Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза

В статье проанализированы современные представления о клеточных и молекулярных механизмах ангиогенеза в норме и при росте опухоли. Основное внимание уделено ангиогенным факторам, их эндогенным ингибиторам, интегринам и матриксным металлопротеиназам. Обсуждаются данные о роли ангиогенеза в развитии г...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	2007
Main Author:	Фильченков, А.А.
Format:	Article
Language:	Russian
Published:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2007
Subjects:	Взгляд на проблему
Online Access:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/20532
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза / А.А. Фильченков // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 4. — С. 321-328. — Бібліогр.: 60 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-20532
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-205322011-06-01T12:04:29Z Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза Фильченков, А.А. Взгляд на проблему В статье проанализированы современные представления о клеточных и молекулярных механизмах ангиогенеза в норме и при росте опухоли. Основное внимание уделено ангиогенным факторам, их эндогенным ингибиторам, интегринам и матриксным металлопротеиназам. Обсуждаются данные о роли ангиогенеза в развитии гемобластозов. Рассматриваются наиболее перспективные антиангиогенные препараты, включая уже используемые в клинической практике. Ключевые слова: ангиогенные факторы, эндотелиальные клетки, кровеносные сосуды, опухолевые клетки, солидные опухоли, гемобластозы, лечение. The review deals with the modern concepts of cellular and molecular mechanisms of angiogenesis and its role in tumor growth focusing on the angiogenic factors, their endogenous inhibitors, integrins and matrix metalloproteinases. The involvement of angiogenesis in pathogenesis of hematologic malignancies is discussed. The most promising angiogenesis inhibitors including those introduced into the clinical practice are considered. Key Words: angiogenic factors, endothelial cells, blood vessels, cancer cells, solid tumors, hematological malignancies, therapy. 2007 Article Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза / А.А. Фильченков // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 4. — С. 321-328. — Бібліогр.: 60 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/20532 ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Взгляд на проблему Взгляд на проблему
spellingShingle	Взгляд на проблему Взгляд на проблему Фильченков, А.А. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза
description	В статье проанализированы современные представления о клеточных и молекулярных механизмах ангиогенеза в норме и при росте опухоли. Основное внимание уделено ангиогенным факторам, их эндогенным ингибиторам, интегринам и матриксным металлопротеиназам. Обсуждаются данные о роли ангиогенеза в развитии гемобластозов. Рассматриваются наиболее перспективные антиангиогенные препараты, включая уже используемые в клинической практике. Ключевые слова: ангиогенные факторы, эндотелиальные клетки, кровеносные сосуды, опухолевые клетки, солидные опухоли, гемобластозы, лечение.
format	Article
author	Фильченков, А.А.
author_facet	Фильченков, А.А.
author_sort	Фильченков, А.А.
title	Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза
title_short	Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза
title_full	Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза
title_fullStr	Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза
title_full_unstemmed	Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза
title_sort	терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
publishDate	2007
topic_facet	Взгляд на проблему
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/20532
citation_txt	Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза / А.А. Фильченков // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 4. — С. 321-328. — Бібліогр.: 60 назв. — рос.
work_keys_str_mv	AT filʹčenkovaa terapevtičeskijpotencialingibitorovangiogeneza
first_indexed	2025-07-02T21:07:32Z
last_indexed	2025-07-02T21:07:32Z
_version_	1836570853473517568
fulltext	ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 321О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 ВВЕДЕНИЕ Согласно современным представлениям под ан- гиогенезом (А) понимают процесс образования но- вых кровеносных сосудов (КС), который происходит в нормальных и патологических измененных тканях эукариотических организмов под влиянием ауто- и паракринных регуляторов. Биологическое значение А состоит в поддержании в организме оптимальной плотности КС, обеспечивающих попадание в ткани и органы кислорода, питательных веществ, сигнальных молекул и циркулирующих клеток, а также выведение продуктов клеточного метаболизма. А активируется во время эмбрионального и раннего постнатально- го периодов развития. Во взрослом организме ини- циацию этого процесса отмечают редко, и он строго ограничен во времени (несколько суток при овуля- ции, недели при заживлении ран и месяцы в случае формирования плаценты). Изменение степени васкуляризации ткани или органа способствует возникновению различных за- болеваний. Неконтролируемый А считается необхо- димым условием роста опухоли и ее метастазирова- ния. Углубление представлений о клеточных и мо- лекулярных механизмах, регулирующих процесс А, имеет принципиальное значение для разработки и внедрения в клинику его ингибиторов. Цель обзо- ра — анализ современного состояния изучения опу- холевого А, достижений и перспектив использова- ния антиангиогенных препаратов в онкологичес- кой практике. КЛЕТОЧНЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АНГИОГЕНЕЗА Накоплено большое количество данных, соглас- но которым процесс А в физиологических условиях проходит в несколько этапов. Вначале под действи- ем ангиогенных факторов (АФ) ослабляются меж- клеточные контакты и активируются эндотелиаль- ные клетки (ЭК), находящиеся в состоянии покоя. Затем ЭК начинают продуцировать ферменты, в том числе матриксные металлопротеиназы (MMP), ка- тепсины и активаторы плазминогена, разрушающие базальную мембрану. При расщеплении белков вне- клеточного матрикса (ВМ) образуются их фрагмен- ты, обладающие как про-, так и антиангиогенной активностью. Лизис белков ВМ регулируется инги- биторами протеаз (TIMP или PAI). Ослабление кон- тактов между ЭК и разрушение базальной мембраны способствуют последующей миграции ЭК, опосре- дуемой молекулами адгезии и интегринами. Затем ЭК начинают активно пролиферировать, формируя каналоподобные структуры, которые впоследствии превращаются в зрелые КС. На следующем этапе от- дельные микрососуды объединяются в общую цир- куляторную сеть, через которую кровь и питатель- ные вещества начинают поступать к тканям, клет- ки которых секретировали АФ. Опухолевый А развивается по подобному сцена- рию. Вначале считалось, что рост новых КС активи- руется после достижения опухолью размеров 1–2 мм в диаметре, когда сфероидные агрегаты содержат не- сколько миллионов клеток [1]. Однако впоследствии эта точка зрения изменилась. Как оказалось, новые капилляры появляются уже на ранней стадии онко- генеза (через 6 сут после имплантации опухолевых клеток (ОК) животным), когда количество их со- ставляет лишь 100–300. Еще через двое суток, ког- да микроопухоль содержит более 400 клеток, фор- мируются сосуды, которые содержат эритроциты [2]. А. Maniotis и соавторы [3] показали, что клетки меланомы человека могут самоорганизовываться в примитивную тубулярную структуру, из которой впо- следствии формируется КС. Аналогичный механизм А может реализоваться и при других типах опухо- лей — раке молочной железы (РМЖ), раке предста- тельной железы (РПЖ), раке яичника, синовиосар- коме, рабдомиосаркоме и феохромоцитоме [4]. При обсуждении механизмов формирования сосудистой сети вокруг опухолевого узла следует также вспом- нить о предшественниках ЭК, которые могут с пе- риферической кровью поступать из костного мозга или стенок микрососудов. В ответ на действие не- которых цитокинов и/или ишемии тканей отмеча- ют увеличение количества циркулирующих пред- шественников ЭК, способных участвовать в фор- мировании новых КС [5]. Начальные этапы А контролируются преимущест- венно двумя группами биорегуляторов: АФ и их эн- ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ИНГИБИТОРОВ АНГИОГЕНЕЗА Резюме. В статье проанализированы современные представления о кле- точных и молекулярных механизмах ангиогенеза в норме и при росте опу- холи. Основное внимание уделено ангиогенным факторам, их эндогенным ингибиторам, интегринам и матриксным металлопротеиназам. Об- суждаются данные о роли ангиогенеза в развитии гемобластозов. Рас- сматриваются наиболее перспективные антиангиогенные препараты, включая уже используемые в клинической практике. А.А. Фильченков Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, Украина Ключевые слова: ангиогенные факторы, эндотелиальные клетки, кровеносные сосуды, опухолевые клетки, солидные опухоли, гемобластозы, лечение. ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 322 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 догенными ингибиторами. Наиболее известным и наиболее изученным АФ является фактор роста эн- дотелия сосудов VEGF, описанный впервые как бе- лок, который секретируется ОК и повышает прони- цаемость сосудов для белков плазмы крови. Из шести известных изоформ VEGF клетками преимуществен- но продуцируется VEGF165, представляющий собой гликопротеин, способный связываться с гепарином [6]. В последнее время эту изоформу VEGF услови- лись обозначать как VEGF-A. Помимо VEGF-A, в со- став семейства VЕGF-подобных белков входят также VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и плацентарный фак- тор роста PlGF. VEGF-А может связываться с рецепторными бел- ками VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (Flk-1/KDR), об- ладающими тирозинкиназной активностью. Хотя первый из них имеет более высокое сродство к свя- зыванию с VEGF-А, ангиогенные эффекты VEGF- А реализуются преимущественно через VEGFR-2 [7]. С рецептором VEGFR-1 также взаимодейству- ют VEGF-B и PlGF. Еще одним членом семейства VEGFR является рецептор VEGFR-3 (Flt-4), лиган- дами для которого служат белки VEGF-C и VEGF-D. Как известно, эти факторы участвуют главным обра- зом в регуляции лимфангиогенеза [8]. Мембранные белки нейропилины (1 и 2) также специфически рас- познают и связывают несколько белков семейства VEGF. Вместе с тем нейропилины лишены кина- зной активности и выполняют функцию корецепто- ра VEGFR-2, обеспечивая более эффективное взаи- модействие VEGF-А с этим рецептором [9]. Опыты с «нокаутированными» (то есть лишенны- ми обоих аллелей гена) мышами свидетельствуют об абсолютной необходимости VEGF для образования новых КС [10]. Механизмы биологического действия VEGF разнообразны и, помимо отмеченной выше способности повышать проницаемость сосудов, этот цитокин участвует в регуляции пролиферации ЭК, их объединения в каналоподобные структуры (васкуло- генез), хемотаксиса и дифференцировки предшест- венников ЭК, а также ремоделирования ВМ. В ре- зультате повышенной проницаемости стенки КС происходит выпотевание белков плазмы крови и об- разование в экстраваскулярной зоне фибриноподоб- ного геля, обеспечивающего миграцию ЭК и клеток стромы. Митогенная активность VEGF продемонст- рирована на ЭК артерий, вен и лимфатических со- судов, но не других типах клеток [11]. Исключение здесь составляют перициты, покрывающие слой эн- дотелия и выполняющие сократительную, синтети- ческую, фагоцитарную и нейрорегуляторную функ- ции. Показано [12], что синтетические ингибито- ры киназы рецептора VEGFR-2 SU6668 и SU11248 блокируют пролиферацию перицитов, полученных из образцов ткани немелкоклеточного рака легкого (НРЛ). По-видимому, стимулированная VEGF про- лиферация перицитов (которые сами способны про- дуцировать этот белок) необходима для адекватного созревания вновь образующихся КС. VEGF также ре- гулирует протеолитическую систему, ответственную за ремоделирование ВМ. Установлено, что этот ци- токин стимулирует продукцию ЭК активаторов плаз- миногена (uPA и tPA), а также экспрессию рецепто- ра uPA [13]. Являясь ключевым регулятором протео- лиза белков ВМ, uPA оказывает влияние не только на пролиферацию, но и на миграцию клеток сосу- дистой стенки. Кроме того, VEGF способен активи- ровать интегрины α1β1, α2β1 и αVβ3, играющие важ- ную роль в миграции, пролиферации ЭК, и реорга- низации структуры ВМ [14, 15]. VEGF может также выступать в роли фактора выживания клеток. На- пример, М. Infanger и соавторы [16] установили, что VEGF защищает ЭК от апоптоза в условиях невесо- мости. Антиапоптотическое действие VEGF связы- вают с его влиянием на экспрессию фибронектина и остепонтина [16]. Кроме того, VEGF способен бло- кировать индукцию апоптоза ЭК через активацию PI-3K/Akt/Bcl-2-зависимого сигнального пути [17]. Перициты также поддерживают жизнеспособность ЭК через межклеточные контакты и/или секрецию факторов выживания клеток. Другими известными АФ являются PlGF, щелоч- ной фактор роста фибробластов (bFGF), инсулино- подобный фактор роста (IGF-I), фактор роста гепа- тоцитов (HGF), фактор некроза опухоли α (TNF-α), фактор роста из тромбоцитов (PDGF), трансформи- рующий фактор роста (TGF-β), ангиопоэтин-1 и не- которые другие (табл. 1). Таблица 1 Регуляторы роста микрососудов Стимуляторы А Ингибиторы А Представители семейства VEGF Ангиостатин bFGF/aFGF Эндостатин HGF Вазостатин PDGF Тумстатин TGF-α Тромбоспондин TGF-β Ангиопоэтин-1 IGF-I Активин А Тромбин Антитромбин TNF-α (низкие дозы) TNF-α (высокие дозы) Интерлейкины (IL-1, IL-6, IL-8) Интерлейкины (IL-12) Ангиопоэтин-2 α-Интерферон Эритропоэтин Ангиотензин G-CSF Фрагмент пролактина с м.м. 16 кД GM-CSF Ламинин MMP-1, -2 и -9 Металлоспондины Плазмин Макрофагальный фактор 4 Активаторы плазминогена uPA/tPA PAI Ангиогенин Фибронектин Интегрины (αVβ3, αVβ5, αVβ8) PEX (C-концевой фрагмент MMP-2) Кадгерины (VE-кадгерин) Фибулин-5 Тромбоцитарный фактор роста ЭК TIMP-1/2 Фрагменты ВМ (пептидные участ- ки ламинина, коллагена I типа или фибронектина) Фрагменты HGF (NK-1, -2, -4) Эстрогены 2-Метоксиэстрадиол Андрогены Тропонин-1 Простагландины Секретируемая форма рецепто- ра bFGF Фоллистатин Секретируемая форма рецептора VEGFR-1 Пролиферин Плацентарный белок, подобный пролиферину Гиалуронан, олигосахариды Гиалуронан, высокомолекулярные фракции Ганглиозиды Ретиноиды Не останавливаясь на анализе прямого или опосредованного ангиогенного действия каждого ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 323О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 из перечисленных цитокинов, рассмотрим лишь участие в процессах образования новых КС бел- ков семейства ангиопоэтинов. На поверхности ЭК выявлены рецепторы ТIЕ-1 и ТIЕ-2 (Tek), которые обладают тирозинкиназной активностью. Показа- но, что все 4 известные на сегодняшний день ангио- поэтина специфически связываются с ТIЕ-2 [18]. Лиганд эндотелиального рецептора ТIЕ-1 пока не выявлен. Активация рецептора ТIЕ-2 ангиопо- этином-1 не вызывает усиления пролиферации ЭК, наблюдаемой при действии других АФ, од- нако стимулирует выживание и миграцию ЭК, а также образование и рост новых ответвлений КС [19]. Следует отметить, что ангиопоэтин-2 дейст- вует в качестве антагониста ангиопоэтина-1 [20]. Полагают, что опухолевый А стимулируется, ког- да баланс между ангиопоэтином-2 и ангиопоэти- ном-1 нарушается вследствие гиперэкспрессии первого, уменьшения продукции второго, либо комбинации этих двух событий. Тогда ангиопо- этин-2 способствует откреплению перицитов от слоя эндотелия. После этого ЭК становятся до- ступными для действия АФ (в том числе VEGF и ангиопоэтина-1), которые стимулируют их проли- ферацию, миграцию, межклеточные взаимодейст- вия и в конечном счете способствуют формиро- ванию новых КС. По мере роста и прогрессии опухоли отмечает- ся усиление продукции ОК стимуляторов А. Роль А, индуцированного VEGF, в развитии солидных опухолей подтверждена экспериментами, в кото- рых показано, что антитела против этого цитоки- на ингибируют васкуляризацию и рост РПЖ [21]. Кроме того, указанные антитела блокируют ме- тастазирование клеток РПЖ в легкие [22]. Пос- ле установления факта стимуляции опухолево- го А VEGF показано, что аналогичным действи- ем обладают многие другие АФ, причем выявлена их продукция не только ОК и ЭК, но и клетками стромы, макрофагами, лимфоцитами, тучными клетками, которые определяют в опухоли, а так- же компонентами ВМ [23, 24]. Экспрессия генов АФ регулируется гипокси- ей, которая имеет место в растущей опухоли вслед- ствие дефектности ее сосудистой сети. Хорошо из- вестно, что степень гипоксии в опухолевой ткани коррелирует с резистентностью к химио- и лу- чевой терапии, а также с более низкими показа- телями выживаемости больных онкологическо- го профиля. В условиях сниженного содержания кислорода чувствительные к гипоксии факторы транскрипции HIF-1α и HIF-2α повышают транс- крипцию генов, которые обеспечивают адапта- цию клеток к гипоксии и стимулируют ангиоге- нез. Показано, что HIF-1α способен связываться с промотором гена VEGF-A и стимулировать его транскрипцию [25]. Активация HIF-1α также спо- собствует усилению экспрессии генов рецепторов VEGFR-1 и VEGFR-2 [26]. Вместе с тем ингиби- тор гистондеацетилазы FK228 подавляет не только активацию фактора HIF-1α в ответ на гипоксию, но также продукцию VEGF и А [26]. Миграция ЭК при А осуществляется за счет взаимодействия клеток между собой и с ВМ. Кон- такт компонентов ВМ с белками цитоскелета осу- ществляется с помощью трансмембранных бел- ков интегринов. Последние становятся актив- ными после образования гетеродимеров из α- и β-субъединиц [27]. Существуют 18 типов β-интег- ринов и 8 типов α-интегринов, в результате диме- ризации которых формируется 24 формы актив- ных интегриновых комплексов. Их внеклеточные домены необходимы для распознавания лиганда, тогда как цитоплазматические участки с помо- щью специальных белков (талин, тензин, α-ак- тинин и др.) соединены с актиновыми филамен- тами цитоскелета. Лигандами интегринов служат белки ВМ (ламинин, фибронектин, витронектин), содержащие специфическую аминокислотную по- следовательность Arg-Gly-Asp. Интегрины опо- средуют разнонаправленную (в клетку и из клет- ки) передачу регуляторных сигналов через плазма- тическую мембрану [27]. Причем для активации в ответ на присоединение клетки к ВМ экспрессии специфических генов важен не только состав, но и пространственная организация ВМ [28]. При миграции ЭК в периваскулярное про- странство происходит частичное разрушение со- единительнотканных элементов. Основными про- теолитическими ферментами, принимающими участие в этом процессе, являются ММР, кото- рые синтезируются в виде неактивных проформ. Охарактеризовано 25 ММР, которые объедине- ны в группы коллагеназ, желатиназ, матрилизи- на, стромелизинов, металлопротеиназ мембран- ного типа и других ММР [29]. Матриксные ме- таллопротеиназы, участвующие в ангиогенезе и метастазировании, приведены в табл. 2. Все ука- занные ферменты расщепляют компоненты ВМ, причем отдельные их эндогенные ингибиторы (ТІМР) могут способствовать протеолитическо- му действию ММР. Например, активация ММР-2 происходит после образования на клеточной по- верхности комплекса MT1-MMP и ТІМР-2 [30]. Более того, для экспрессии на поверхности инва- зирующей клетки активированной ММР-2 долж- но произойти связывание ММР-2 с αVβ3-инте- грином [31]. Интенсивное изучение механизмов регуляции А привело к выявлению нескольких десятков эн- догенных факторов, способных подавлять этот процесс (см. табл. 1). Одни ингибиторы А — это фрагменты больших белковых молекул, не обла- дающих антиангиогенным действием (например коллаген XVIII как предшественник эндостати- на [32]), тогда как другие являются фрагментами белков, которые сами способны ингибировать А (например кальретикулин и продукт его расщеп- ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 324 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 ления вазостатин [33]). При этом предшествен- ники многих ингибиторов А относятся к белкам ВМ и базальной мембраны (тромбоспондин, кол- лаген XVIII) либо белкам, принимающими учас- тие в процессе свертывания крови (плазминоген, антитромбин III) [34]. Одним из первых эндоген- ных ингибиторов А выявлен эндостатин [32]. Вы- сокое сродство его взаимодействия с гепарином [35] свидетельствует о возможности связывания эндостатина гепарансульфатными протеоглика- нами, которые и обеспечивают его антиангио- генное действие. Специфические рецепторы эндо- статина пока не выявлены. Введение эндостатина бестимусным мышам подавляет не только А, но и рост клеток перевитого им рака почки (РП) [36]. Особый интерес представляют вазостатин и кан- статин, которые соответственно являются фраг- ментами кальретикулина и коллагена IV типа. Показано, что вазостатин ингибирует пролифе- рацию ЭК in vitro, А и рост ОК in vivo [33]. Кан- статин также эффективно подавляет рост опухо- лей у бестимусных мышей, а его антиангиогенное действие сопровождается влиянием на миграцию ЭК и индукцией их апоптоза [37]. Поскольку все статины — это биологически активные фрагмен- ты определенных высокомолекулярных предшес- твенников, можно предположить существование универсального регуляторного механизма, благо- даря которому в случае необходимости происхо- дит активация ингибиторов А. А необходим для роста и прогрессии не толь- ко солидных опухолей, но и гемобластозов. По- вышение плотности микрососудов костного мозга выявлено у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), острым миелобластным лейкозом (ОМЛ), острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и миело- диспластическими синдромами (МДС) [38]. Уве- личение плотности васкулярной сети костного мозга у таких пациентов сопровождается сущест- венным повышением содержания в плазме крови таких АФ, как VEGF, bFGF, TNF-α и HGF. Для указанных заболеваний, как и для солидных но- вообразований, характерна гетерогенность сти- муляторов А. Так, у больных с ХМЛ увеличива- ется только уровень VEGF, тогда как содержание TNF-α повышается и при других формах заболева- ний, кроме ОМЛ и МДС, для которых характерна повышенная васкуляризация костного мозга [38]. Наиболее высокий уровень HGF отмечали у боль- ных с хроническим миеломоноцитарным лейко- зом. Несмотря на высокое содержание в плазме крови АФ при ХЛЛ, изменений плотности микро- сосудов в костном мозгу не выявлено. Для бласт- ных клеток, выделенных из костного мозга боль- ных с ОЛЛ, характерна гиперэкспрессия VEGF и VEGFR-2, что указывает на участие этой регу- ляторной системы в ауто- или паракринной ре- гуляции пролиферации лейкозных клеток (цит. по [39]). Значение А в развитии гемобластозов не ограничивается ХМЛ, ОМЛ, ОЛЛ или МДС. Уста- новлено, что плотность КС в костном мозге мо- жет иметь прогностическое значение при множе- ственной миеломе (ММ) [40]. Выживаемость па- циентов при низком, среднем и высоком уровне А в костном мозге составляет соответственно 77, 30 и 14 мес. После проведения курса терапии талидо- мидом плотность васкулярной сети костного моз- га значительно снижается у больных с ММ, чувст- вительных к действию препарата [41]. Эти дан- ные и обнадеживающие результаты испытаний препарата талидомид у пациентов с ММ, МДС и ОМЛ [42] не только подтверждают патогенети- Таблица 2 ММР, участвующие в А и метастазировании, и их субстраты Фермент Специфические субстраты Коллагеназы MMP-1 (интерстициальная коллагеназа) Коллаген I, II, III, VII и X типов; энтактин; агрекан; тенасцин; предшественники MMP-1 и -2; VEGF; белок, связывающий IGF; предшественник TNF-α MMP-13 (коллагеназа-3) Коллаген I, II, III, VI и X типов; агрекан; ламинин; фибронектин; витронектин; тенасцин; bFGF; пред- шественники MMP-9 и -13; предшественник TGF-β Желатиназы MMP-2 (желатиназа A) Коллаген I, IV, V, VI, VII, X и XI типов; ламинин; фибронектин; витронектин; энтактин; FGFR-1; белок, связывающий IGF; предшественники MMP-1, -9 и -13; предшественник TGF-β; VEGF; предшествен- ник TNF-α; эндотелин-1 MMP-9 (желатиназа B) Коллаген I, IV,V, VI, X и XI типов; агрекан; эластин; энтактин; фибронектин; витронектин; VEGF; предшественник TGF-β; bFGF; предшественник TNF-α; лиганд рецептора KIT; эндотелин-1 Матрилизин MMP-7 (матрилизин, PUMP) Коллаген III, IV, IX, X и XI типов; эластин; фибрин; ламинин; энтактин; фибронектин; тенасцин; FasL; предшественники MMP-2 и -7; витронектин; предшественник TNF-α; предшественник TGF-β Стромелизины MMP-3 (стромелизин-1) Коллаген III, IV, V, VI, IX, X и XI типов; ламинин; предшественники MMP-1, -3, -7, -9 и -13; белок, связывающий IGF; остеонектин; предшественник TNF-α; тенасцин; фибронектин; протеогликаны; предшественник TGF-β; bFGF MMP-11 (стромелизин-3) Коллаген IV типа; фибронектин; ламинин; агрекан; ингибитор α1-протеиназы Матриксные металлопротеиназы мембранного типа (MT-MMP) MMP-14 (MT1-MMP) Коллаген I, II и III типов; фибрин; фибронектин; предшественники MMP-2 и -13; ингибитор α1-про- теиназы; витронектин; протеогликаны; ламинин; тенасцин; агрекан; предшественник TGF-β; VEGF; bFGF, предшественник TNF-α MMP-16 (MT3-MMP) Предшественник MMP-2; коллаген III типа; фибронектин; ламинин; агрекан; витронектин Другие матриксные металлопротеиназы MMP-12 (макрофагальная металлоэластаза) Эластин; фибронектин; коллаген I и IV типов; остеонектин; ингибитор α1-протеиназы; рецепторы урокиназы; витронектин ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 325О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 ческую роль А в развитии злокачественных забо- леваний кроветворной и лимфоидной тканей, но и указывают на целесообразность использования ингибиторов А для лечения больных онкогемато- логического профиля. В последнее время уделяют все больше внимания использованию ингибиторов ангиогенеза с терапевти- ческой целью [43, 44]. Применение этих соединений обусловливает подавление роста не только первич- ной опухоли, но и ее метастазов. Антиангиогенная терапия может также использоваться для предуп- реждения возникновения рецидивов у больных групп повышенного риска. Основные терапевтичес- кие эффекты ингибиторов А связаны с угнетением пролиферации и/или миграции ЭК; блокированием или нейтрализацией действия АФ; ингибировани- ем активности и подавлением мобилизации клеток- предшественников ЭК из костного мозга. Исполь- зование низких доз известных противоопухолевых препаратов также может ингибировать пролифера- цию ЭК. В частности, применение циклофосфами- да, метотрексата или капцетабина в режиме метро- номной химиотерапии, когда препараты назнача- ются в более низких и частых дозах, показало их антиангиогенную активность [45]. Изучается воз- можность комбинирования метрономной химио- терапии с ингибиторами А [46]. На данный момент в разных странах, вклю- чая Украину, уже зарегистрировано несколько фармакопейных препаратов, обладающих анти- ангиогенной активностью и рекомендованных к использованию в онкологической или гема- тологической клинике (табл. 3). Среди них пря- мые ингибиторы А и такие, действие которых на КС является опосредованным. Например, анти- ангиогенный эффект препаратов, основной ми- шенью для которых служит EGFR на поверхнос- ти ОК, связан с ингибированием продукции та- кими клетками АФ [47]. Первым ингибитором А прямого действия, который вышел на фармацев- тический рынок в 2004 г., оказался препарат бева- цизумаб («Genentech, Inc.», США). Он представ- ляет собой рекомбинантные моноклональные ан- титела (МкАТ) против VEGF, оптимизированные для применения у человека. Препарат связывает- ся с VEGF и нейтрализует все его биологически активные формы. Одним из следствий антиан- гиогенного действия таких антител является ин- дукция апоптоза ОК [48]. По отношению к ряду опухолей антитела против VEGF проявляют ци- тостатическую активность. В настоящее время бе- вацизумаб рекомендован как препарат первой и второй линии терапии больных метастатическим колоректальным раком в комбинации с ирино- теканом, флуороурацилом и кальций фолинатом [49], либо для первой линии терапии пациентов с распространенным, рецидивирующим или ме- тастатическим НРЛ в комбинации с паклитаксе- лом и карбоплатином [50]. Кроме того, препарат проявляет высокую терапевтическую активность у больных с РМЖ и РП. Получены и продолжают активно разрабаты- ваться препараты класса ингибиторов тирозин- киназ рецепторов АФ, наиболее перспективны- Таблица 3 Ингибиторы А, зарегистрированные в Украине и проходящие клинические испытания Препарат Стадия клинического испытания Основная мишень или механизм действияIII II I Бевацизумаб НРЛ, ГСО, КР, РМЖ, РЯ, РПЖ, РПжЖ, РП Глиобластома, глиома, саркома Капоши, саркома мяг- ких тканей, мезотелиома, ОМЛ, ХЛЛ, ХМЛ, лимфо- мы, ангиосаркома, МРЛ, меланома, рак желчевыводя- щих путей, рак пищевода, РЖ, РГШ, рак прямой киш- ки, РПеч, НЛ, РЖП, РМП, нейроэндокринные опухоли, РШМ, РЭ и др. Солидные опухо- ли, опухоли сет- чатки глаза VEGF Рекомбинант- ный интерферон альфа-2b Солидные опухоли Подавляет продукцию VEGF и bFGF Сунитиниб РП, ГСО Меланома, НРЛ, РПеч, КР, РПЖ, РМЖ, РЖ, нейроэндо- кринные опухоли Солидные опухоли VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3, CSFR1, RET Талидомид ММ, метастазы в мозг, МРЛ, НРЛ, РПЖ, РП, РЯ, РПеч Саркома мягких тканей, меланома, солидные опухоли у детей, лейкозы, РЩЖ, нейроэндокринные опухоли, КР, РЭ, глиома, глиобластома, ХЛЛ, опухоли мозга у детей, НЛ, ОМЛ, болезнь Ходжкина, РШМ и др. Солидные опухоли Неизвестен (возможно свя- зан с модуляцией действия интегринов) Целекоксиб Рак толстой кишки, РПЖ, РМП Солидные опухоли у детей, саркома Юинга, глиома, РПеч, рак пищевода, РШМ, КР, РГШ, РМЖ, РЩЖ, рак носоглотки Солидные опухо- ли, РПжЖ Циклооксигеназа-2; стиму- лирует продукцию эндос- татина Эрлотиниб НРЛ, КР, РПжЖ, РЯ, РГШ, рак рото- вой полости Мезотелиома, глиобластома, РЖП, глиома, ГСО, РЭ, РПЖ, РПеч, рак желчевыводящих путей, РМЖ, РЖ, опу- холи периферических нервов, рак пищевода и др. Солидные опухоли EGFR Бортезомиб НРЛ, ММ, НЛ Лимфомы, глиома, меланома, лимфоплазмоцитарная лимфома, РПрЖ, РГШ, РПжЖ, РПеч, РЖ, РМЖ, рак но- соглотки, КР, РШМ, рак влагалища Солидные опухо- ли, РЯ Протеасома Используемые сокращения: ГСО – гастроинтестинальные стромальные опухоли; КР – колоректальный рак; ММ — множественная миелома; МРЛ — мел- коклеточный рак легкого; НРЛ – немелкоклеточный рак легкого; НЛ – неходжкинскинская лимфома; ОМЛ – острый миелобластный лейкоз; РГШ – рак головы и шеи; РЖ – рак желудка; РЖП – рак желчного пузыря; РМП – рак мочевого пузыря; РП – рак почки; РПеч — рак печени; РПжЖ – рак поджелу- дочной железы; РПЖ – рак предстательной железы; РШМ – рак шейки матки; РЩЖ – рак щитовидной железы; РЯ – рак яичника; РЭ – рак эндомет- рия; ХЛЛ – хронический лимфолейкоз; ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз; CSFR – рецептор колониестимулирующего фактора; EGFR – рецептор эпидермального фактора роста; KIT – рецептор фактора стволовых клеток; RET – рецептор нейротрофического фактора роста из глиальных клеток. ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 326 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 ми среди которых считают мультикиназные инги- биторы. Так, пероральные препараты сунитиниб и сорафениб способны подавлять фосфорили- рование более чем 80 типов киназ, включая все 3 рецептора семейства VEGFR. В 2006 г. сунити- ниб рекомендовали для терапии больных с рас- пространенным РП и в случаях прогрессирова- ния гастроинтестинальных стромальных опухолей либо их резистентости к препарату иматиниб. При проведении клинических испытаний была показа- на эффективность cунитиниба как препарата пер- вой линии терапии у больных распространенным РМЖ в комбинации с таксанами (паклитаксел и доцетаксел), как препарата второй линии в ком- бинации с капецитабином либо для монотерапии пациентов с РМЖ, ОК которых лишены рецеп- торов эстрогенов, прогестерона и HER2 [51]. Со- рафениб зарегистрирован более чем в 50 странах мира для лечения пациентов с распространенным РП. В настоящее время проходит III стадия кли- нических испытаний препарата у больных мета- статической меланомой и раком печени. Другие антиангиогенные препараты, ингибирующие ки- назную активность рецепторов VEGF, представ- лены в табл. 3. Не менее перспективным направлением про- тивоопухолевой терапии является использова- ние эндогенных ингибиторов А, в частности эн- достатина. Клиническое тестирование препара- та стало возможным после получения компанией «EntreMed, Inc.» (США) рекомбинантного эндо- статина человека. При его внутривенных инъек- циях клинический эффект отмечали у больных с резистентными формами солидных опухолей [52]. Начиная с 2005 г., препарат разрешен к примене- нию для лечения при НРЛ в Китае. Антиангиогенную активность талидомида свя- зывают в первую очередь с ингибированием про- лиферации ЭК [53]. Вместе с тем в клетках ММ этот препарат вызывал остановку клеточного цик- ла в G1-фазе или апоптоз, а также ингибировал продукцию VEGF клетками костного мозга [54]. В Австралии талидомид был рекомендован для ле- чения ММ в 2003 г., а в США — в 2006 г. Препа- рат проходит клинические испытания у больных с разными формами солидных опухолей. При ле- чении талидомидом больных гормононезависи- мым РПЖ выявлено стабильное снижение уровня простатоспецифического антигена, а также bFGF и VEGF в моче [55]. Известно, что антиангиогенной активностью обладают многие цитокины, однако к клиничес- ким испытаниям пока допущены только IFN-α и IL-12. Первый из них обладает широким спектром биологического действия, включающего противо- вирусный, противоопухолевый, антиангиогенный и антиметастатический эффекты. Как показали недавно von Z. Marschall и соавторы [56], антиан- гиогенная активность IFN-α связана с его способ- ностью ингибировать транскрипцию гена VEGF. В доступной литературе описаны случаи успеш- ной интерферонотерапии при рецидивах геман- гиоэндотелиомы [57], а также при крупноклеточ- ной ангиобластоме у детей [58]. Важно отметить, что применение интерферона приводило к блоки- рованию bFGF-опосредствованного А в опухоле- вой ткани, но при этом отсутствовали какие-либо изменения физиологического А, обусловленного ростом и развитием детей. Существуют и другие примеры успешного использования IFN-α как ан- тиангиогенного препарата [59, 60]. Вместе с тем все отмеченные выше препараты в определенной степени токсичны, что неминуемо вытекает из их влияния на процессы формирова- ния новых КС в организме в целом и отсутствии строгой избирательности по отношению к А, ас- социированному с опухолью. Конкретные сведе- ния о противопоказаниях к применению каждого из препаратов и вызываемых ими побочных явле- ниях приводятся в соответствующих фармацевти- ческих рекомендациях. Таким образом, за два последних десятилетия в значительной мере прояснились молекулярные и клеточные механизмы, регулирующие образова- ние КС de novo, в том числе при опухолевом рос- те. Общепризнано, что основными регуляторами А являются АФ, их эндогенные ингибиторы, ин- тегрины и ММП. Раскрытие механизмов взаимо- действия ЭК между собой, с ОК, а также с компо- нентами ВМ позволило разработать новые подхо- ды к лечению больных онкологического профиля с использованием ингибиторов А для подавления роста первичной опухоли и ее метастазов. Многие соединения с антиангиогенными, антиадгезивны- ми и антиинвазивными свойствами вышли за рам- ки лабораторных исследований. Например, только в США на различных стадиях клинических испы- таний в настоящее время находятся 43 антиангио- генных препарата. Начиная с 2003 г., лекарствен- ные формы ингибиторов А появились на фарма- цевтическом рынке. Поэтому есть все основания прогнозировать, что в скором времени расширит- ся клиническое использование таких препаратов, и возрастет их эффективность. ЛИТЕРАТУРА 1. Folkman J. Fighting cancer by attacking its blood supply. Sci Am 1996; 275: 150–4. 2. Li CY, Shan S, Huang Q, et al. Initial stages of tumor cell- induced angiogenesis: evaluation via skin window chambers in rodent models. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 143–7. 3. Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, et al. Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry. Am J Pathol 1999; 155: 739–52. 4. Hendrix MJ, Seftor EA, Hess AR, Seftor RE. Vasculogenic mimicry and tumour-cell plasticity: lessons from melanoma. Nat Rev Cancer 2003; 3: 411–21. 5. Eguchi M, Masuda H, Asahara T. Endothelial progenitor cells for postnatal vasculogenesis. Clin Exp Nephrol 2007; 11 (1): 18–25. ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 327О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 6. Dvorak HF, Brown LF, Detmar M, Dvorak AM. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J Pathol 1995; 146: 1029–39. 7. Gille H, Kowalski J, Li B, et al. Analysis of biological effects and signaling properties of Flt-1 (VEGFR-1) and KDR (VEGFR-2). A reassessment using novel receptor-specific vascular endothelial growth factor mutants. J Biol Chem 2001; 276: 3222–30. 8. Фільченков ОО. Молекулярні механізми пухлин- ного лімфангіогенезу. Вісник наукових досліджень 2007; (3): 90–5. 9. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9: 669–76. 10. Ferrara N, Carver-Moore K, Chen H, et al. Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene. Nature 1996; 380: 439–42. 11. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis. Am J Physiol Cell Physiol 2001; 280: C1358–66. 12. Bagley RG, Rouleau C, Morgenbesser SD, et al. Pericytes from human non-small cell lung carcinomas: an attractive target for anti-angiogenic therapy. Microvasc Res 2006; 71: 163–74. 13. Behzadian MA, Windsor LJ, Ghaly N, et al. VEGF- induced paracellular permeability in cultured endothelial cells involves urokinase and its receptor. FASEB J 2003; 17: 752–4. 14. Senger DR, Claffey KP, Benes JE, et al. Angiogenesis promoted by vascular endothelial growth factor: regulation through alpha1beta1 and alpha2beta1 integrins. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 13612–7. 15. Senger DR, Ledbetter SR, Claffey KP, et al. Stimulation of endothelial cell migration by vascular permeability factor/ vascular endothelial growth factor through cooperative mechanisms involving the alphavbeta3 integrin, osteopontin, and thrombin. Am J Pathol 1996; 149: 293–305. 16. Infanger M, Kossmehl P, Shakibaei M, et al. Vascular endothelial growth factor inhibits programmed cell death of endothelial cells induced by clinorotation. J Gravit Physiol 2004; 11: P199–200. 17. Kumar P, Miller AI, Polverini PJ. p38 MAPK mediates gamma-irradiation-induced endothelial cell apoptosis, and vascular endothelial growth factor protects endothelial cells through the phosphoinositide 3-kinase-Akt-Bcl-2 pathway. J Biol Chem 2004; 279: 43352–60. 18. Bach F, Uddin FJ, Burke D. Angiopoietins in malignancy. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 7–15. 19. Eklund L, Olsen BR. Tie receptors and their angiopoietin ligands are context-dependent regulators of vascular remodelling. Exp Cell Res 2006; 312: 630–41. 20. Maisonpierre PC, Suri C, Jones PF, et al. Angiopoietin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis. Science 1997; 277: 55–60. 21. Borgstrom P, Bourdon MA, Hillan KJ, et al. Neutralizing anti-vascular endothelial growth factor antibody completely inhibits angiogenesis and growth of human prostate carcinoma micro tumors in vivo. Prostate 1998; 35: 1–10. 22. Melnyk O, Zimmerman M, Kim KJ, Shuman M. Neutralizing anti-vascular endothelial growth factor antibody inhibits further growth of established prostate cancer and metastases in a pre-clinical model. J Urol 1999; 161: 960–3. 23. Zetter BR. Angiogenesis and tumor metastasis. Annu Rev Med 1998; 49: 407–24. 24. Fukumura D, Xavier R, Sugiura T, et al. Tumor induction of VEGF promoter activity in stromal cells. Cell 1998; 94: 715–25. 25. Forsythe JA, Jiang BH, Iyer NV, et al. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia- inducible factor 1. Mol Cell Biol 1996; 16: 4604–13. 26. Mie Lee Y, Kim SH, Kim HS, et al. Inhibition of hypoxia-induced angiogenesis by FK228, a specific histone deacetylase inhibitor, via suppression of HIF-1alpha activity. Biochem Biophys Res Commun 2003; 300: 241–6. 27. Humphries MJ, Travis MA, Clark K, Mould AP. Mechanisms of integration of cells and extracellular matrices by integrins. Biochem Soc Trans 2004; 32: 822–5. 28. Cavalcanti-Adam EA, Micoulet A, Blümmel J, et al. Lateral spacing of integrin ligands influences cell spreading and focal adhesion assembly. Eur J Cell Biol 2006; 85: 219–24. 29. Brauer PR. MMPs – role in cardiovascular development and disease. Front Biosci 2006; 11: 447–78. 30. Hofmann UB, Westphal JR, Van Kraats AA, et al. Expression of integrin alpha(v)beta(3) correlates with activation of membrane-type matrix metalloproteinase-1 (MT1-MMP) and matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) in human melanoma cells in vitro and in vivo. Int J Cancer 2000; 87: 12–9. 31. Brooks PS, Stromblad S, Sanders LC, et al. Localization of matrix metalloproteinase MMP-2 to the surface of invasive cells by interaction with integrin alpha v beta 3. Cell 1996; 85: 683–93. 32. O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 1997; 88: 277–85. 33. Pike SE, Yao L, Setsuda J, et al. Calreticulin and calreticulin fragments are endothelial cell inhibitors that suppress tumor growth. Blood 1999; 94: 2461–8. 34. O’Reilly MS, Pirie-Shepherd S, Lane WS, Folkman J. Antiangiogenic activity of the cleaved conformation of the serpin antitrombin III. Science 1999; 285: 1926–8. 35. Hohenester E, Sasaki T, Olsen BR, Timpl R. Crystal structure of the angiogenesis inhibitor endostatin at 1.5 A resolution. EMBO J 1998; 17: 1656–64. 36. Dhanabal M, Ramchandran R, Volk R, et al. Endostatin: yeast production, mutants, and antitumor effect in renal cell carcinoma. Cancer Res 1999; 59: 189–97. 37. Kamphaus GD, Colorado PC, Panka DJ, et al. Canstatin, a novel matrix-derived inhibitor of angiogenesis and tumor growth. J Biol Chem 2000; 275: 1209–15. 38. Aguayo A, Kantarjian H, Manshouri T, et al. Angiogenesis in acute and chronic leukemias and myelodysplastic syndromes. Blood 2000; 96: 2240–5. 39. Mesters RM, Padro T, Steins M, et al. Angiogenesis in patients with hematologic malignancies. Onkologie 2001; 24 (Suppl 5): 75–80. 40. Kumar S, Fonseca R, Dispenzieri A, et al. Bone marrow angiogenesis in multiple myeloma: effect of therapy. Br J Haematol 2002; 119: 665–71. 41. Kumar S, Witzig TE, Dispenzieri A, et al. Effect of thalidomide therapy on bone marrow angiogenesis in multiple myeloma. Leukemia 2004; 18: 624–7. 42. Moehler TM, Ho AD, Goldschmidt H, Barlogie B. Angiogenesis in hematologic malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 45: 227–44. 43. Новак ОЄ, Лісняк ІО, Чехун ВФ. Ангіогенез у роз- витку злоякісних пухлин: теоретичні і практичні аспекти. Онкология 2002; 4: 244–51. 44. Соляник ГИ. Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы. Онкология 2006; 8: 206–8. 45. Colleoni M, Rocca A, Sandri MT, et al. Low-dose oral methotrexate and cyclophosphamide in metastatic breast cancer: antitumor activity and correlation with vascular endothelial growth factor levels. Ann Oncol 2002; 13: 73–80. 46. Kesari S, Schiff D, Doherty L, et al. Phase II study of metronomic chemotherapy for recurrent malignant gliomas in adults. Neuro Oncol 2007; 9: 354–63. 47. Morelli MP, Cascone T, Troiani T, et al. Anti-tumor activity of the combination of cetuximab, and anti-EGFR ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 328 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 blocking monoclonal antibody and ZD6474, an inhibitor of VEGFR and EGFR tyrosine kinases. J Cell Physiol 2006; 208: 344–53. 48. Wedam SB, Low JA, Yang SX, et al. Antiangiogenic and antitumor effects of bevacizumab in patients with inflammatory and locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 769–77. 49. Hurwitz H, Saini S. Bevacizumab in the treatment of metastatic colorectal cancer: safety profile and management of adverse events. Semin Oncol 2006; 33: S26–S34. 50. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel- carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2542–50. 51. http://www.clinicaltrials.gov/ct/show 52. Eder JP Jr, Supko JG, Clark JW, et al. Phase I clinical trial of recombinant human endostatin administered as a short intravenous infusion repeated daily. J Clin Oncol 2002; 20: 3772–84. 53. Moreira AL, Friedlander DR, Shif B, et al. Thalidomide and a thalidomide analogue inhibit endothelial cell proliferation in vitro. J Neurooncol 1999; 43: 109–14. 54. Mitsiades N, Mitsiades CS, Poulaki V, et al. Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Blood 2002; 99: 4525–30. 55. Drake MJ, Robson W, Mehta P, et al. An open- label phase II study of low-dose thalidomide in androgen- independent prostate cancer. Br J Cancer 2003; 88: 822–7. 56. von Marschall Z, Scholz A, Cramer T, et al. Effects of interferon alpha on vascular endothelial growth factor gene transcription and tumor angiogenesis. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 437–48. 57. Palmieri G, Montella L, Martignetti A, Bianco AR. Interferon alpha-2b at low doses as long-term antiangiogenic treatment of a metastatic intracranial hemangioendothelioma: a case report. Oncol Rep 2000; 7: 145–9. 58. Marler JJ, Rubin JB, Trede NS, et al. Successful antiangiogenic therapy of giant cell angioblastoma with interferon alfa 2b: report of 2 cases. Pediatrics 2002; 109: E37. 59. Kontzoglou G, Triarid is S, Noussios G, et al . Subglottic hemangioma treated with interferon alpha 2A. Acta Otorhinolaryngol Belg 2002; 56: 83–5. 60. Kaban LB, Troulis MJ, Ebb D, et al. Antiangiogenic therapy with interferon alpha for giant cell lesions of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2002; 60: 1103–11. THE THERAPEUTIC POTENTIAL OF ANGIOGENESIS INHIBITORS A.A. Philchenkov Summary. The review deals with the modern concepts of cellular and molecular mechanisms of angiogenesis and its role in tumor growth focusing on the angiogenic factors, their endogenous inhibitors, integrins and matrix metalloproteinases. The involvement of angiogenesis in pathogenesis of hematologic malignancies is discussed. The most promising angiogenesis inhibitors including those introduced into the clinical practice are considered. Key Words: angiogenic factors, endothelial cells, blood vessels, cancer cells, solid tumors, hematological malignancies, therapy. Адрес для переписки: Фильченков А.А. 03022, Киев, ул. Васильковская, 45 Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины

Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза

Institution

Similar Items