Синтез нових 3,7-дизаміщених 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діонів – потенційних спазмолітиків
Реакцією 3-заміщених 7-бромо-6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(ЗН,5Н)-діонів з O-, N- та S-нуклеофілами синтезовано нові 3,7-дизаміщені 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(ЗН,5Н)-діони як потенційні спазмолітики....
Збережено в:
| Дата: | 2012 |
|---|---|
| Автори: | , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Ukrainian |
| Опубліковано: |
Інститут органічної хімії НАН України
2012
|
| Назва видання: | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| Онлайн доступ: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/42052 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Синтез нових 3,7-дизаміщених 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діонів – потенційних спазмолітиків / Ю.М. Кононевич, А.М. Демченко // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 3(39). — С. 59-63. — Бібліогр.: 3 назв. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-42052 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-420522013-03-08T03:06:22Z Синтез нових 3,7-дизаміщених 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діонів – потенційних спазмолітиків Кононевич, Ю.М. Демченко, А.М. Реакцією 3-заміщених 7-бромо-6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(ЗН,5Н)-діонів з O-, N- та S-нуклеофілами синтезовано нові 3,7-дизаміщені 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(ЗН,5Н)-діони як потенційні спазмолітики. Реакцией 3-замещённых 7-бром-6,7-дигидро-1Н-циклопента[d]пиримидин-2,4(ЗН,5Н)-дионое с O-, N- и S-нуклеофилами синтезированы новые 3,7-дизамещенные 6,7-дигидро-1Н-циклопента[d]пиримидин-2,4(ЗН,5Н)-дионы как потенциальные спазмолитики. New 3,7-bis-substituted derivatives of 6,7-dihydro-1H-cyclopenta[d]pyrimidine-2,4(3H,5H)-diones as potential spasmolytics have been synthesised by the reaction of the 3-substituted derivatives of 7-bromo-6,7-dihydro-1H-cyclopenta[d]pyrimidine-2,4(3H,5H)-dione with O-, N-, and S-nucleophiles. 2012 Article Синтез нових 3,7-дизаміщених 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діонів – потенційних спазмолітиків / Ю.М. Кононевич, А.М. Демченко // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 3(39). — С. 59-63. — Бібліогр.: 3 назв. — укр. 0533-1153 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/42052 547.856 uk Журнал органічної та фармацевтичної хімії Інститут органічної хімії НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Ukrainian |
| description |
Реакцією 3-заміщених 7-бромо-6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(ЗН,5Н)-діонів з O-, N- та S-нуклеофілами синтезовано нові 3,7-дизаміщені 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(ЗН,5Н)-діони як потенційні спазмолітики. |
| format |
Article |
| author |
Кононевич, Ю.М. Демченко, А.М. |
| spellingShingle |
Кононевич, Ю.М. Демченко, А.М. Синтез нових 3,7-дизаміщених 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діонів – потенційних спазмолітиків Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| author_facet |
Кононевич, Ю.М. Демченко, А.М. |
| author_sort |
Кононевич, Ю.М. |
| title |
Синтез нових 3,7-дизаміщених 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діонів – потенційних спазмолітиків |
| title_short |
Синтез нових 3,7-дизаміщених 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діонів – потенційних спазмолітиків |
| title_full |
Синтез нових 3,7-дизаміщених 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діонів – потенційних спазмолітиків |
| title_fullStr |
Синтез нових 3,7-дизаміщених 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діонів – потенційних спазмолітиків |
| title_full_unstemmed |
Синтез нових 3,7-дизаміщених 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діонів – потенційних спазмолітиків |
| title_sort |
синтез нових 3,7-дизаміщених 6,7-дигідро-1н-циклопента[d]піримідин-2,4(3н,5н)-діонів – потенційних спазмолітиків |
| publisher |
Інститут органічної хімії НАН України |
| publishDate |
2012 |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/42052 |
| citation_txt |
Синтез нових 3,7-дизаміщених 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діонів – потенційних спазмолітиків / Ю.М. Кононевич, А.М. Демченко // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 3(39). — С. 59-63. — Бібліогр.: 3 назв. — укр. |
| series |
Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| work_keys_str_mv |
AT kononevičûm sinteznovih37dizamíŝenih67digídro1nciklopentadpírimídin243n5ndíonívpotencíjnihspazmolítikív AT demčenkoam sinteznovih37dizamíŝenih67digídro1nciklopentadpírimídin243n5ndíonívpotencíjnihspazmolítikív |
| first_indexed |
2025-07-04T00:30:03Z |
| last_indexed |
2025-07-04T00:30:03Z |
| _version_ |
1836674192007757824 |
| fulltext |
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 3 (39)
59
УДК 547.856
СИНТЕЗ НОВИХ 3,7-ДИЗАМІЩЕНИХ 6,7-ДИГІДРО-
1Н-ЦИКЛОПЕНТА[d]ПІРИМІДИН-2,4(3Н,5Н)-ДІОНІВ –
ПОТЕНЦІЙНИХ СПАЗМОЛІТИКІВ
Ю.М.Кононевич, А.М.Демченко
ДУ «Інститут фармакології та токсикології АМН України»
03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14. E-mail: kononevich.yuriy@gmail.com
Ключові слова: 3,7-дизаміщені 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діони;
N-бромосукцинімід; нуклеофільне заміщення; спазмолітична активність
Реакцією 3-заміщених 7-бромо-6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діонів
з O-, N- та S-нуклеофілами синтезовано нові 3,7-дизаміщені 6,7-дигідро-1Н-циклопен-
та[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діони як потенційні спазмолітики.
SYNTHESIS OF NEW 3,7-BIS-SUBSTITUTED 6,7-DIHYDRO-1H-CYCLOPENTA[d]PYRIMIDINE-
2,4(3H,5H)-DIONES AS POTENTIAL SPASMOLYTICS
Yu.M.Kononevych, A.M.Demchenko
New 3,7-bis-substituted derivatives of 6,7-dihydro-1H-cyclopenta[d]pyrimidine-2,4(3H,5H)-diones
as potential spasmolytics have been synthesised by the reaction of the 3-substituted deriva-
tives of 7-bromo-6,7-dihydro-1H-cyclopenta[d]pyrimidine-2,4(3H,5H)-dione with O-, N-, and
S-nucleophiles.
СИНТЕЗ НОВЫХ 3,7-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 6,7-ДИГИДРО-1Н-ЦИКЛОПЕНТА[d]ПИРИМИДИН-
2,4(3Н,5Н)-ДИОНОВ – ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ СПАЗМОЛИТИКОВ
Ю.Н.Кононевич, А.М.Демченко
Реакцией 3-замещённых 7-бром-6,7-дигидро-1Н-циклопента[d]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-ди-
онов с O-, N- и S-нуклеофилами синтезированы новые 3,7-дизамещенные 6,7-дигидро-
1Н-циклопента[d]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-дионы как потенциальные спазмолитики.
У попередніх роботах було показано, що синте-
зовані нами 1,3-дизаміщені циклопента[d]піри-
мідин-2,4(3Н,5Н)-діони здатні знімати спазм глад-
кої мускулатури, викликаний дією фенілефрину
[1]. В продовження пошуку ефективних спазмо-
літиків ми здійснили синтез нових похідних цик-
лопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діону із замісни-
ками в положеннях 3 та 7.
Аналіз літературних джерел засвідчив, що вве-
дення замісників у положення 7 циклопента[d]
піримідин-2,4(3Н,5Н)-діону практично не дослі-
джувалось. Відомо тільки, що дією N-бромосук-
циніміду на 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піри-
мідин-2,4(3Н,5Н)-діон отримували 7-бромопохід-
ну [2, 3]. Нами встановлено, що оптимальним для
бромування 3-заміщеного 6,7-дигідро-1Н-цикло-
пента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діону 1а,б є вико-
ристання N-бромосукциніміду в оцтовій кислоті
при кімнатній температурі. При цьому утворю-
ються бромопохідні 2а,б з виходами, які сягають
95% (cхема 1).
При дії на сполуки 2а,б різноманітних нук-
леофільних реагентів були одержані не описані ра-
ніше 3,7-дизаміщені похідні 6,7-дигідро-1Н-цик-
лопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діону. В ролі нук-
леофілів використовувались ароматичні та алі-
фатичні аміни, гідразид бензойної кислоти, фе-
ноли та 2-меркапто-1,3-бензотіазол як S-нуклео-
філ (схема 2). Реакцію бромопохідної 2а з аміна-
ми та бензогідразидом проводили при темпе-
ратурі 50°С в ацетонітрилі в присутності діізо-
пропілетиламіну як основи. В результаті були
виділені відповідні похідні 3а-в та 4 з виходами
60-80%. Взаємодія бромопохідної 2а з фенолами
в ацетоні в присутності K
2
CO
3
приводила до від-
повідних продуктів 5а-з з виходами всього-на-
всього 20-30%. Варто зазначити, що найбільші
виходи характерні для фенолів з електроноак-
цепторним замісником в ядрі. Сполуку 6 одер-
жували при дії бромопохідної 2б на натрієву сіль
2-меркапто-1,3-бензотіазолу.
Характерною особливістю спектрів ЯМР 1Н
сполук 2-5 є залежність положення сигналу про-
тону Н-7 від замісника біля відповідного атома
вуглецю. Так, у випадку атома брому сигнал Н-7
1, 2: R = цикло-C
6
H
11
(а), CH
3
(б).
Схема 1
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 3 (39)
60
знаходиться в області 5.22-5.26 м.ч. N-заміщені
похідні зсувають вказаний сигнал в область 4.05-
4.76 м.ч. Натомість O-замісники сприяють зсуву
сигналу в слабку область (5.42-5.76 м.ч.). У випад-
ку S-замісника сигнал Н-7 знаходиться при 5.16 м.ч.
Наступним етапом наших досліджень був син-
тез 7-меркаптопохідної 7 взаємодією бромопохід-
ної 2а з тіосечовиною (схема 3). S-Алкілуванням
сполуки 7 такими електрофільними агентами
як 3-флуоробензилхлорид та етилмонохлораце-
тат було одержано відповідні продукти 8а,б. Луж-
ний гідроліз естеру 8б дозволив отримати кис-
лоту 9 – цінну вихідну речовину для подальших
модифікацій, в тому числі і гетероциклізацій.
Слід зазначити, що сигнал протона Н-7 для спо-
лук 7, 8а, 8б та 9 знаходиться в області 4.13, 4.02,
4.08-4.12 та 4.11 м.ч. відповідно.
Структура синтезованих сполук підтвердже-
на даними ЯМР 1Н-спектроскопії (табл. 1). Фізи-
ко-хімічні характеристики синтезованих сполук
наведені в табл. 2.
Біологічними дослідженнями, проведеними
у відділі фармакології серцево-судинних засобів
ДУ «Інститут фармакології та токсикології АМН
України» під керівництвом проф. М.А.Мохорта,
було встановлено, що сполуки 3а та 3б проявля-
ють спазмолітичну активність практично на рів-
ні препарату порівняння дротаверину (-log ЕС50
відповідно -4.92 для 3а, -4.81 для 3б та -5.86 для
дротаверину), а активність сполуки 3в переви-
щує активність дротаверину (-log ЕС50 – -6.22).
Експериментальна частина
Контроль за перебігом реакції та чистотою
синтезованих сполук здійснювався методом тон-
кошарової хроматографії на пластинках Silufol,
UV-254, елюенти – етилацетат-гексан (1:1) та
хлороформ-метанол (9:1). Спектри ЯМР 1Н син-
тезованих сполук записані на приладі Bruker-300
(300 МГц) у розчині ДМСО-d
6
, внутрішній стан-
дарт – ТМС. Мас-спектри були одержані на при-
ладі Agilent LC/MSD 1100 SL.
2a: R1 = цикло-C
6
H
11
; 2б: R1 = CH
3
; 3а: R1 = цикло-C
6
H
11
, R2 = H, R3 = C
6
H
5
; 3б: R1 = цикло-C
6
H
11
,
R2 = H, R3 = (CH
2
)
2
C
6
H
5
; 3в: R1 = цикло-C
6
H
11
, R2 = R3 = (CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
; 4: R1 = цикло-C
6
H
11
; 5а: R1 = цикло-C
6
H
11
,
R2 = H; 5б: R1 = цикло-C
6
H
11
, R2 = 2,3-(-CH-)
4
; 5в: R1 = цикло-C
6
H
11
, R2 = 4-C(CH
3
)
3
; 5г: R1 = цикло-C
6
H
11
,
R2 = 4-OCH
3
; 5д: R1 = цикло-C
6
H
11
, R2 = 4-OCH
2
C
6
H
5
; 5е: R1 = цикло-C
6
H
11
, R2 = 4-NHCOCH
3
; 5є: R1 = цикло-C
6
H
11
,
R2 = 4-F; 5ж: R1 = цикло-C
6
H
11
, R2 = 4-Cl; 5з: R1 = цикло-C
6
H
11
, R2 = 4-NO
2
; 6: R1 = CH
3
, R2 = 2-1,3-бензотіазол.
Схема 2
2: R1 = цикло-C
6
H
11
; 7: R1 = цикло-C
6
H
11
; 8а: R1 = цикло-C
6
H
11
, R2 = CH
2
-(3-F-C
6
H
4
);
8б: R1 = цикло-C
6
H
11
, R2 = CH
2
COOC
2
H
5
; 9: R1 = цикло-C
6
H
11
.
Схема 3
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 3 (39)
61
Таблиця 1
Спектри ЯМР 1Н синтезованих сполук
Сполука Хімічний зсув, δ, м.ч.
1 2
2а
1.05-1.38 (м, 3H, Cy), 1.51 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.59 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.75 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 2.30 (м,
3Н, Cy, -СН
2
СН
2
СН-), 2.45-2.68 (м, 3Н, -СН
2
СН
2
СН-), 4.61 (м, 1H, N-CH), 5.22 (д, 1Н, J=5.9 Гц, СН-Br), 11.55 (с,
1Н, NH)
2б
2.24-2.34 (м, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.53-2.67 (м, 3Н, -СН
2
СН
2
СН-), 3.13 (с, 3Н, СН
3
), 5.26 (д, 1Н, J=5.3 Гц, CH-Br),
11.72 (с, 1Н, NH)
3а
1.04-1.36 (м, 3Н, Cy), 1.49 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.59-1.79 (м, 4Н, Cy, -СН
2
СН
2
СН-), 2.34-2.58 (м, 5Н, Cy,
-СН
2
СН
2
СН-), 4.65-4.76 (м, 2Н, N-CH, N-CH), 6.01 (д, 1Н, J=8.1 Гц, C
6
H
5
-NH), 6.61 (м, 3Н, C
6
H
5
), 7.09 (м, 2Н,
C
6
H
5
), 11.30 (с, 1Н, NH)
3б
1.04-1.36 (м, 3Н, Cy), 1.48 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.59 (д, 1Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.74 (м, 3Н, Cy, -СН
2
СН
2
СН-), 2.11-
2.23 (м, 1Н, NH), 2.28-2.54 (м, 5Н, Cy, -СН
2
СН
2
СН-), 2.69 (с, 4Н, N-CH
2
CH
2
), 4.05 (т, 1Н, J=5.9 Гц, N-CH), 4.62 (т,
1Н, J=11.8 Гц, N-CH), 7.22 (м, 5Н, C
6
H
5
), 11.22 (с, 1Н, NH)
3в
1.03-1.32 (м, 3Н, Cy), 1.49 (м, 2Н, Cy), 1.60 (м, 1Н, Cy), 1.77 (м, 2Н, Cy), 1.89 (м, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.00 (м, 1Н,
-СН
2
СН
2
СН-), 2.43 (м, 8Н, Cy, -СН
2
СН
2
СН-, морфолініл), 3.57 (с, 4Н, морфолініл), 4.07 (с, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-),
4.62 (м, 1Н, N-CH), 11.10 (с, 1Н, NH)
4
1.03-1.32 (м, 3Н, Cy), 1.46 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.59 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.74 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.97 (м,
1H, -СН
2
СН
2
СН-), 2.18 (м, 1H, -СН
2
СН
2
СН-), 2.27-2.55 (м, 4Н, Cy, -СН
2
СН
2
СН-), 4.30 (м, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 4.60 (м,
1H, N-CH), 5.78 (м, 1Н, CONNH), 7.46 (м, 3Н, C
6
H
5
), 7.77 (м, 2Н, C
6
H
5
), 10.00 (д, 1Н, J=5.3 Гц, CONHN), 11.11 (с,
1Н, NH)
5а
1.03-1.35 (м, 3Н, Cy), 1.53 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.60 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.76 (м, 3Н, Cy, -СН
2
СН
2
СН-), 2.34-
2.62 (м, 5Н, Cy, -СН
2
СН
2
СН-), 4.65 (м, 1Н, N-CH), 5.54 (с, 1Н, O-СН), 6.76 (м, 1Н, C
6
H
5
), 7.00 (м, 2Н, C
6
H
5
), 7.15
(т, 1Н, J=7.8 Гц, C
6
H
5
), 7.32 (т, 1Н, J=8.1 Гц, C
6
H
5
), 11.42 (с, 1Н, NH)
5б
1.03-1.34 (м, 3Н, Cy), 1.57 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.61 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.78 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.94 (м,
1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.37 (к, 2Н, J=12.5 Гц, Cy), 2.54-2.59 (м, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.67 (м, 2Н, -СН
2
СН
2
СН-), 4.69 (т,
1Н, J=11.8 Гц, N-CH), 5.76 (д, 1Н, J=4.4 Гц, O-СН), 7.06 (д, 1Н, J=7.5 Гц, C
10
H
7
), 7.51 (м, 4Н, C
10
H
7
), 7.86 (д, 1Н,
J=7.8 Гц, C
10
H
7
), 8.11 (д, 1Н, J=7.8 Гц, C
10
H
7
), 11.58 (с, 1Н, NH)
5в
1.04-1.34 (м, 12Н, Cy, С(СН
3
)
3
), 1.51 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.60 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.76 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy),
1.83-1.89 (м, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.31-2.60 (м, 5Н, Cy, -СН
2
СН
2
СН-), 4.65 (т, 1Н, J=11.8 Гц, N-CH), 5.46 (с, 1Н, O-СН),
6.91 (д, 2Н, J=8.7 Гц, C
6
H
4
), 7.29 (д, 2Н, J=8.7 Гц, C
6
H
4
), 11.42 (с, 1Н, NH)
5г
1.03-1.32 (м, 3Н, Cy), 1.53 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.60 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.76 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.83-1.90
(м, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.30-2.63 (м, 5Н, Cy, -СН
2
СН
2
СН-), 3.70 (с, 3Н, О-СН
3
), 4.64 (т, 1Н, J=11.8 Гц, N-CH), 5.43
(д, 1Н, J=4.7 Гц, O-СН), 6.92 (дд, 4Н, J=9.3 Гц, C
6
H
4
), 11.46 (с, 1Н, NH)
5д
1.03-1.32 (м, 3Н, Cy), 1.53 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.60 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.76 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.83-1.90
(м, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.30-2.63 (м, 5Н, Cy, -СН
2
СН
2
СН-), 4.65 (т, 1Н, J=11.8 Гц, N-CH), 5.05 (с, 2Н, О-СН
2
), 5.42
(д, 1Н, J=5.0 Гц, O-СН), 6.95 (с, 4Н, C
6
H
4
), 7.42 (м, 5Н, C
6
H
5
), 11.46 (с, 1Н, NH)
5е
1.03-1.32 (м, 3Н, Cy), 1.49 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.60 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.76 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.85-1.90
(м, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.01 (с, 3Н, СН
3
), 2.33-2.62 (м, 5Н, Cy, -СН
2
СН
2
СН-), 4.64 (т, 1Н, J=11.8 Гц, N-CH), 5.47 (c,
1Н, O-СН), 6.93 (д, 2Н, J=8.7 Гц, C
6
H
4
), 7.48 (д, 2Н, J=8.4 Гц, C
6
H
4
), 9.81 (с, 1Н, СОNHСН
3
), 11.49 (с, 1Н, NH)
5є
1.03-1.32 (м, 3Н, Cy), 1.53 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.60 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.76 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.86-1.90
(м, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.37 (к, 2Н, J=12.5 Гц, Cy), 2.47-2.64 (м, 3Н, -СН
2
СН
2
СН-), 4.65 (т, 1Н, J=11.8 Гц, N-CH),
5.49 (c, 1Н, O-СН), 7.02 (м, 2Н, C
6
H
4
), 7.15 (м, 2Н, C
6
H
4
), 11.51 (с, 1Н, NH)
5ж
1.03-1.32 (м, 3Н, Cy), 1.52 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.60 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.76-1.88 (м, 3Н, Cy, -СН
2
СН
2
СН-),
2.30-2.42 (м, 2Н, Cy), 2.46-2.64 (м, 3Н, -СН
2
СН
2
СН-), 4.65 (т, 1Н, J=11.8 Гц, N-CH), 5.52 (c, 1Н, O-СН), 7.04 (д,
2Н, J=8.7 Гц, C
6
H
4
), 7.34 (д, 2Н, J=8.7 Гц, C
6
H
4
), 11.51 (с, 1Н, NH)
5з
1.03-1.32 (м, 3Н, Cy), 1.53 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.61 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.76 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.88 (м,
1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.29-2.41 (м, 2Н, Cy), 2.62 (м, 3Н, -СН
2
СН
2
СН-), 4.65 (м, 1Н, N-СH), 5.74 (с, 1Н, O-СН), 7.23 (д,
2Н, J=8.7 Гц, C
6
H
4
), 8.22 (д, 2Н, J=8.7 Гц, C
6
H
4
), 11.55 (с, 1Н, NH)
6
2.25 (м, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.58 (м, 2Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.73 (м, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 3.13 (с, 3Н, СН
3
), 5.16 (д, 1Н,
J=6.4 Гц, -СН
2
СН
2
СН-), 7.41 (т, 1Н, J=7.1 Гц, бензотіазоліл), 7.50 (т, 1Н, J=6.8 Гц, бензотіазоліл), 7.90 (д, 1Н,
J=7.3 Гц, бензотіазоліл), 8.04 (д, 1Н, J=7.3 Гц, бензотіазоліл), 11.62 (с, 1Н, NH)
7
1.15 (м, 1Н, Cy), 1.28 (м, 2Н, Cy), 1.51 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.63 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.79 (м, 3Н, Cy,
-СН
2
СН
2
СН-), 2.35 (м, 2Н, Cy) 2.48 (м, 2Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.62 (м, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 3.34 (с, 1H, SH), 4.13 (с, 1Н,
S-CH), 4.64 (м, 1Н, N-СH), 11.15 (с, 1Н, NH)
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 3 (39)
62
Загальна методика бромування 3-заміще-
них 6,7-дигідро-1H-циклопента[d]піримідин-
2,4(3H,5H)-діонів (2а,б). До суспензії 0,0427 Моль
3-заміщеного 6,7-дигідро-1H-циклопента[d]піри-
мідин-2,4(3H,5H)-діону у 50 мл оцтової кислоти
при перемішуванні порціями додають 0,0427 Моль
N-бромосукциніміду, перемішують впродовж 1 год,
фільтрують і виливають у 300 мл води. Осад, що
утворився, відфільтровують, промивають водою
і висушують в ексикаторі над CaCl
2
.
Загальна методика одержання 7-аміно- та
7-гідразидозаміщених 3-циклогексил-6,7-ди-
гідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-
діонів (3а-в, 4). Суміш 0,0016 Моль бромопохід-
ної, 0,0016 Моль відповідного аміну або гідразиду
та 0,0016 Моль діізопропілетиламіну у 5 мл аце-
тонітрилу перемішують при температурі 50°С
на протязі 4 год, розчинник випаровують, до за-
лишку додають 10 мл води. Осад відфільтрову-
ють, промивають водою і невеликою кількістю
ацетонітрилу.
Загальна методика одержання 3-циклогексил-
7-фенокси-6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піри-
мідин-2,4(3Н,5Н)-діонів (5а-з). Суміш 0,0016 Моль
бромопохідної, 0,0016 Моль відповідного фенолу
та 0,0024 Моль K
2
CO
3
в 10 мл ацетону перемішу-
ють при температурі 50°С на протязі 4 год розчин-
ник випаровують у вакуумі, до залишку додають
30 мл води. Осад відфільтровують, промивають
водою і невеликою кількістю ацетонітрилу.
7-(1,3-Бензотіазол-2-ілтіо)-3-метил-6,7-ди-
гідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-
діон (6). 0,0016 Моль 2-меркапто-1,3-бензотіазо-
лу та 0,0018 Моль гідроксиду натрію розчиня-
ють у 10 мл суміші етиловий спирт : вода, 5:1. До
розчину додають 0,0016 Моль бромопохідної 2б
і перемішують впродовж 2 год при 50-60°С, охо-
лоджують і виливають у 30 мл води. Осад, що
утворився, відфільтровують та перекристалізо-
вують із ізопропанолу.
3-Циклогексил-7-меркапто-6,7-дигідро-1Н-
циклопента[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діон (7).
Суміш 0,0064 Моль бромопохідної 2а та 0,0064 Моль
тіосечовини кип’ятять в 20 мл етилового спирту
на протязі 4 год. Осад, що виділився, після охо-
лодження розчину до кімнатної температури від-
фільтровують та додають до 30 мл 5% розчину
NaOH. Після доведення розчину до кипіння, охо-
лодження і підкислення розчином HCl до ней-
тральної реакції виділяють тіол 7.
Загальна методика алкілування 3-цикло-
гексил-7-меркапто-6,7-дигідро-1Н-циклопента
Продовження табл. 1
1 2
8а
1.03-1.32 (м, 3Н, Cy), 1.48 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.63 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.75 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 2.03 (м,
1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.25-2.58 (м, 5Н, -СН
2
СН
2
СН-, Cy), 3.87 (с, 2Н, S-CH
2
), 4.02 (с, 1Н, S-CH), 4.57 (м, 1Н, N-СH),
7.03-7.30 (м, 4Н, С
6
Н
4
), 11.22 (с, 1Н, NH)
8б
1.03-1.33 (м, 3Н, Cy), 1.18 (т, 3Н, J=7.2 Гц, O-CH
2
CH
3
), 1.49 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.59 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy),
1.75 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 2.02 (м, 1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.26-2.39 (м, 2Н, Cy), 2.43-2.55 (м, 3Н, -СН
2
СН
2
СН-), 3.45
(с, 2Н, S-CH
2
), 4.02 (к, 2Н, J=7.0 Гц, O-CH
2
CH
3
), 4.08-4.12 (м, 1H, S-CH), 4.60 (м, 1Н, N-СH), 11.24 (с, 1Н, NH)
9
1.03-1.33 (м, 3Н, Cy), 1.51 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 1.59 (д, 1H, J=12.1 Гц, Cy), 1.75 (д, 2Н, J=12.1 Гц, Cy), 2.02 (м,
1Н, -СН
2
СН
2
СН-), 2.26-2.38 (к, 2H, J=12.5 Гц, Cy), 2.42-2.54 (м, 3Н, -СН
2
СН
2
СН-), 3.38 (с, 2Н, S-CH
2
), 4.11 (м,
1H, S-CH), 4.60 (м, 1Н, N-СH), 11.22 (с, 1Н, NH), 12.71 (с, 1Н, OH)
Таблиця 2
Фізико-хімічні характеристики синтезованих сполук
Сполука Вихід, % Т.пл., °С m/z Сполука Вихід, % Т.пл., °С m/z
2а 95 211-213 314 [M+1] 5д 25 210-212 433 [M+1]
2б 71 202-204 246 [M+1] 5е 22 260-262 384 [M+1]
3а 74 189-191 326 [M+1] 5є 35 223-225 345 [M+1]
3б 81 169-171 354 [M+1] 5ж 37 201-203 361 [M+1]
3в 68 209-211 320 [M+1] 5з 30 194-197 372 [M+1]
4 77 159-161 369 [M+1] 6 58 156-158 332 [M+1]
5а 43 183-185 327 [M+1] 7 54 168-170 267 [M+1]
5б 19 246-248 377 [M+1] 8а 78 104-106 375 [M+1]
5в 19 256-258 383 [M+1] 8б 65 124-126 353 [M+1]
5г 20 194-197 357 [M+1] 9 88 138-140 325 [M+1]
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 3 (39)
63
[d]піримідин-2,4(3Н,5Н)-діону. Суміш 0,0019 Моль
тіолу 7, 0,0019 Моль відповідного алкілгалоге-
ніду та 0,0025 Моль K
2
CO
3
в 10 мл диметилфор-
маміду перемішують при кімнатній температурі
впродовж 3 год. Розчин виливають у 30 мл води,
осад, що виділився, відфільтровують і промива-
ють водою.
[(3-Циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-
гексагідро-1Н- циклопента[d]піримідин-7-іл)
тіо]оцтова кислота (9). 0,001 Моль естеру 8б
додають до 5 мл 10%-вого розчину NaOH і пере-
мішують впродовж 2-3 год при 60-70ºС. Розчин
відфільтровують і підкислюють концентрованим
розчином HCl до pH≤7. Осад, що виділився, від-
фільтровують і фільтрат промивають водою.
Висновки
Розроблений метод селективної функціоналі-
зації положення 7 6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]
піримідин-2,4(3Н,5Н)-діонів, який грунтується на
взаємодії відповідних бромопохідних із O, N, S-нук-
леофілами. Показано, що серед синтезованих спо-
лук знайдені речовини, спазмолітична активність
яких в умовах моделювання фенілефринового
спазму судин знаходиться на рівні препарату по-
рівняння дротаверину.
Література
1. Пат. України на корисну модель 40845. 1,3-Дизаміщені похідні 6,7-дигідро-1H-циклопента[d]піримі-
дин-2,4(3H,5H)-діону, що проявляють спазмолітичну активність / А.М.Демченко, Ю.М.Кононевич,
О.В.Притула, М.А.Мохорт. – Заявл.: 02.12.2008. Опубл.: 27.04.2009. – Бюл. №8.
2. Hlavka J.J., Bitha P., Lin Y., Strohmeyer T. // J. Heterocycl. Chem. – 1984. – Vol. 21. – P. 1537-1541.
3. Zhang M., Smyser B.P., Shalaby L.M. et al. // J. Agric. Food Chem. – 1999. – Vol. 47. – P. 3843-3849.
Надійшла до редакції 27.09.2010 р.
|