Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы)

В експерименті на мишах було показано ефективність застосування HNP в комплексі з класичними антитуберкульозними засобами. HNP не тільки потенціював ефект антитуберкульозних препаратів, а й удвічі знижував їх терапевтичну дозу. На прикладі вірусу грипу було показано, що обробка HNP перед інфікування...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2012
Hauptverfasser:	Мамчур, В.И., Левых, А.Э.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Кримський науковий центр НАН України і МОН України 2012
Schriftenreihe:	Таврический медико-биологический вестник
Schlagworte:	Обзоры
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/45235
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы) / В.И. Мамчур, А.Э. Левых // Таврический медико-биологический вестник. — 2012. — Т. 15, № 2, ч. 3 (58). — С. 315-321. — Бібліогр.: 46 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-45235
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-452352013-06-10T03:08:37Z Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы) Мамчур, В.И. Левых, А.Э. Обзоры В експерименті на мишах було показано ефективність застосування HNP в комплексі з класичними антитуберкульозними засобами. HNP не тільки потенціював ефект антитуберкульозних препаратів, а й удвічі знижував їх терапевтичну дозу. На прикладі вірусу грипу було показано, що обробка HNP перед інфікуванням клітин вірусом інгібує його реплікацію. Ці факти дозволять використовувати ліки на основі HNP для профілактики і лікування бактеріальних і вірусних інфекцій. In experiments on mice have shown the effectiveness of HNP in combination with classical antytuberkuloznymy means. HNP not only potentsiyuvav antytuberkuloznyh effect of drugs, but twice reduced their therapeutic dose. In the case of influenza virus has been shown that treatment of HNP to virus infected cells inhibits its replication. These facts will use HNP based medicines for the prevention and treatment of bacterial and viral infections. 2012 Article Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы) / В.И. Мамчур, А.Э. Левых // Таврический медико-биологический вестник. — 2012. — Т. 15, № 2, ч. 3 (58). — С. 315-321. — Бібліогр.: 46 назв. — рос. 2070-8092 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/45235 615.28:577.112.6:575.856 ru Таврический медико-биологический вестник Кримський науковий центр НАН України і МОН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Обзоры Обзоры
spellingShingle	Обзоры Обзоры Мамчур, В.И. Левых, А.Э. Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы) Таврический медико-биологический вестник
description	В експерименті на мишах було показано ефективність застосування HNP в комплексі з класичними антитуберкульозними засобами. HNP не тільки потенціював ефект антитуберкульозних препаратів, а й удвічі знижував їх терапевтичну дозу. На прикладі вірусу грипу було показано, що обробка HNP перед інфікуванням клітин вірусом інгібує його реплікацію. Ці факти дозволять використовувати ліки на основі HNP для профілактики і лікування бактеріальних і вірусних інфекцій.
format	Article
author	Мамчур, В.И. Левых, А.Э.
author_facet	Мамчур, В.И. Левых, А.Э.
author_sort	Мамчур, В.И.
title	Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы)
title_short	Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы)
title_full	Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы)
title_fullStr	Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы)
title_full_unstemmed	Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы)
title_sort	дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы)
publisher	Кримський науковий центр НАН України і МОН України
publishDate	2012
topic_facet	Обзоры
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/45235
citation_txt	Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы) / В.И. Мамчур, А.Э. Левых // Таврический медико-биологический вестник. — 2012. — Т. 15, № 2, ч. 3 (58). — С. 315-321. — Бібліогр.: 46 назв. — рос.
series	Таврический медико-биологический вестник
work_keys_str_mv	AT mamčurvi defenzinyéndogennyepeptidysantiinfekcionnymiiprotivoopuholevymisvojstvamiobzorliteratury AT levyhaé defenzinyéndogennyepeptidysantiinfekcionnymiiprotivoopuholevymisvojstvamiobzorliteratury
first_indexed	2025-07-04T03:52:01Z
last_indexed	2025-07-04T03:52:01Z
_version_	1836686897807622144
fulltext	315 О Б З О Р Ы УДК 615.28:577.112.6:575.856 © В.И. Мамчур, А.Э. Левых , 2012. ДЕФЕНЗИНЫ – ЭНДОГЕННЫЕ ПЕПТИДЫ С АНТИИНФЕКЦИОННЫМИ И ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ СВОЙСТВАМИ (обзор литературы) В.И. Мамчур, А.Э. Левых ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», кафедра фармакологии, клинической фармакологии и фармакоэкономики Ключевые слова: дефензины, свойства, механизм действия, иммунитет. Эндогенные антимикробные пептиды и белки являются важными компонентами иммунной систе- мы человека и животных. Они играют ключевую роль в обеспечении первой линии защиты макроорганиз- ма от инфекции. Относительно крупные антимикроб- ные белки, содержащие более 100 аминокислот, чаще всего представляют собой литические ферменты, белки, связывающие питательные вещества, или со- держащие сайты, направленные против специфичес- ких микробных макромолекул. Антимикробные пеп- тиды имеют меньший размер и, как правило, дей- ствуют путем нарушения структуры или функции клеточной мембраны микроорганизмов. В настоя- щее время охарактеризованы сотни антимикробных пептидов, которые выявляются в эпителиальных тка- нях, фагоцитирующих клетках и биологических жид- костях многих многоклеточных животных от моллюс- ков до человека. Учитывая увеличивающуюся рези- стентность бактерий и грибов к классическим анти- инфекционным препаратам, всё больше растёт ин- терес к пептидным антибиотикам и/или их синтети- ческим аналогам [1]. Данные пептиды оказывают ряд разнообразных биологических эффектов. Кроме ан- тибактериального и противогрибкового действия некоторые из них также обладают противовирусным и противоопухолевым свойствами. Более того, они могут оказывать влияние на процессы воспаления, пролиферации, ранозаживления, продукцию цито- кинов, хемотаксис иммунокомпетентных клеток [2]. В данном обзоре рассмотрены биологические свой- ства дефензинов – ключевых антимикробных пепти- дов врожденного иммунитета. Антибактериальное и противогрибковое действие дефензинов Большинство дефензинов in vitro оказывает ан- тимикробное действие в отношении бактерий и гри- бов (особенно при тестировании в условиях низкой ионной силы [3,5,6 ] и с небольшими концентрация- ми двухвалентных катионов, плазменных белков или других интерферирующих веществ). При этих опти- мальных условиях антимикробная активность про- является при концентрациях дефензинов порядка 1- 10 мкг/мл. В целом, метаболически активные бакте- рии более чувствительны к дефензинам, чем бакте- рии, которые были инактивированы метаболически- ми ингибиторами или в связи с недостатком пита- тельных веществ. HNP имеет свою характерную ан- тимикробную специфичность, даже, несмотря на практическую идентичность этих пептидов друг дру- гу [7]. HBD2 и HBD3 показывают большее разнооб- разие своего действия в отношении различных мик- роорганизмов, чем HBD1, причем аэробы являются более чувствительными, по сравнению с анаэроба- ми. Однако HBD3 активен в отношении большего спектра бактерий, грибов и, кроме того, действует в меньших концентрациях по сравнению с другими членами семейства HBD. Наименьшую противобак- териальную активность проявляет HBD4, однако он наиболее активен в отношении Pseudomonas aeruginosa [8]. Кроме того, для некоторых дефензинов характерен взаимоусиливающий эффект противомик- робного действия. В экспериментах in vitro было пока- зано, что комбинация из HBD2 и HBD4 в отношении Pseudomonas aeruginosa значительно снижало их МПК50 (минимальную подавляющую концентрацию, которая ингибирует рост 50% культуры бактерий). Использова- ние других комбинаций HBD не влияло на их бактери- цидное действие [9]. В таблице 1 приведены основные дефензин-чувствительные микроорганизмы [10]. Повышение проницаемости мембран – ключе- вой механизм антимикробного действия α- и β-де- фензинов. Микробицидные свойства дефензинов обусловлены их электростатическим взаимодействи- ем с бактериями [11,12,13]. Пептиды аккумулируют- ся и ориентируются параллельно поверхности мем- браны-мишени, затем электростатически взаимодей- ствуют с анионными группировками фосфолипид- ных головок во многих участках, покрывая мембра- 316 ТАВРИЧЕСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК2012, том 15, № 2,ч.3 (58) ну «коврообразным» образом. По достижении оп- ределенной критической концентрации, происходит образование сквозных пор в мембране-мишени, что приводит к лизису бактерии (рис. 1). Таблица 1 Активность дефензинов в отношении грам-положительных и грам-отрицательных бактерий и некоторых грибов рода Candida Дефензин Микроорганизм Окраска по Граму МПК (мкг/мл) Listeria monocytogenes положительная 39,7 Staphylococcus epidermis положительная 5,2 Staphylococcus aureus положительная 2,2 MRSA положительная 21,2 Bacillus subtillis положительная 6,4 VREF положительная 11,9 Escherichia coli отрицательная 1,8 Salmonella typhimurium отрицательная 8,4 Pseudomonas aeruginosa отрицательная >250 Burkholderia cepacia отрицательная >250 Stenotrophomonas maltophilia отрицательная 4,3 Proteus mirabilis отрицательная >250 Proteus vulgaris отрицательная >79,1 HNP1 (α-дефензин) Candida albicans грибы >250 Peptostreptococcus micros положительная >250 Actinomyces naeslundii положительная 7,2 Actinomyces israelii положительная 9,0 Streptococcus sanguis положительная 7,6 Streptococcus mutans положительная 5,0 Actinobacillus actinomycetemcomitans отрицательная >250 Fusobacterium nucleatum отрицательная 4,5 Porphyromonas gingivalis отрицательная 5,7 Escherichia coli отрицательная 5,1 Candida tropicalis грибы 3,5 Candida parapsilosis грибы 12,4 Candida krusei грибы 2,0 Candida glabrata грибы 33,8 HBD3 (β-дефензин) Candida albicans грибы 7,1 Примечание: МПК – минимальная подавляющая концентрация, MRSA – метициллин-резистентный Staphylococcus aureus, VREF – ванкомицин-резистентный Enterococcus faecalis. Несмотря на то, что взаимодействие дефензинов с клеточными мембранами является общепринятым механизмом их действия, экспериментальные иссле- дования структуры образующихся комплексов в фос- фолипидной мембране микробных клеток пока на- ходятся на начальном этапе. Кроме того, существу- ют доказательства наличия у дефензинов внутрикле- точных мишеней. В частности, проникнув в цитоп- лазму, они могут ингибировать синтез бактериаль- ных протеинов и нуклеиновых кислот. Увеличение концентрации солей и плазменных белков конкурентно подавляет антимикробную ак- тивность дефензинов. Так, HNP образуют комплек- сы с α1-антитрипсином, α2-антихимотрипсином и α2- макроглобулином, в результате чего происходит ин- гибирование HNP [17]. Клиническим подтверждени- ем этого являются пациенты с дефицитом α1-анти- трипсина. У них были обнаружены деструктивные процессы в нижних отделах респираторного тракта, что является следствием токсического действия HNP [18]. Снижение антимикробной активности отмече- но при увеличении ионной силы раствора, в кото- ром находятся дефензины. Вероятно, моно- и дива- лентные катионы влияют на связывание с отрицатель- но заряженной стенкой бактерий. Прямое антимик- робное действие дефензинов in vivo наблюдается в вакуолях фагоцитов или на поверхности кожи и эпи- телии слизистых оболочек, где ионная сила не так 317 О Б З О Р Ы Рис. 1. Механизм действия дефензинов. велика [19]. Другим вариантом изменения активно- сти HNP является АДФ-рибозилирование пептида. В опытах in vitro было показано, что АДФ-рибозили- рование снижает цитотоксичность и антимикробную активность HNP, сохраняя при этом их хемоаттрактив- ные свойства и IL-8 стимулирующую активность [20]. Большинство дефензинов являются амфипати- ческими молекулами, имеющими кластеры положи- тельно заряженных аминокислот (розовые) и участ- ки с гидрофобными аминокислотными остатками (зелёные). Это позволяет им взаимодействовать с микробными мембранами, схематически изобра- жёнными со своим отрицательно заряженными го- ловками фосфолипидов (синие) и гидрофобными остатками жирных кислот (зелёные). Благодаря транс- мембранному электрическому потенциалу молеку- лы дефензинов притягиваются к мембране микро- организма. Пептидные молекулы накапливаются в верхней части фосфолипидного бислоя, и это приво- дит к деформации (напряжению) мембраны. В ре- зультате происходит перераспределение молекул де- фензинов (показанное в нижней части рисунка), ко- торое снижает деформацию, но приводит к форми- рованию мембранных пор [14,15,16]. Дефензины и иммунная система Антиинфекционное действие дефензинов не ог- раничивается только их прямыми противомикроб- ными свойствами. α- и β-дефензины (особенно HBD2) также являются связующим звеном между врожденным (неспецифическим) и приобретенным (адаптивным, специфическим) иммунитетом. HNP и HBD являются сильными хемоаттрактантами для моноцитов, Т-лимфоцитов и незрелых дендритных клеток [21, 22, 23]. Эти данные демонстрируют связь между эксп- рессией антимикробных дефензинов и вовлечением иммунокомпетентных клеток в очаг инфекции, спо- собных оказывать длительный гуморальный и/или клеточный ответ после попадания потенциального патогена. Последующие исследования показали, что б- и в-дефензины также обеспечивают антиген-спе- цифические иммунные реакции [24]. Дефензины демонстрируют своё хемотаксическое действие в концентрациях намного меньших (в 10-100 раз), чем требуемые для непосредственного обезвреживания микроорганизмов. При этом их хемотаксический эффект не ингибируется добавлением 5-10% сыво- ротки (которая значительно уменьшает микробицид- ный эффект). Кроме этого, как показано на мышиных моделях [25], β-дефензины могут регулировать функции ден- дритных клеток (индуцировать их «созревание») с помощью Toll-подобных рецепторов (TLR – Toll-like receptors). Контактируя с антигенами патогенных бактерий, вирусов и грибов, β-дефензины через TLR активируют дендритные клетки и запускают механиз- мы антиген-специфичного антиинфекционного гу- морального и клеточного иммунитета. Параллельно активируются макрофаги и усиливаются процессы фагоцитоза. Противовирусная активность дефензинов Дефензины играют двойную роль в противови- русном иммунитете. С одной стороны они взаимо- действуют с оболочками вирусов, вероятно, так же, как и у бактерий/грибов. С другой стороны дефензи- ны оказывают непрямое противовирусное действие за счёт взаимодействия с инфицированными клетка- ми человека. Данный эффект дефензинов по всей видимости опосредован связыванием с мембранны- ми гликопротеинами и/или влиянием на сигнальные пути, требуемые для репликации вирусов. В таблице 2 обобщены эффекты α- и β-дефензинов на реплика- цию различных вирусов [26]. HNP1 – первый дефен- зин, для которого был доказан прямой противови- 318 ТАВРИЧЕСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК2012, том 15, № 2,ч.3 (58) русный эффект для некоторых оболочечных виру- сов, но не для вирусов, не имеющих липидной обо- лочки [27]. Среди протестированных вирусов HNP1 оказывал сильное прямое угнетающее действие на вирусы простого герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2; умерен- ный эффект на вирус везикулярного стоматита (VSV – vesicular stomatitis virus) и вирус гриппа; незначи- тельный эффект на цитомегаловирус (ЦМВ). Отли- чающаяся активность HNP1 в отношении разных обо- лочечных вирусов может быть обусловлена вариа- бельностью липидного состава их оболочек анало- гично тому, как это происходит у бактерий, у кото- рых способность дефензинов повышать проницае- мость мембраны зависит от её фосфолипидного со- става. При этом точный механизм прямой инактива- ции вириона дефензинами не до конца изучен. В на- стоящее время предполагается, что это связано с раз- рушением мембраны вирусов или связыванием с вирусными гликопротеинами. Таблица 2 Противовирусные эффекты дефензинов Дефензины Вирусы Эффект α-дефензины HNP1-3 ВИЧ-1, ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, вирус везикулярного стоматита, вирус гриппа, аденовирус, папилломавирус, вирус гепатита С угнетение HNP1 эховирус, реовирус, вирус коровьей оспы отсутствует HNP4 ВИЧ-1 угнетение HD5 папилломавирус угнетение β-дефензины HBD1 ВИЧ-1, вирус коровьей оспы отсутствует HBD2 ВИЧ-1, аденовирус; риновирус, вирус коровьей оспы угнетение отсутствует HBD3 ВИЧ-1, вирус гриппа угнетение HBD6 вирус парагриппа (in vivo) усиление Особое значение в противовирусном действии дефензинов принадлежит его анти-ВИЧ активности. Угнетение репликации вируса иммунодефицита че- ловека (ВИЧ) синтетическими б-дефензинами впер- вые было обнаружено в 1993 году [28]. Исследова- ния показали, что эти пептиды могут подавлять ВИЧ- инфекцию in vitro. Механизмы, благодаря которым реализуется такое действие, включают прямую инак- тивацию вирионов, влияние на прикрепление/про- никновение посредством нарушения связывания gp120 с CD4, индукцию в-хемокинов и нарушение репликации вируса на внутриклеточном уровне [29,30,31]. Примечательно, что при ВИЧ-инфекции дефензины также оказывают иммуномодулирующее действие, выступая в качестве хемоаттрактантов для Т-клеток, моноцитов и дендритных клеток, регули- руя их активацию и продукцию цитокинов [21, 23]. Высокий уровень HNP у ВИЧ-положительных паци- ентов предотвращал прогрессирование СПИДа, а при снижении HNP плазме крови заболевание у них про- грессировало [32]. HNP не оказывают прямого эффекта на вирусы, не содержащие липидной оболочки, включая эхови- русы и реовирусы [27]. Аналогично, HBD2 непос- редственно не инактивирует риновирусы [33]. Одна- ко, дефензины способны воздействовать на инфици- рованные клетки и подавлять репликацию таких ви- русов после их поступления в клетку. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизмов противовирусного эффекта дефензинов на безобо- лочечные вирусы. Противоопухолевое действие дефензинов Одно из первых исследований, посвящённых изу- чению влияния дефензинов на опухолевые клетки, показало, что HNP1-3 индуцируют лизис клеток [34]. Однако этот эффект не является специфичным для опухолевых клеток и может быть устранён компо- нентами сыворотки. Человеческий в-дефензин 1 (кодируемый геном DEFB1) постоянно экспрессируется в предстатель- ной железе, почках и люминальном эпителии уроге- нитального тракта. Как показывают исследования у 82% образцов клеток злокачественной опухоли про- статы и 90% образцов светлоклеточной карциномы почек уменьшена или полностью отсутствует эксп- рессия DEFB1 [35]. Изучение механизмов наруше- 319 О Б З О Р Ы ния экспрессии данного гена в клетках опухоли выя- вило, что в большинстве случаев в промоторном участке имеется точечная мутация, приводящая к подавлению активности промотора. Если DEFB1 по- вторно ввести в клеточные линии рака простаты, по- чек ии мочевого пузыря, то это приводит к угнете- нию пролиферации и индукции апоптоза [35,36]. Данные результаты свидетельствуют о том, что DEFB1 – потенциальный супрессор опухолевого роста при некоторых видах рака. Кроме того, исследования ви- руса папилломы человека (ВПЧ) и вызываемого им рака шейки матки, показали, что экспрессия другого β-дефензина – HBD2 (кодируемого геном DEFB4) значительно уменьшились при злокачественном плоскоклеточном интраэпителиальном поражении и плоскоклеточном раке по сравнению с незлокаче- ственным плоскоклеточным интраэпителиальным поражением и нормальным цервикальным эпители- ем [37]. α-дефензин HNP2 незначительно экспресси- руется в этих клетках, и для этого пептида никаких существенных различий не обнаружено между нор- мальной, предраковой и раковой тканью. Добавле- ние HBD2 или HNP2 [38]. к ВПЧ-измененным кера- тиноцитам in vitro стимулирует инфильтрацию CCR6+ и CCR6– миелоидными дендритными клетка (mDC), соответственно. HNP2 также индуцирует миг- рацию CCR6–-дендритных клеток в ВПЧ-инфициро- ванные ксенотрансплантаты in vivo. В результате это- го инициируется антиген-специфичный иммунный ответ и индуцируется апоптоз ВПЧ-позитивных ати- пичных клеток [39]. Эти наблюдения позволяют пред- положить, что отсутствие или недостаток дефензи- нов способствует уклонению раковых клеток шейки матки от иммунного надзора. Предположительно, этого эффект опосредуется уменьшением экспрес- сии DEFB4, и введение дефензинов может восстано- вить нормальный противоопухолевый иммунитет. Кроме этого, β-дефензины способны взаимодей- ствовать с неиммуногенным фрагментом антигена атипичной клетки NIGsFv и преобразовывать его в иммуногенный IGsFv. Иммуногенный фрагмент свя- зывается с рецептором CCR6 незрелой дендритной клетки. Получив код антигена опухоли, дендритная клетка становится зрелой и готова транслировать ин- формацию другим клеткам. Синтезируя интерлейки- ны она активирует Т-хелперы, которые в свою оче- редь стимулируют фагоцитоз и цитотоксическую ак- тивность других лимфоцитов. Связываясь через TCR- рецептор с Т-клеткой, дендритная клетка передает ту- мор-антигенный сигнал, который транслируется Β- клеткам через молекулу MHCII. В результате проис- ходит дифференциация плазматических клеток и даль- нейшая активация гуморального иммунитета. В ком- плексе это приводит к гибели атипичных клеток [40]. Изучается также роль α-дефензинов в ангиоге- незе. Эти молекулы, а именно HNP1 и HNP3, подав- ляют образование новых кровеносных сосудов на- рушая связывание фибронектина с интегрином a5h1 [41]. Тем не менее, роль б-дефензинов в контексте опухолевого ангиогенеза достаточно не исследована. Применение дефензинов в медицине Несмотря на то, что для дефензинов характерна довольно низкая селективность, они обладают рядом преимуществ: способность быстро и эффективно убивать клетки патогенных микроорганизмов, ши- рокий спектр действия, активность в отношении штаммов, резистентных к классическим антибиоти- кам, а также относительно медленное развитие ус- тойчивости. В связи с повышением резистентности бактерий к существующим антибиотикам предложе- но создавать новые противомикробные препараты на основе дефензинов. Теоретически, они обладают низкой иммуногенностью, высокой биодоступнос- тью и минимальным токсическим эффектом даже в высоких концентрациях [42]. Лекарственные сред- ства на основе дефензинов (исходя из известных на данный момент их функций) могут использоваться для лечения различных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Экспериментально уже пока- зана возможность использования природных дефен- зинов в качестве средств для борьбы с инфекцион- ными заболеваниями. Фармацевтические фирмы активно ведут работу по созданию таких лекарств. На данный момент также получены синтетические и рекомбинантные дефензины. В эксперименте на мышах была показана эффек- тивность применения HNP в комплексе с классичес- кими антитуберкулезными средствами. HNP не толь- ко потенцировал эффект антитуберкулезных средств, но и вдвое снижал их терапевтическую дозу [43]. На примере вируса гриппа было показано, что обработ- ка HNP перед инфицированием клеток вирусом инги- бирует его репликацию. Эти факты позволят исполь- зовать лекарства на основе HNP для профилактики и лечения бактериальных и вирусных инфекций. При разработке лекарственных средств на осно- ве HBD возможно использование комбинаций раз- личных представителей этого подсемейства. Как уже было отмечено, в экспериментах in vitro показано, что комбинация из HBD2 и HBD4 в отношении Pseudomonas aeruginosa значительно снижает их МПК50 [8]. Также обсуждаются компоненты лекар- ственных средств на основе HBD, предназначенные для предотвращения их инактивации в организме. Для нивелирования эффекта катепсинов предложено до- бавлять к HBD цистатины (природные ингибиторы катепсинов). Однако прежде чем будут приняты ре- шения об использовании дефензинов в лечебных целях, необходимо глубже изучить механизмы «ус- кользания» различных бактерий и возможные побоч- ные эффекты этих веществ. Кроме того, необходимо проведение фармакогенетических исследований. Существуют также наработки по трансфекции генов HBD в соматические клетки. Это обеспечит 320 ТАВРИЧЕСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК2012, том 15, № 2,ч.3 (58) новые стратегии генной терапии. Безусловно, эта методика еще требует ряд исследований перед вне- дрением в широкую клиническую практику. Заметим, что использование препаратов на ос- нове дефензинов не ограничено только антимикроб- ными свойствами этих пептидов. Так, представляет- ся вполне логичным использовать дефензины для лечения раковых заболеваний. Клеточная мембрана опухолевых клеток имеет больший отрицательный заряд на поверхности, поэтому она является более чувствительной к воздействию катионных пептидов, по сравнению с нормальными клетками организма. HBD ( при некоторой модификации аминокислотной последовательности) могут индуцировать гибель ра- ковых клеток. Кроме того, HBD могут не только «на- прямую» убивать раковые клетки, но и активировать гены, вызывающие супрессию рака [4]. Обсуждаемые открытия значительно расширяют современные представления о роли дефензинов в механизмах специфической и неспецифической защи- ты организма. Результаты этих исследований могут стать перспективными в лечении различных инфек- ционных и онкологических заболеваний человека. Первые шаги в этом направлении в Украине уже сделаны. Для лечения хронических инфекций и зло- качественных новообразований в последние годы применяется отечественный инновационный имму- нокорректор Пропес. Пропес содержит биологичес- ки активные регуляторные пептиды – альфа- и бета- дефензины, полученные путем контролируемого протеолиза из эмбриональной ткани животных. На- копленный опыт свидетельствует о способности Про- песа индуцировать антиген-специфичный иммунный ответ в отношении возбудителей хронических ней- роинфекций, стимулировать пролиферацию имму- нокомпетентных лимфоцитов CD4, достигать стой- кой клинической ремиссии [44]. Пропес продемон- стрировал способность улучшать эффективность комплексной терапии и увеличивать продолжитель- ность жизни онкологических больных [45,46]. Очевидно, что подтвержденные биологические эффекты регуляторных пептидов в эксперименталь- ной и клинической медицине открывают для нас но- вые возможности в лечении социально значимых заболеваний. Скорее всего, в будущем препараты на основе дефензинов могут стать такими же осознан- но необходимыми в лечении иммунодефицитов и рака, как сейчас стали антибиотики при инфекцион- ных процессах или препараты инсулина при диабете. ЛИТЕРАТУРА 1. Reddy K.V. Antimicrobial peptides: premises and promises / K.V. Reddy, R.D. Yedery, C. Aranha // Int. J. Antimicrob. Agents. – 2004. – Vol. 24, N 5. – P. 536–547. 2. Bals R. Epithelial antimicrobial peptides in host defense against infection / R. Bals // Resp. Res. – 2000. – N 1. – P. 141–150. 3. Selsted M. E. Purification and antibacterial activity of antimicrobial peptides of rabbit granulocytes / M. E. Selsted, D. Szklarek, R. I. Lehrer // Infect. Immun. – 1984. – Vol. 45, N 1. – P. 150–154. 4. Budikhina A.S. Defensins – multifunctional cations peptides of human / Budikhina A.S., Pinegin B.V. // Immunopathology, allergology, infectology. 2008. – Vol. 2, N 1. – P. 31–40. 5. Selsted M. E. Activity of rabbit leukocyte peptides against Candida albicans / M. E. Selsted, D. Szklarek, T. Ganz // Infect. Immun. – 1985. – Vol. 49, N 2. – P. 202–206. 6. Lehrer R. I. Modulation of the in vitro candidacidal activity of human neutrophil defensins by target cell metabolism and divalent cations / R. I. Lehrer, T. Ganz, D. Szklarek // J. Clin. Invest. – 1988. – Vol. 81, N 18. – P. 1829–1835. 7. Ericksen B. Antibacterial activity and specificity of the six human б-defensins / B. Ericksen, Z. Wu, W. Lu // Infect. Immun. – 2005. – Vol. 49, N 1. – P. 269–275. 8. Joly S. Human в- Defensin 2 and 3 demonstrate strain-selective activity against oral microorganisms /S. Joly, C. Maze, P. B. McCray // J. Clin. Microbiol. – 2004. – Vol. 42, N 3. – P. 1024–1029. 9. Significance of human в-defensins in the epithelial lining fluid of patients with chronic lower respiratory tract infections / S. Yanagi, J. Ashitani, K. Imai [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. – 2007. – Vol. 13, N 1. – P. 63–69 10. Kris De Smet. Human antimicrobial peptides: defensins, cathelicidins and histatins / De S. Kris, C. Roland // Biotechnology Letters. – 2005. – Vol. 27, N 13. – P. 1337–1347. 11. Yount N. Y. Immunoconsiluum: Perspectives in Antimicrobial Peptide Mechanisms of Action and Resistance / N. Y. Yount, M. R. Yeaman // Protein and Peptide Letters. – 2005. – P. 49–67. 12. Antimicrobial defensin peptides form voltage- dependent ion-permeable channels in planar lipid bilayer membranes / B. L. Kagan, M. E. Selsted, T. Ganz, R. I. Lehrer / / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1990. – Vol. 87, N 2. – P. 210–214. 13. Fujii G. Defensins promote fusion and lysis of negatively charged membranes / G. Fujii, M. E. Selsted, D. Eisenberg // Protein Sci. – 1993. – Vol. 2, N 13. – P. 1301–1312. 14. Differential scanning microcalorimetry indicates that human defensin, HNP-2, interacts specifically with biomembrane mimetic systems / K. Lohner, A. Latal, R. I. Lehrer, T. Ganz // Biochemistry. – 1997. – Vol. 36, N 15. – P. 1525–1531. 15. Huang H. W. Action of antimicrobial peptides: two-state model / H. W. Huang // Biochemistry. – 2000. – Vol. 39, N 8. – P. 8347–8352. 16. Shai Y. Mechanism of the binding, insertion and destabilization of phospholipid bilayer membranes by б-helical antimicrobial and cell non-selective membrane- lytic peptides / Y. Shai // Biochim. Biophys. Acta. – 1999. – N 1462. – P. 55–70. 17. Human neutrophil defensin and serpins form complexes and inactivate each other / A. V. Panyutich, P. S. Hiemstra, S. van Wetering, T. Ganz // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. – 1995. – Vol. 12, N 3. – P. 351–357. 321 О Б З О Р Ы 18. Zhang H. Neutrophil defensins mediate acute inflammatory response and lung dysfunction in dose-related fashion / H. Zhang // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. – 2001. – Vol. 280, N 9. – P. L947–L954. 19. Mammalian defensins in immunity: more than just microbicidal / D. Yang, A. Biragyn, L. W. Kwak, J. J. Oppenheim // Trends Immunol. – 2002. – Vol. 23, N 2. – P. 291–296. 20. ADP- ribosyltransferase-specific Modification of Human Neutrophil Peptide-1 / G. Paone, L. A. Stevens, R. L. Levine [et al.] // J. Biol. Chem. – 2006. – Vol. 281, N 25. – P. 17054–17060. 21. Monocyte-chemotactic activity of defensins from human neutrophils / M. C. Territo, T. Ganz, M. E. Selsted, R. Lehrer // J. Clin. Invest. – 1989. – Vol. 84, N 20. – P. 2017–2020. 22. Chertov O. Identification of defensin-1, defensin-2, and CAP37/azurocidin as T-cell chemoattractant proteins released from interleukin-8-stimulated neutrophils / O. Chertov // J. Biol. Chem. – 1996. – Vol. 271, N 28. – P. 2935–2940. 23. Human neutrophil defensins selectively chemoattract naive T and immature dendritic cells / D. Yang, Q. Chen, O. Chertov, J. J. Oppenheim // J. Leukoc. Biol. – 2000. – Vol. 68, N 1. – P. 9–14. 24. Multiple roles of antimicrobial defensins, cathelicidins, and eosinophil-derived neurotoxin in host defense / D. Yang, A. Biragyn, D. M. Hoover [et al.] // Ann. Rev. Immunol. – 2004. – Vol. 22, N 1. – P. 181–215. 25. Biragyn A. Toll-like receptor 4-dependent activation of dendritic cells by в-defensin 2 / A. Biragyn // Science. – 2002. – Vol. 298, N 10. – P. 1025–1029. 26. Klotman M. E. Defensins in innate antiviral immunity / M. E. Klotman, T. L. Chang // Nat. Rev. Immunol. – 2006. – Vol. 6, N 6. – P. 447–456. 27. Daher K. A. Direct inactivation of viruses by human granulocyte defensins / K. A. Daher, M. E. Selsted, R. I. Lehrer // J. Virol. – 1986. – Vol. 60, N 10. – P. 1068–1074. 28. Defensins inhibit HIV replication in vitro / H. Nakashima, N. Yamamoto, M. Masuda, N. Fujii // AIDS. – 1993. – Vol. 7, N 11. – P. 1129. 29. Alpha-defensins block the early steps of HIV-1 infection: interference with the binding of gp120 to CD4 / L. Furci, F. Sironi, M. Tolazzi [et al.] // Blood. – 2007. – Vol. 109, N 29. – P. 2928–2935. 30. Dual role of alpha-defensin-1 in anti-HIV-1 innate immunity / T. L. Chang, J. J. Vargas, A. DelPortillo, M. E. Klotman // J. Clin. Invest. – 2005. – Vol. 115, N 7. – P. 765–773. 32. Human epithelial beta-defensins 2 and 3 inhibit HIV- 1 replication / M. E. Quinones-Mateu, M. M. Lederman, Z. Feng [et al.] // AIDS. – 2003. – Vol. 17, N 1. – P. F39–48. 32. Contribution of human в-defensin 1, 2, and 3 to the anti- HIV-1 activity of CD8 antiviral factor / L. Zhang, W. Yu W., T. He [et al.] // Science. – 2002. – Vol. 298, N 9. – P. 995–1000. 33. Duits L. A. Rhinovirus increases human в- defensin-2 and -3 mRNA expression in cultured bronchial epithelial cells / L. A. Duits // FEMS Immunol. Med. Microbiol. – 2003. – Vol. 38, N 1. – P. 59–64. 34. In vitro tumor cell cytolysis mediated by peptide defensins of human and rabbit granulocytes /A. Lichtenstein, T. Ganz, M. E. Selsted, R. I. Lehrer // Blood. – 1986. – Vol. 68, N 14. – P. 1407–1410. 35. Human в-defensin-1, a potential chromosome 8p tumor suppressor: control of transcription and induction of apoptosis in renal cell carcinoma / C. Q. Sun, R. Arnold, C. Fernandez-Golarz [et al.] // Cancer Res. – 2006. – Vol. 66, N 8. – P. 8542–8549. 36. Functional analysis of the host defense peptide Human в Defensin-1: new insight into its potential role in cancer / R. S. Bullard, W.Gibson, S. K. Bose [et al.] // Mol Immunol. – 2008. – Vol. 45, N 8. – P. 839–848. 37. Defensins induce the recruitment of dendritic cells in cervical human papillomavirus-associated (pre)neoplastic lesions formed in vitro and transplanted in vivo / P. Hubert, L. Herman, C. Maillard [et al.] // FASEB J. – 2007. – Vol. 21, N 27. – P. 2765–2775. 38. Human alpha-defensins block papillomavirus infection / C. B. Buck, P. M. Day, C. D. Thompson [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2006. – Vol. 103, N 5. – P. 1516–1521. 39. Dendritic cells induce the death of human papillomavirustransformed keratinocytes / P. Hubert, S. L. Giannini, A. Vanderplasschen [et al.] // FASEB J. – 2001. – Vol. 15, N 25. – P. 2521–2523. 40. Biragyn A. Mediators of innate immunity that target immature, but not mature, dendritic cells induce antitumor immunity when genetically fused with nonimmunogenic tumor antigens / A. Biragyn // J. Immunol. – 2001. – Vol. 167, N 65. – P. 6644–6653. 41.Inhibition of pathologic retinal neovascularization by б-defensins / M. Economopoulou, K. Bdeir, D. B. Cines [et al.] // Blood. – 2005. – Vol. 106, N 37. – P. 3831–3838. 42. Effect of defensin peptides on eukaryotic cells: primary epithelial cells, fibroblasts and squamous cell carcinoma cell lines / M. Nishimura, Y. Abiko, Y. Kurashige [et al.] // J. Dermatol. Sci. – 2004. – Vol. 36, N 1. – P. 87–95. 43. Kalita A. Role of Human Neutrophil Peptide-1 as a Possible Adjunct to Antituberculosis Chemotherapy / A. Kalita, I. Verma, G. K. Khuller // J. Infectious Diseases. – 2004. – Vol. 190, N 14. – P. 1476–1480. 44. Волошина Н. П. Перспективы применения пре- парата Пропес в стратегии лечения больных с хроничес- кими нейроинфекциями / Н. П. Волошина, Л. П. Тере- щенко // Международный неврологический журнал. – 2011. – № 5 (43). – С. 18–26. 45. Сивкович С. А. Способы улучшения результатов комбинированной химио- и лучевой терапии у больных злокачественными лимфомами / С. А. Сивкович, А. А. Губарева, Ю. В. Павленко [и др.] // Лечебное дело. – 2005. – № 7. – С. 65–69. 46. Литвиненко А. А. Роль иммунокоррекции в ком- плексном лечении рака молочной железы / А. А. Литви- ненко // Здоровье женщины. – 2012. – № 1 (67). – С.79–82.

Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы)

Institution

Ähnliche Einträge