Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий

Рассмотрены механизмы действия и клиническое применение современных лекарственных средств для антитромботической профилактики и терапии pазличных форм атеротромбоза....

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2011
Автори:	Духанин, А.С., Шимановский, Н.Л.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2011
Назва видання:	Международный медицинский журнал
Теми:	Клиническая фармакология
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/30665
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий / А.С. Духанин, Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2011. — Т. 17, № 2. — С. 88-94. — Бібліогр.: 15 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-30665
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-306652012-02-12T12:19:22Z Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий Духанин, А.С. Шимановский, Н.Л. Клиническая фармакология Рассмотрены механизмы действия и клиническое применение современных лекарственных средств для антитромботической профилактики и терапии pазличных форм атеротромбоза. Розглянуто механізми дії та клінічне застосування сучасних лікарських засобів для антитромботичної профілактики й терапії різних форм атеротромбозу. The mechanisms of action and clinical application of modern medication for antithrombotic prevention and therapy of various forms of atherothrombosis are featured. 2011 Article Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий / А.С. Духанин, Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2011. — Т. 17, № 2. — С. 88-94. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. XXXX-0090 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/30665 616.13.002.2-004.6-005.6-084-085.273.53 ru Международный медицинский журнал Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Клиническая фармакология Клиническая фармакология
spellingShingle	Клиническая фармакология Клиническая фармакология Духанин, А.С. Шимановский, Н.Л. Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий Международный медицинский журнал
description	Рассмотрены механизмы действия и клиническое применение современных лекарственных средств для антитромботической профилактики и терапии pазличных форм атеротромбоза.
format	Article
author	Духанин, А.С. Шимановский, Н.Л.
author_facet	Духанин, А.С. Шимановский, Н.Л.
author_sort	Духанин, А.С.
title	Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий
title_short	Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий
title_full	Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий
title_fullStr	Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий
title_full_unstemmed	Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий
title_sort	современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2011
topic_facet	Клиническая фармакология
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/30665
citation_txt	Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий / А.С. Духанин, Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2011. — Т. 17, № 2. — С. 88-94. — Бібліогр.: 15 назв. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT duhaninas sovremennyetendenciivprimeneniiantitrombocitarnyhpreparatovdlâprofilaktikiaterotrombotičeskihsobytij AT šimanovskijnl sovremennyetendenciivprimeneniiantitrombocitarnyhpreparatovdlâprofilaktikiaterotrombotičeskihsobytij
first_indexed	2025-07-03T11:03:26Z
last_indexed	2025-07-03T11:03:26Z
_version_	1836623444006928384
fulltext	88 Международный Медицинский журнал, 2011, № 2 © А. С. ДухАнин, н. Л. ШимАновСкий, 2011. уДк 616.13.002.2-004.6-005.6-084-085.273.53 Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботичеСких Событий Проф. а. с. духанин, чл.-корр. раМн н. л. ШиМановский Российский государственный медицинский университет Росздрава, Москва. Российская Федерация рассмотрены механизмы действия и клиническое применение современных лекарственных средств для антитромботической профилактики и терапии pазличных форм атеротромбоза. Ключевые слова: атеротромбоз, антитромбоцитарные вещества, фармакологическая блокада. клинические проявления атеротромбоза зави- сят от локализации атеромы и размеров тромба. При поражении брахиоцефальных артерий кли- нические проявления соответствуют нарушению мозгового кровообращения различной степени выраженности, при коронарной локализации ате- ротромбоза — проявлениям ишемической болезни сердца, от стабильных форм до острых коронар- ных синдромов (окс) при локализации процес- са в артериях, кровоснабжающих нижние конеч- ности,— симптомам перемежающейся хромоты. атеротромбоз не только генерализованное, но и постоянно прогрессирующее заболевание. ста- бильные формы его проявлений (например, стено- кардия напряжения или перемежающаяся хромота) связаны с увеличением размеров атеросклероти- ческой бляшки, постепенно суживающей просвет артерии. Пока сохранены покрышка и монослой эндотелия, покрывающие атеросклеротическую бляшку, проявления атеротромбоза носят стабиль- ный характер, однако при появлении трещины или разрыва фиброзной покрышки дефект «прикрыва- ется» тромбом, состоящим из тромбоцитов и сети фибрина, заполненной эритроцитами. Появление на поверхности атеромы тромба, размеры которого могут то увеличиваться, то уменьшаться, создает условия для нестабильности кровообращения органа. например, при локализации поражения в коронарном бассейне у больного появляются симптомы нестабильной стенокардии или мелко- очагового инфаркта миокарда (окс без подъема сегмента ST), а при локализации в церебральных сосудах — симптомы преходящего нарушения моз- гового кровообращения. При драматическом нарас- тании тромба развивается окклюзия артерии, что может завершиться инфарктом миокарда, ишеми- ческим инсультом, гангреной нижней конечности. установлено, что тромбообразование является причиной не только острых состояний, но и про- грессирования заболевания. об этом свидетель- ствует факт обнаружения фибрина и скопления тромбоцитов в самой атероме. считается, что появление микротрещин и других повреждений монослоя эндотелия сопровождается образованием первичной «тромбоцитарной пробки» и фибрина, предназначенных для прикрытия образовавшего- ся дефекта вплоть до разрастания соединитель- ной ткани. Говоря о механизмах развития атеротромбоза, следует упомянуть и возможную микроэмболи- зацию микроциркуляторного русла фрагментами «тромбоцитарной пробки», разрушающейся пото- ком крови в артерии [1]. Микроэмболы образуют- ся в период «активной» бляшки на протяжении дней, недель и даже месяцев и могут приводить к обструкции микрососудов миокарда, мозга, пе- риферических тканей. Причиной микроэмболи- зации могут быть также кристаллы холестерина и прочие мелкие фрагменты, выкрашивающиеся из атеросклеротических бляшек. Полагают, что микроэмболизация может быть причиной развития сердечной недостаточности, сосудистой деменции. в развитии атеротромбоза выделяют три ключевых взаимосвязанных момента: разруше- ние покрышки бляшки, воспалительные реакции и активацию тромбоцитов и каскада коагуляции. как известно, рост атеросклеротической бляшки начинается с накопления липидов в местах раз- ветвлений сосудов, в наибольшей степени под- вергаемых напряжению сдвига. Это происходит за счет того, что макрофаги захватывают липи- ды и внедряются в интиму сосудов. связыванию и внедрению макрофагов в интиму способствуют адгезивные молекулы и воспалительные цитокины, а также ферменты из семейства матриксных ме- таллопротеиназ. адгезивные молекулы участвуют во взаимодействии моноцитов с сосудистой стен- кой, а цитокины и матриксные металлопротеина- зы облегчают их проникновение в стенку сосуда. в ответ на проникновение липидов и повреж- дение эндотелия тромбоциты, гладкомышечные клетки и лимфоциты выделяют цитокины, которые в свою очередь стимулируют большинство клеток к образованию матриксных металлопротеиназ. Матриксная металлопротеиназа-9 вызывает дегра- дацию экстрацеллюлярного матрикса, что облег- чает проникновение моноцитов через эндотелий и их накопление, а также создает возможности для усиленной миграции гладкомышечных клеток и активации тромбоцитов и каскада коагуляции. клиничеСкая фармакология 89 клиническая фарМаколоГия Тромбообразование на поверхности поврежден- ной атеромы происходит за счет активации тромбо- цитов и каскада коагуляции. оба процесса протека- ют одновременно, и мембрана тромбоцитов служит фосфолипидной поверхностью, на которой осу- ществляется активация каскада. По современным представлениям, активация тромбоцитов начина- ется с их адгезии (приклеивания) к поврежденно- му деэндотелизированному участку сосуда, затем происходит их агрегация (склеивание) с формиро- ванием так называемых первичных «тромбоцитар- ных пробок». Тромбоцитарные тромбы непрочные и легко «размываются» потоком крови и могут быть причиной микрососудистой обструкции [2]. в связи с вышесказанным применение пре- паратов, ингибирующих функцию тромбоцитов,— антитромбоцитарных веществ — соединений, из- бирательно угнетающих функции тромбоцитов, их активацию и агрегацию,— представляется обоснованным для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза. несмотря на существование широкого спектра лекарственных средств для профилактики и ле- чения тромбогеморрагических состояний, данная проблема остается нерешенной: в настоящее время отсутствуют высокоэффективные препараты, кото- рые способны полностью ингибировать функцию тромбоцитов в условиях целого организма. Про- веденные доклинические исследования позволили установить, что многие перспективные фармако- логические соединения оказались эффективными только в условиях in vitro, поэтому их обозна- чение ограничивается указанием лабораторного шифра фирмы-разработчика. для некоторых из них препятствием для дальнейших клинических испытаний стали особенности фармакокинетики: необходимость парентерального введения соеди- нения, высокая скорость метаболизма, экономи- ческая нецелесообразность, связанная с дорого- стоящим химическим синтезом (в частности, все перечисленное относится к препаратам пептидной и белковой природы). в данном обзоре приведена классификация антитромбоцитарных фармаколо- гических соединений и лекарственных препаратов в зависимости от точки приложения их действия. Мы не отказались от упоминания полученных в различных фармацевтических центрах «шифро- ванных» соединений, так как выявленные с их по- мощью новые способы фармакологической коррек- ции функциональной активности тромбоцитов мо- гут стать доступными уже в ближайшем будущем. ответ тромбоцитов на активирующий стимул включает 5 стадий [3]. 1. изменение формы или процесс сферуляции. в спокойном состоянии тромбоциты дисковидной формы, при незначительной стимуляции их фор- ма изменяется от эллипсовидной до сферической с выростами в виде псевдоподий. 2. развитие адгезивности — способности тром- боцитов прилипать к субэндотелию или искус- ственной поверхности, например к стеклу. 3. обратимая агрегация, сопровождающаяся образованием микроагрегатов, которые содержат от 3 до 20 пластинок. 4. реакция дегрануляции — выброс содержи- мого гранул. 5. необратимая агрегация клеток. СТАДИЯ АДГЕЗИИ ТРОМБОЦИТОВ инициация активации тромбоцитарного звена гемостаза обусловлена образованием комплекса коллагена со специфическим мембранным рецепто- ром коллагена. результатом этого взаимодействия является активация мембраносвязанного фермента фосфолипазы а2 с образованием двух продуктов — арахидоновой кислоты (ак) и лизо-фаТ. Под дей- ствием фермента циклооксигеназы ак быстро кон- вертируется в циклические эндоперекиси — проста- гландин G2 и простагладин н2 — короткоживущие высокореакционные соединения, которые по меха- низму отрицательной обратной связи ингибируют активность циклооксигеназы. Продуктом реакции, катализируемой ферментом тромбоксансинтетазой, является тромбоксан а2 (TxA2) — мощный индук- тор агрегации и вазоконстриктор. другой сильный индуктор агрегации — фактор активации тромбо- цитов (фаТ) — образуется из промежуточного соединения лизо-фаТ путем ферментативного ацетилирования с помощью ацетилтрансферазы. наряду с коллагеном, важным физиологиче- ским индуктором агрегации тромбоцитов являет- ся тромбин, который продуцируется на конечных этапах внешнего и внутреннего пути коагуляции. Таким образом, в ходе первой стадии акти- вации тромбоцитов образуются два активных индуктора, при этом 1 молекула коллагена сти- мулирует синтез примерно 1000 молекул фаТ и TxA2. основные принципы каскадного меха- низма активации тромбоцитов — усиление акти- вирующего сигнала и его дивергенция — находят отражение и на последующих стадиях активации. следует отметить, что первая стадия обычно не сопровождается заметными изменениями формы и адгезивных способностей тромбоцитов. Терминация стимулирующего сигнала Тха2 и фаТ осуществляется путем их метаболизма ферментами, максимальное содержание которых обнаружено в легких. в результате быстрой инак- тивации период полужизни (t1/2) эйкозаноидов не превышает 1 мин. к фармакологическим соединениям, ингиби- рующим данную стадию активации тромбоцитов, относятся: синтетические пептиды — конкурентные ин- гибиторы связывания фибронектина, фактора виллебранда и витронектина с тромбоцитами — тетрапептид arg-glu-asp-val (REDV); моноклональные антитела к узнающим инте- гриновым сайтам; ингибиторы тромбоксансинтетазы — произ- водные имидазола — дазоксибен, бензидамин, 90 клиническая фарМаколоГия гидроксипростаноевая кислота, препараты U-51605, L-8027; ингибиторы циклооксигеназы, которые в за- висимости от механизма действия делятся на препараты необратимого типа действия — аце- тилсалициловая кислота и обратимые ингибиторы циклооксигеназы. ацетилсалициловая кислота (аспирин). исто- рия доказательств эффективности антитромбо- цитарных препаратов в лечении и профилак- тике сердечно-сосудистых заболеваний связана с аспирином, который известен уже более 100 лет. аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперикисей — индукторов агре- гации тромбоцитов: PGG2 PGH2 и тромбоксана а2 из ак. аспирин блокирует реакцию освобож- дения тромбоцитов, индуцированную аденозинди- фосфатом (адф) и норадреналином и не влияет на адгезию тромбоцитов. Эффективность аспирина в отношении сни- жения риска инсульта, инфаркта и сердечно-со- судистой смерти установлена для большинства сердечно-сосудистых заболеваний высокого ри- ска (острый и перенесенный инфаркт миокарда и ишемический инсульт или преходящее нару- шение мозгового кровообращения, нестабиль- ная и стабильная стенокардия, перемежающаяся хромота) и составляет около 22 %. Это явилось основанием рекомендовать аспирин при отсут- ствии известных противопоказаний в случае вы- шеперечисленных патологий в качестве средства вторичной профилактики. Эффективность аспирина в лечении и профи- лактике сердечно-сосудистых заболеваний была установлена для широкого диапазона доз от 30– 50 мг до 1500 мг/сут. выбор оптимальной дозы аспирина определяется прежде всего доказанной клинической эффективностью. Малые (75–100 мг) дозы аспирина при достаточной блокаде синтеза тромбоксана а2 минимально угнетают образова- ние простациклина и простагландинов слизистой оболочки желудка. назначение аспирина с целью первичной про- филактики показано лицам, имеющим несколько факторов риска, у которых риск развития сосу- дистых эпизодов составляет не менее 1,5 % в год. При этом доза в 75 мг считается эффективной. При назначении аспирина больным с артериальной гипертонией уровень диастолического артериаль- ного давления не должен превышать 85 мм рт. ст. в последние годы стали говорить о возможной резистентности к аспирину, однако до сих пор нет четкого определения данного понятия. Под рези- стентностью к аспирину понимают как отсутствие способности аспирина предупреждать тромботиче- ские осложнения, так и невозможность подавить продукцию тромбоксана а2 [4]. к сожалению, до сих пор не существует стандартизованного лабо- раторного теста, позволяющего выявить резистент- ность к аспирину, вероятно, с этим связан широкий диапазон ее обнаружения — от 5 до 45 %. среди причин устойчивости к аспирину рассматриваются: полиморфизм и/или мутация гена цоГ-1, возмож- ность образования тромбоксана а2 в макрофагах и эндотелиальных клетках посредством цоГ-2, полиморфизм IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов, активация тромбоцитов через другие пути, кото- рые не блокируются аспирином. из исследований, обозначивших эту проблему, в которых было проведено сопоставление лабо- раторных признаков резистентности к аспирину с клиническими исходами, следует упомянуть ра- боту J. Eikelboom и соавт. [5], которые измерили содержание стабильного метаболита тромбоксана а2 в моче у лиц, принимавших аспирин, а затем отследили их исходы на протяжении 5 лет на- блюдения. Было обнаружено, что у лиц с высокой экскрецией стабильного метаболита тромбоксана а2 риск развития сердечно-сосудистых эпизодов в 1,8 раз выше. на сегодняшний день ни один из тестов по изучению функции тромбоцитов не ре- комендован для оценки его эффекта у конкретного больного, а назначение аспирина осуществляется по клиническим показаниям. СТАДИЯ АКТИВАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ ауто- и паракринный механизм активации тромбоцитов под действием фаТ и Тха2 опосре- дован специфическими мембранными рецепторами и определяется стимуляцией активности мембра- носвязанного фермента фосфолипазы с. резуль- татом ферментативного гидролиза минорного фосфолипида фосфатидилинозитолдифосфата (фиф2) является образование двух соединений — 1,4,5-инозитолтрифосфата (иф3) и диацилглице- рина (даГ), обладающих свойствами вторичных внутриклеточных посредников. Молекулярной мишенью действия даГ служит мультифункциональный мембраносвязанный фер- мент протеинкиназа с, осуществляющий фосфо- рилирование различных внутриклеточных белков по сериновым и треониновым остаткам. регуля- торная роль протеинкиназы с сводится к запуску внутриклеточных механизмов снижения концен- трации свободных ионов кальция в цитоплазме тромбоцита ([Ca2+]вн). Эти механизмы включают фосфорилирование и последующее ингибирова- ние активности рецепторуправляемых са-каналов плазматической мембраны. Таким образом, ключевым звеном второго этапа активации тромбоцитов является мобили- зация ионов кальция из внутриклеточных депо; ионизированный кальций — основной регулятор последовательности тромбоцитарной активации. Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов на данном этапе включает воздейст- вие на рецепторы фаТ, Тха2 и внутриклеточный обмен ионов кальция, для чего применяются: антагонисты фаТ — препараты CV-3988, AG-6-C, аG-10-C — структурные аналоги этого 91 клиническая фарМаколоГия соединения; вещество BN-52021 и кадсуренон, угнетающие связывание меченого фаТ с соответ- ствующим рецептором; антагонисты рецепторов Тха2 — (3-пириди- нил)алканоевые и (арилсульфониламино)алка- ноевые кислоты, препараты ридогрел, вапипрост, изопростан. Проведенные клинические испытания продемонстрировали эффективность этих классов соединений in vivo при ангиопластике, сахарном диабете, беременности, гипертензии, кардио- и це- реброваскулярных заболеваниях, сопровождаю- щихся увеличением продукции тромбоксана. считавшийся перспективным в отношении профилактики атеротромботических эпизодов препарат ксимелагатран (эксанта) отозван ком- панией-производителем, остановлены и прово- димые крупные испытания препарата. уникаль- ность этого препарата состояла в том, что это единственный пероральный ингибитор тромбина. ксимелагатран быстро всасывается из желудочно- кишечного тракта и превращается в мелагатран, который ингибирует активный центр тромбина. Мелагатран конкурентно и обратимо связывает- ся с активным центром тромбина и обеспечивает его ингибирование и вызываемую тромбином ак- тивацию ключевых факторов свертывания крови и тромбоцитов. Эффективность ксимелагатрана в отношении профилактики инсульта и его без- опасность у больных мерцательной аритмией сравнивалась с варфарином в двух крупномас- штабных исследованиях SPORTIF III и V, которые продемонстрировали, что ксимелагатран в дозе 36 мг два раза в день эквивалентен варфарину (Мно 2,0–3,0). Тем не менее, все исследования по изучению ксимелагатрана показали, что у 6 % больных со 2-го по 6-й мес от начала лечения от- мечается троекратное повышение уровня транс- аминаз крови, причина которого, как и возмож- ность повреждающего действия препарата на печень, требуют уточнения. согласно обращению фирмы-производите- ля, «ни у одного нового больного нельзя начи- нать лечение эксантой. у больных, которые уже принимают эксанту, врачи должны рассмотреть переход на альтернативный антикоагулянт». непосредственным основанием к такому дей- ствию явилось сообщение о серьезном повреж- дении печени у больного, принимающего уча- стие в клиническом испытании эффективности относительно длительного применения эксанты (до 35 дн) в профилактике возникновения тром- бозов в связи с ортопедическими операциями. Это новое сообщение рассмотрено в контексте данных о действии на печень, ранее полученных во время клинических испытаний хронического использования препарата. сообщение указывает на потенциальный риск тяжелого повреждения печени. Так как о возможности неблагоприятно- го действия эксанты на печень уже было хорошо известно, в испытании предпринимались опреде- ленные предосторожности. и наиболее важным для окончательного решения оказалось то, что эти предосторожности не предупредили развития серьезного осложнения. СТАДИЯ ОБРАТИМОЙ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ к основным внутриклеточным процессам, ко- торые находятся под контролем внутриклеточного уровня кальция, относятся: положительная моду- ляция активности мембранных фосфолипаз а2 и с; экспрессия на поверхности клетки гликопротеино- вых рецепторов фибриногена, интегриновых ком- плексов (экспозиция некоторых факторов адгезии не является са-зависимым процессом); ингибиро- вание аденилатциклазного и гуанилатциклазного путей, тормозящих стимуляцию тромбоцитов; ра- бота сократительного аппарата тромбоцитов, ко- торая определяет изменение формы тромбоцита, адгезивную активность, секрецию и высвобожде- ние содержимого внутриклеточных гранул. Фармакологичекую блокаду данного этапа ак- тивации тромбоцитов способны вызывать соеди- нения, повышающие внутриклеточный уровень циклических нуклеотидов. в зависимости от мо- лекулярного механизма действия можно выделить следующие группы препаратов: активаторы аденилатциклазы — аденозин, форсколин, ПГе1, ПГд2, стабильный аналог про- стациклина — эпопростенол; дипиридамол, который по механизму действия относится к конкурентным блокаторам захвата аденозина различными типами клеток, пролонги- рующий антиагрегационное действие аденозина; активаторы Гц — органические нитраты и ни- тросодержащие препараты, такие как нитроглице- рин, изосорбид мононитрат, нитропруссид натрия, молсидомин. Этот класс соединений успешно ис- пользуется при кардиоваскулярных расстройствах, но концентрации этих препаратов, в которых они способны ингибировать активность тромбоцитов, существенно выше терапевтических, их положи- тельный эффект объясняется скорее вазодила- тацией. другой путь повышения уровня цаМф — подавление активности фдЭ-цаМф. к ингиби- торам этого фермента относят цилостамин, про- изводные ксантина — пентоксифиллин, кофеин, теофиллин. СТАДИЯ ДЕГРАНУЛЯЦИИ в ходе реакции высвобождения из тромбо- цитов через открытую канальцевую систему вы- деляются адф, фаТ, вазопрессин, серотонин, адреналин, Тха2, которые вовлекают в процесс агрегации другие тромбоциты. Тха2 и серотонин (посредством активации 5-нТ2а-рецепторов), об- ладая вазоконстрикторным действием, обусловли- вают скопление тромбоцитов в месте повреждения, локализуя процесс. 92 клиническая фарМаколоГия для развития необратимой агрегации важным событием является высвобождение во внеклеточ- ное пространство адф. Мембранные рецепторы адф относятся к классу р2х-пуриновых рецепто- ров, которые одновременно являются са-каналами. активация этих рецепторов открывает доступ к неисчерпаемому источнику внеклеточного каль- ция, обеспечивая вход в клетку Ca2+ по градиенту концентрации. к фармакологическим соединениям, ингиби- рующим данную стадию активации тромбоцитов, относятся: препараты, вызывающие деструкцию сокра- тительного аппарата,— винкристин, колхицин, цитохолазин; селективный антагонист пуриновых рецепто- ров — ANAAPP3; блокаторы кальциевых каналов — верапамил, нифедепин, дилтиазем, прениламин. СТАДИЯ НЕОБРАТИМОЙ АГРЕГАЦИИ конечные этапы активации тромбоцитов свя- заны с экспозицией на поверхности тромбоцитов рецепторов фибриногена — гликопротеинового комплекса IIb–IIIa. Препарат клопидогрел инги- бирует экспрессию ГП IIb-IIIа и блокирует транс- формацию этого комплекса в высокоаффинный лигандсвязывающий сайт. клопидогрел. в конце прошлого столетия по- явился новый класс антитромбоцитарных препа- ратов — тиенопиридины, наиболее перспективным представителем которого является клопидогрел [6]. Механизм действия клопидогрела связан с се- лективной блокадой адф — вызванной агрегации тромбоцитов. При пероральном приеме клопидо- грел быстро всасывается и превращается в пече- ни в активный метаболит SR 26334, эффекта in vitro у клопидогрела нет. установлено, что пре- парат необратимо модифицирует адф-рецептор P2Y12, что приводит к уменьшению стимуляции адф аденилатциклазного механизма. клопидо- грел уменьшает число адф-связывающих мест без изменения афинности рецептора. устойчи- вость модификации P2Y12-рецептора зависит от длительности приема препарата и его дозы. При пероральном однократном приеме 400 мг препа- рата максимальный эффект достигается через 2 ч и остается стабильным на протяжении 48 ч, при суточной дозе в 75 мг максимальный эффект до- стигается через 4–7 дн. Период полужизни мета- болита SR 26334 составляет 8 ч. После отмены препарата функция тромбоцитов восстанавлива- ется через 7 дн. для решения вопроса о возможности приме- нения клопидогрела было необходимо сравнить его с аспирином в крупномасштабном исследо- вании. на этот вопрос ответило исследование CAPRIE, опубликованное в 1996 г. и включав- шее 19 185 больных с высоким риском развития атеротромботических эпизодов, среди которых были пациенты, недавно перенесшие инфаркт, инсульт либо преходящее нарушение мозгового кровообращения или страдающие перемежаю- щейся хромотой атеросклеротического генеза [7]. в исследовании CAPRIE клопидогрел в суточной дозе 75 мг сравнивался с аспирином в дозе 325 мг. За 36 мес наблюдения снижение относительного риска инфарктов, инсультов и сосудистой смерти в группе клопидогрела составило 8,7 %, р = 0,043. Мнение экспертов по результатам исследования заключалось в том, что появился новый анти- агрегант с отличным от аспирина механизмом действия, который не менее эффективен, чем аспирин, а у больных, перенесших инфаркт мио- карда, инсульт и страдающих перемежающейся хромотой, даже более действенен. анализ пре- имуществ клопидогрела по подгруппам больных обнаружил его наибольшие преимущества у лиц, страдающих перемежающейся хромотой. воз- можно, это было связано с тем, что у больных с перемежающейся хромотой адф как индук- тор агрегации имеет большее значение, нежели тромбоксан а2, содержание которого снижается у больных, получающих аспирин. результаты исследования CAPRIE позволили экспертам по антитромбоцитарным препаратам сделать за- ключение о том, что у больных периферическим атеросклерозом, цереброваскулярной болезнью, коронарным атеросклерозом и высоким риском атеротромботических эпизодов клопидогрел мо- жет служить альтернативой аспирину, особенно при непереносимости последнего. Появление второго эффективного перораль- ного антиагреганта, но с принципиально иным механизмом действия, способствовало изучению эффективности совместного назначения аспи- рина и клопидогрела у больных с показаниями к антитромбоцитарной терапии, тем более что экспериментальные данные с использованием мо- дели тромбоза у кролика указывали на синергизм антитромботического действия аспирина и клопи- догрела. кроме того, к середине 90-х гг. прошлого столетия аспирин вошел в качестве обязательного препарата практически во все рекомендации по лечению клинических проявлений атеротромбоза. Первые доказательства преимуществ комбинации аспирина с клопидогрелом в сравнении с аспи- рином были получены в исследовании CURE у больных окс без стойкого подъема сегмента ST на ЭкГ [8]. результаты исследования продемонстрирова- ли, что у больных, рандомизированных в группу комбинированной антитромбоцитарной терапии, на 20 % реже отмечалась частота смерти, инфаркта и ишемического инсульта на протяжении 12 мес наблюдения. в этом исследовании применили на- грузочную дозу клопидогрела в 300 мг, которая по- зволила ускорить действие препарата,— различия в сравниваемых группах начинали проявляться уже через два часа и сохранялись на протяжении 12 мес наблюдения. 93 клиническая фарМаколоГия как и любое антитромботическое средство, клопидогрел увеличивает риск геморрагий. часто- та геморрагий в исследовании CURE была выше у больных, получавших аспирин в дозах, превы- шающих 100 мг в сутки. Поэтому при необходи- мости длительного приема комбинации аспирина и клопидогрела в суточной дозе 75 мг оптималь- ная доза аспирина не должна превышать 100 мг. результаты исследования CURE оказались столь убедительными, что явились основанием для включения комбинации аспирина и клопидогре- ла в рекомендации по лечению больных острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST на ЭкГ и высоким риском развития осложнений. клопидогрел следует назначать вме- сте с аспирином немедленно после установления диагноза, используя в первый день нагрузочную дозу в 300 мг, а затем по 75 мг ежедневно в те- чение 9–12 мес. При возникновении потребности в проведении аортокоронарного шунтирования клопидогрел следует отменить за 5 дн до операции. чрезкожные коронарные вмешательства (чкв), подразумевающие баллонную ангиопла- стику и стентирование коронарных артерий и по- зволяющие устранить стеноз и «прикрыть» тром- богенную поверхность дилятированной артерии, широко используются при лечении различных проявлений ишемической болезни сердца. ис- пользование клопидогрела при чкв началось после опубликования результатов исследова- ния CLASSICS [9]. Преимущества комбинации аспирина с клопидогрелом при чкв у больных острым коронарным синдромом без подъема ST в отношении развития смерти, инфаркта миокарда и потребности в реваскуляризации были проде- монстрированы в исследовании CURE-PCI [10]. существенные аргументы для обоснования необходимости использования клопидогрела при чкв были получены в исследовании CREDO [11], целью которого было сравнить с плаце- бо 12-месячную терапию клопидогрелом в дозе 75 мг/сут, оценить целесообразность применения нагрузочной дозы в 300 мг и безопасность дли- тельного применения препарата у больных после чкв. результаты исследования продемонстриро- вали существенную пользу от длительного при- менения клопидогрела у больных после чкв, что выражалось в снижении риска развития смерти, инфаркта и инсульта на 27 %, а также позволили сделать вывод о целесообразности применения на- грузочной дозы в 300 мг не менее чем за 6 ч пе- ред вмешательством. Эффективность комбинации аспирина и клопидогрела изучалась и при инфар- кте миокарда с подъемом ST на ЭкГ. результаты двух первых исследований были представлены в орландо на ежегодной сессии американского колледжа кардиологов в начале марта 2005 г. исследование CLARITY-TIMI28 показало, что добавление клопидогрела к аспирину и тромболи- тику при инфаркте миокарда с подъемом ST на ЭкГ улучшает проходимость инфарктсвязанной артерии и уменьшает суммарную частоту смерти, повторного инфаркта миокарда и окклюзий ин- фаркт связанной артерии [12]. крупное исследо- вание COMMIT/CCS-2, проведенное на китайской популяции и включившее почти 46 000 больных инфарктом миокарда в первые 24 ч симптомов, 67 % из которых поступили в первые 12 ч от нача- ла болей, а половина получила тромболитическую терапию, выявило, что добавление клопидогрела, помимо снижения суммарной конечной точки (смерть, повторный инфаркт, инсульт) с 10,1 до 9 % (2р = 0,002), снизило показатель смертности с 8,1 до 7,7 % (2р = 0,03) [13]. конец прошлого столетия ознаменовался рас- шифровкой механизмов агрегации тромбоцитов на молекулярном уровне. финальный этап агрегации тромбоцитов представляет собой формирование мостиков между активированными рецепторами IIb/IIIa тромбоцитов за счет адгезивных молекул (фибриноген, фактор виллебранда). Этот меха- низм одинаков при всех возможных стимуляци- ях тромбоцитов, поэтому блокирование функции IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов представлялось перспективным направлением антитромбоцитар- ной терапии. Блокирование IIb/IIIa рецепторов тромбоци- тов можно осуществить с помощью специфических антител или с помощью пептидов либо мелких молекул, содержащих известную последователь- ность аминокислот, способную «узнать» рецеп- тор, связаться с ним и препятствовать агрегации тромбоцитов. история применения ингибиторов IIb/IIIa ре- цепторов тромбоцитов началась с использования их при чкв и у больных острым коронарным синдромом. в отношении острого коронарного синдрома без подъема ST на ЭкГ ограничимся лишь кратким резюме рекомендаций международ- ных и всероссийского национального общества кардиологов, указывающим на то, что добавление ингибиторов IIb/IIIa рецепторов к терапии аспи- рином и гепаринами при остром коронарном син- дроме без подъема ST на ЭкГ улучшает исходы эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях, поэтому антагонисты IIb/IIIa рецеп- торов тромбоцитов (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) следует добавить к аспирину и ге- парину у больных, подвергаемых чкв, при этом они могут быть назначены непосредственно перед вмешательством. из известных антагонистов IIb/IIIa рецепторов лишь эптифибатид или тирофибан рекомендуется сочетать с аспирином и низкомолекулярным или нефракционированным гепарином у больных с со- храняющейся несмотря на прилагаемые усилия ишемией при повышении тропонинов или других проявлениях высокого риска и невозможности реваскуляризации миокарда. в заключение следует отметить, что каскад- ная система включения и активации факторов, регулирующих внутриклеточную концентрацию 94 клиническая фарМаколоГия ионов кальция — основного индикатора активно- сти тромбоцитов, отличается надежностью и дина- мичностью [14]. для нее характерны множествен- ность путей проведения сигнала, дублирование и взаимозаменяемость своих элементов, быстрый возврат к равновесному состоянию. Этим объясня- ется сложность адекватного фармакологического вмешательства в работу каскадной системы акти- вации тромбоцитов [15]. Более детальное изучение механизмов передачи сигнала, системы вторичных мессенджеров, принципов регуляции са-обмена в тромбоцитах позволит ближе подойти к созда- нию высокоспецифичных и малотоксичных пре- паратов нового поколения. л и т е р а т у р а 1. Linden M. D., Jackson D. E. Platelets: pleiotropic roles in atherogenesis and atherothrombosis // Int. J. Bio- chem. Cell Biol.— 2010.— Vol. 42 (11).— р. 1762–1766. 2. Angiolillo D. J., Ueno M., Goto S. Basic principles of platelet biology and clinical implications // Circ. J.— 2010.— Vol. 25, № 74 (4).— р. 597–607. 3. Valiyaveettil M., Podrez E. A. Platelet hyperreactivity, scavenger receptors and atherothrombosis // J. Thromb. Haemost.— 2009.— Vol. 7, № 1.— р. 218–221. 4. Rafferty M., Walters M. R., Dawson J. Anti-platelet therapy and aspirin resistance — clinically and chemi- cally relevant? // Curr. Med. Chem.— 2010.— Vol. 17 (36).— р. 4578–4586. 5. Aspirine resistance / J. W. Eikelboom, J. Hirsh, J. I. Weitz et al. // Circulation.— 2002.— Vol. 106.— P. 200–201. 6. Amsterdam E. A. Clopidogrel in the management of acute coronary syndromes: indications, results, obstacles // Crit. Pathw. Cardiol.— 2009.— Vol. 8 (2).— р. 49–54. 7. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspi- rin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee // Lancet.— 1996.— Vol. 348.— P. 1329–1339. 8. Mitka M. Results of CURE trial for acute coronary syndrome // JAMA.— 2001.— Vol. 285.— P. 1828–1829. 9. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin com- pared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the clopidogrel aspirin stent inter- national cooperative study (CLASSICS) / M. E. Ber- trand, H. J. Rupprecht, P. Urban, A. H. Gershlick // Circulation.— 2000.— Vol. 102.— P. 624–629. 10. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study / S. R. Mehta, S. Yusuf, R. J. Peters et al. // Lancet.— 2001.— Vol. 358.— P. 527–533. 11. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a rando- mi zed controlled trial / S. R. Steinhubl, P. B. Berger, J. T. Mann et al. // JAMA.— 2002.— Vol. 288.— P. 2411–2420. 12. Effects of pretreatment with clopidogrel on non- emergent percutaneous coronary intervention after fibrinolytic administration for ST-segment elevation myocardial infarction: a Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction (CLARITY-TIMI) 28 study / C. M. Gib- son, S. A. Murphy, Y. B. Pride et al. // Am. Heart J.— 2008.— Vol. 155.— P. 133–139. 13. Garton M. COMMIT/CCS-2 studies // Lancet.— 2006.— Vol. 368.— P. 642–643. 14. Platelet interactions as therapeutic targets for preven- tion of atherothrombosis / J. Smid, R. Braun-Dullaeus, M. Gawaz, H. F. Langer // Future Cardiol.— 2009.— Vol. 5 (3).— р. 285–296. 15. Ling G., Ovbiagele B. Oral antiplatelet therapy in the secondary prevention of atherothrombotic events // Am. J. Cardiovasc. Drugs.— 2009.— Vol. 9 (3).— р. 197–209. СучаСні тенденції у викориСтанні антитромбоцитарних препаратів для профілактики атеротромботичних подій о. с. духанін, М. л. ШиМановський розглянуто механізми дії та клінічне застосування сучасних лікарських засобів для антитромбо- тичної профілактики й терапії різних форм атеротромбозу. Ключові слова: атеротромбоз, антитромбоцитарні речовини, фармакологічна блокада. Modern tendencies in adMinistration of antithroMbocyte Medication in prevention of atherothroMbotic events A. S. DUkHANIN, N. L. SHIMANOVSkY the mechanisms of action and clinical application of modern medication for antithrombotic prevention and therapy of various forms of atherothrombosis are featured. Key words: atherothrombosis, antithrombocyte substances, pharmacological blockade. Поступила 24.02.2011

Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий

Репозитарії

Схожі ресурси