Кристаллическое строение 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как фактор, определяющий их анальгетическую активность
Проведен сравнительный анализ рентгендифракционных данных 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот. Высказано предположение, что причиной выраженных анальгетических свойств рацемического продукта при отсутствии активности у обоих энантиомеров может быть существенная перестр...
Збережено в:
| Дата: | 2012 |
|---|---|
| Автори: | , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Russian |
| Опубліковано: |
Інститут органічної хімії НАН України
2012
|
| Назва видання: | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| Онлайн доступ: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/42009 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Кристаллическое строение 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как фактор, определяющий их анальгетическую активность / И.В. Украинец, Е.В. Моспанова, В.Н. Баумер // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 1(37). — С. 66-71. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-42009 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-420092013-03-06T03:07:42Z Кристаллическое строение 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как фактор, определяющий их анальгетическую активность Украинец, И.В. Моспанова, Е.В. Баумер, В.Н. Проведен сравнительный анализ рентгендифракционных данных 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот. Высказано предположение, что причиной выраженных анальгетических свойств рацемического продукта при отсутствии активности у обоих энантиомеров может быть существенная перестройка системы межмолекулярных водородных связей и кристаллической упаковки. Проведено порівняльний аналіз рентгенодифракційних даних 2-оксо-4-(1-фенілетиламіно)-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот. Висловлено припущення, що причиною виражених аналгетичних властивостей рацемічного продукту при відсутності активності в обох енантіомерів може бути суттєва перебудова системи міжмолекулярних водневих зв'язків та кристалічної упаковки. The comparative analysis of X-ray structural analysis data of 2-oxo-4-(1-phenylethylamino)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids has been carried out. The assumption has been made that the cause of the analgetic properties of the racemic product when there is no activity in both enantiomers can be the fundamental reorganization of the system of intermolecular hydrogen bonds and crystalline packing. 2012 Article Кристаллическое строение 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как фактор, определяющий их анальгетическую активность / И.В. Украинец, Е.В. Моспанова, В.Н. Баумер // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 1(37). — С. 66-71. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. 0533-1153 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/42009 615.212:542.951.1:547.831.7:547.831.9 ru Журнал органічної та фармацевтичної хімії Інститут органічної хімії НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| description |
Проведен сравнительный анализ рентгендифракционных данных 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот. Высказано предположение, что причиной выраженных анальгетических свойств рацемического продукта при отсутствии активности у обоих энантиомеров может быть существенная перестройка системы межмолекулярных водородных связей и кристаллической упаковки. |
| format |
Article |
| author |
Украинец, И.В. Моспанова, Е.В. Баумер, В.Н. |
| spellingShingle |
Украинец, И.В. Моспанова, Е.В. Баумер, В.Н. Кристаллическое строение 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как фактор, определяющий их анальгетическую активность Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| author_facet |
Украинец, И.В. Моспанова, Е.В. Баумер, В.Н. |
| author_sort |
Украинец, И.В. |
| title |
Кристаллическое строение 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как фактор, определяющий их анальгетическую активность |
| title_short |
Кристаллическое строение 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как фактор, определяющий их анальгетическую активность |
| title_full |
Кристаллическое строение 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как фактор, определяющий их анальгетическую активность |
| title_fullStr |
Кристаллическое строение 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как фактор, определяющий их анальгетическую активность |
| title_full_unstemmed |
Кристаллическое строение 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как фактор, определяющий их анальгетическую активность |
| title_sort |
кристаллическое строение 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как фактор, определяющий их анальгетическую активность |
| publisher |
Інститут органічної хімії НАН України |
| publishDate |
2012 |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/42009 |
| citation_txt |
Кристаллическое строение 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как фактор, определяющий их анальгетическую активность / И.В. Украинец, Е.В. Моспанова, В.Н. Баумер // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 1(37). — С. 66-71. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. |
| series |
Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| work_keys_str_mv |
AT ukraineciv kristalličeskoestroenie2okso41fenilétilamino12digidrohinolin3karbonovyhkislotkakfaktoropredelâûŝijihanalʹgetičeskuûaktivnostʹ AT mospanovaev kristalličeskoestroenie2okso41fenilétilamino12digidrohinolin3karbonovyhkislotkakfaktoropredelâûŝijihanalʹgetičeskuûaktivnostʹ AT baumervn kristalličeskoestroenie2okso41fenilétilamino12digidrohinolin3karbonovyhkislotkakfaktoropredelâûŝijihanalʹgetičeskuûaktivnostʹ |
| first_indexed |
2025-07-04T00:27:24Z |
| last_indexed |
2025-07-04T00:27:24Z |
| _version_ |
1836674025100673024 |
| fulltext |
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
66
УДК 615.212:542.951.1:547.831.7:547.831.9
КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ 2-ОКСО-
4-(1-ФЕНИЛЭТИЛАМИНО)-1,2-ДИГИДРОХИНОЛИН-
3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ КАК ФАКТОР,
ОПРЕДЕЛЯЮЩИЙ ИХ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
И.В.Украинец, Е.В.Моспанова*, В.Н. Баумер**
Национальный фармацевтический університет
61002, г. Харьков, ул. Пушкинская, 53. E-mail: uiv@kharkov.ua
* Институт химических технологий Восточно-украинского национального университета
им. Владимира Даля
** НТК «Институт монокристаллов» НАН Украины
Ключевые слова: 4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновые кислоты;
рентгеноструктурный анализ; анальгетическая активность; биодоступность
Проведен сравнительный анализ рентгендифракционных данных 2-оксо-4-(1-фенил-
этиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот. Высказано предположение, что
причиной выраженных анальгетических свойств рацемического продукта при отсут-
ствии активности у обоих энантиомеров может быть существенная перестройка
системы межмолекулярных водородных связей и кристаллической упаковки.
THE CRYSTALLINE STRUCTURE OF 2-OXO-4-(PHENYLETHYLAMINO)-1,2-DIHYDROQUINOLI-
NE-3-CARBOXYLIC ACIDS AS THE FACTOR THAT DETERMINES THEIR ANALGETIC ACTIVITY
I.V.Ukrainets, O.V.Mospanova, V.M.Baumer
The comparative analysis of X-ray structural analysis data of 2-oxo-4-(1-phenylethylamino)-1,2-
dihydroquinoline-3-carboxylic acids has been carried out. The assumption has been made that
the cause of the analgetic properties of the racemic product when there is no activity in both
enantiomers can be the fundamental reorganization of the system of intermolecular hydrogen
bonds and crystalline packing.
КРИСТАЛІЧНА БУДОВА 2-ОКСО-4-(1-ФЕНІЛЕТИЛАМІНО)-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-3-КАРБОНО-
ВИХ КИСЛОТ ЯК ФАКТОР, ЩО ВИЗНАЧАЄ ЇХ АНАЛГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ
І.В.Українець, О.В.Моспанова, В.М.Баумер
Проведено порівняльний аналіз рентгенодифракційних даних 2-оксо-4-(1-фенілетиламі-
но)-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот. Висловлено припущення, що причиною ви-
ражених аналгетичних властивостей рацемічного продукту при відсутності актив-
ності в обох енантіомерів може бути суттєва перебудова системи міжмолекулярних
водневих зв’язків та кристалічної упаковки.
При изучении биологических свойств веществ,
содержащих асимметрические атомы углерода,
возможно обнаружение различных ситуаций: энан-
тиомеры демонстрируют одинаковую клиничес-
кую картину [1]; только один изомер обусловли-
вает желаемый эффект, тогда как второй – мало-
или вообще неактивен [2]; энантиомеры прояв-
ляют совершенно различные (иногда прямо про-
тивоположные) физиологические свойства [3];
один из изомеров однозначно вреден [4]. Понят-
но, что лишь в первом случае лекарственные пре-
параты, изготавливаемые на основе оптически
активных соединений, могут представлять со-
бой рацемические смеси. Во всех остальных си-
туациях целесообразно применение одного из
энантиомеров. Следует, однако, иметь в виду, что
реально, иногда даже при самых благоприятных
фармакологических показаниях в пользу одного
из зеркальных изомеров на рынок всё же выпу-
скается лекарство-рацемат, поскольку получение
требуемого оптически чистого энантиомера со-
пряжено с различного рода трудностями [5].
Теоретически возможен и на практике дейст-
вительно встречается (хотя и довольно редко)
еще один вариант проявления биологических
свойств хиральными соединениями, когда ра-
цемат оказывается гораздо активнее энантио-
меров [6]. Зачастую это явление объясняется
синергизмом эффектов, свойственных каждому
из оптических изомеров в отдельности (см., на-
пример, детальное изучение механизма обезбо-
ливающего действия трамадола [7]). С похожей
ситуацией мы столкнулись при исследовании
2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохино-
лин-3-карбоновых кислот общей формулы 1. Есть,
однако, и отличия, которые нельзя объяснить
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
67
только лишь одним синергизмом – как оказалось,
рацемат (Р) проявляет выраженную анальгети-
ческую активность на фоне практически инерт-
ных в биологическом отношении энантиомеров
(Э) [8]. Выяснить причину этого эффекта мы и по-
пытались в данном сообщении (схема 1).
Кислоты 1 нерастворимы в воде и вводились
подопытным животным перорально в виде водных
суспензий, поэтому ранее нами было высказано
предположение о возможной зависимости фар-
макологического действия от кристаллического
строения исследуемых веществ, тем более, что
примеров взаимосвязей такого рода существует
немало [9].
Рентгеноструктурные исследования показали,
что полученные независимым путем оптически
чистые эгнантиомеры кислоты 1 S- и R-конфи-
гурации имеют совершенно одинаковое кристал-
лическое строение и, как и следовало ожидать
для хиральных соединений, кристаллизуются в
нецентросимметричной пространственной группе
Р2
1
[8]. Рацемат, напротив, кристаллизуется в
центросимметричной пространственной группе
Р2
1
/n.
Сравнительный анализ строения молекул ра-
цемической и энантиомерной (на примере изо-
мера с R-конфигурацией хирального центра) 2-
оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-
3-карбоновых кислот показал, что в целом оно
довольно близко. В обоих случаях гетероцикл,
атом азота N(2), карбонильная и карбоксильная
группы лежат в одной плоскости с точностью
0.02 Å (см. рис. 1, табл. 1 и 2), что обусловлено об-
разованием двух сильных внутримолекулярных
водородных связей: N(2)-H(2N)…O(2) [H…O 1.81 Å
N-H…O 146° в структуре энантиомера и H…O 1.74 Å
N-H…O 150° в рацемате] и О(3)-Н(3О)…О(1) [Н…О
1.43 Å О-Н…О 148° в Э, Н…О 1.59 Å О-Н…О 154º в Р].
В результате образования водородных связей
происходит также заметное перераспределение
электронной плотности в хинолоновом фрагменте,
о чем свидетельствует удлинение связей О(1)-С(9)
до 1.273(1) Å в Э и до 1.268(2) Å в Р, О(2)-С(10) до
1.234(2) Å в Э и до 1.225(2) Å в Р по сравнению
с их средним значением [10] 1.210 Å, а также
связи С(7)-С(8) до 1.410(2) Å в Э и до 1.418(2) Å
в Р (среднее значение 1.326 Å). Некоторые свя-
зи при этом, наоборот, укорочены: О(3)-С(10) до
1.316(1) Å в Э и до 1.327(2) Å в Р (1.362 Å), С(8)-С(9)
до 1.420(2) Å в Э и до 1.433(2) Å в Р (1.455 Å).
Схема 1
Таблица 1
Длины связей (Å) в структурах
энантиомера и рацемата 1
Длина связи Энантиомер Рацемат
O(1)-C(9) 1.273(1) 1.268(2)
O(2)-C(10) 1.234(2) 1.225(2)
O(3)-C(10) 1.316(1) 1.327(2)
N(1)-C(9) 1.343(2) 1.344(2)
N(1)-C(1) 1.380(2) 1.379(2)
N(2)-C(7) 1.338(2) 1.340(2)
N(2)-C(11) 1.457(2) 1.462(2)
C(1)-C(6) 1.396(2) 1.400(2)
C(1)-C(2) 1.401(2) 1.385(2)
C(2)-C(3) 1.355(2) 1.363(2)
C(3)-C(4) 1.381(2) 1.383(2)
C(4)-C(5) 1.378(2) 1.363(2)
C(5)-C(6) 1.402(2) 1.399(2)
C(6)-C(7) 1.462(2) 1.461(2)
C(7)-C(8) 1.410(2) 1.418(2)
C(8)-C(9) 1.420(2) 1.433(2)
C(8)-C(10) 1.472(2) 1.468(2)
C(11)-C(13) 1.511(2) 1.505(2)
C(11)-C(12) 1.531(2) 1.525(2)
C(13)-C(14) 1.360(2) 1.376(2)
C(13)-C(18) 1.373(2) 1.381(2)
C(14)-C(15) 1.410(2) 1.380(2)
C(15)-C(16) 1.350(2) 1.368(2)
C(16)-C(17) 1.349(2) 1.371(2)
C(17)-C(18) 1.383(2) 1.372(2)
Рис. 1. Строение молекулы кислоты 1 с нумерацией атомов.
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
68
Заместитель при аминогруппе находится в
син-перипланарной конформации относительно
связи С(6)-С(7) [торсионный угол C(11)-N(2)-C(7)-
C(6) -19.7(2)° в Э и -1.6(2)° в Р] и развернут та-
ким образом, что метильная группа находится
в –ас-ориентации относительно связи С(7)-N(2)
в структуре Э и в ар- в Р [торсионный угол C(7)-
N(2)-C(11)-C(12) -143.0(2)° в Э и 171.3(1)° в Р].
Фенильный заместитель практически перпенди-
кулярен связи С(7)-N(2) и несколько развернут
относительно связи N(2)-C(11) в структуре энан-
тиомера [торсионные углы C(7)-N(2)-C(11)-C(13)
94.6(2)° и N(2)-C(11)-C(13)-C(14) 10.7(2)°]. В ра-
цемате фенильный заместитель находится в –sc-
конформации относительно связи С(7)-N(2) и за-
метно развернут относительно связи N(2)-C(11)
[торсионные углы C(7)-N(2)-C(11)-C(13) -67.3(2)°
и N(2)-C(11)-C(13)-C(18) -36.3(2)°]. Такое положе-
ние заместителя при аминогруппе приводит к
возникновению сильного отталкивания между
ним и атомами ароматического цикла хинолоново-
го фрагмента [укороченные контакты Н(5)…С(11)
2.46 Å в Э и 2.44 Å в Р (сумма ван-дер-ваальсовых
радиусов [11] 2.87 Å), Н(5)…Н(11) 2.07 Å в Э и
1.98 Å в Р (2.34 Å), Н(5)…С(13) 2.42 Å в Э и 2.57 Å в Р
(2.87 Å), Н(11)…С(5) 2.65 Å в Э и 2.75 Å в Р (2.87 Å),
Н(5)…С(14) 2.77 Å в Р (2.87 Å), С(11)…С(5) 3.09 Å
в Э и 3.10 Å в Р (3.42 Å), С(13)…С(5) 3.30 Å в Э и
3.22 Å в Р (3.42 Å)]. Бензольное кольцо, как из-
вестно [12], конформационно гибкое и под вли-
янием внешних воздействий может достаточно
легко деформироваться. На этом основании мы
предположили, что стерическое напряжение в
структуре энантиомера частично компенсиру-
ется разуплощением ароматического цикла хи-
нолонового фрагмента, искажением некоторых
торсионных углов, а также небольшой пирами-
дализацией атома азота аминогруппы [8]. В струк-
туре же рацемата стерическое напряжение ком-
пенсируется только лишь отклонением замести-
теля при атоме С(7) от плоскости хинолонового
фрагмента [торсионный угол C(5)-C(6)-C(7)-N(2)
-7.6(2)°]. Также в молекуле обнаружены укорочен-
ные внутримолекулярные контакты H(2)…H(1N)
2.23 Å в Э и 2.29 Å в Р (2.34 Å), H(12a)…H(2N) 2.24 Å
в Э (2.34 Å), H(12b)…C(18) 2.78 Å в Э (2.87 Å) и
H(14)…N(2) 2.51 Å в Э (2.67 Å).
Упаковка молекул в кристаллах хиральных и
рацемической 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-
дигидрохинолин-3-карбоновых кислот отличают-
ся гораздо сильнее. Так, молекулы чистых энан-
тиомеров образуют в кристалле бесконечные
зигзагообразные цепочки вдоль кристаллогра-
фического направления [0 1 0] за счет межмоле-
кулярной водородной связи N(1)-H(1N)…O(2)’
(- x, 0.5 + y, 1 - z) H…O 2.15 Å, N-H…O 148° (рис. 2).
В свою очередь, эти цепочки образуют стопки вдоль
кристаллографического направления [1 0 0], в кото-
рых расстояние между ароматическим циклом
бициклического фрагмента и π-системой карбо-
нильной и карбоксильной групп соседних моле-
кул составляет 3.37 Å, что позволяет предполо-
жить существование стэкинг-взаимодействия
меж ду ними. Также в кристалле энантиомера
обнаружена межмолекулярная С-Н…π водород-
ная связь C(16)-H(16)…C(9)’ (x, y, 1 + z) (H…π
2.84 Å, C-H…π 152°).
Таблица 2
Валентные углы (град.) в структурах
энантиомера и рацемата 1
Валентный угол Энантиомер Рацемат
С(9)-N(1)-С(1) 123.8(1) 123.8(1)
C(7)-N(2)-C(11) 133.3(1) 134.3(1)
N(1)-C(1)-C(6) 120.2(1) 120.5(1)
N(1)-C(1)-C(2) 118.4(1) 117.9(1)
C(6)-C(1)-C(2) 121.4(1) 121.6(1)
C(3)-C(2)-C(1) 119.8(2) 120.2(1)
C(2)-C(3)-C(4) 120.7(2) 119.4(2)
C(5)-C(4)-C(3) 119.6(2) 120.7(1)
C(4)-C(5)-C(6) 122.0(2) 121.8(1)
C(1)-C(6)-C(5) 116.5(1) 116.3(1)
C(1)-C(6)-C(7) 118.2(1) 118.0(1)
C(5)-C(6)-C(7) 125.3(1) 125.7(1)
N(2)-C(7)-C(8) 118.2(1) 116.7(1)
N(2)-C(7)-C(6) 123.5(1) 124.5(1)
C(8)-C(7)-C(6) 118.4(1) 118.8(1)
C(7)-C(8)-C(9) 120.6(1) 119.9(1)
C(7)-C(8)-C(10) 122.5(1) 122.1(1)
C(9)-C(8)-C(10) 116.9(1) 118.1(1)
O(1)-C(9)-N(1) 117.4(1) 117.9(1)
O(1)-C(9)-C(8) 123.9(1) 123.3(2)
N(1)-C(9)-C(8) 118.7(1) 118.8(2)
O(2)-C(10)-O(3) 119.6(1) 118.2(2)
O(2)-C(10)-C(8) 123.7(1) 124.1(2)
O(3)-C(10)-C(8) 116.8(1) 117.8(1)
N(2)-C(11)-C(13) 114.4(1) 114.6(1)
N(2)-C(11)-C(12) 106.2(1) 106.4(1)
C(13)-C(11)-C(12) 110.7(1) 109.7(1)
C(14)-C(13)-C(18) 117.5(1) 118.3(1)
C(14)-C(13)-C(11) 123.2(1) 119.6(1)
C(18)-C(13)-C(11) 119.4(1) 121.8(1)
C(13)-C(14)-C(15) 120.8(2) 121.2(2)
C(16)-C(15)-C(14) 120.0(2) 120.0(2)
C(17)-C(16)-C(15) 119.8(2) 119.1(2)
C(16)-C(17)-C(18) 120.1(2) 121.1(2)
C(13)-C(18)-C(17) 121.7(2) 120.2(1)
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
69
В кристалле рацемата молекулы 2-оксо-4-
(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-кар-
боновой кислоты образуют центросимметрич-
ные димеры за счет межмолекулярной водород-
ной связи N(1)-H(1N)…O(1)’ (1 - x, 1 - y, -z) H…O
1.79 Å, N-H…O 175° (рис. 3). Расстояние между
π-системами соседних димеров (3.49 Å), а также
степень их перекрывания позволяют предполо-
жить существование стэкинг-взаимодействия.
Соседние димеры связаны между собой слабы-
ми межмолекулярными водородными связями
С-Н…π: C(12)-H(12b)…C(10)’ (x, 1 + y, z) (H…π 2.81
Å, C-H…π 130°) и C(11)-H(11)…C(9)’ (x, 1 + y, z)
(H…π 2.85 Å, C-H…π 145°).
Таким образом, проведенные исследования
показывают существенные различия в кристал-
лическом строении энантиомерных и рацемиче-
ской 2-оксо-4-(1-фенилэтиламино)-1,2-дигидро-
хинолин-3-карбоновых кислот. Известно [9], что
именно этот фактор зачастую определяет такие
важнейшие фармакокинетические детерминан-
ты биологического действия лекарства, как био-
доступность, распределение в тканях, скорость
метаболизма и др. Следовательно, он вполне мо-
жет служить первопричиной отличий в анальге-
тических свойствах изучаемых веществ. Очевид-
но, специфическая упаковка молекул рацемата в
кристалле способствует их легкой биодоступ-
ности – отсюда и его более высокая активность.
Убедительным подтверждением этого вывода
служит тот факт, что рацемат кислоты 1, полу-
ченный простым смешением эквимолярных ко-
личеств оптически чистых энантиомеров без по-
следующей кристаллизации (в этом его принци-
пиальное отличие от описанного выше монокри-
стального рацемата), по биологическим свой-
ствам ничем не отличается от составляющих его
хиральных продуктов. Другими словами, биодо-
ступность энантимеров кислоты 1 остается низ-
кой независимо от того, как они вводятся в ор-
ганизм подопытного животного – каждый инди-
видуально или же в виде простой механической
смеси.
Учитывая это обстоятельство, представляет
интерес исследование фазового состава прояв-
ляющего биологическую активность монокри-
стального рацемата.
Проведенный нами рентгенофазовый анализ
показал, что образец является однофазным и
полностью соответствует структуре рацемата,
определенной для монокристалла. Примесных
линий, в том числе и таких, которые могли бы
относиться к структуре одного из кристаллизо-
ванных в группе Р2
1
энантиомеров, на порошковой
дифрактограмме (рис. 4) не выявлено. Посколь-
ку параметры элементарной ячейки кристаллов
энантиомера (Э) и рацемата (Р) отличаются су-
щественно, то можно утверждать, что рентгено-
фазовый анализ проведен с достаточно высокой
степенью точности.
Экспериментальная часть
Оптически чистые энантиомеры 2-оксо-4-(1-
фенилэтиламино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбо-
новой кислоты с S- и R-конфигурацией хираль-
ных центров, а также рацемат синтезированы
независимым путем по методике работы [8].
Рис. 2. Бесконечные цепочки вдоль кристаллографического
направления [0 1 0] за счет межмолекулярной водородной
связи N(1)-H(1N)…O(2)’ (-x, 0.5 + y, 1 - z) в структуре
энантиомера.
Рис. 3. Центросимметричные димеры, образованные
за счет межмолекулярных водородных связей
N(1)-H(1N)…O(1)’ (1 - x, 1 - y, -z) в кристалле рацемата.
Рис. 4. Порошковая рентгенограмма рацемата кислоты 1,
уточненная по методу Ритвельда: 1 – экспериментальная
рентгенограмма, 2 – вычисленная, 3 – положение
брэгговских линий, 4 – разность между экспериментальными
и вычисленными значениями интенсивности.
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
70
Рентгеноструктурное исследование. Кри-
сталлы R-энантиомера кислоты 1 моноклинные
(этанол), при 20°С a = 5.2967(5), b = 12.564(1), c
= 11.273(1) Å, β = 92.806(8)°, V = 749.2(1) Å3, M
r
=
308.33, Z = 2, пространственная группа P2
1
, d
выч
= 1.367 г/см3, µ(MoK
α
) = 0.094 мм-1, F(000) = 324.
Параметры элементарной ячейки и интенсивности
8525 отражений (4057 независимых, R
int
= 0.026)
измерены на дифрактометре Xcalibur-3 (MoK
α
излучение, ССD-детектор, графитовый монохро-
матор, ω-сканирование, 2θ
макс
= 60°).
Кристаллы рацемической кислоты 1 моноклин-
ные (этанол), при 20°С a = 14.612(2), b = 5.9750(6),
c = 18.014(2) Å, β = 110.81(1)°, V = 1470.0(3) Å3, M
r
= 308.33, Z = 4, пространственная группа P2
1
/n,
d
выч
= 1.393 г/см3, µ(MoK
α
) = 0.096 мм-1, F(000) = 648.
Параметры элементарной ячейки и интенсив-
ности 11146 отражений (2581 независимое, R
int
= 0.052) измерены на дифрактометре Xcalibur-3
(MoK
α
излучение, ССD-детектор, графитовый мо-
нохроматор, ω-сканирование, 2θ
макс
= 50°).
Обе структуры расшифрованы прямым мето-
дом по комплексу программ SHELXTL [13]. Поло-
жения атомов водорода выявлены из разностно-
го синтеза электронной плотности и уточнены в
изотропном приближении для структуры энан-
тиомера. Для структуры рацемата атомы водоро-
да уточнялись по модели «наездника» с U
изо
= n
U
экв
неводородного атома, связанного с данным
водородным (n = 1.5 для метильной группы и n =
1.2 для остальных атомов водорода). Атомы водо-
рода, участвующие в образовании водородных
связей в структуре рацемата, уточнялись в изо-
тропном приближении. Структуры уточнены по
F2 полноматричным МНК в анизотропном приб-
лижении для неводородных атомов до wR
2
= 0.042
по 4001 отражению (R
1
= 0.028 по 2013 отраже-
ниям с F > 4σ (F), S = 0.716) для энантиомера и
до wR
2
= 0.033 по 2541 отражению (R
1
= 0.031 по
1174 отражениям с F > 4σ (F), S = 0.655). Полная
кристаллографическая информация о структуре
энантиомера депонирована в Кембриджском бан-
ке структурных данных – депонент №CCDC 756717,
о структуре рацемата – в работе [14]. Межатомные
расстояния и валентные углы по обеим структу-
рам представлены в табл. 1 и 2 соответственно.
Порошковый рентгенофазовый анализ раце-
мата выполнен на дифрактометре «Siemens D500»
по схеме Брэгга-Брентано в интервале углов
2° ≤ 2θ ≤ 60° (излучение CuKα, графитовый моно-
хроматор на вторичном пучке, сканирование с ша-
гом 0.02°, время накопления 20 с в каждой точке,
горизонтальная расходимость первичного пучка
1°, приёмная щель 0.1°). Расчет рентгенограммы
выполнен по программам WinPLOTR и FullProf
[15] с использованием функции Фойгта для опи-
сания профиля.
Выводы
1. Проведено всестороннее изучение и срав-
нительный анализ пространственного строения
и кристаллической упаковки оптически чистых
энантиомеров и рацемата 2-оксо-4-(1-фенилэтил-
амино)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кис-
лоты.
2. Установлено, что факторами, определяю-
щими более высокую биодоступность и, следо -
вательно, анальгетическую активность рацеми-
ческого продукта, являются отличная от биоло-
гически малоактивных энантиомеров система
межмолекулярных водородных связей и совер-
шенно иная кристаллическая упаковка.
Литература
1. Kaneko T. // Horm. Metab. Res. – 1997. – Vol. 29, №5. – Р. 203-213.
2. Thacker H.P. // J. Ind. Med. Assoc. – 2007. – Vol. 105, №4. – P. 180-182.
3. Кубиньи Г. // Рос. хим. журн.: Журн. Рос. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева). – 2006. – Т. L, №2. – С. 5-17.
4. Юровская М.А., Куркин А.В. / Тез. докл. Всерос. научн. конф. с международ. участием, посвященной
меж дународ. году химии «Успехи синтеза и комплексообразования», 18-22 апреля 2011 г. – М.,
2011. – С. 19.
5. Fernandes B.J., Silva C.M., Andrade J.M. et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. – 2011. – Vol. 68, №4. –
Р. 897-904.
6. De Sousa D.P., Nóbrega F.F., Santos C.C., de Almeida R.N. // Nat. Prod. Commun. – 2010. – Vol. 5, №12. –
Р. 1847-1851.
7. Raffa R.B., Friderichs E., Reimann W. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1993. – Vol. 267, №1. – Р. 331-340.
8. Ukrainets I.V., Mospanova E.V., Davidenko А.А., Shishkina S.V. // Chem. Heterocycl. Comp. – 2010. – Vol. 46,
№11. – P. 1371-1379.
9. Бернштейн Дж. Полиморфизм молекулярных кристаллов. – М.: Наука, 2007. – 511 с.
10. Burgi H.-B., Dunitz J.D. Structure correlation. – Weinheim: VCH, 1994. – Vol. 2. – P. 741-784.
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37)
71
11. Зефиров Ю.В. // Кристаллография. – 1997. – Т. 42, №5. – C. 936-958.
12. Shishkin O.V., Pichugin K.Yu., Gorb L., Leszczynski J. // J. Mol. Struct. – 2002. – Vol. 616, №1. – Р. 159-166.
13. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr., Sect. A. – 2008. – Vol. A64. – P. 112-122.
14. Shishkina S.V., Ukrainets I.V., Mospanova E.V. // Acta Crystallogr., Sect. E. – 2011. – Vol. 67. – P. o3054.
15. Rodriguez-Carvajal J., Roisnel T. // FullProf.98 and WinPLOTR: New Windows95/NT Applications for
Diffraction. Comission for Powder Diffraction, International Union of Crystallography, Newsletter N20
(May-August) Summer 1998.
Надійшла до редакції 08.08.2011 р.
|