Сьогодення та перспективи створення наносистем спрямованої доставки лікарських препаратів до пухлинних клітин

Резюме. Необхідність пошуку нових підходів до лікування онкологічних хворих зумовлена високою токсичністю протипухлинних препаратів та резистентністю пухлин до їх дії. Перспективним є створення нанокомпозитів спрямованої доставки лікарських засобів до пухлинних клітин з використанням наноферомагнети...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2009
Автори:	Налєскіна, Л.А., Бородай, Н.В., Чехун, В.Ф.
Формат:	Стаття
Мова:	Ukrainian
Опубліковано:	2009
Теми:	Молекулярная медицина и нанотехнологии в онкологии
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/19742
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Сьогодення та перспективи створення наносистем спрямованої доставки лікарських препаратів до пухлинних клітин / Л.А. Налєскіна, Н.В. Бородай, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 3. — С. 166-173. — Бібліогр.: 89 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-19742
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-197422014-03-04T16:28:49Z Сьогодення та перспективи створення наносистем спрямованої доставки лікарських препаратів до пухлинних клітин Налєскіна, Л.А. Бородай, Н.В. Чехун, В.Ф. Молекулярная медицина и нанотехнологии в онкологии Резюме. Необхідність пошуку нових підходів до лікування онкологічних хворих зумовлена високою токсичністю протипухлинних препаратів та резистентністю пухлин до їх дії. Перспективним є створення нанокомпозитів спрямованої доставки лікарських засобів до пухлинних клітин з використанням наноферомагнетиків та ліпосомальних носіїв. Обговорюються вимоги до керованих зовнішнім магнітним полем наносистем та труднощі, які виникають при конструюванні їх складових: феромагнетиків і ліпосомальних наносистем. Висвітлено роль і перші досягнення фундаментальних досліджень як важливий крок на шляху до створення лікарських наноконструкцій. Окреслено коло перспективних напрямків удосконалення наносистем спрямованої доставки протипухлинних препаратів до мішені та очікувані переваги при їх впровадженні. Ключові слова: лікарська резистентність пухлин, нанокомпозити, феромагнетики, магнітне поле, ліпосоми, спрямована доставка лікарських препаратів. Summary. The search for the new approaches in cancer therapy is of high importance taking into account the high toxicity of the existing cancer treatment modalities and the resistance of cancer cells to chemotherapeutic agents. The nanocompositions based on nanoferromagnetics and liposomal carriers may be advantageous for the targeted delivery of drugs to cancer cells. The requirements for the nanosystems managed by the external magnetic field and the problems pertaining to the design of nanosystems comprising nanoferromagnetics and liposomal carriers are discussed. The role and the first achievements of the fundamental research as the important step towards the development of the novel medicinal nanoconstructs are elucidated. The outlooks of the improvement of the nanosystems for the targeted delivery of drugs to cancer cells as well as the advantages of their use are considered Key Words: tumor, drug resistance, nanosystems, ferromagnetics, liposomes, magnetic field, targeted delivery of drugs. 2009 Article Сьогодення та перспективи створення наносистем спрямованої доставки лікарських препаратів до пухлинних клітин / Л.А. Налєскіна, Н.В. Бородай, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 3. — С. 166-173. — Бібліогр.: 89 назв. — укр. http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/19742 uk
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Молекулярная медицина и нанотехнологии в онкологии Молекулярная медицина и нанотехнологии в онкологии
spellingShingle	Молекулярная медицина и нанотехнологии в онкологии Молекулярная медицина и нанотехнологии в онкологии Налєскіна, Л.А. Бородай, Н.В. Чехун, В.Ф. Сьогодення та перспективи створення наносистем спрямованої доставки лікарських препаратів до пухлинних клітин
description	Резюме. Необхідність пошуку нових підходів до лікування онкологічних хворих зумовлена високою токсичністю протипухлинних препаратів та резистентністю пухлин до їх дії. Перспективним є створення нанокомпозитів спрямованої доставки лікарських засобів до пухлинних клітин з використанням наноферомагнетиків та ліпосомальних носіїв. Обговорюються вимоги до керованих зовнішнім магнітним полем наносистем та труднощі, які виникають при конструюванні їх складових: феромагнетиків і ліпосомальних наносистем. Висвітлено роль і перші досягнення фундаментальних досліджень як важливий крок на шляху до створення лікарських наноконструкцій. Окреслено коло перспективних напрямків удосконалення наносистем спрямованої доставки протипухлинних препаратів до мішені та очікувані переваги при їх впровадженні. Ключові слова: лікарська резистентність пухлин, нанокомпозити, феромагнетики, магнітне поле, ліпосоми, спрямована доставка лікарських препаратів.
format	Article
author	Налєскіна, Л.А. Бородай, Н.В. Чехун, В.Ф.
author_facet	Налєскіна, Л.А. Бородай, Н.В. Чехун, В.Ф.
author_sort	Налєскіна, Л.А.
title	Сьогодення та перспективи створення наносистем спрямованої доставки лікарських препаратів до пухлинних клітин
title_short	Сьогодення та перспективи створення наносистем спрямованої доставки лікарських препаратів до пухлинних клітин
title_full	Сьогодення та перспективи створення наносистем спрямованої доставки лікарських препаратів до пухлинних клітин
title_fullStr	Сьогодення та перспективи створення наносистем спрямованої доставки лікарських препаратів до пухлинних клітин
title_full_unstemmed	Сьогодення та перспективи створення наносистем спрямованої доставки лікарських препаратів до пухлинних клітин
title_sort	сьогодення та перспективи створення наносистем спрямованої доставки лікарських препаратів до пухлинних клітин
publishDate	2009
topic_facet	Молекулярная медицина и нанотехнологии в онкологии
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/19742
citation_txt	Сьогодення та перспективи створення наносистем спрямованої доставки лікарських препаратів до пухлинних клітин / Л.А. Налєскіна, Н.В. Бородай, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 3. — С. 166-173. — Бібліогр.: 89 назв. — укр.
work_keys_str_mv	AT nalêskínala sʹogodennâtaperspektivistvorennânanosistemsprâmovanoídostavkilíkarsʹkihpreparatívdopuhlinnihklítin AT borodajnv sʹogodennâtaperspektivistvorennânanosistemsprâmovanoídostavkilíkarsʹkihpreparatívdopuhlinnihklítin AT čehunvf sʹogodennâtaperspektivistvorennânanosistemsprâmovanoídostavkilíkarsʹkihpreparatívdopuhlinnihklítin
first_indexed	2025-07-02T20:35:07Z
last_indexed	2025-07-02T20:35:07Z
_version_	1836568813540212736
fulltext	ÌÎËÅÊÓËßÐÍÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ È ÍÀÍÎÒÅÕÍÎËÎÃÈÈ Â ÎÍÊÎËÎÃÈÈ 166 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 3 • 2 0 0 9 Пухлина, як і тканина органу, з якого вона по- ходить, підтримує своє існування завдяки різним за своїм походженням високомолекулярним органіч- ним сполукам — біополімерам. У нормальних ткани- нах внаслідок кооперативних зв’язків між функціо- нальними групами у межах конкретних біополімерів та утворення інтерполімерних комплексів здійсню- ються біосинтетичні процеси, регулювання обміну речовин та реакції імунітету [1]. Але при злоякісній трансформації клітин генетичні зміни, які лежать в основі пухлинного росту, викликають порушення координованої взаємодії функціональних груп клі- тинних біополімерів — нуклеїнових кислот, білків (у тому числі ферментів), полісахаридів, фосфоліпі- дів, біологічних мембран. Зазначені ефекти призво- дять до зміни біологічних властивостей клітин і ви- никнення пухлинного процесу [2]. Тому основні зу- силля експериментаторів та клініцистів-онкологів мають бути зосереджені на пошуках ефективних лі- карських засобів гальмування росту пухлин за раху- нок дії на біополімери клітин. На сьогодні одне з провідних місць серед існу- ючих методів лікування онкологічних хворих за- ймає хіміотерапія [3]. Водночас призначення хіміо- терапевтичних засобів пов’язане із рядом суттєвих проблем. Одна з них полягає у неспецифічності дії протипухлинних препаратів та високій токсичності щодо органів і тканин, не уражених пухлиною, зо- крема кардіо-, нефро- та нейротоксичності [4]. Ін- шою перешкодою на шляху до ефективного лікуван- ня онкологічних хворих, яку в усьому світі вважають найбільш серйозною проблемою сучасної онколо- гії, є природна та набута резистентність злоякісних новоутворень до цитостатиків [5]. Встановлено існування декількох різних механіз- мів, які беруть участь у формуванні стійкості пухлин- них клітин до поліхіміотерапії, зокрема підвищен- ня експресії генів трансмембранних транспортних білків (Pgp, MRP, LRP, BCRP), підвищення рівня системи детоксикації, зниження експресії гена та активності топоізомерази ІІ, зміна експресії генів, що контролюють апоптоз. Вирішальне значення у низці цих змін надається ампліфікації гена мно- жинної лікарської резистентності (MDR), що кодує Рgp, який функціонує як мембранна помпа для ви- киду із клітин токсичних сполук [6]. Тому першо- черговим завданням на шляху до оптимізації ліку- вання хворих на рак є створення новітніх форм біо- полімерних систем, які, з одного боку, будуть здатні протистояти мембранній помпі клітин, з другого — володітимуть якостями спрямованого надходжен- ня безпосередньо у пухлинну тканину, що забезпе- чить їх селективні властивості та безпечність дії на організм. Відтепер вирішення цих завдань набуває реаль- ності завдяки впровадженню у медико-біологічні дослідження одного з найбільш пріоритетних на- прямків науки та техніки — нанотехнологій [7]. Народження цього напрямку базується на відкрит- ті можливостей конструювання об’єктів із нано (карликових — грецькою мовою) частинок, мен- ших за 100 нм. Спочатку розробка та застосування нанотехнологій були спрямовані на забезпечення науково-технічних та промислових потреб, але з ча- сом виникла необхідність та можливості викорис- тання їх у біології та медицині, зокрема в онкології [8]. Інтерес до наночастинок зумовлений тим, що вони займають проміжне положення між атомно- молекулярним та конденсованим станом речовин і завдяки цьому володіють здатністю проникати у будь-які біологічні об’єкти [9, 10]. Крім того, малі розміри частинок призводять до появи унікальних СЬОГОДЕННЯ ТА ПЕРСПЕКТИВИ СТВОРЕННЯ НАНОСИСТЕМ СПРЯМОВАНОЇ ДОСТАВКИ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ ДО ПУХЛИННИХ КЛІТИН Резюме. Необхідність пошуку нових підходів до лікування онкологічних хво- рих зумовлена високою токсичністю протипухлинних препаратів та резистентністю пухлин до їх дії. Перспективним є створення нанокомпозитів спрямованої доставки лікарських засобів до пухлинних клітин з використанням наноферомагнетиків та ліпосомальних носіїв. Обговорюються вимоги до керо- ваних зовнішнім магнітним полем наносистем та труднощі, які виникають при конструюванні їх складових: феромагнетиків і ліпосомальних наносистем. Висвітлено роль і перші досягнення фундаментальних досліджень як важливий крок на шляху до створення лікарських наноконструкцій. Окреслено коло пер- спективних напрямків удосконалення наносистем спрямованої доставки проти- пухлинних препаратів до мішені та очікувані переваги при їх впровадженні. Л.А. Налєскіна Н.В. Бородай В.Ф. Чехун Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, Україна Ключові слова: лікарська резистентність пухлин, нанокомпозити, феромагнетики, магнітне поле, ліпосоми, спрямована доставка лікарських препаратів. ÌÎËÅÊÓËßÐÍÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ È ÍÀÍÎÒÅÕÍÎËÎÃÈÈ Â ÎÍÊÎËÎÃÈÈ 167Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 3 • 2 0 0 9 фізичних, хімічних, механічних та інших власти- востей, що привертає увагу широкого кола спеціа- лістів різних галузей знань, у тому числі онкологів, для використання їх з метою цілеспрямованої до- ставки лікарських засобів безпосередньо у пухлину [11, 12]. Зокрема, наночастинки металів набувають фізичних та хімічних властивостей, які відрізняють- ся від характеристик більших за розміром об’єктів із цього ж матеріалу, а також проявляють потуж- ні каталітичні властивості [13]. Так, спостерігають- ся температурні відмінності майже до сотен граду- сів у температурах за Кюрі або Нееля, а також такі незвичайні особливості як гігантський магнітний опір та аномально великий магнітокалориметрич- ний ефект [14]. Невеликі розміри наночастинок та зазначена вище специфічність їх якостей відкрива- ють великі перспективи для конструювання нано- систем спрямованого транспорту [15]. На сучасному етапі розвитку науки найбільш поширеними наноносіями при створенні біополі- мерних композитів є ліпосоми (Лс), міцели, нано- емульсії, полімери, керамічні, металеві та вуглецеві наноматеріали та квантові точки. Перспективність використання цих систем полягає у можливості створення різноманітних нанокомпозитів, оскіль- ки особливості їх структури дозволяють встроювати в них протипухлинні препарати без зниження ефек- тивності дії і зовні здійснювати спрямований транс- порт до пухлини [16]. При створенні систем доставки лікарських речо- вин з використанням біополімерів особливе значен- ня приділяють сполукам наноматеріали-наноносії. Такі конструкції за даними V. Mohanraj et al. [17] ма- ють лише їм притаманні властивості, а саме: мож- ливість здійснювати міжклітинний та внутрішньо- клітинний транспорт препарату завдяки малим розмірам частинок та розгалуженості їх поверхні; контрольоване вивільнення субстанції з лікарської форми та цілеспрямована дія препарату; стабіль- ність субстанції в технологічній схемі приготуван- ня лікарської форми; доставка лікарського засобу до біомішені при використанні магнітних або терміч- них чинників; можливість різних способів введен- ня. За формою, способом розміщення та вивільнен- ня діючої речовини виділяють два види носіїв [18]: наноутворення, що мають монолітні сферичні фор- ми, які містять субстанцію по всій масі наночастин- ки або тільки на її поверхні; наноматеріали, що ма- ють порожнисті сферичні контейнери, які напов- нені рідиною з розчинними субстанціями. У медицині започатковані дослідження нано- композитів, створених на основі феромагнетиків (ФМ). Показана їх низька токсичність і можли- вість транспорту у певне місце за допомогою маг- ніту [19]. Концепція магнітної мішені [20] була представлена K.J.Widder et al. ще у 1978 р. [21]. ФМ складають особ ливий клас магнетиків, що володі- ють намагніченістю без впливу зовнішнього магніт- ного поля, тобто мають спонтанну намагніченість, яка значно змінюється під впливом зовнішньо- го магнітного поля [22]. При застосуванні магніт- них матеріалів для конструювання нанокомпозитів з використанням біополімерів з метою проведення медико-біологічних досліджень їх частинки мають відповідати наступним умовам [7]: розміри частинок не повинні перевищувати 60 нм, інакше вони не бу- дуть вільно проходити через капіляри, не викликаю- чи емболізації; частинки повинні мати доволі вели- кий сумарний магнітний момент для утримання їх у кровотоці при його певних фізіологічних парамет- рах; носії мають бути здатними переносити необхід- ний набір хіміотерапевтичних агентів, при цьому лі- карська речовина повинна займати значну частину об’єму нанокомпозита; поверхневі властивості но- сіїв повинні забезпечувати максимум біосумісності та мінімум антигенності; магнітні носії після вико- нання своїх функцій мають бути біодеградуючими, а продукти їх розпаду повинні швидко виводитись із організму та бути мінімально токсичними. Встановлено, що існує певна величина напруже- ності магнітного поля для кожного феромагнітного матеріалу носіїв, після досягнення якої подальше її збільшення не призводить до зміни сили. До речі, як для слабких, так і сильних магнітних полів маг- нітна сила пропорційна об’єму ядра, який займає магнітна речовина окремої наночастинки, і суттє- во залежить від її форми [22]. Показано, що у кон- кретних випадках при розрахунку конфігурації маг- нітних полів необхідно враховувати тип магнітного носія та розміщення біологічної мішені, а конструю- вання носіїв проводити з урахуванням типу біоло- гічної мішені, лікарського засобу і механізму його терапевтичної дії [23]. Як вже було зазначено вище, існують доволі жорст кі вимоги до магнітних носіїв, насамперед до розмірів частинок ФМ. Водночас за законами фі- зики сила, що зумовлена діючим зовнішнім магніт- ним полем і утримує носій у кровотоці, пропорцій- на розміру частинки у третьому ступені та кількос- ті магнітного компонента у ній. Проте протидіюча гідродинамічна сила, що намагається винести носій з органу-мішені, пропорційна його розміру лише у другому ступені. Тому при створенні магнітних но- сіїв для ефективного їх утримання необхідно збіль- шувати як розміри частинок, так і вміст магнітного матеріалу. Крім того, слід враховувати і такі факто- ри як зменшення часу затримки носіїв (як чужерід- них тіл) та зниження впливу зовнішнього магнітно- го поля на організм [24, 25]. Слід зауважити, що велике значення у загально- му обсязі знань про вимоги до створення наноком- позитів з використанням магнітних матеріалів, зо- крема магнетиту, надається властивостям магнітних доменів наночастинок (нано-ФМ). Магнітні доме- ни — це ділянки магнітного матеріалу, всередині яких намагніченість однорідна та всюди односпря- мована. Спрямованість намагніченості різних доме- нів може бути неоднаковою. Намагніченість доме- ÌÎËÅÊÓËßÐÍÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ È ÍÀÍÎÒÅÕÍÎËÎÃÈÈ Â ÎÍÊÎËÎÃÈÈ 168 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 3 • 2 0 0 9 нів, які спрямовані у протилежні боки, компенсує одна одну і таким чином остаточна намагніченість багатодоменної частинки може дорівнювати нулю, водночас як однодоменна частинка завжди намаг- нічена до насиченості [26, 27]. За структурою нано-ФМ — це колоїдні дисперсні магнітні матеріали, які необхідно стабілізувати у по- лярному (водному або спиртовому) та неполярному (вуглеводному та силіконовому) середовищах за до- помогою поверхнево-активних молекул та біополі- мерів [28]. Для стабілізації наночастинок використо- вують органічні (сурфактанти, полімери) [29] та не- органічні покриття (кремнезем, вуглець, благородні метали) [30]. Найбільш поширеними серед органіч- них стабілізаторів є декстран, поліетиленгліколь, по- лівінілетанол, гепарин та ін. [31, 32]. Вважають, що утворення іонних зв’язків між наночастинками та протипухлинними препаратами може бути досяг- нуто в результаті нанесення другого шару полімерів [29], зокрема полі-D,L-молочно-ко-гліколієвої кис- лоти (PLJA) або дендримерів [33]. Покриття, з одно- го боку, захищає наночастинки від агрегації, окис- лення, кислотної та лужної корозії, з другого — ві- діграє роль спейсера для приєднання до магнітних носіїв біомолекул або фармакологічних агентів, тоб- то для модифікації поверхні наночастинок різними функціональними групами [34]. Крім того, покрит- тя наночастинок сприяє підвищенню їх біосуміснос- ті. Так, декстран перешкоджає опсонізації магніт- них наночастинок та виведенню їх з кров’яного рус- ла клітинами ретикулоендотеліальної системи [29]. Модифікація поверхні поліетиленгліколем зменшує поглинання наночастинок макрофагами і (завдяки наявності полярних та неполярних угрупувань) по- кращує проникнення їх через базальну мембрану [35]. Стабілізовані ФМ характеризуються плинніс- тю, магнітними властивостями та стійкістю протя- гом 2–5 років [36]. При створенні нанокомпозитів як вихідний маг- нітний матеріал для отримання ФМ, як правило, використовують магнетит. Найбільш перспектив- ною формою заліза для конструювання нанокомпо- зитів вважаються феромагнітні рідини, які містять наночастинки магнетиту — оксиду заліза (Fe3O4 або γ-Fe2O3), із розмірами від 15 до 75 нм [37]. За останні роки розроблено багато методів створення ФМ, які можуть бути використані у медицині для конструю- вання нанокомпозитів, хоча всі вони характеризу- ються певними недоліками стосовно стандартизації їх чистоти. Для синтезу матеріалів з розмірами маг- нітних доменів порядку кількох нанометрів вико- ристовують ряд фізичних і хімічних методів: випа- рювання, відновлення солей металів боргідридними похідними, лазерний піроліз, термальний розклад [38]. У промислових масштабах переважно синте- зують магнітні рідини шляхом тривалого (протя- гом тижнів) подрібнення магнетиту в присутності сурфактантів, у результаті чого утворюються ріди- ни з широким діапазоном розмірів частинок [39]. Для отримання колоїдів феромагнітних матеріалів активно застосовують хімічні методи, зокрема роз- клад органометалічних сполук і випарювання мета- лів [38]. Ще одним методом отримання стабільних феромагнітних колоїдів є використання високоін- тенсивного ультразвуку [40]. Отримані таким чином колоїди характеризуються вузьким діапазоном роз- мірів частинок (порядку декількох нанометрів) і ма- ють суперпарамагнітні властивості. У результаті досліджень, проведених співробіт- никами ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького та Інституту електрозварювання ім. Є.О. Патона НАН України, доведено, що найбільш ефективним та економіч- но доцільним методом отримання ФМ є квантово- променева технологія. Спільно з авторами зазначе- ної розробки (керівник — академік Б.О. Мовчан) запропонована методологія переведення наночас- тинок у колоїдний стан, яка забезпечує високу чи- стоту Fe3O4 відносно до інших форм окcидів заліза і тривале збереження магнітного матеріалу без змі- ни його хімічних та магнітних властивостей. Отри- маний таким чином ФМ є надійним компонентом при створенні керованих нанокомпозитів для адрес- ної доставки лікарських препаратів у органи-мішені за допомогою зовнішнього магнітного поля [41]. Це засвідчено результатами власних досліджень, у яких до складу створеного на основі ФМ керованого на- нокомпозита входив доксорубіцин — лікарський препарат, що інгібує у пухлинних клітинах синтез нуклеїнових кислот [42]. Застосування зовнішнього магнітного поля (МП) щодо феромагнітних носіїв розраховане на спрямо- ваний рух ФМ та на попередження вимивання маг- ніточутливих носіїв з органа-мішені [25]. Зовнішнє кероване управління нанокомпозитами, створени- ми на основі феромагнетиків та біополімерів, може здійснюватися постійним, мінливим, імпульсним та комбінованим МП, яке забезпечує не тільки спря- мовану доставку лікарського засобу, але і пролон- говану його дію з повільним виведенням із пухлини [43]. Проте особливості, переваги, недоліки зазначе- них фізичних факторів та механізми, що забезпечу- ють ефективність дії кожного з них на пухлину при керованому транспорті нанокомпозита, в літерату- рі широко не обговорюються. На сьогодні є певні відомості про те, що МП ви- кликає різні біологічні ефекти в організмі, які про- являються на системному та органному рівні. Ана- ліз літератури свідчить про вплив МП на активність показників системи коагуляції та фібринолізу. Зо- крема, дія МП на організм експериментальних тва- рин призводила до наступних змін процесу коагу- ляції: подовження протромбінового часу, зниження активності фактора Ха та зниження рівня тромбо- цитів [44]. Іншими дослідниками [45] на тваринах з пухлиною показано зворотну залежність між си- лою і тривалістю експозиції МП та швидкістю ка- пілярного кровотоку і руху тромбоцитів, а саме: під дією сильного статичного МП спостерігали пригні- ÌÎËÅÊÓËßÐÍÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ È ÍÀÍÎÒÅÕÍÎËÎÃÈÈ Â ÎÍÊÎËÎÃÈÈ 169Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 3 • 2 0 0 9 чення руху тромбоцитів у капілярах. На думку авто- рів, зазначені зміни впливають на мікроциркуляцію у пухлинах. В експериментах на кролях встановле- но, що щоденна експозиція статичного МП з індук- цією 0,005 T, 0,12 T і 0,3 T протягом 1 год упродовж 2 і 4 тиж призводить до значного прискорення тром- болітичного процесу, а саме — скорочення часу лі- зису згустку та підвищення рівня продуктів дегра- дації фібриногену в сироватці крові [46, 47]. Авто- ри підкреслюють, що діапазон таких змін залежить від тривалості експозиції МП. Отримані дані щодо суттєвого впливу ФМ на функціональні властивості гемопоетичних і стромальних клітин. Так, встанов- лено залежність колонієформуючої здатності попе- редників гранулоцитів і моноцитів при дії ФМ від розміру та магнітних характеристик наночастинок, від способу отримання порошку, дози, наявності зо- внішнього МП [48]. У літературі з питань експериментальної та клі- нічної онкології недостатньо відомостей щодо ви- користання нанокомпозитів на основі ФМ для з’ясування їх ролі як векторних систем та засобів протипухлинної терапії. Тому заслуговують особ- ливої уваги роботи по створенню магнітних носіїв з феромагнітними частинками усередині, що мають вектори та активуються при дії магнітного поля [49]. Водночас активація магнітних частинок може здій- снюватися й іншими шляхами, наприклад елект- ричними полями, рентгенівськими променями та світлом [50]. Експериментальні дослідження магнітних влас- тивостей парамагнітних наночастинок з викорис- танням МП з метою покращання доставки та кон- центрації протипухлинних препаратів у пухли- нах показали, що внутрішньоартеріальне введення метотрексат-кон’югованих наночастинок у стегно- ву артерію кролів з використанням зовнішнього МП призводило до пригнічення пухлинного росту при застосуванні дози препарату, що була вдвічі ниж- чою за терапевтичну. Водночас системне введен- ня кон’югату у тій же дозі без впливу МП не вияви- ло ефекту порівняно з контролем [51]. Аналогічна система доставки зазначеного лікарського препа- рату (метотрексат-кон’юговані наночастинки у по- єднанні з дією МП) була апробована у 1-й фазі клі- нічних досліджень. Отримані результати показали толерантність пацієнтів до призначеної терапії, а та- кож значне накопичення наночастинок у пухлин- ній тканині [52]. Іншими дослідниками була дове- дена можливість управляти ферорідинами та комп- лексом цитостатик — ферорідина при дії МП in vitro та in vivo. В експериментах in vivo спостерігали пов- ну регресію пухлини при поєднаній дії фероріди- ни та епірубіцину під впливом МП з експозицією протягом 20 хв [11]. Крім того, в експерименталь- них дослідженнях також встановлено, що введен- ня ліпосомальної форми доксорубіцину із ФМ при застосуванні зовнішнього електромагнітного поля призводить до зменшення розмірів солідних пухлин та до пригнічення розвитку легеневих метастазів по- рівняно з аналогічними показниками у тварин, яким вводили вільний доксорубіцин без застосування зов- нішнього магнітного опромінення [53]. Стосовно таких мікроелементів, як метали (осо- бливо з мінливою валентністю), що широко розпо- всюджені в органах і тканинах живих істот, за до- помогою сучасних методів дослідження доведено біогенне походження, зокрема для десяти залізо- вмісних біоелементів: оксидів, сульфатів, сульфі- дів та фосфатів заліза [54]. Відомо, що в організмі дорослої людини вміст біогенного заліза становить 3,5–5,0 г, з яких 65,5% знаходиться у гемоглобі- ні, 31,0% — у депо у вигляді залізо-білкових комп- лексів феритину та гемосидерину і незначна части- на (3,5%) — у міоглобіні, гемвмісних ферментах та у плазмі крові [55]. Тобто залізо є невід’ємною функ- ціонально активною частиною кожної живої кліти- ни, що зумовлює його важливу роль у відтворенні багатьох процесів життєдіяльності в організмі лю- дини та тварин [56]. За участю заліза здійснюються окисно-відновні та ферментативні процеси, які ре- гулюють дихальну та метаболічну активність клітин і тканин, транспорт О2, активність синтезу ядерного хроматину, апоптоз [57]. Достатній вміст заліза в ор- ганізмі сприяє підтримці належного рівня імунної резистентності, повноцінного функціонування не- специфічного захисту, клітинного та гуморального імунітету. Отже, біоелементи заліза розглядаються як фізіологічно активні внутрішньоклітинні регу- лятори [58]. Водночас зміни обміну заліза можуть стати причиною виникнення патологічних проце- сів [55]. Тому визначення змін з боку біогенних за- лізовмісних комплексів органів та тканин організму у відповідь на введення екзогенного заліза у скла- ді біополімерних нанокомпозитів та механізмів, що лежать у їх основі, є важливим питанням, оскільки відкривається перспектива спрямованої модифіка- ції цієї відповіді у бажаному напрямку. Існують лише поодинокі дослідження, які свід- чать про можливу участь ФМ у обміні заліза біоген- ного походження. У експериментах in vivo на моделі анемії було показано, що внутрішньовенне введен- ня суперпарамагнетичних частинок заліза призво- дило до відновлення показників гемоглобіну та ге- матокриту крові тварин. Радіоізотопне досліджен- ня підтвердило включення ФМ у процес синтезу гемоглобіну [59]. Як вже зазначалося вище, при конструюванні лі- карських нанокомпозитів для спрямованої взаємо- дії з біополімерами пухлинних клітин велике зна- чення набувають транспортні засоби для адресної доставки їх біологічно активних компонентів. Од- ним з найбільш надійних контейнерів для керова- ного транспорту нанокомплексів за допомогою зо- внішнього МП вважаються Лс. Існують окремі спостереження, в яких доведе- но, що внесення магнітних наночастинок у порож- нину Лс створює умови, достатні для руху Лс проти ÌÎËÅÊÓËßÐÍÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ È ÍÀÍÎÒÅÕÍÎËÎÃÈÈ Â ÎÍÊÎËÎÃÈÈ 170 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 3 • 2 0 0 9 течії крові за рахунок зовнішнього МП, і швидкість їх руху у кровоносному руслі дорівнює швидкості крові у капілярах [60]. У поодиноких клінічних до- слідженнях, у яких при лікуванні онкологічних хво- рих використовували ліпосомальну форму нано-ФМ у комбінації з протипухлинним препаратом та керо- ваним зовнішнім МП, показано позитивний тера- певтичний ефект. Так, встановлено, що концент- рація доксорубіцину в остеосаркомі людини при введенні його у нанокомпозиті у 4 рази перевищу- вала таку при використанні вільної форми цито- статика. Крім того, спостерігали значне зниження побічних ефектів доксорубіцину [61, 62]. Отже, ви- вчення ліпосомальної форми нанокомпозитів із ке- рованим транспортом за допомогою МП, до складу яких входять ФМ та цитостатик, є перспективним, оскільки Лс завдяки своїй спорідненості з ліпідни- ми компонентами плазматичних мембран клітин забезпечують безперешкодне перенесення актив- них агентів до мішені їх дії та акумулюються у пух- линній тканині, а МП виступає як вектор, що під- силює ці ефекти [63–65]. Перший опис утворення у водній фазі рідинно- кристалічних ліпідних структур, які пізніше отри- мали назву «ліпосоми», відноситься до 1965 р. [66]. Численними дослідженнями було показано, що Лс отримують при дії ультразвуку на розчин фосфолі- підів [67–69]. Лс — це сферичні ліпідні везікули, до складу яких входять різні ліцетини (фосфатидилхо- ліни, фосфатидилсерини та фосфатидилетаноламі- ни), специфічні глікопептиди, а також холестерин, який є стероїдним компонентом практично всіх клі- тинних мембран. Залежно від розміру та ламіляр- ності (кількість шарів) Лс поділяють на малі оліго- ламілярні, великі одношарові та багатошарові везі- кули. Захисною «парасолькою» Лс, що забезпечує їх стабільність і тривалу циркуляцію в крові, найчас- тіше є поліетиленгліколь та його похідні. Взаємодія Лс з клітинами здійснюється за чотирма основни- ми механізмами [63]: обмін матеріалом з клітинною мембраною; абсорбція і зв’язування Лс з клітиною; ендо- або фагоцитоз Лс; злиття Лс з плазматичною мембраною. Переважна кількість сучасних досліджень при- свячена вдосконаленню та розробці ліпосомального носія, який може бути гарантією адресної доставки та контрольованого вивільнення інкапсульованого лікарського препарату у пухлинній тканині [70, 71]. З цією метою розробляють ряд спеціалізованих Лс: імуно-Лс, до складу яких входить вектор у вигляді специфічних МкАТ; катіонні Лс із зарядженим ліпі- дом, який тропний до ендотелію судин; рН-чутливі Лс, які вивільняють лікарський засіб у тканинах із зниженим значенням рН; термочутливі Лс, з яких лікарський препарат вивільняється при нагріван- ні тканин. Використання Лс як транспортного засобу для доставки цитостатиків у пухлину дозволяє не тільки позбавитися небажаних реакцій, пов’язаних із дією лікарського засобу на нормальні тканини, але й за- побігти його втраті та інактивації [72]. Структура та хімічні особливості Лс визначають їх розподіл у ор- ганах та тканинах, швидкість виведення з організ- му [73]. Зіркоподібні ретикулоендотеліоцити (куп- феровські клітини) печінки та макрофаги селезін- ки є основними місцями концентрації Лс. Найбільш надійним методом візуалізації Лс у тканині є метод заморожування — сканування, який здійснюється за допомогою електронної мікроскопії [74]. На про- никність ліпосомального носія лікарського засобу у органи та тканини організму у великій мірі впли- вають розміри та склад Лс [75]. Вважається, що максимальний фармакологіч- ний ефект ліпосомального нанокомпозита із лікар- ським засобом може бути досягнутий тільки у разі значного вмісту його у Лс [76]. Слід зауважити, що на процес взаємодії нанокомпозита із біополіме- рами пухлинної клітини істотно впливає склад Лс, морфологічний тип клітини, наявність у ній специ- фічних рецепторів та інші чинники [77]. У Лс може бути включено практично будь-яку активну сполу- ку. При цьому водорозчинні препарати потрапляють до їх внутрішньої фази, а ліофільні сполуки включа- ються у біслойну мембрану. Як транспортний засіб для лікарських препаратів Лс мають ряд переваг [78]. Це, насамперед, можливість включення в них мало- розчинних і токсичних речовин; біологічна суміс- ність з ферментами та імунною системою організ- му; особлива сукупність біологічних властивостей, характерних для функцій клітинної мембрани; ад- гезивність; стимуляція фагоцитозу; імуностимулю- вальний або імуносупресивний (залежно від складу Лс) ефекти. Доведено, що стабільність та плинність Лс визначається співвідношенням у їх складі фосфо- ліпідів та холестерину. Через низький вміст холесте- рину стабільність Лс у крові знижується [79]. Крім того, доведено, що Лс притаманні анти- оксидантні властивості. При вивченні біологічних ефектів Лс в умовах тканинної гіпоксії було вста- новлено, що при їх застосуванні підвищується ре- зистентність організму до гіпоксичного ушкодження за рахунок інгібування процесів перекисного окис- лення ліпідів (ПОЛ). Цей ефект Лс може бути зумов- лений прямим неферментним інгібуванням ПОЛ за рахунок фосфатидилхоліну завдяки його антиокси- дантним властивостям або за рахунок опосередкова- ної антиоксидантної дії Лс внаслідок використання надлишку нікотинаміддинуклеотиду [80]. Отже, за- значені механізми дії Лс та їх ефекти роблять ці біо- полімерні системи досить перспективними для ви- користання у будь-якій галузі медицини, особли- во в онкології. Як вже було зазначено, хіміотерапевтичні пре- парати мають високу загальну токсичність, що сут- тєво обмежує ефективність лікування онкологічних хворих. Включення їх до складу Лс дозволить зни- зити токсичну дію цих препаратів на організм у ці- лому, в першу чергу за рахунок зниження концент- ÌÎËÅÊÓËßÐÍÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ È ÍÀÍÎÒÅÕÍÎËÎÃÈÈ Â ÎÍÊÎËÎÃÈÈ 171Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 3 • 2 0 0 9 рації вільного препарату у кровотоці. Поряд з цим Лс, які мають діаметр, менший за 100–150 нм, здатні накопичуватись у пухлинах та вогнищах запалення завдяки ефекту пасивного транспорту, який зумов- лений підвищеною проникністю дефектних стінок капілярів [81]. Крім того, інтерес до Лс як до сис- тем доставки ліків в останні роки зріс у зв’язку з роз- робкою нових методів отримання Лс, захищених від опсонізації та швидкого виведення із кровотоку клі- тинами ретикулоендотеліальної системи. Цей недо- лік усувається за рахунок екранування поверхні Лс високогідро фільними залишками поліетиленгліко- лю, які ковалентно зв’язані з молекулами ліпідів, що входять до складу мембрани. У результаті утворю- ються так звані Stealth-Лс (Лс-невидимки), тобто Лс, які не розпізнаються клітинами імунної систе- ми [82]. Такий захист Лс є першим кроком на шляху до спрямованого їх транспорту. Другим, вирішаль- ним кроком на шляху до створення нанокомпозитів з використанням біополімерів, є ковалентне приєд- нання до поверхні Лс специфічних лігандів. Як лі- ганди для спрямованого транспорту ліпосомальних нанобіополімерних систем можуть бути використа- ні МкАТ або Fab′- фрагменти МкАТ [83]. Крім того, для покращання терапевтичного ефекту ліпосомаль- ної форми лікарських засобів, зокрема доксорубіци- ну, застосовується фолат-опосередкований тран- спорт Лс, який забезпечується шляхом їх модифі- кації фолієвою кислотою [84]. Для підвищення ефективності дії хіміопрепара- тів, які є складовою нанобіополімерного комплек- су, запропоновано застосування гіпертермії, завдяки якій при локальному нагріванні пухлини до 41–45 °С сконцентровані у пухлині Лс набувають термочут- ливості і здатності руйнуватись із звільненням лі- карського засобу у цитоплазму клітин [85, 86]. По- казано, що швидкість термозалежного (40–42 °С) розриву Лс та вихід лікарського препарату в оточу- юче середовище залежить від осмотичного тиску водної фази Лс по відношенню до тиску оточуючо- го розчину [87]. З метою підсилення гіпертермічно- го ефекту може використовуватись електромагніт- не поле [88, 89]. Таким чином, існуючі фундаментальні роз- робки у галузі нанотехнологій відкривають перед дослідниками-онкологами великі можливості для створення керованих зовнішнім МП біополімерних наносистем, до складу яких будуть входити Лс, ста- білізовані наночастинки ФМ та лікарські препара- ти для цілеспрямованої доставки у пухлинні кліти- ни. Водночас широкому застосуванню таких систем у клінічній практиці повинні передувати багатопла- нові експериментальні дослідження для з’ясування особливостей та механізмів взаємодії між наноком- позитами, ферментними та білково-нуклеїновими комплексами пухлинних клітин, оскільки така взаємо дія, безперечно, має призвести до модифі- кації молекулярної сітки внутрішньоклітинних сиг- нальних каскадів і тим самим сприяти забезпечен- ню вибірковості дії нового покоління лікарських форм протипухлинних препаратів. Зазначений на- прямок експериментальних досліджень може стати вирішальним кроком на шляху до подолання лікар- ської резистентності злоякісних новоутворень. ЛІТЕРАТУРА 1. Глик Б, Пастернак Дж. ДНК, РНК и синтез белка. Мо- лекулярная биотехнология. Принципы и применение. Моск- ва: Мир, 2002: 29–49. 2. Осинский СП, Глузман ДФ, Клифф Й и др. Молеку- лярная диагностика опухолей: фундаментальные основы и практическое применение / Под ред ВФ Чехуна / Киев: ДИА, 2007. 246 с. 3. Переводчикова НИ. Современные возможности химио- терапии. Руководство по химиотерапии опухолевых заболе- ваний. Москва: Практ мед, 2005: 26–32. 4. Nygren P, Larsson R. Overviel of the clinical effecacy of investigational anticancer drugs. J Int Med 2003; 53 (2): 46–75. 5. Чехун ВФ, Шишова ЮВ. Современные взгляды на ме- ханизмы формирования лекарственной устойчивости опухо- лей. Онкология 2000; 2 (1–2): 11–5. 6. Baum C, Hegewisch-Becker S, Sckert NG, et al. Novel retroviral vectors for efficient expression of the multidrug resistance (mdr-1) gene in early hematopoetic cells. J Virol 1995; 69 (6): 7541–7. 7. Шпак АП, Горбик ПП, Чехун ВФ и др. Нанокомпози- ты медико-биологического назначения на основе ультради- сперсного магнетита. В: Физико-химия нанокомпозитов и су- прамолекулярных структур: Сб трудов / Под ред АП Шпака, ПП Горбика / Киев: Наук думка, 2007; 1: 45–87. 8. Чехун ВФ. Роль інноваційних технологій у розв’язанні проблем онкології. Вісн НАН України 2008; 9: 38–42. 9. Delie F. Evaluation of nano- and micro-particle uptake by the gastrointestinal tract. Adv Drug Deliv Rev 1998; 34 (3–4): 544–7. 10. Maxwell DJ, Taylor JR, Nie S. Self-assembled nano- particle probes for recognition and detection of biomolecules. J Am Chem Soc 2002; 124 (32): 9606–12. 11. Lübbe AS, Bergemann Ch, Riess H, et al. Clinical Experiences with Magnetic Drug Targeting: A Phase I Study with 4’-Epidoxorubicin in 14 Patients with Advanced Solid Tumors. Cancer Res 1996; 56: 4686–93. 12. Cuenca AG, Jiang H, Hochwald S, et al. Emerging Implications of Nanotechnology on Cancer Diagnostics and Therapeutics. Cancer 2006; 107 (3): 446–59. 13. Pankhurst QA, Connolly J, Jones SK, et al. Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine. J Phys D Appl Phys 2003; 36: 167–81. 14. Губин СП, Кокшаров ЮА, Хомутов ГБ и др. Магнит- ные наночастицы: методы получения, строение и свойства. Успехи химии 2005; 74 (4): 539–74. 15. Wickline SA, Lanza GM. Nanotechnology for Molecular Imaging and Targeted Therapy. Circulation 2003; 107: 1092–5. 16. Levy L, Sahoo Y, Kim K-S, et al. Nanochemistry: Synthesis and Characterization of Multifunctional Nanomaterials for biological Applications. Chem Mater 2002; 14 (9): 3715–21. 17. Mohanraj V, Chen Y. Nanopatcicles. Trop J Pharm Res 2005; 5 (1): 501–73. 18. Романовский БВ, Макшина ЕВ. Нанокомпозиты как функциональные материалы. Сорос образ журн 2004; 8 (2): 50–5. 19. Головенко МЯ. Наномедицина: досягнення та пер- спективи розвитку новітніх технологій у діагностиці та лікуванні (огляд літератури). Журн АМН України 2007; 13 (4): 617–35. 20. Widder KJ, Morris RM, Poore G, et al. Tumor remission in Yoshida sarcoma-hearing rats by selective targeting of magnetic ÌÎËÅÊÓËßÐÍÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ È ÍÀÍÎÒÅÕÍÎËÎÃÈÈ Â ÎÍÊÎËÎÃÈÈ 172 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 3 • 2 0 0 9 albumin microspheres containing doxorubicin. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78: 579–81. 21. Fortin-Ripoche J-P, Martina MS, Gazeau F, et al. Magnetic Targeting of Magnetoliposomes to Solid Tumors with MR Imaging Monitoring in Mice: Feasibility. Radiology 2006; 239 (2): 415–24. 22. Coper S. Nanoparticle sizing: a comparative study using atomic force microscopy, transmission electron microscopy, and ferromagnetic resonance. J Magn Magn Mater 2001; 225: 79–83. 23. Беликов ВГ, Курегян АГ. Получение и медико- биологическое использование магнитных полей и носите- лей. Хим-фарм журн 2001; 35 (2): 27–34. 24. Babincova M, Cicmanec P, Altanerova V, et al. AC-magnetic field controlled drug release from magnetoliposomes: design of a method for site-specific chemotherapy. Bioelectrochemistry 2002; 55: 17–9. 25. Горбик ПП, Гречко ЛГ, Чуйко ОО. Деякі питання магнітонаправленого транспорту ліків в кровоносних суди- нах. Вісн Київ ун-ту. Сер фіз-мат наук 2003; 3: 234–7. 26. Гречко ЛГ, Лерман ЛБ, Шкода НГ. Багатошаровий еліпсоїд в електростатичному полі. Вісн Київ ун-ту. Сер фіз- мат науки 2004; 1: 386–93. 27. McNeil SE. Nanotechnology for the biologist. J Leukocyte Biol 2005; 78: 585–92. 28. Zhang H, Moore LR, Zborowski M, et al. Establishment and implications of a characterization method for magnetic nanoparticle using cell tracking velocimetry and magnetic susceptibility modified solutions. Analyst 2005; 130 (4): 514–27. 29. Berry C, Curtis A. Functionalisation of magnetic nanoparticles for applications in biomedicine. J Phys D Appl Phys 2003; 36. 30. Hong J, Gong P, Xu D, et al. Stabilization of chymotrypsin by covalent immobilization on amine-functionalized superparamagnetic nanogel. J Biotechnol 2007; 128 (3): 597–605. 31. Koneracká M, Kopčanský P, Timko M, et al. Direct binding procedure of proteins and enzymes to fine magnetic particles. J Magn Magn Mater 2002; 252: 409. 32. Lacava LM, Lacava ZG, Da Silva MF, et al. Magnetic resonance of a dextran-coated magnetic fluid intravenously administered in mice. Biophys J 2001; 80 (5) 2483–6. 33. Yoo HS, Lee KH, Oh JE, et al. In vitro and in vivo anti- tumor activities of nanoparticles based on doxorubicin-PLGA conjugates. J Control Release 2000; 68 (3): 419–31. 34. Bruce IJ, Sen T. Surface Modification of magnetic nanoparticles with alkoxysilanes and their application in magnetic bioseparations. Langmuir 2005; 21: 7029–35. 35. Zhang Y, Kohler N, Zhang M. Surface modification of superparamagnetic magnetite nanoparticles and their intracellular uptake. Biomaterials 2002; 23: 1553–61. 36. Mac Kenzie EL, Iwazaki K, Tsuji Y. Intracellular mechanisms to health implications. Antioxid Redox Signal 2008; 10 (6): 997–1030. 37. Moghimi SM, Hunter AC, Murray JC. Long-circulating and target-specific nanoparticles: theory to practice. Pharmacol Rev 2001; 53: 283–318. 38. Ткачев А, Золотухин И. Аппаратура и методы син- теза твердотельных наноструктур. Москва: Машинострое- ние-1, 2007. 315 с. 39. Gonsalves KE, Li H, Santiago P. Synthesis of acicular iron oxide nanoparticles and their dispersion in a polymer matrix. J Mater Sci 2001; 36 (10): 2461–71. 40. Arruebo M, Fernandez-Pacheco R, Ibarra R, et al. Magnetic nanoparticles for drug delivery. Nano Today 2007; 2 (3) 22–32. 41. Мовчан БА. Электронно-лучевая нанотехнология и новые материалы в медицине — первые шаги. Вісн фар- макол фармації 2007; 12 (5): 5–13. 42. Chekhun VF, Kulik GI, Todor IN, et al. The influence of ferromagnetic nanoparticles on antitumor effects of doxorubicin in Ehrlich ascitic carcinoma-bearing mice German-Ukrainian Symp Nanosci Nanotechnol. Abstracts of German-Ukrainian Symposium on Nanoscience and Nanotechnology. Essen, 2008: 72. 43. Goldberg M, Langer R, Jia X. Nanostructured materials for applications in drug delivery and tissue engineering. J Biomater Sci Polym Ed 2007; 3 (18): 241–68. 44. Ciejka E, Goraca A, Michalska M, et al. The effect of low magnetic field on select parameters of blood coagulation. Pol Merkur Lekarski 2005; 19 (110): 148–51. 45. Strieth S, Strelczyk D, Eichhorn ME, et al. Static magnetic fields induce blood flow decrease and platelet adherence in tumor microvessels. Cancer Biol Ther 2008; 7 (6): 814–9. 46. Gorczyńska E. The effect of static magnetic field on fibrinogen degradation products level in rabbits with thrombosis. J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol 1986; 30 (3): 269–73. 47. Gorczyńska E. Dynamics of the thrombolytic process under conditions of a constant magnetic field. Phys Physiol Meas 1986; 7 (3): 225–35. 48. Khlusov IA, Zagrebin LV, Shestov SS, et al. Colony- forming activity of unipotent hemopoietic precursors under the effect of nanosized ferrites in a constant magnetic field in vitro. Bull Exp Biol Med 2008; 145 (1): 151–7. 49. Брусенцов НА, Брусенцова ТН, Филинова ЕЮ. Принципы магнитогидродинамической термохимиотерапии злокачествен- ных опухолей (Обзор). Хим-фарм журн 2007; 41 (9): 3–8. 50. Рымарчук ВИ, Маленков АГ, Радкевич ЛА и др. Фи- зические основы применения ферромагнетиков, введенных в организм. Биофизика 1990; 35 (1): 145–54. 51. Alexiou C, Arnold W, Klein RI, et al. Locoregional cancer treatment with magnetic drug targetuing. Cancer Res 2000; 60: 6641–8. 52. Lübbe AS, Alexiou C, Bergemann C. Clinical applications of magnetic drug targeting. J Surg Res 2001; 95: 200–6. 53. Nabuto H, Sugita T, Kubo T, et al. Evaluation of systemic chemotherapy with magnetic liposomal doxorubicin and a dipole external electromagnet. Int J Cancer 2004; 109 (4): 627–35. 54. Биогенный магнетит и магниторецепция. Новое о биомагнетизме / Под ред Дж Киршвинка, Д Джонса, Б Мак- Фаддена / Москва: Мир, 1989; 1: 352 с. 55. Березов ТТ, Коровкин БФ. Биологическая химия. Из- дание второе, переработанное и дополненное. Москва: Ме- дицина, 1990: 394–8. 56. Горбачев ВВ, Горбачева ВН. Витамины. Микро- и мак- роэлементы (Справочник). Минск: Книжный дом. Интер- прессервис, 2002: 352–79. 57. Aisen P, Enns C, Wessling-Resnick M. Chemistry and biology of eukaryotic iron metabolism. Int J Biochem Cell Biol 2001; 33 (10): 940–59. 58. Белоус АМ, Конник КТ. Физиологическая роль желе- за. Киев: Наук думка, 1991. 104 с. 59. Weissleder R, Stark DD, Engelstad BL, et al. Superparamagnetic iron oxide: Pharmacokinetics and toxicity. AJR 1989; 152: 167–73. 60. Ito A, Shhinkai M, Honda H, et al. Medical Application of Functionalized Magnetic Nanoparticles. J Biosci Bioengin 2005; 100 (1): 1–11. 61. Kubo T, Sugita T, Shimose S, et al. Targeted systemic chemotherapy using magnetic liposomes with incorporated adriamycin for osteosarcoma in hamsters. Int J Oncol 2001; 18 (1): 121–5. 62. Babincová M, Altanerová V, Altaner C, et al. In vivo heating of magnetic nanoparticles in alternating magnetic field. Med Phys 2004; 8 (31): 2219–21. 63. Березов ТТ, Яглова НВ, Дмитриева ТБ и др. Направ- ленный транспорт лекарственных средств с помощью липо- сом. Вестн Рос акад мед наук 2004; 3: 42–6. 64. Fenske DB, Cullis PR. Liposomal nanomedicinas. Expert Opin Drug Deliv 2008; 5 (5): 25–44. 65. Häfeli UO. Magnetically modulated therapeutic systems. Int J Pharm 2004; 277 (1–2): 19–24. ÌÎËÅÊÓËßÐÍÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ È ÍÀÍÎÒÅÕÍÎËÎÃÈÈ Â ÎÍÊÎËÎÃÈÈ 173Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 3 • 2 0 0 9 66. Bangham AD, Standist MM, Watkins JC. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids. J Mol Biol 1985; 13 (4): 238–52. 67. Фендлер ДжХ. Оптимизация включения лекарственных препаратов в липосомы. Химические и биофизические подхо- ды. В кн Липосомы в биологических системах / Под ред Г Гри- гориадиса, А Аллисона / Москва: Медицина, 1983: 94–106. 68. Стефанов АВ, Ляшко ВК, Шевченко АВ и др. Стабиль- ность и всасывание липосом с включенным инсулином в тон- ком кишечнике. Укр биохим журн 1986; 58 (2): 64–9. 69. Голубчиковa НА. Влияние подкожного введения липосом на функциональное состояние органов и систем эксперимен- тальных животных. Вестн акад мед наук СССР 1990; 6: 32–6. 70. Барышников АЮ, Оборотова НА. Иммуно-липосомы — новые средства доставки лекарственных препаратов. Совр он- кол 2001; 3 (2): 44–6. 71. Dass CR, Walker TL, Burton MA, et al. Enhanced anticancer therapy mediated by specialized liposomes. J Pharmac Pharmacol 1997; 49: 972–5. 72. Managit C, Kawakami S, Nishikawa M, et al. Targeted and sustained drug delivery using PEGylated galactosylated liposomes. Int J Pharm 2003; 266 (1–2): 77–84. 73. Jang SH, Wientjes Mg, Lu D, et al. Drug delivery and transport to solid tumors. Pharm Res 2003; 20: 1337–50. 74. Водовозова ЕЛ, Моисеева ЕВ, Гаенко ГП и др. Приме- нение липидных производных химиотерапевтических средств в липосомальных формах — метод усиления противоопухоле- вого эффекта лекарств. Рос биотер журн 2008; 7 (2): 24–33. 75. Medina C, Santos-Martinez MJ, Radomski A, et al. Nanoparticles: pharmacological and toxicological significance. Br J Pharmacol 2007; 150: 552–8. 76. Couvreur P, Vauthier C. Nanotechnology: intelligent design to treat complex disease. Pharm Res 2006; 23 (7): 1417–50. 77. Чекман ІС, Савченкова ЛВ, Горчакова НО и др. Ліпосомальні форми лікарських засобів: від експерименту до клініки. Журн АМН України 2006; 12 (4): 653–67. 78. Harich MP. Liposomes as controlled-release system. Biochem Soc Trans 1985; 13 (2): 513–6. 79. Марголис ЛБ, Бергельсон ЛД. Липосомы и их взаимо- действие с клетками. Москва: Наука, 1986. 240 с. 80. Астахов ВМ, Былым ГВ, Касьянова ЗФ. Современ- ные представления о липосомах и перспективы их исполь- зования в акушерстве и гинекологии. Буковинський мед вісн 2001; 4: 169–72. 81. Wang X, Yang L, Chen Z, et al. Application of Nanotechnology in Cancer Therapy and Imaging. CA Cancer J Clin 2008; 58 (2): 97–110. 82. Gabizon A, Schmeeda H, Barenholz Y. Pharmacokinetics of pegylated liposomal doxorubicin: a review of animal and human studies. Clin Pharmacokinet 2003; 42 (5): 419–36. 83. Okamoto OK, Perez JF. Targeting cancer stem cells with monoclonal antibodies: a new perspective in cancer therapy and diagnosis. Expert Rev Mol Diagn 2008; 8 (4): 387–93. 84. Schroeder JE, Shweky I, Shmeeda H, et al. Folate- mediated tumor celluptake of quantum dots entrapped in lipid nanoparticles. J Control Release 2007; 124 (1–2): 28–34. 85. Iga K, Hamaguchi N, Igari Y, et al. Heat-specific drug release of large unilamellar vesicle as hyperthermia-mediated targeted delivery. Int J Pharmac 1989; 57 (3): 241–51. 86. Kong G, Dewhirst M. Hyperthermia and liposomes. Int J Hypertherm 1999; 15: 345–70. 87. Gaber MH, Hong K, Huang SK, et al. Termosensitive sterically stabilized liposomes: formulation and in vivo studies of mechanisms of doxorubicin release by bovin serum and human plasma. Pharmac Res 1995; 12: 1407–16. 88. Shinkai M, Suzuki M, Iijima S, et al. Antibody-conjugated magnetoliposomes for targeting cancer cells and their application in hyperthermia. Biotech Applied Biochem 1995; 21: 125–37. 89. Shinkai M, Yanase M, Honda H, et al. Intracellular hyperthermia for cancer using magnetic cationic liposomes: in vitro study. Jap J Cancer Res 1996; 87 (1): 1179–83. REALITIES AND PROSPECTS OF DEVELOPING NANOSYSTEMS FOR TARGETED DELIVERY OF DRUGS TO CANCER CELLS L.A. Naleskina, N.V. Borodai, V.F. Chekhun Summary. The search for the new approaches in cancer therapy is of high importance taking into account the high toxicity of the existing cancer treatment modalities and the resistance of cancer cells to chemotherapeutic agents. The nanocompositions based on nanoferromagnetics and liposomal carriers may be advantageous for the targeted delivery of drugs to cancer cells. The requirements for the nanosystems managed by the external magnetic field and the problems pertaining to the design of nanosystems comprising nanoferromagnetics and liposomal carriers are discussed. The role and the first achievements of the fundamental research as the important step towards the development of the novel medicinal nanoconstructs are elucidated. The outlooks of the improvement of the nanosystems for the targeted delivery of drugs to cancer cells as well as the advantages of their use are considered. Key Words: tumor, drug resistance, nanosystems, ferromagnetics, liposomes, magnetic field, targeted delivery of drugs. Адреса для листування: Налєскіна Л.А. 03022, Київ, вул. Васильківська, 45 Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України

Сьогодення та перспективи створення наносистем спрямованої доставки лікарських препаратів до пухлинних клітин

Репозитарії

Схожі ресурси