющие ее — 1994 и 2000 г. (Burger P.C., Scheithauer B.W., Kleihues P., Cavenne W.K.). Последняя классификация, утверж- денная ВОЗ, разработана в 2007 г. и опубликована в Лионе. Она представляет собой многотомное из- дание и является продолжением Международной гистологической классификации опухолей, кото- рая была опубликована двумя сериями «Голубых книг» начиная с 1967 г. и продолжает совершен- ствоваться. В настоящее время приоритетными являются международные классификации опухолей рабочих групп экспертов ВОЗ, обобщающие диагностиче- ские подходы в оценке характера и биологической сущности неопластического процесса и способству- ющие взаимопониманию в вопросах диагностики, АКТУАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ОПУХОЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Резюме. Исследования в области фундаментальных и прикладных аспектов биологии опухолей головного мозга, отличающихся чрезвычайной гетероген- ностью, на современном этапе включают широкий спектр молекулярно- генетических методов. Это способствовало выявлению дополнительных диа гностических критериев и прогностически значимых факторов опухолей центральной нервной системы (ЦНС), позволяющих наметить перспектив- ные лечебные направления. Интеграция классической онконейроморфологии с достижениями современной молекулярной биологии обеспечивает возмож- ность получения новых данных о морфолого-гистогенетических, иммуноло- гических, молекулярно-генетических особенностях опухолей ЦНС, которые будут способствовать совершенствованию существующих классификаций, оптимизации диагностики и лечения нейроонкологических больных. Ю.A. Зозуля Т.А. Малышева ДУ «Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова» НАМН Украины, Киев, Украина Ключевые слова: опухоли, морфология, диагностика, центральная нервная система. ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó 264 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 прогноза заболевания и лечения с использованием современных схем и международных стандартов. Последняя редакция классификации опухолей чело- века (ВОЗ, Лион, 2007) начинается разделом, посвя- щенным опухолям нервной системы [47]. Посколь- ку опухоли нервной системы гетерогенны (в рамках не только одной нозологии, но даже и одного опу- холевого узла), их подразделяют на: нейроэпители- альные (НЭО), опухоли черепных и параспиналь- ных нервов, оболочек мозга, герминативноклеточ- ные опухоли, лимфомы, опухоли селлярной области и метастатические. НЭО, в свою очередь, делятся на: астроцитарные, олигодендроглиальные, эпен- димарные, нейрональные и их сочетания. В послед- ней редакции классификации усовершенствовано их подразделение, с учетом данных иммуногисто- химии (ИГХ) и молекулярной генетики. Нозологи- ческие единицы соотнесены с кодами МКБ-О [44, 47]. В настоящее время основным стандартом в ней- роонкологии является гистологический диагноз, сформулированный в соответствии с классифика- цией ВОЗ 2007 г. [42, 47], на основе которого форми- руется тактика лечения нейроонкологических боль- ных. При этом клинические онконейроморфологи сталкиваются с фактами, вступающими в противо- речие с определенными усредненными морфологи- ческими признаками, характеризующими злокаче- ственность опухоли, и принятыми на данном этапе схемами лечения. В частности, для большинства НЭО характерен инвазивный рост, что само по себе не свидетель- ствует об их малигнизации [7, 14, 21, 24]. В НЭО часто выявляют ядерный полиморфизм, но при от- сутствии митозов это не считается признаком зло- качественности [5, 6, 20, 22, 46]. Если в астроцито- ме даже единичные типичные митозы указывают на опухолевую прогрессию, то в эпендимомах до- пускается умеренная митотическая активность [43, 46]; их переход в анапластические формы устанав- ливают при выявлении большого количества мито- зов, включая атипичные, неоангиогенеза и очагов некроза. В целом, широко используемыми крите- риями степени гистобиологической агрессивности НЭО считают наличие некрозов, активацию эндо- телия сосудов с образованием клубочков, фигуры митозов [37, 43, 46]. Согласно критериям экспертов ВОЗ, выделя- ют 4 степени злокачественности (Grаde) новообра- зований: I – биологически наименее агрессивные, IV – наиболее агрессивные опухоли. В последней редакции классификации указаны степени злока- чественности для подавляющего большинства опу- холей ЦНС. Однако в практической диагностике по- добная обобщенная градация вызывает сложности в оценке степени злокачественности и соответствия их цифрового выражения кодам МКБ-О. Изначаль- но такое подразделение касалось лишь астроцитар- ных опухолей, к тому же это входит в противоречие с оптимальной, по мнению авторов, трехстепенной оценкой злокачественности по МКБ-О [44]. Особенностью классификации НЭО является и то, что астроцитарные новообразования по тем- пу роста подразделяют на медленно растущие, высо- кодифференцированные (Low-grаde), и быстро ра- стущие, низкодифференцированные (High-grаde). Принятый в англоязычной литературе термин «low- grade» отражает характерное свойство астроцитом – медленный рост даже при структурных признаках малигнизации. Согласно международной классификации ВОЗ (1994), биологическое поведение опухолей ЦНС определяется (дополнительно к наличию гистоло- гических черт дедифференцировки) так называемой степенью злокачественности: от I (доброкачествен- ная) до IV (злокачественная) [5]. Низкую степень зло- качественности имеют опухоли I–II степени (Low- grade), высокую — III–IV степени (High-grade). Диф- ференцированные астроцитомы (Grаde II), растущие в области ствола ГМ, тотально не удалимы. Поэтому, несмотря на доброкачественность опухоли, прогноз заболевания неблагоприятен, в отличие от опухолей аналогичного строения, развивающихся, например, в мозжечке [24]. НЭО характеризуются как озлока- чествляющиеся и при диффузно-инфильтративном характере роста дифференцированных астроцитом с инвазией в окружающие ткани; по мнению неко- торых авторов, в дальнейшем возможна трансфор- мация их в анапластические глиомы и глиобласто- му [5, 34, 36, 37, 46]. С внедрением методов ИГХ расширились диа- гностические возможности. Вместе с тем возникли вопросы, связанные с выявлением маркеров, анти- генная принадлежность которых в настоящее вре- мя не находит четкого объяснения. Феномены ко- экспрессии (аберрантной экспрессии) усложняют интерпретацию ИГХ-результатов и диагностиче- ский аспект (например вызывает сомнения специ- фичность нейроэнолазы) [41, 44]. Совокупность раз- ных маркеров опухолей вариабельна, что обуслов- ливает диагностические сложности. ИГХ-маркеры, используемые для диагностики новообразований нервной системы, не имеют нозологической специ- фичности. Разные варианты НЭО с особенностями их строения, клинического течения и прогнозом могут иметь одинаковый ИГХ-фенотип. Исполь- зование ИГХ-исследования в диагностике опухолей ГМ следует рассматривать не как самостоятельный, а дополнительный уточняющий метод [39]. Особые сложности морфологической диагно- стики заключаются в недостаточном объеме при- сылаемого во время операций материала для ги- стологического исследования (стереотаксические пункционные биопсии). Оценка пролиферативной активности опухолей ЦНС лишь по наличию фи- гур митозов позволяет приблизительно судить об их биологических свойствах. Существенным под- спорьем в определении тактики лечения и прогно- ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 265Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 за заболевания является значительный спектр мето- дов молекулярной биологии, цитогенетики, которые постепенно приобретают практическую значимость. Для грамотной интерпретации этих данных большое значение имеет активное сотрудничество клиници- стов с патоморфологами. Оценка, трактовка и обо- снование диагностических подходов нейропатомор- фологов и онконейрохирургов в отношении гисто- биологической агрессивности НЭО до настоящего времени окончательно не унифицированы и про- должают уточняться для объективизации прогно- стически значимых критериев [24, 29]. МКБ-О содержит специальные инструкции по ее использованию не только для патоморфоло- гов и клиницистов, но и для статистиков канцер- регистров. МКБ-О базируется на двух важных аспектах медицинской информации об онкологиче- ском больном: о первичной локализации опухоли и патоморфологическом диагнозе, отражающем сте- пень ее злокачественности. Непосредственное прак- тическое значение в построении лечебной тактики имеет кодировка новообразований в соответствии с МКБ-О. В повседневной практике именно код по Международной классификации болезней для он- кологии (ICD-O) (отражающий биологическое по- ведение новообразования), а не степень (Grаde) по критериям ВОЗ определяет в дальнейшем тактику лечения согласно принятым стандартам. В общей онкологии стандартам диагностики и тактики лечения при онкопатологии отвечает классификация злокачественных опухолей TNM. До нынешнего времени для опухолей ГМ не создано классификации, подобной TNM, хотя такие попыт- ки предпринимались [13], и в этом есть острая необ- ходимость. Российскими авторами предложены по- нятия «стандарт», «рекомендации», «опции» в лече- нии глиальных опухолей ГМ у взрослых [42, 45]. Как уже отмечалось выше, несовершенство су- ществующей системы определения степени агрес- сивности опухолей ЦНС очевидно. Практика по- казывает, что на основании структурных призна- ков новообразования можно лишь субъективно прогнозировать их биологическое поведение. Се- годня разрабатывают критерии прогноза и оценки степени злокачественности с учетом результатов молекулярно-биологических исследований, мар- керов и факторов их биохимизма [4, 6, 22]. Дета- лизировать прогностические критерии позволяют молекулярно-генетические особенности опухолей, возраст пациента, клинический статус, выражен- ность внутричерепной гипертензии, сопутствую- щие заболевания. Эти критерии влияют на инди- видуализацию схем лечения. Даже самые современ- ные методы неинвазивных исследований не могут с уверенностью дать ответ о характере новообразова- ния, то есть такой диагноз инициальный [45]. Досто- верным признан морфологический диагноз НЭО, сформулированный с использованием критериев и принципов классификации ВОЗ [42, 47]. Современные достижения молекулярной биоло- гии и генетики внесли определенные коррективы и открыли новый этап в изучении онкогенеза. От- личия в экспрессии отдельных генов отражают осо- бенности процессов пролиферации, протеосомной функции, метаболизма и переноса сигнала. Регуля- ция активности (уровней) экспрессии осуществля- ется разными механизмами активации или угнете- ния определенных генов. Активно изучаются мо- бильные генетические элементы (МГЭ) — «пакеты регуляторной информации» [6], и их роль в струк- туре регуляторных воздействий. На сегодня у чело- века насчитывают свыше 50 заболеваний, которые могут быть вызваны МГЭ, в том числе и нервной си- стемы. Среди них — нейрофиброматоз (и ассоции- рованные с ним оптические глиомы и акустические невриномы), саркома Юинга (раздел примитивных нейроэктодермальных опухолей (ПНЭО), тубероз- ный склероз (с наличием субэпендимарной гиган- токлеточной астроцитомы), болезнь Студж-Вебера (гемангиобластомы ЦНС) и др. [1, 9, 19]. Гистологическое строение опухолей ГМ име- ет некоторые возрастные особенности. У детей 70% опухолей ЦНС составляют именно НЭО. Диа- гностика опухолей детского возраста представляет сложности из-за низкой степени дифференциров- ки опухолевых клеток. У детей до 1 года доминиру- ют астроцитомы, ассоциированные с системными генетическими поломками и супратенториальные ПНЭО (опухоли из примитивной нейроэктодермы) [35]. Сотрудниками детской нейроонкологической клиники ДУ ИНХ НАМНУ при анализе материа- ла 2007–2009 гг. установлено, что среди пациентов детского возраста с опухолями ЦНС в 36% случа- ев в семье выявлен 1 онкобольной, в 22% — 2 онко- больных, в 8% — 3; лишь в 28% случаев онкопато- логии в семье на выявлено [48]. Нами проанализирована прогностическая значи- мость выявленных изменений НЭО и установлено существенное снижение содержания мРНК и бел- ка TSC-22 в опухолях ГМ и отрицательная его роль в процессах клеточной пролиферации, что свиде- тельствует о потенциальной супрессорной роли и имеет прогностическое значение [28, 38]. Повы- шенная экспрессия гена YKL-39 коррелирует со сте- пенью дедифференцировки НЭО и параллельно с повышенной экспрессий гена HC gp-39/YKL-40 имеет прогностическое значение [11, 27]. Нами предпринята попытка в гетерогенной груп- пе НЭО выяснить «первичные сигнатуры отдельных нозологий». Коллективом исследователей отображе- на первичная оригинальная «сигнатура» глиобластом [17]. Часть проанализированных образцов НЭО ас- социирована с системными поломками генома [35]. Открытие нейроспецифических белков подтвер- дило концепцию, согласно которой специфические свойства ткани определяются патерном экспресси- руемых в ней кодирующих генов. Методы молеку- лярной биологии и генетики позволяют выявить ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó 266 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 в клинических образцах клетки, несущие искажен- ную информацию. Нами установлено, что гисто- логическим вариантам олигоастроцитом соответ- ствуют отличия экспрессии генов глиального фи- бриллярного кислого белка (GFAP) и общего белка миелина в ткани опухолей [35]. В опухолевой клетке процессы регуляции ак- тивности экспрессии генов значительно отличают- ся от нормы, что объясняет гетерогенность клеточ- ной популяции новообразований и предопределяет кажущееся несоответствие в гистоструктуре ново- образования. Метод микрочипов требует приме- нения сложного аналитического подхода и деталь- ной статистической обработки результатов. Однако при этом исследователь получает уникальную воз- можность судить об уровнях экспрессии несколь- ких тысяч генов (с формированием генного про- филирования опухолей по нуклеотидным последо- вательностям). Проводится интенсивное изучение разных аспектов опухолевого роста, исходя из их генного экспрессионного профиля (молекулярно- генетические классификации). Помимо определе- ния мутаций в онкогенах и генах-супрессорах в диа- гностических целях используют изменения, выявля- емые в повторяющихся последовательностях ДНК, так называемых микросателлитах. Микросателлит- ная нестабильность активно изучается, и в 50% слу- чаев глиом наблюдается наличие двойных мини- хромосомных телец (dmins). Поскольку dmins свиде- тельствуют о генной амплификации, предполагают, что онкогены участвуют в инициации и прогрессии глиом [9, 10, 19]. В настоящее время уже верифицированы наи- более значимые молекулярно-биологические мар- керы прогноза и химиочувствительности для раз- личных разновидностей опухолей ЦНС, таких как глиобластомы (комбинация 46 генетических абер- раций), олигодендроглиомы (делеция lp/19q, экс- прессия топоизомеразы), медуллобластомы (ампли- фикация онкогена MYC, изохромосома 17q) и эпен- димомы (аберрантая экспрессия р53, добавка плеча lq) [6, 20, 21, 24, 35, 47]. Результаты изучения геномных нарушений при опухолях группы саркомы Юинга (ПНЭО, десмо- пластическая круглоклеточная опухоль, светло- клеточная саркома мягких тканей) показали, что влияние некоторых геномных нарушений характе- ризует резистентность к лечению. Иммуногистохи- мически в опухолях у детей содержится небольшое (но статистически достоверное) число клеток, да- ющих положительную FISH-реакцию на трансло- кацию (t(11; 22)(q24; ql2), характерную для семей- ства саркомы Юинга. В условиях злокачественно- го роста эта транслокация, возможно, происходит в клеточных популяциях, экспрессирующих набор генов, присущих ПНЭО. В этих опухолях выявлена реципрокная транслокация между хромосомами 11 и 22 (t(11; 22)(q24; ql2). EWS-ген, находящийся на хромосоме 22, транслоцируется с геном FLI1 (Friend Leukemia Integration Gene), расположенном на хро- мосоме 11. Полученный химерный ген кодирует бе- лок, вызывающий активацию транскрипционной активности [6]. Как и в случае синовиальной сар- комы, при саркомах семейства Юинга также ока- залось, что варианты морфогенетической направ- ленности во многом зависят от партнера гена, уча- ствующего в транслокации. Установлено, что если транслокация происходит между генами EWS и ATF1 при (t(12; 22)(p22ql2), то опухоль имеет строение светлоклеточной саркомы сухожилий. Раннее выявление опухолей наиболее часто основывается на определении мутаций генов RAS и p53, которые не специфичны для патологии ЦНС [2]. Точечные мутации гена р53 в астроцитомах ис- пользуют как их маркер. Анапластические астроци- томы содержат мутации р53 приблизительно в ⅓ слу- чаев и в дальнейшем проявляют потерю гетерози- готности на хромосомах 19q и 9р21. Мутации гена р53 связаны с прогрессией астроцитом в глиобла- стомы [16]. Детекция потери гетерозиготности (LOH- анализ, Loss of Heterozygosity) позволяет идентифи- цировать гены, продукты которых тормозят клеточ- ную пролиферацию. Сочетание мутаций р53 и LOH 17р дает основание оценить действие р53 (рецессив- ный ген-супрессор опухоли) с одновременной поте- рей копии в другой аллели 17р-хромосомы [30, 31]. Мутации гена-супрессора р53, локализованного на коротком плече хромосомы 17, вероятно, не исклю- чают вовлечение в прогрессию глиом и другого гена- супрессора, расположенного также на 17р [29]. На клиническом материале ДУ ИНХ НАМНУ установлено, что супратенториальные диффузные астроцитомы у детей, в отличие от субтенториаль- ных НЭО, достоверно чаще демонстрировали нор- мальную структуру гена р53 (rs1042522). У больных с опухолями боковых желудочков (плексуспапил- ломы) выявлено достоверное повышение наличия функциональной аллели гена GSTM [48]. Инактивация гена р53 в астроцитомах может осу- ществляться и путем связывания белка р53 с бел- ком MDM2, который обладает онкогенной потен- цией и обусловливает резистентность к химиотера- пии [23, 29]. Надэкспрессия MDM2 ограничивает активность нормального гена р53. Результаты этих исследований показывают, что активация гена MDM2 может влиять на инвазивность опухолевых клеток [22]. В клетках злокачественных глиом значима хро- мосома 10 благодаря частоте ее аномалий и их связи со степенью злокачественности. Эти данные корре- лируют с цитогенетическим определением моносо- мии 10 в глиобластомах [2, 3]. Есть сообщения и о более низкой частоте потери генетической инфор- мации, выявленной в хромосоме 10 [32]. Картирова- ние локусов делеций в НЭО с использованием LOH- анализа указывает на область 10q24-10qter как одну из возможных локализации для гена-супрессора. ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 267Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 Предполагают, что в ней существуют две феноти- пические независимые супрессорные зоны, вовле- ченные в прогрессию опухолей ГМ. Нашими исследованиями выявлены разнона- правленные изменения уровней экспресии отдель- ных генов при НЭО и опухолях оболочек ГМ (ме- нингиомах), что свидетельствует об отличительных механизмах их инициации и прогрессии. Такие гены можно использовать для молекулярной характери- стики и дифференциальной диагностики опухолей разного генеза. По нашему мнению, можно включить в список кандидатов молекулярного типирования НЭО 118 дифференцированно экспрессированных генов. Некоторые из них кодируют белки поверхност- ных клеточных мембран, другие — внеклеточные бел- ки. В дальнейшем эти результаты могут найти клини- ческое применение. Гены CPNE6, KCNQ2, GALNT9, SLC1A6, GRM4, FSTL5, FAT2, NEUROD1 в глиобла- стомах не экспрессируются и могут быть кандидата- ми на роль генов-супрессоров в НЭО[18]. Амплификация и надэкспрессия гена рецепто- ра эпидермального фактора роста (EGFR), лока- лизованного на хромосоме 7, и аллельные потери в хромосоме 10 стабильно наблюдаются в НЭО [33]; амплификацию EGFR ассоциируют с их инвазив- ностью [26]. Надэкспрессия онкогена N-RAS отме- чается одновременно с надэкспрессией гена EGFR. [15]. В глиобластомах присутствуют делеции кла- стеров генов IFN [16]. Нашими многолетними исследованиями, со- вместно с молекулярными биологами ИМБГ НАНУ, установлен ряд изменений в патернах экспрессии опухолей ГМ и предложена первичная сигнату- ра генной экспрессии для глиобластом по сравне- нию с нормой. Серийный анализ генной экспрес- сии с использованием программы DGED, SAGE- библиотек глиобластом по сравнению с контролем позволил выделить 129 «ярлыков», отвечающих оха- рактеризованным мРНК. Критерию надэкспресси- рованных опухолевых генов соответствовали 44 гена из 129. В некоторых случаях уровень надэкспрессии превышал 10-кратные значения. Изучение уровней экспрессии генов YKL-39 и HC gp-39/YKL-40 свиде- тельствуют об отличиях их функции. Ген HC gp-39/ YKL-40 — маркер генетических субтипов глиобла- стом, который, вероятно, имеет онкогенную роль, а также может свидетельствовать о резистентности НЭО к лечебным воздействиям. На современном этапе клинико-генетические сопоставления не по- зволили установить четкую коррелятивную зави- симость между уровнями экспрессии панели ге- нов, которые нами были проанализированы, и осо- бенностями клинического течения. Гетерогенность опухолей ГМ даже одной нозологической формы усложняет оценку и трактовку полученных резуль- татов. Категоричность их оценки, без учета особен- ностей клиники конкретного случая, не обоснова- на [11, 12, 17, 18, 27, 28, 35, 40]. Промежуточные биомаркеры служат для выявле- ния клональных и генетических изменений, позволя- ющих предсказать поведение опухолей. Эти методы диагностики должны пройти масштабные клиниче- ские испытания с учетом принципов рандомизации. Недостаточная эффективность общепринятых мето- дов лечения опухолей ЦНС обусловливает необходи- мость дальнейших исследований молекулярных ме- ханизмов онкогенеза этих новообразований. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Современные «рабочие» классификации опухолей ЦНС включают комплекс клинико-морфологической информации, составляющий основу своевременной достоверной диагностики новообразований, прогно- зирования течения заболевания, назначения рацио- нального комплекса лечебных мероприятий, адек- ватных установленному диагнозу, и сроков динамиче- ского наблюдения. Использование широкого спектра молекулярно-генетических методов в нейроонкологии позволило идентифицировать новые факторы прогно- за, наметить перспективные терапевтические направ- ления, базирующиеся на особенностях биологии но- вообразований нервной системы. В то же время клас- сификационные схемы, основанные на результатах анализа микрочипов, не заменят классическую онко- морфологию. Клиническая семиотика, выбор тактики лечения онкологических больных в настоящее время основываются именно на патоморфологических кри- териях. Синтез упомянутых выше данных, получен- ных в последние годы, с общепринятыми в настоя- щее время критериями и принципами патоморфоло- гической диагностики требует времени и интеграции знаний специалистов разных областей науки. Воз- можно, сформируется самостоятельное направление науки «молекулярная онкоморфология», «протеоми- ческая онкоморфология» [41]. Однако большинство исследователей сходятся во мнении, что необходи- ма интеграция классической онконейроморфологии с достижениями современной молекулярной биоло- гии в области онкопатологии ЦНС. По мере накопления новых фундаментальных данных о морфолого-гистогенетических особенно- стях опухолей, их иммунологических, молекулярно- генетических характеристиках в существующую классификацию будут вноситься уточнения, из- менения, дополнения, направленные на оптими- зацию диагностики и лечения нейроонкологиче- ских больных. ЛИТЕРАТУРА 1. Banner V, Kurtli R. Retroelements and the human genome: new perspectives on an old relation. Proc Nat Acad Sci USА 2004; (2): 14572–79. 2. Bigner SH, Mark J, Burger PC, et al. Specific chromosomal abnormalities inmalignant human gliomas Cancer Res. 1988; 48: 405–11. 3. Bigner SН, Mark J, Bullard DЕ, et al. Chromosomal evolution in malign ant human gliomas starts with specific and ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó 268 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 usually numerical deviations. Cancer Genet Cytogenet 1986; 2: 121–35. 4. Burger PC, Fuller GN. Pathology — Trends and pitfalls in histologic diagnosis, immunopathology, and applications of oncogene research. Neurol Clin 1991; 9: 249–72. 5. Burger PC, Scheithauer BW. Atlas of Tumor Pathology. Third Series, Fascicle 10. Tumors of the Central Nervous System. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1994. 6. Collins VP. Brain Tumours: Classification and Genes. J Neurol, Neurosurg, Psychiatry 2004; 75: 2–11. 7. Daumas-Duport C. Histopathological grading of gliomas. Curer Opin Neurosurg 1992; 5: 924–31. 8. Daumas-Duport C, Pietsch Т, Lantos PL. Pathology and Genetics of the Tumours of the Nervous System. / Eds P Kleihues, WK Cavenee / Lyon, 2000; 103–6. 9. Deininger PL, Batzer MA. Mammalian retroelements. Gen Res 2002; 12: 1455–65. 10. Deininger PL, Jolly DJ, Rubin CM, et al. Base sequence studies of 300 nucleotide renatured repeated human DNA clones. J Mol Biol 1981; 151: 17–33. 11. Dmitrenko V, Shostak K, Garifulin O, et al. Changes of gene expression in human astrocytic brain tumors. Exp Oncol 1998; (20): 191–1. 12. Dmitrenko V, et al. Reduction of the transcription level of the mitochondrial genome in human glioblastoma. Cancer Lett 2005; 218: 99–107. 13. Frappaz D, Chinot О, Batallard A, et al. Summary version of the standards, options and recommendations for the management of adult patients with intracranial glioma (2002). Br J Cancer 2003; 89: 573–83. 14. Fuller GN. Central Nervous System Tumors In: Pediatric neoplasia. Morphology and biology / Ed DM Parham / Philadelphia-New York: Lippincortt-Raven, 1996: 153–204. 15. Gerosa MA, Talarico D, Fognani C, et al. Over expression of N-ras oncogene and EGFR gene in human glioblastomas. J Nat Cancer Inst 1989; 81 (1): 63–7. 16. James CD, Carlbom E, Nordenskyold M, et al. Mitotic recombination of chromosome 17 in astrocytomas. Proc Nat Acad Sci USA 1989; 86 (8): 2858–62. 17. Kavsan V, Shostak К, Dmitrenko V, et al. Characterization of genes with significantly increased expression in human glioblastomas. Цитол генет 2005; 39 (6): 37–49. 18. Kavsan V, et al. Peculiarities of molecular events in human glial tumors revealed by serial analysis of gene expression (SAGE). Exp Oncol 2004; 26: 196–204. 19. Kazazian HH, Antonarakis S, Pulver AE. Schizophrenia susceptibility loci on chromosomes 13q32 and 8p21. Nat Genet 1998; 20 (1): 70–3. 20. Kleihues P, Cavanee WK. World Health Organization Clas sifications of Tumors: Tumors of the Nervous System – Pathology and Genetics. Lyon, 2000. 21. Kleihues P, Burger PC, Scheithauer BW. Histological Typing of Tumours of’ the Central Nervous System. Berlin: Springer-Verlag, 1993. 22. Kondo A, Safaei R, Mishima M, et al. Hypoxia-induced enrichment and mutagenesis of cells that have lost DNA mismatch repair. Ibid 2001; 61: 7603–7. 23. Momand J, Zanmbetti GP, Olson DC, et al. The mdm2 oncogene product forms a complex with the p53 protein and inhibits p53 mediated transactivation. Cell 1992; 69: 1237–45. 24. Nomura K, Karim AB. Нейроэпителиальные опухоли мозга. Факторы прогноза в онкологии: Пер. с англ. / Под ред ВЕ Кратенка / Минск: Белорусский центр научной медицин- ской информации, 2000: 294–300. 25. Pierce GB. Thecancercell and its control by the embryo. Rous-Whipple Lecture. Am J Pathol 1983; 113: 117–24. 26. Posner MI, Petersen SE, Fox PT, et al. Localization of cognitive operations in the human brain. Science 1988; 240: 1627–31. 27. Shostak K, et al. HC gp-39 gene is upregulated in glioblastomas. Cancer Lett 2003; 198: 203–10. 28. Shostak KO, et al. Potential suppressor role of TSC-22 gene in human brain tumours. Biopolym Cell 2001; 17: 152–9. 29. Sidransky D, Mikkelsen Т, Schwechheimer K, et al. Clonal expansion of p53 mutant cells is associated with brain tumour progression. Nature 1992; 355: 846–7. 30. von Deimling A, Eibl RH, Ohgaki H, et al. p53 mutations correlate with 17p allelic loss in grade II and grade III astrocytoma. Cancer Res 1992; 52: 2987–90. 31. von Deimling A, Louis DN, Menon AG, et al. Deletions onthe long arm of chromosome 17 inpilocytic astrocytoma. Acta Neuropathol 1993; 86 (1): 81–5. 32. Watanabe T, Nakamura М, Kros JM, et al. Phenotype versus genotype correlation in oligodendrogliomas and low-grade diffuse astrocytomas. Acta Neuropathol 2002; 103: 267–75. 33. Wong AJ, Bigner SH, Signer DD, et al. Increased expression of the EGF receptor gene in malignant gliomas is invariably associated with gene amplifcation. Proc Nat Acad Sci USA 1987; 84 (19): 6899–903. 34. Алешин ВА, Карахан МБ, Блохина НН. Астроцито- мы низкой степени злокачественности полушарий большо- го мозга. Совр онкол 2005; 7 (2): 53–61. 35. Зозуля ЮА, Васильева ИГ, Главацкий АЯ и др. Глиомы головного мозга. К: УИПК «ЕксОб», 2007: 630. 36. Григорьев ДГ. Патоморфология редких нейроэпи- телиальных опухолей ЦНС: Монография. — Минск, 2005: 36–39. 37. Григорьев ДГ, Черствой ЕД, Герасимович АИ. Опухо- ли и опухолеподобные процессы центральной нервной си- стемы (классификация, частота, определение степени злока- чественности, патоморфологическая диагностика): Учебно- методическое пособие. Минск: МГМИ, 2001: 72. 38. Дмитренко ВВ та ін. Надекспресія генів на різних стадіях розвитку астроцитарних гліом. Біополімери і клітина 2006; 22 (1): 38–48. 39. Забродская ЮМ, Соколова ТВ. Опыт практическо- го использования иммуногистохимического метода в диа- гностике новообразований нервной системы в стационаре нейрохирургического профиля РНХИ им. проф. А.Л. Поле- нова. Поленовские чтения (материалы) апрель, 2010. СПб, 2010: 257–8. 40. Зозуля ЮА и др. Роль изменений экспрессии генов в развитии глиом головного мозга человека. Вопр нейрохи- рург 2002; 2: 43–9. 41. Карселадзе АИ. Некоторые основополагающие поня- тия онкоморфологии в свете достижений современной моле- кулярной биологии. Арх патол 2009; 6: 17–20. 42. Коновалов АН, Потапов АА, Лошаков ВА и др. Стан- дарты, рекомендации и опции в лечении глиальных опухо- лей головного мозга у взрослых. Вопр нейрохирург им. Н.Н. Бурденко 2006; 2: 3–11. 43. Мацко ДЕ, Коршунов АГ. Атлас опухолей централь- ной нервной системы (гистологическое строение). СПб, 1998: 186. 44. Напалков НП, Мацко ДЕ. Рецензия классифика- ции опухолей нервной системы ВОЗ (Лион, 2007). Арх па- тол 2009; 3: 59–62. 45. Олюшин ВЕ, Улитин АЮ, Мацко ДЕ. К вопросу о су- ществующем классификационном подходе к опухолям цен- тральной нервной системы. Вопр онкол 2007; 3: 366–72. 46. Хоминский БС. Опухоли центральной нервной систе- мы. Многотомное руководство по патологической анатомии. Т. 2. Патологическая анатомия нервной системы / Под ред БС Хоминского / М, 1962: 376–559. 47. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Lyon, 2007. ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 269Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 48. Шаверский АВ, Орлов ЮА. «Неонатальные» опухоли головного мозга. Нейрохирургия и неврология детского воз- раста 2008; (1–2): 110–5. THE ACTUAL ASPECTS OF THE MORPHOLOGICAL DIAGNOSTICS OF THE TUMORS OF CENTRAL NERVIOUS SYSTEM Yu.A. Zozulya, T.A. Malysheva Summary. Researches in the field of fundamental and applied aspect of biology of the tumors of cerebrum, differring in their heterogeneity, at present include the broad spectrum of molecular-genetic methods. This promoted discovery of additional diagnostic criteria and prognostically significant factors of CNS tumors, allowing to outline the perspective directions in the. treatment The integration of classical onconeuromorphology with achievements of the modern molecular biology provides the possibility to get new data about morpho-histogenetic, immunologic, molecular-genetic characteristics of CNS tumors, which will promote the improvement of existing classifications, optimization of the diagnostics and treatments of neurooncological patients. Key Words: tumors, morphology, diagnostics, central nervous system. Адрес для переписки: Малышева Т.А. 04050, Киев, ул. П. Майбороды, 32 ГУ «Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова» НАМН Украины, отдел нейропатоморфологии E-mail: morpho.neuro@gmail.com

Актуальные аспекты морфологической диагностики опухолей центральной нервной системы

Institution

Ähnliche Einträge