Использование метода классификационных деревьев для анализа связи структура аффинитет лигандов 5-НТ1A рецепторов
The analysis of the structure-affinity relationship for 347 ligands of 5-HT1A receptors is made by the method of classification trees. The procedure which allows one to estimate the relative influence of structural fragments on the investigated activity in the context of this algorithm is develop...
Збережено в:
| Дата: | 2008 |
|---|---|
| Автори: | , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Russian |
| Опубліковано: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2008
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/4132 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Использование метода классификационных деревьев для анализа связи структура аффинитет лигандов 5-НТ1A рецепторов / П. Г. Полищук, В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, С.Ю. Макан, С.А. Андронати // Доп. НАН України. — 2008. — № 3. — С. 138-144. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-4132 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-41322010-03-11T14:42:58Z Использование метода классификационных деревьев для анализа связи структура аффинитет лигандов 5-НТ1A рецепторов Полищук, П.Г. Кузьмин, В.Е. Артеменко, А.Г. Макан, С.Ю. Андронати, С.А. Хімія The analysis of the structure-affinity relationship for 347 ligands of 5-HT1A receptors is made by the method of classification trees. The procedure which allows one to estimate the relative influence of structural fragments on the investigated activity in the context of this algorithm is developed. Structural fragments and their influence on the affinity to 5-HT1A receptors are determined. 2008 Article Использование метода классификационных деревьев для анализа связи структура аффинитет лигандов 5-НТ1A рецепторов / П. Г. Полищук, В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, С.Ю. Макан, С.А. Андронати // Доп. НАН України. — 2008. — № 3. — С. 138-144. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. 1025-6415 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/4132 544.165 ru Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| topic |
Хімія Хімія |
| spellingShingle |
Хімія Хімія Полищук, П.Г. Кузьмин, В.Е. Артеменко, А.Г. Макан, С.Ю. Андронати, С.А. Использование метода классификационных деревьев для анализа связи структура аффинитет лигандов 5-НТ1A рецепторов |
| description |
The analysis of the structure-affinity relationship for 347 ligands of 5-HT1A receptors is made
by the method of classification trees. The procedure which allows one to estimate the relative
influence of structural fragments on the investigated activity in the context of this algorithm
is developed. Structural fragments and their influence on the affinity to 5-HT1A receptors are
determined. |
| format |
Article |
| author |
Полищук, П.Г. Кузьмин, В.Е. Артеменко, А.Г. Макан, С.Ю. Андронати, С.А. |
| author_facet |
Полищук, П.Г. Кузьмин, В.Е. Артеменко, А.Г. Макан, С.Ю. Андронати, С.А. |
| author_sort |
Полищук, П.Г. |
| title |
Использование метода классификационных деревьев для анализа связи структура аффинитет лигандов 5-НТ1A рецепторов |
| title_short |
Использование метода классификационных деревьев для анализа связи структура аффинитет лигандов 5-НТ1A рецепторов |
| title_full |
Использование метода классификационных деревьев для анализа связи структура аффинитет лигандов 5-НТ1A рецепторов |
| title_fullStr |
Использование метода классификационных деревьев для анализа связи структура аффинитет лигандов 5-НТ1A рецепторов |
| title_full_unstemmed |
Использование метода классификационных деревьев для анализа связи структура аффинитет лигандов 5-НТ1A рецепторов |
| title_sort |
использование метода классификационных деревьев для анализа связи структура аффинитет лигандов 5-нт1a рецепторов |
| publisher |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| publishDate |
2008 |
| topic_facet |
Хімія |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/4132 |
| citation_txt |
Использование метода классификационных деревьев для анализа связи структура аффинитет лигандов 5-НТ1A рецепторов / П. Г. Полищук, В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, С.Ю. Макан, С.А. Андронати // Доп. НАН України. — 2008. — № 3. — С. 138-144. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT poliŝukpg ispolʹzovaniemetodaklassifikacionnyhderevʹevdlâanalizasvâzistrukturaaffinitetligandov5nt1areceptorov AT kuzʹminve ispolʹzovaniemetodaklassifikacionnyhderevʹevdlâanalizasvâzistrukturaaffinitetligandov5nt1areceptorov AT artemenkoag ispolʹzovaniemetodaklassifikacionnyhderevʹevdlâanalizasvâzistrukturaaffinitetligandov5nt1areceptorov AT makansû ispolʹzovaniemetodaklassifikacionnyhderevʹevdlâanalizasvâzistrukturaaffinitetligandov5nt1areceptorov AT andronatisa ispolʹzovaniemetodaklassifikacionnyhderevʹevdlâanalizasvâzistrukturaaffinitetligandov5nt1areceptorov |
| first_indexed |
2025-07-02T07:21:32Z |
| last_indexed |
2025-07-02T07:21:32Z |
| _version_ |
1836518885871845376 |
| fulltext |
УДК 544.165
© 2008
П.Г. Полищук, В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, С. Ю. Макан,
академик НАН Украины С.А. Андронати
Использование метода классификационных деревьев
для анализа связи структура—аффинитет лигандов
5-НТ1A рецепторов
The analysis of the structure-affinity relationship for 347 ligands of 5-HT1A receptors is made
by the method of classification trees. The procedure which allows one to estimate the relative
influence of structural fragments on the investigated activity in the context of this algorithm
is developed. Structural fragments and their influence on the affinity to 5-HT1A receptors are
determined.
Несмотря на успехи в лечении различных психических расстройств и заболеваний, поиск
и создание новых анксиолитиков и антидепрессантов по-прежнему остается важным на-
правлением исследований медицинской химии. Одним из путей решения данной проблемы
является поиск новых эффективных лигандов 5-НТ1A рецепторов (5-НТ1AР), участвую-
щих в регуляции состояний тревоги, страха, депрессий и др. [1]. Для установления свя-
зи структура-аффинитет синтезировано и изучено большое число соединений — лигандов
5-НТ1AР. Обобщение и анализ этих данных определяет перспективное направление в соз-
дании новых соединений.
С этой целью на основании данных экспериментальных работ [1, 2] и публикаций [3–12]
была создана выборка из 347 лигандов 5-НТ1AР. Структуры соединений обучающей выбор-
ки приведены на рис. 1, где наиболее широко представлены соединения, содержащие ада-
мантильные и диазабициклические фрагменты Y, а также соединения, содержащие в ка-
честве фрагмента Ar о-метоксифенил.
Поскольку в работе использовались величины аффинитета исследуемых соединений
к 5-HT1AР, полученные из различных литературных источников, мы сочли более коррект-
ным применить ранговую шкалу значений аффинитета. Для чего все соединения обуча-
ющей выборки были разделены на четыре ранга (табл. 1) в соответствии со значениями
аффинитета (pKi = − log Ki).
Для анализа свойств, выраженных в ранговой шкале, применение регрессионных мето-
дов анализа (метода частичных наименьших квадратов, множественной линейной регрессии
и т. п.) становится неэффективным. В связи с этим наиболее целесообразно использовать
удобный, простой и интуитивно понятный метод классификационных деревьев [13].
Таблица 1. Принцип деления соединений на ранги активности
Ранг
активности
Диапазон
значений pKi
Число соединений
данного ранга
1 5,0 6 pKi 6 6,3 92
2 6,3 < pKi 6 7,2 82
3 7,2 < pKi 6 8,0 89
4 8,0 < pKi 6 10,1 84
138 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №3
Рис. 1
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №3 139
Построение классификационного дерева происходит следующим образом. В корневую
вершину дерева подаются все соединения обучающей выборки, которые характеризуются
набором дескрипторов. Далее алгоритм делит все соединения на группы (вершины дерева)
по значению одного из дескрипторов, который выбирается с учетом оценки максималь-
ного коэффициента эффективности для данного дескриптора. Такое деление соединений
происходит до тех пор, пока в соответствующей вершине не останутся соединения только
одного ранга аффинности. По сути, такой алгоритм — это способ представления правил
классификации в иерархической последовательной структуре.
Главным недостатком моделей, получаемых этим методом, является трудность оценки
относительного влияния структурных характеристик молекул. Для преодоления этого недо-
статка мы использовали новый подход, разработанный на основе метода тренд-вектора [14]
Tj =
1
m
m∑
i=1
[(Ai − Amean)], (1)
где Tj — относительный вклад j-го дескриптора в исследуемую активность; m — число
соединений в данной вершине; Ai — ранг аффинитета i-го соединения; Amean — среднее
значение ранга аффинитета по всей выборке.
Используя формулу (1), в каждой вершине полученного классификационного дерева мы
определяем относительный вклад каждого дескриптора в активность. При этом каждому
значению вклада Tj ставится в соответствие диапазон значений дескриптора, для которого
этот вклад применим.
В настоящем сообщении для описания соединений нами использовано симплексное пред-
ставление молекулярной структуры [2]. Симплексы — четырехатомные молекулярные фраг-
менты фиксированной структуры, хиральности и симметрии. Дескриптором в данном слу-
чае служит число симплексов конкретного типа. Вершины в симплексах можно диффе-
ренцировать по типу атомов, липофильности, частичному заряду на атоме, рефракции
и способности образовывать водородные связи. Для этого проводят расчет конкретной ха-
рактеристики для каждого атома и затем разделяют все атомы на конечное число групп
(как правило 3–7)1 [2].
После генерации более 10000 симплексных дескрипторов для данной выборки нами был
проведен отсев взаимокоррелирующих параметров. С помощью метода PLS2 были отоб-
раны 423 наиболее значимых дескриптора, которые были использованы для построения
классификационной модели. Формирование модели осуществлялось с помощью программы
SPSS AnswerTree [15] (алгоритм CART3 [13]).
Итоговая модель содержала 35 вершин, из которых 18 — концевые. Для построения мо-
дели было использовано 17 симплексных дескрипторов. Модель классификационного дерева
содержала 30% ошибок классификации, что считается приемлемым для такого рода задач.
Применяя к каждой вершине формулу (1), были вычислены вклады каждого задейст-
вованного в модели дескриптора и определены соответствующие диапазоны значений де-
1Параметры разделения атомов на группы (римские цифры обозначают тип вершины симплекса):
для частичных зарядов — I6−0,1< II6−0,05< III6−0,01< IV60,01<V60,05<VI60,1<VII;
для липофильности — I 6 −1,0 < II 6 −0,5 < III 6 −0,1 < IV 6 0,1 < V 6 0,5 < VI 6 1,0 < VII;
для рефракции — I 6 1,5 < II 6 3 < III 6 8 < IV;
донорно-акцепторного взаимодействия: I — донор, II — акцептор, III — индифферентный центр.
2PLS — partial least squares.
3CART — Classification and Regression Trees.
140 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №3
скрипторов. На основании оценок вкладов симплексных дескрипторов выделены структур-
ные фрагменты молекул исследованных соединений, устойчиво влияющие на аффинитет
к 5-НТ1AР.
Как следует из данных, представленных в табл. 2, молекулярные фрагменты Ar, со-
держащие р-электронодонорные заместители в о-положении фенильного кольца (o-OC4H9,
o-OCH3, o-OH), а также остаток 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ила наиболее благоприят-
ны для проявления высокого аффинитета. В свою очередь, заместители в n-положении
оказывают отрицательное влияние на аффинитет к 5-НТ1AР.
Установлено, что для проявления высокого аффинитета к 5-НТ1A рецепторам цепочка-
ми оптимальной длины является −(CH2)4− фрагмент L.
Анализ относительного влияния фрагментов Y исследованных соединений на аффи-
нитет к 5-НТ1AР (табл. 3) показал, что объемные насыщенные фрагменты (адамантил,
Таблица 2. Средние значения относительных вкладов фрагментов Ar исследованных соединений в аффи-
нитет к 5-НТ1AР
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №3 141
3-метиладамантил и норадамантил), а также насыщенные диазабициклические фрагмен-
ты и остаток фталимида способствуют проявлению высокого аффинитета. Объемные аро-
Таблица 3. Средние значения относительных вкладов фрагментов Y исследованных соединений в аффини-
тет к 5-НТ1AР
142 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №3
матические и гетероароматические фрагменты, напротив, можно отнести к фрагментам,
отрицательно влияющим на аффинитет к 5-НТ1AР.
Нам представлялось интересным рассмотреть влияние молекулярного окружения на
относительный вклад фталимида в аффинитет к 5-НТ1AР. В случае, когда Y = фталимид
и Ar = фенил, влияние цепочки на вклад фталимидного фрагмента было следующим: для
L = −(CH2)2− это — −0,162, для −(CH2)3− и −(CH2)4− это — 0,067 и 0,075 соответст-
венно. Если взять случай, когда Y = фталимид и L = −(CH2)4−, то при Ar = 2,5-диме-
токсифенил и 2-метоксифенил относительные вклады фталимида в аффинитет к 5-НТ1AР
составили 0,305 и 0,280 соответственно, что можно считать вполне высокими значениями,
а при Ar = 1-нафтил вклад составил −0,111. Следовательно, вклад фрагмента не является
постоянным, а зависит от его молекулярного окружения. Низкое среднее значение отно-
сительного вклада фталимида можно объяснить малой представительностью в обучающей
выборке высокоаффинных соединений, содержащих этот фрагмент.
Нам представляется, что метод классификационных деревьев, предусматривающий ис-
пользование данных по аффинитету для разнородных групп соединений, полученных из
различных литературных источников, может быть эффективным инструментом предвари-
тельного скрининга биологически активных веществ.
Таким образом, полученные результаты в рамках описанного алгоритма предлагаем
использовать как для предварительного скрининга, так и для дизайна новых высокоаф-
финных лигандов 5-НТ1A рецепторов.
1. Andronati S. A., Makan S.Yu. Nitrogen-Containing Heterocyclic Compounds as Ligands for Serotonin
Receptors // The Chemistry and Biological Activity of Nitrogen-Containing Heterocyclic and Alkaloids /
Ed. V.G. Kartsev, G. A. Tolstikov. – Moscow: Iridium Press, 2001. – 1. – P. 33–50.
2. Kuz’min V.E., Artemenko A.G., Polischuk P.G. et al. Hierarchic system of QSAR models (1D – 4D) on
the base of simplex representation of molecular structure // J. Моl. Model. – 2005. – 11. – P. 457–467.
3. Richard A. Glennon, Noreen A. Naiman, Robert A. Lyon, Milt Titelert. Arylpiperazine Derivatives as
High-Affinity 5-HTlA Serotonin Ligands // J. Med. Chem. – 1988. – 31. – P. 1968. – 1971.
4. Revathi K. Raghupathi, Laura Rydelek-Fitzgerald, Milt Teitler, Richard A. Glennon Analogues of the
5-HT1A Serotonin Antagonist 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[4-(2-phthalimido)butylpiperazine with Reduced al-
Adrenergic Affinity // Ibid. – 1991. – 34. – P. 2633–2638.
5. Bart J. van Steen, Ineke van Wijngaarden, Martin Th. M. Tulp Willem Soudijn Structure-Affinity Relati-
onship Studies on 5-HT1A Receptor Ligands. 2. Heterobicyclic Phenylpiperazines with No 4. – Aralkyl
Substituents // Ibid. – 1994. – 37. – P. 2761–2773.
6. Aurelio Orjales, Luisa Alonso-Cires, Luis Labeaga, Reyes Corcostegui. New (2-Methoxyphenyl)piperazine
Derivatives as 5-HT1A Receptor Ligands with Reduced α1 – Adrenergic Activity. Synthesis and Structure-
Affinity Relationships // Ibid. – 1995. – 38. – P. 1273–1277.
7. Bart J. van Steen, Ineke van Wijngaarden, Martin Th. M. Tulp, Willen Soudijn. A Series of No 4. –
Imidoethyl Derivatives of 1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazine as 5-HT1A Receptor Ligands:
Synthesis and Structure-Affinity Relationships // Ibid. – 1995. – 38. – P. 4303–4308.
8. Maria L. Lopez-Rodriguez, M Luisa Rosado, Bellinda Benhamu et al. Synthesis and Structure-Activity
Relationships of a New Model of Arylpiperazines. 1.2-[[4-(o-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl]-1,3-di-
oxoperhydroimidazo[1,5-a]pyridine: A Selective 5-HT1A Receptor Agonist // Ibid. – 1996. – 39. – P. 4439–
4450.
9. Maria L. Lopez-Rodriguez, M. Jose Morcillo, Tandu K. Rovat et al. Synthesis and Structure Activity
Relationships of a New Model of Arylpiperazines. 4.1-[ω-(4-Arylpiperazin-1-yl)alkyl]-3-(diphenylmethy-
lene)-2,5-pyrrolidinediones and -3-(9H-fluoren-9-ylidene)-2,5-pyrrolidinediones: Study of the Steric Requi-
rements of the Terminal Amide Fragment on 5-HT1A Affinity/Selectivity // Ibid. – 1999. – 42. – P. 36–49.
10. Magid A. Abou-Gharbia, Wayne E. Childers, Jr., Horace Fletcher et al. Synthesis and SAR of Adatanserin:
Novel Adamantyl Aryl- and Heteroarylpiperazines with Dual Serotonin 5-HT1A and 5-HT2 Activity as
Potential Anxiolytic and Antidepressant Agents // Ibid. – 1999. – 42. – P. 5077–5094.
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2008, №3 143
11. Javier Martinez-Esparza, Ana-M. Oficialdegui, Silvia Perez-Silanes et al. New 1-Aryl-3-(4-arylpipera-
zin-1-yl)propane Derivatives, with Dual Action at 5-HT1A Serotonin Receptors and Serotonin Transporter,
as a New Class of Antidepressants // Ibid. – 2001. – 44. – P. 418–428.
12. Maria L. Lopez-Rodriguez, M. Jose Morcillo, Esther Fernandez et al. Synthesis and Structure-Activity
Relationships of a New Model of Arylpiperazines. 6. Study of the 5-HT1A/α1 – Adrenergic Receptor
Affinity by Classical Hansch Analysis, Artificial Neural Networks, and Computational Simulation of Ligand
Recognition // Ibid. – 2001. – 44. – P. 198–207.
13. Breiman L., Friedman J.H., Olshen R.A., Stone C.T. Classification and Regression Trees. – Belmont,
CA: Wadsworth, 1984. – 368 p.
14. Carhart R.E., Smith D.H., Venkataraghavan R. Atom pairs as molecular features in structure – activity
studies. Definition and application // J. Chem. Inf. Comput. – 1985. – 25, No 2. – P. 64.
15. Trial версия программы с http://www.spss.com.
Поступило в редакцию 23.07.2007Физико-химический институт
им. А.В. Богатского НАН Украины, Одесса
144 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2008, №3
|