Вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями

Приведен аналитический обзор данных научной литературы по проблеме, а также результаты собственных исследований эффективности применения вакцин на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в комплексном лечении больных распространенным раком яичника. Ключевые слова: иммунотерапия, противоопухол...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2007
Автори:	Гриневич, Ю.А., Храновская, Н.Н.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2007
Теми:	Взгляд на проблему
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/20535
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями / Ю.А. Гриневич, Н.Н. Храновская // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 4. — С. 365-370. — Бібліогр.: 33 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-20535
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-205352011-06-01T12:04:30Z Вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями Гриневич, Ю.А. Храновская, Н.Н. Взгляд на проблему Приведен аналитический обзор данных научной литературы по проблеме, а также результаты собственных исследований эффективности применения вакцин на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в комплексном лечении больных распространенным раком яичника. Ключевые слова: иммунотерапия, противоопухолевые вакцины, дендритные клетки, рак яичника, эффективность. Analytical review of the data of literature concerning the problem, and the results of own studies on the efficacy of the use of vaccines on the base of antigen presenting dendritic cells for combined therapy of the patients with advanced ovarian cancer are presented. Key Words: immunotherapy, cancer vaccines, dendritic cells, ovarian cancer, efficacy. 2007 Article Вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями / Ю.А. Гриневич, Н.Н. Храновская // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 4. — С. 365-370. — Бібліогр.: 33 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/20535 ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Взгляд на проблему Взгляд на проблему
spellingShingle	Взгляд на проблему Взгляд на проблему Гриневич, Ю.А. Храновская, Н.Н. Вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями
description	Приведен аналитический обзор данных научной литературы по проблеме, а также результаты собственных исследований эффективности применения вакцин на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в комплексном лечении больных распространенным раком яичника. Ключевые слова: иммунотерапия, противоопухолевые вакцины, дендритные клетки, рак яичника, эффективность.
format	Article
author	Гриневич, Ю.А. Храновская, Н.Н.
author_facet	Гриневич, Ю.А. Храновская, Н.Н.
author_sort	Гриневич, Ю.А.
title	Вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями
title_short	Вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями
title_full	Вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями
title_fullStr	Вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями
title_full_unstemmed	Вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями
title_sort	вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
publishDate	2007
topic_facet	Взгляд на проблему
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/20535
citation_txt	Вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями / Ю.А. Гриневич, Н.Н. Храновская // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 4. — С. 365-370. — Бібліогр.: 33 назв. — рос.
work_keys_str_mv	AT grinevičûa vakcinynaosnoveantigenprezentiruûŝihdendritnyhkletokvimmunoterapiibolʹnyhsozlokačestvennymiopuholâmi AT hranovskaânn vakcinynaosnoveantigenprezentiruûŝihdendritnyhkletokvimmunoterapiibolʹnyhsozlokačestvennymiopuholâmi
first_indexed	2025-07-02T21:07:40Z
last_indexed	2025-07-02T21:07:40Z
_version_	1836570861028507648
fulltext	ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 365О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 Классическими методами лечения при опу- холевых заболеваниях считаются хирургические вмешательства, химиотерапия и лучевая терапия. Однако в течение последних десятилетий отдален- ные результаты применения этих методов в целом остаются без значительных изменений. Сегод- ня прогресс в лечении пациентов с онкологичес- кими заболеваниями может быть связан с сущес- твенным прорывом в молекулярной биологии, иммунологии, биотехнологии, понимании при- чин возникновения опухолевого перерождения и закономерностей патогенетических механиз- мов развития опухолевого процесса. В организме существует целый ряд механизмов и систем, поз- воляющих ему противостоять появлению и раз- витию опухоли. К ним прежде всего относят им- мунную систему, работа которой направлена на распознавание и элиминацию клеток, несущих признаки антигенного отличия от нормальных тканей человека. Следует отметить, что попытки стимуляции иммунной системы для лечения при раке предпринимались давно и неоднократно. Од- нако лишь в последнее время на основе результа- тов изучения основных противоопухолевых реак- ций, механизмов их формирования и регуляции, возможных причин неэффективности иммунно- го ответа, идентификации опухолеассоциирован- ных антигенов (АГ) удалось добиться определен- ных положительных результатов применения им- мунотропных препаратов различной природы [1, 2]. Их применение наиболее эффективно при вы- сокоиммуногенных опухолях: меланоме, раке мо- чевого пузыря и раке почки. Современная классификация методов проти- воопухолевой иммунотерапии (ИТ) включает две категории воздействий: активные, индуцирующие иммунные реакции на клетки опухолей, и пассив- ные, при которых переносят в организм иммуно- логически активные субстанции, опосредующие противоопухолевый эффект. Активные и пассив- ные методы ИТ в свою очередь подразделяют на специфические и неспецифические (рис. 1). ВАКЦИНЫ НА ОСНОВЕ АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК В ИММУНОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ Резюме. Приведен аналитический обзор данных научной литературы по проблеме, а также результаты собственных исследований эффективности применения вакцин на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в комплексном лечении больных распространенным раком яичника. Ю.А. Гриневич Н.Н. Храновская Институт онкологии АМН Украины, Киев, Украина Ключевые слова: иммунотерапия, противоопухолевые вакцины, дендритные клетки, рак яичника, эффективность. Рис. 1. Классификация методов противоопухолевой ИТ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 366 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 В отдельную группу выделяют методы адоп- тивной ИТ, принцип которой заключается в пе- реносе клеточно-опосредованного иммунного ответа на АГ при помощи живых иммуноком- петентных клеток (лимфоцитов) или их субкле- точных фракций [3]. В настоящее время в кли- нике используют методику активации собствен- ных клеток иммунной системы вне организма с последующей реинфузией больному. Примером может служить введение цитотоксических Т-лим- фоцитов (ЦТЛ), дендритных клеток (ДК), нагру- женных опухолевым АГ, вызывающих индукцию ЦТЛ в организме, фактора переноса (диализо- ванные экстракты лимфоцитов). Перспективы существенного повышения эф- фективности противоопухолевой ИТ в настоящее время связывают с пассивной специфической ИТ моноклональными антителами и активной спе- цифической ИТ противоопухолевыми вакцина- ми, основной целью которой является индукция и поддержание длительного иммунного ответа, направленного на распознавание и элиминацию опухолевых клеток [4, 5, 6]. Клинические иссле- дования эффективности противоопухолевых вак- цин у больных с опухолями различных локализа- ций проводятся в настоящее время во всех онко- логических центрах мира. ДК в составе противоопухолевых вакцин ис- пользуют совместно с опухолевыми АГ в качестве мощного эндогенного адъюванта, который вызы- вает индукцию специфического иммунного отве- та, опосредованного ЦТЛ, в организме реципи- ента. ДК-вакцинотерапия относится к методам специфической активной ИТ, на которую в на- стоящее время возлагают большие надежды. Стандартная процедура получения вакци- ны включает генерацию незрелых аутологич- ных ДК путем инкубации их предшественников (CD34+-клеток, моноцитов) с цитокинами в раз- личных комбинациях. Наиболее часто исполь- зуют: ГМ-КСФ + ИЛ-4 и ГМ-КСФ + ФНО-α. Проходят испытания такие факторы как лиганд Flt3, лиганд c-kit, TGF-β1 и CD40L. Затем не- зрелые ДК нагружают опухолевыми АГ, инкуби- руют с факторами, индуцирующими их созрева- ние (ЛПС, цитокины ИЛ-1, ГМ-КСФ и ФНО-α и др.), затем функционально полноценные клет- ки реинфузируют пациенту [7, 8]. Основные свойства ДК представлены на рис. 2. ДК принадлежат к уникальным АПК, ко- торые поглощают АГ, процессируют их и пред- ставляют в комплексе с молекулами МНС І или ІІ во вторичных лимфоидных органах для «озна- комления» (прайминга) «наивных» Т-клеток или активации Т-клеток со свойствами натуральных киллеров (НКТ) и НК-клеток. ДК — очень важ- ное связующее звено между естественным и адоп- тивным иммунитетом, способны активировать первичный и вторичный иммунный ответ, ин- дуцировать развитие иммунологической памяти [9–12]. В отличие от других АПК, ДК обладают несколькими дополнительными механизмами, позволяющими им представлять АГ в комплек- се не только с молекулами МНС II класса, но и МНС I класса, что является ключевым моментом для мощной генерации ЦТЛ, способных инакти- вировать опухолевые клетки. Это так называемое перекрестное представление, когда АГ, обыч- но представляемые молекулами МНС II клас- са, могут быть представлены также и молекула- ми I класса [13, 14]. Схемы активации Т-лимфо- цитов ДК представлены на рис. 3. Одновременно запускается цитокиновый каскад и включает- ся второй активационный сигнал, опосредован- ный молекулами костимуляции В7, которые экс- прессируются в большом количестве на поверх- ности зрелых ДК. Два сигнала существуют для того, чтобы избежать ответа на свои АГ. В слу- чае злокачественных новообразований именно отсутствие второго сигнала зачастую делает не- возможным формирование противоопухолевого ответа клетками иммунной системы. Рис. 2. Свойства ДК ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 367О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 Рис. 3. Активация Т-лимфоцитов ДК Исходя из вышеизложенного, можно предполо- жить, что возможными механизмами реализации эффекта ДК-вакцинотерапии может быть обеспе- чение достаточной иммуногенности опухолевых АГ; создание условий для их эффективной презен- тации; преодоление местной или системной имму- носупрессии [15, 16]. Существуют р азные методы получения ДК-вакцин[17, 18, 19]: нагрузка ДК пептидами АГ опухолей; рецепторопосредованное поглощение макромолекулярного АГ; трансфекция ДК РНК опухоли, кодирующее АГ, плазмидной ДНК, ви- русными векторами; обеспечение взаимодейс- твия с некротизованными опухолевыми клетка- ми или их отдельными фракциями, с апоптоти- ческими опухолевыми клетками; образование химер ДК с опухолевыми клетками; использо- вание экзосом. Все еще не прекращаются попытки получе- ния универсальной ДК-вакцины против широ- кого спектра опухолей. Для этих целей необходи- мо осуществить выбор подходящего опухолевого АГ для «нагрузки» ДК. Интерес исследователей в этом плане привлек опухолеассоциированный АГ MUC-1, экспрессирующийся на клетках многих эпителиальных опухолей (рак поджелудочной, молочной железы, рак почки и др.) и антигены, кодируемые такими генами, как MAGE, BAGE и GAGE, экспрессируемые клетками опухолей раз- личных гистологических типов, но отсутствую- щие в клетках нормальных тканей; полипептид- ный компонент теломеразы — ее каталитическая субъединица — обратная транскриптаза (TERT), так как теломераза не активна в нормальных тка- нях, но реактивируется более чем в 85% типов опухолей. ДК уже достаточно широко используют для индукции и получения большого количества ан- тигенспецифических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) не только in vivo, но и in vitro [20, 21, 22]. При этом сообщается о довольно высокой частоте стаби- лизации или регрессии опухоли или метастати- ческих узлов, повышении продолжительности жизни больных онкологического профиля пос- ле их введения. Первые попытки экспериментальной вакци- нации ДК животных с опухолями были проведе- ны в конце 1980 г. Успешно проведенные иссле- дования способствовали дальнейшему развитию технологии вакцинотерапии ДК и ее использова- нию в клинике. Первые результаты клинических попыток использования ДК, нагруженных опухо- левым АГ, для терапии больных злокачественны- ми новообразованиями были описаны в 1996 г. у пациентов с неходжкинской В-клеточной лимфо- мой. У всех больных отмечали усиление специфи- ческого противоопухолевого иммунного ответа. Из четырех исследованных случаев у одного па- циента определяли полную регрессию опухоли, у другого — частичную. В этом же году вакцина- цию ДК получили больные метастатическим ра- ком простаты, а в 1998 г. — меланомой. В настоящее время клиническая эффектив- ность противоопухолевых вакцин на основе ДК уже показана на большой группе больных, в част- ности с неходжкинской В-клеточной лимфомой, при локализованной и метастатической мелано- ме, при раке различной локализации, в том чис- ле при раке яичника и миеломной болезни [23, 24, 25]. При этом использовались ДК различно- го происхождения (аутологичные и аллогенные), полученные из мононуклеаров периферической крови или костного мозга, различные спосо- бы нагрузки АГ. Для достижения эффекта вво- дилось от 2,6 до 37,6 млн зрелых ДК одноразово или за несколько раз (от 3 до 15) с различными временными интервалами (от 3 нед до несколь- ких месяцев) [26]. ДК, нагруженные АГ, вводили в метастатические лимфоузлы, перитуморально, внутривенно, внутрикожно или подкожно [27]. Показано, что способ введения ДК существенно влияет на их распределение в лимфоидной тка- ни, и это необходимо учитывать в каждой конк- ретной клинической ситуации [28]. В большинстве случаев ДК-вакцинотерапия не сопровождается развитием серьезных побоч- ных эффектов, однако в единичных случаях у больных меланомой все же имело место развитие аутоиммунной патологии. Еще одной достаточно серьезной проблемой ДК-вакцинотерапии явля- ется возможность индукции толерантности к опу- холи в случае использования ДК с толерогенны- ми свойствами, особенно велик риск при исполь- зовании клеток недостаточной степени зрелости [29, 30]. Остается также много нерешенных про- блем, связанных с методами изготовления ДК- вакцин, выбором опухолевого АГ, конструирова- нием наиболее эффективных протоколов их при- менения с учетом режимов и способов введения, ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 368 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 качества и количества используемых клеток. Ос- тается актуальным поиск методов мониторинга, в частности иммуномониторинга проводимой ДК- вакцинотерапии, что позволило бы подходить к данному методу биотерапии опухолей на объек- тивной основе и прогнозировать успех или не- удачу планируемого вида лечения. Как показывает накопленный клинический опыт, для достижения эффективности ДК-вак- цинотерапии необходимы максимальное умень- шение размеров опухоли (циторедуктивные опе- рации, химио-, лучевая терапия), достаточная иммунокомпетентность организма-опухолено- сителя и одновременная активная неспецифи- ческая иммунотерапия: введение FLT-3L, ГМ- КСФ, низких доз ИЛ-1,2,7,12, интерферона-γ, антител к CTLA-4, что позволит усилить проти- воопухолевый иммунитет и предотвратить реци- див либо отдалить его. Между тем следует отметить, что в процес- се клинических испытаний противоопухолевые вакцины применяли больным лишь на запущен- ной стадии заболевания и зачастую при отсут- ствии успеха от стандартной терапии, то есть фактически в клинике эти вакцины до сих пор полноценно не апробировались. Многие испы- тания пока прошли лишь первую фазу и не вклю- чали контрольные группы. Можно предположить, что применение противоопухолевых ДК-вакцин будет более эффективно у больных со злокачест- венными новообразованиями на ранних стади- ях процесса после проведения циторедуктивно- го лечения и адекватных иммунокорригирующих мероприятий [31]. Нами разработаны технологии генерации зрелых ДК из моноцитов периферической кро- ви и раневого экссудата пациентов распростра- ненным раком яичника (РРЯ), основой которой является культивирование предшественников в присутствии ГМ-КСФ в течение 6 сут с последую- щей нагрузкой лизатом аутологичных опухоле- вых клеток в течение 2 сут и индукцией конеч- ного дозревания с помощью ФНО-α. Схема ге- нерации ДК представлена на рис. 4. Выбирая лизат опухолевых клеток в качестве источника опухолевых АГ для нагрузки ДК, мы руководствовались тем, что такая многокомпо- нентная смесь наряду с неспецифическими со- держит и специфические (уникальные) опухоле- вые АГ, которые экспрессируются конкретной опухолью, а следовательно, являются более им- муногенными и могут обеспечить формирование стойкого противоопухолевого иммунитета. Степень зрелости ДК является важным пара- метром для определения клинической эффек- тивности терапии такого типа, поскольку предо- пределяет индукцию иммунного ответа [16, 32].16, 32].32]. Известно, что у больных онкологического про- филя функциональная активность и генерация ДК из предшественников, как правило, ослож- нена, а взаимодействие опухолевых клеток и ДК может обусловить гибель последних вследствие апоптоза [33]. Проводимая противоопухолевая3]. Проводимая противоопухолевая]. Проводимая противоопухолевая химиотерапия также может быть причиной сни- жения генерации и степени зрелости ДК у боль- ных с РРЯ, что может лимитировать применение ДК ИТ у данной группы пациентов. Поэтому од- ним из основных моментов генерации ДК была оптимизация их дозревания. В результате прове- денных предварительных исследований мы при- шли к выводу, что клетки достаточно высокой степени зрелости и функционально активные у больных с РРЯ можно получить между проведе- нием первых 3 курсов полихимиотерапии (ПХТ); в последующем не менее чем через 3 мес после окончания ее последнего курса (всего больные получают 6 курсов ПХТ). Использование данной технологии позво- ляет получать ДК, характеризующиеся следую- щими свойствами: экспрессия CD86, HLA-DR- АГ; отсутствие экспрессии CD3, CD16, CD20, CD14-АГ; высокий уровень экспрессии BCL-2; после нагрузки опухолевым АГ сохраняют про- лиферативную активность и обладают высоким уровнем активности в аллогенной смешанной культуре лейкоцитов. ДК-вакцинотерапия проведена 27 больным с РРЯ, которые находились на лечении в отделении онкогинекологии Института онкологии АМН Ук- раины (проф. Л.И. Воробьева, к.м.н. Н.П. Цип, к.м.н. В.С. Свинцицкий), по разработанному нами протоколу (рис. 5). Внутривенный путь введения ДК, нагруженных лизатом опухолевых клеток, выбрали в результате проведенных экспе- риментальных исследований как самый эффек- тивный в отношении торможения развития ме- Рис. 4. Схема получения ДК-вакцины ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 369О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 тастазов. Учитывая, что у большинства больных выявлена ІІІс–IV стадия заболевания, ДК-вак- цинотерапию начинали как можно раньше пос- ле проведения хирургического вмешательства, между курсами ПХТ. Пациенты получили 2–11 вакцинаций (в среднем 5). Серьезных побочных эффектов не отмечали, только кратковременное повышение температуры тела и озноб. Рис. 5. Протокол использования ИТ аутологичными ДК в лечении больных РРЯ Проведение ДК-вакцинотерапии пациентам с РРЯ сопровождалось существенным иммуно- логическим эффектом, в частности увеличением общего количества лимфоцитов в периферичес- кой крови и их отдельных субпопуляций — CD8+, CD4+, CD16+-лимфоцитов, количества активиро- ванных лимфоцитов, то есть HLA-DR+, CD38+. ДК-вакцинотерапия улучшила показатели 1- и 2-летней выживаемости больных. Так, выжи- ваемость пациенток, получавших ДК-вакциноте- рапию, в течение года составила 89%, а в группе сравнения — 81%, 2-летняя выживаемость соот- ветственно — 46 и 10% (р = 0,01). Таким образом ДК-вакцинотерапия сопро- вождается определенным иммунологическим и клиническим эффектом, что открывает перспек- тивы применения данного метода при лечении других злокачественных низкоиммуногенных новообразований. Мы предполагаем, что более высокая эффективность может быть достигнута при ее применении у больных с менее распро- страненными стадиями заболевания. Сегодняшнее состояние специфической ак- тивной противоопухолевой ИТ, основанной на применении ДК, можно определить как завер- шение начального этапа, когда необходимо было доказать целесообразность применения этого ме- тода в онкологии. ДК-вакцинотерапия сочетает эффективность и относительную безопасность метода, что контрастирует с выраженными по- бочными эффектами химиотерапии. Безусловно, в дальнейшем фундаментальные исследования, направленные на раскрытие меха- низмов регуляции противоопухолевого иммун- ного ответа, а также новые биотехнологические решения позволят разработать более эффектив- ные и универсальные средства специфической ИТ. Прогресс вакцинотерапии связан с расшире- нием спектра идентифицированных опухолевых АГ, созданием их иммуногенных форм. Перспек- тивы этого метода зависят и от создания новых, более мощных адъювантов, изучения их меха- низма действия. Можно предположить, что уже в недалеком будущем специфическая активная ИТ станет частью комплексного лечения при раке, обеспечивающей существенное повышение вы- живаемости и безрецидивного периода. ЛИТЕРАТУРА 1. Коростелев СА. Противоопухолевые вакцины. Со- временная онкология 2003; 5 (4): 15–9. 2. Балдуева ИА. Противоопухолевые вакцины. Прак- тическая онкология. Биотерапия злокачественных опу- холей 2003; 4 (3): 157–66. 3. Гриневич ЮА. Адоптивная иммунотерапия и ее влия- ние на эффективность лечения больных онкологическо- го профиля. Онкология 2003; 5 (2): 90–5. 4. Biragyn A, Kwak LW. Designer cancer vaccines are still in fashion. Nat Med 2000; 6 (9): 966–8. 5. Моисеенко ВМ. Моноклональные антитела в лече- нии злокачественных опухолей. Практическая онколо- гия. Биотерапия злокачественных опухолей 2003; 4 (3): 148–56. 6. Finn OJ. Cancer vaccines: between the idea and the reality. Nat Rew Immun 2003; 3: 630–41. 7. Москалева ЕЮ, Северин СЕ. Перспективы создания противоопухолевых вакцин с использованием дендрит- ных клеток человека. Иммунология 2002; 1: 8–15. 8. Птушкин ВВ. Дедритические клетки и роль цито- кинов в их дифференцировке и функционировании. В: Клиническая онкогематология. Руководство для врачей. Москва, 2001: 72–6. 9. Пащенков МВ, Пинегин БВ. Основные свойства денд- ритных клеток. Иммунология 2001; 4: 7–16. 10. Fujii S, Liu K, Smith C, et al. The linkage of innate to adaptive immunity via maturing dendritic cells in vivo requires CD40 ligation in addition to antigen presentation and CD80/86 costimulation. J Experim Med 2004; 199 (12): 1607–18. 11. Zitvogel L. Dendritic and natural killer cells cooperate in the control/switch of innate immunity. J Experim Med 2002; 195 (3): 9–14. 12. Broeke LT, Daschbach E, Thomas EK, et al. Dendritic cell-induced activation of adaptive and innate antitumor immunity. J Immun 2003; 171: 5842–52. 13. Heath WR, Belz GT, Behrens GMN, et al. Cross- presentation, dendritic cell subsets, and the generation of immunity to cellular antigens. Immun Rev 2004; 199: 9–26. 14. Ackerman AI, Cresswell P. Cellular mechanisms govering cross-presentation of exogenous antigens. Nat Immun 2004; 5 (7): 678–84. 15. Zhang S, Wang Q, Li W-F, et al. Different antitumor immunity roles of cytokine activated T lymphocytes from naїve murine splenocytes and from dendritic cells-based vaccine primed splenocytes: implications for adoptive immunotherapy. Exp Oncol 2004; 26 (1): 55–62. 16. Whiteside T, Odoux C. Dendritic cell biology and cancer therapy. Cancer immun 2004; 53 (3): 240–8. ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ 370 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7 17. Strome SE, Voss S, Wilcox R, et al. Strategies for antigen loading of dendritic cells to enhance the antitumor immune response. Cancer Res 2002; 62: 1884–9. 18. Sauter B, Albert ML, Francisco L, et al. Cosequences of cell death: exposure to necrotic tumor cells, but not primary tissue cells or apoptotic cells, induces the maturation of immunostimulatory dendritic cells. J Exp Med 2000; 191 (3): 423–33. 19. Iyoda T, Shimoyama S, Liu K, et al. The CD8+ dendritic cell subset selectively endocytoses dying cells in culture and in vivo. J Experim Med 2002; 195 (10): 1289–302. 20. Kurokawa T, Oelke M, Mackensen A. Induction and clonal expansion of tumor-specific cytotoxic T lymphocytes from renal cell carcinoma patients after stimulation with autologous dendritic cells loaded with tumor cells. Int J Cancer 2001; 91 (6): 749–56. 21. Fonteneau J-F, Larsson M, Somersan S, et al. Generation of high quantities of viral and tumor-specific human CD4+ and CD8+ T-cells clones using peptide pulsed mature dendritic cells. J Immun Methods 2001; 258 (1–2): 111–28. 22. Shibagaki N, Udey MC. Dendritic cells transduced with protein antigens induce cytotoxic lymphocytes and elicit antitumor immunity. J Immun 2002; 168: 2393–401. 23. Гриневич ЮА, Храновская НН. Дендритные клет- ки и перспективы их использования в иммунотерапии больных со злокачественными новообразованиями. Журн АМН Украины 2003; 9 (4): 736–53. 24. Byrne SN, Hallyday GM. Dendritic cells: making progress with tumor regression? Immun Cell Biol 2002; 80: 520–30. 25. Cranmer LD, Trevor K, Hersh EM. Clinical applications of dendritic cell vaccination in the treatment of cancer. Cancer Immunol Immunother 2004; 53 (4): 275–306. 26. Rains N, Cannan PJ, Chen W, Stubbs RS. Development of a dendritic cell (DC) — based vaccine for patients with advanced colorectal cancer. Hepatogastroenterology 2001; 48 (38): 347–51. 27. Gilliet M, Kleinhans M, Lantelme E, et al. Intranodal injection of semimature monocyte-derived dendritic cells induces T helper type 1 responses to protein neoantigen. Blood 2003; 9 (1): 3093–5. 28. Morse MA, Coleman RE, Akabani G, et al. Migration of human dendritic cells after injection in patients with metastatic malignancies. Cancer Res 1999; 59 (1): 56–8. 29. Moser M. Dendritic cells in immunity and tolerance — do they display opposite functions? Immunity 2003; 19: 5–8. 30. Steinman RM, Nussenzweig MC. Avoiding horror autotoxicus: The importance of dendritic cells in peripheral T cell tolerance. Proc Nat Acad Sci USA 2002; 99 (1): 351–8. 31. Lake RA, Robinson BWS. Immunotherapy and chemotherapy — a practical partnership. Nat Rev Cancer 2005; 5: 397–405. 32. Mcllroy D, Gregoire M. Optimizing dendritic cell-based anticancer immunotherapy: maturation state does have clinical impact Cancer Immunol. Immunother 2003; 52: 583–91.–91.91. 33. Севко АЛ. Аналіз властивостей дендритних клі- тин кістково-мозкового походження при розвитку експе- риментальної лімфоми. [Автореф дис … канд біол наук] Київ, 2004. 20 с. VACCINES ON THE BASE OF ANTIGEN PRESENTING DENDRITIC CELLS FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER PATIENTS Yu.А. Grinevich, N.N. Khranovskaya Summary.. Analytical review of the data of litera- ture concerning the problem, and the results of own studies on the efficacy of the use of vaccines on the base of antigen presenting dendritic cells for com- bined therapy of the patients with advanced ovarian cancer are presented. Key Words: immunotherapy, cancer vaccines, dendritic cells, ovarian cancer, efficacy. Адрес для переписки: Гриневич Ю.А. 03022, Киев, ул. Ломоносова, 33/43 Институт онкологии АМН Украины, отдел клинической иммунологии E-mail: ioamsu@ukr.net

Вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями

Репозитарії

Схожі ресурси