Концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой

Приведены сведения о фундаментальных исследованиях стероидных соединений с гестагенной активностью, результатом которых стало создание дроспиренона. Представлены данные клинических исследований, доказывающие надежность контрацептивного эффекта нового препарата "Ярина(r)", содержащего дросп...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2004
Автор:	Шимановский, Н.Л.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2004
Назва видання:	Международный медицинский журнал
Теми:	Клиническая фармакология
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/52605
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2004. — Т. 10, № 3. — С. 135-141. — Бібліогр.: 29 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-52605
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-526052014-01-06T03:15:33Z Концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой Шимановский, Н.Л. Клиническая фармакология Приведены сведения о фундаментальных исследованиях стероидных соединений с гестагенной активностью, результатом которых стало создание дроспиренона. Представлены данные клинических исследований, доказывающие надежность контрацептивного эффекта нового препарата "Ярина(r)", содержащего дроспиренон и одновременно позволяющего получить ряд дополнительных преимуществ: повышение качества жизни, положительное влияние на общее самочувствие, хороший контроль цикла, уменьшение тяжести предменструальных симптомов, проявлений акне и себореи. The authors report about fundamental studies of steroid compounds with gestagenic activity, which stimulated Drospirenon production.The data of clinical investigations proving the reliability of contraceptive effect of a new drug Yarina(r) containing Drospirenon and allowing to obtain a number of additional advantages: improvement of the quality of life, positive influence on the general health, good control of the cycle, reduction of premenstrual signs severity, manifestations of acne and seborrhea are reported. 2004 Article Концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2004. — Т. 10, № 3. — С. 135-141. — Бібліогр.: 29 назв. — рос. 2308-5274 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/52605 ru Международный медицинский журнал Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Клиническая фармакология Клиническая фармакология
spellingShingle	Клиническая фармакология Клиническая фармакология Шимановский, Н.Л. Концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой Международный медицинский журнал
description	Приведены сведения о фундаментальных исследованиях стероидных соединений с гестагенной активностью, результатом которых стало создание дроспиренона. Представлены данные клинических исследований, доказывающие надежность контрацептивного эффекта нового препарата "Ярина(r)", содержащего дроспиренон и одновременно позволяющего получить ряд дополнительных преимуществ: повышение качества жизни, положительное влияние на общее самочувствие, хороший контроль цикла, уменьшение тяжести предменструальных симптомов, проявлений акне и себореи.
format	Article
author	Шимановский, Н.Л.
author_facet	Шимановский, Н.Л.
author_sort	Шимановский, Н.Л.
title	Концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой
title_short	Концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой
title_full	Концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой
title_fullStr	Концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой
title_full_unstemmed	Концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой
title_sort	концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2004
topic_facet	Клиническая фармакология
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/52605
citation_txt	Концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2004. — Т. 10, № 3. — С. 135-141. — Бібліогр.: 29 назв. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT šimanovskijnl koncepciâsozdaniâgormonalʹnogokontraceptivnogosredstvasoptimalʹnojfarmakodinamikoj
first_indexed	2025-07-05T04:05:50Z
last_indexed	2025-07-05T04:05:50Z
_version_	1836778363809693696
fulltext	135ÌÅæäóíàðîäíûé ÌÅäèöèíñêèé æóðíàë ¹ 3’2004 клиническая ФарМакология Принцип действия гормональных контрацепти- вов (гК) основан на способности женских половых гормонов — эстрогена и гестагена — подавлять ову- ляцию, увеличивать вязкость цервикальной слизи и уменьшать восприимчивость эндометрия к яйце- клетке, изменяя гормональный фон сходным образом с состоянием беременности, т.е. наиболее физиологи- ческим способом. При поиске стероидных соединений с контрацептивным эффектом было обнаружено, что для его обеспечения малопригодны эстрадиол и про- гестерон, вырабатываемые в женском организме, так как при пероральном приеме они имеют низкую био- доступность и слишком быстрый период полувыве- дения. Однако благодаря успехам медицинской хи- мии удалось решить эти проблемы, создав аналоги эндогенных гормонов с улучшенными фармакокине- тическими свойствами. Прежде всего, это относится к открытию в 1938 г. этинилэстрадиола и этистеро- на — первых пригодных для перорального приема стероидов с эстрогенной и гестагенной активностью соответственно [1]. С тех пор этинилэстрадиол остает- ся практически единственным эстрогеном, входящим в состав всех комбинированных гК (в редких случаях используют его предшественник местранол). В отли- чие от эндогенного эстрадиола этинилэстрадиол об- ладает достаточно хорошей биодоступностью после перорального введения (около 40%) и повышенной устойчивостью к печеночному метаболизму. Если способность эстрадиола индуцировать синтез белков и липопротеинов в печени зависит от пути его вве- дения, то гепатотропные эффекты этинилэстрадиола одинаковы как при его пероральном, так и паренте- ральном введении [2]. В процессе развития гормональной контрацепции уточнялась доза этинилэстрадиола, и сейчас по содер- жанию этого компонента все гК можно разделить на высокодозированные (50 мкг), среднедозированные (35–30 мкг) и низкодозированные (20–15 мкг). Высо- кодозированные препараты рекомендуют принимать лишь с лечебной целью, а выбор между средне- и низ- кодозированными гК зависит от индивидуальных особенностей женщины и гестагенного компонента препарата. Именно с совершенствованием гестагена и были связаны все наиболее значимые успехи гормо- нальной контрацепции в последние десятилетия [3]. В этой области важным достижением стал синтез гес- тагена второго поколения — норэтистерона, представ- ляющего собой аналог 19-нортестерона [4]. Преиму- щества норэтистерона по сравнению с этистероном заключались в его более высокой гестагенной актив- ности и менее выраженном андрогенном действии. затем появились другие производные нортестостеро- на: левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, диеногест, а также производные прогестерона — ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат и др. Параллельно с синтезом новых стероидов с геста- генной активностью началось изучение их дополни- тельных фармакологических свойств. благодаря этим исследованиям было установлено, что гестагенам кроме их основного гестагенного действия могут быть присущи дополнительные гормональные эффекты: андрогенные, антиандрогенные, эстрогенные, анти- эстрогенные, глюкокортикоидные, антиглюкокорти- коидные, минералокортикоидные или антиминера- локортикоидные [2]. было показано, что гестагенный компонент определяет суммарные метаболические и клинические эффекты комбинированных перораль- ных контрацептивов, играя решающую роль в разли- чиях свойств отдельных препаратов. Поэтому сформировалась концепция, согласно которой желательно синтезировать такую молеку- лу стероида, которая бы по спектру своей фармако- логической активности максимально приближалась к свойствам эндогенного прогестерона, отличаясь от него только приемлемой биодоступностью и устойчи- востью к биодеградации при пероральном введении. При этом представлялось особенно важным учесть тот факт, что прогестерон представляет собой агонист гестагенных рецепторов, но одновременно антагонист минералокортикоидных рецепторов, вызывая деста- билизирующий эффект в 12-й петле их связывающего домена. Подавляя активность альдостерона, прогес- терон оказывает выраженное регулирующее действие на обмен натрия и величину АД. Особенно заметно это действие прогестерона при беременности, когда уровень ангиотензиногена становится очень высоким концеПция создания горМонального контрацеПтивного средства с оПтиМальной ФарМакодинаМикой чл.-корр. рАМН Н.л. шИМАНоВсКИй Российский государственный медицинский университет, Москва, Российская Федерация Приведены сведения о фундаментальных исследованиях стероидных соединений с гестагенной активностью, результатом которых стало создание дроспиренона. Представлены данные клини- ческих исследований, доказывающие надежность контрацептивного эффекта нового препарата «ярина®», содержащего дроспиренон и одновременно позволяющего получить ряд дополнитель- ных преимуществ: повышение качества жизни, положительное влияние на общее самочувствие, хороший контроль цикла, уменьшение тяжести предменструальных симптомов, проявлений акне и себореи. КлИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОлОгИЯ 136 вследствие стимулирующего влияния эстрадиола на его синтез в печени [5]. Можно полагать, что именно благодаря этому эффекту прогестерона у женщин до наступления менопаузы наблюдаются менее высокие значения АД и у них меньший риск развития сердеч- но-сосудистых заболеваний, чем у мужчин соответ- ствующего возраста. АД у крыс-самцов со спонтан- ной гипертензией сильно зависит от уровня nacl, но у крыс-самок до тех пор, пока у них функционируют яичники, такой зависимости нет [6]. Эти данные, а также то, что повышение АД, вы- зываемое эстрогенами, можно снизить с помощью тиазидных диуретиков и спиронолактона, привлекло особое внимание к поиску синтетических гестагенов, которые по аналогии с эндогенным прогестероном могли бы влиять на ренин-ангиотензин-альдостеро- новую систему (РААС). Составные части РААС 11β- гидроксилаза, альдостеронсинтаза и альдостероновые рецепторы присутствуют во всех участках сосуди- стого русла [7]. Альдостерон, ингибируя парасимпа- тическую систему, активируя симпатическую систему, вызывая провоспалительные и пролиферативные реакции, приводит к развитию патологических изме- нений в сосудах. Эти изменения, как показали иссле- дования на экспериментальных моделях у животных и у больных людей, поддаются эффективному лече- нию с помощью антагониста альдостерона спироно- лактона, а также прогестерона [8]. У людей экспрессия большого числа минерало- кортикоидных рецепторов выявлена в гиппокампе, височной и лобной долях головного мозга; она возра- стает в период полового созревания и выражена силь- нее у женщин, чем у мужчин [2]. Согласно имеющимся данным минералокортикоидные рецепторы принима- ют участие в процессах адаптации на стрессовые воз- действия, запоминания, обучения, в формировании настроения [9]. Введение прогестерона сопровожда- ется значительным увеличением экспрессии минера- локортикоидных рецепторов в лимбической системе [10]. Половой диморфизм экспрессии минералокорти- коидных рецепторов после полового созревания ука- зывает на то, что он обусловлен действием прогесте- рона. Свободные минералокортикоидные рецепторы головного мозга имеют очень высокое сродство к цир- кулирующим глюкокортикоидам (кортизолу и кор- тикостерону) и сильно ими активируются, поскольку в головном мозге отсутствует метаболический барьер в виде 11β-гидроксистероиддегидрогеназы [11]. Так как концентрация глюкокортикоидов в крови обычно значительно превышает уровень альдостерона и дру- гих минералокортикоидов, полагают, что взаимодей- ствие минералокортикоидных рецепторов головного мозга с глюкокортикоидами имеет важное физиоло- гическое значение. блокирование минералокортико- идных рецепторов головного мозга антиминералокор- тикодами (спиронолактоном), а также прогестероном может подавлять ингибирующее действие дексамета- зона и эндогенных глюкокортикоидов на систему ги- поталамус — гипофиз — надпочечники [12]. Все эти данные подтверждали желательность создания синтетического гестагена с антиминерало- кортикоидной активностью, и усилия ученых увенча- лись успехом — среди аналогов спиронолактона было найдено такое соединение, названное дроспирено- ном (см. рисунок). Оно впервые было синтезировано в процессе реализации программы поиска антагонис- тов альдостерона [13] и затем протестировано среди многих других соединений в 1978 г., еще до откры- тия ru 486 — антагониста гестагенных рецепторов, известного под названием мифепристон, на наличие антигестагенного эффекта при внутриматочном вве- дении [2]. Несмотря на то что у дроспиренона отсут- ствовала атигестагенная активность, в нем было об- наружено почти идеальное сочетание прогестагенных и антиминералокортикоидных свойств. Дроспиренон одновременно комплементарен к связывающим участкам человеческих рецепторов прогестерона и альдостерона. Из данных, представ- ленных в табл. 1, следует, что дроспиренон имеет умеренное сродство к гестагенным рецепторам, срав- нимое с прогестероном, и очень высокое сродство к минералокортикоидным рецепторам, которое выше по сравнению с прогестероном более чем в 2 раза. Впоследствии было выявлено также высокое сродство дроспиренона к андрогенным рецепторам [14]. Химическая структура прогестерона, спиронолактона и дроспиренона Прогестерон Спиронолактон Дроспиренон Н.л. шИМАНОВСКИй. КОНЦЕПЦИЯ СОзДАНИЯ гОРМОНАльНОгО КОНТРАЦЕПТИВНОгО СРЕДСТВА… 137 Исходя из данных таблицы, можно судить лишь о сродстве дроспиренона к тем или иным рецепторам, но они не показывают направления эффекта, которое может быть либо стимулирующим, либо ингибиру- ющим. Поэтому были проведены все необходимые эксперименты, результаты которых доказывают на- личие у дроспиренона прогестагенной активности (индукция трансформации эндометрия при внутри- маточном введении кроликам, в тесте McPhail [15] после подкожного введения кроликам, сохранение бе- ременности у овариэктомированных крыс). Он также обладает антиовуляторной активностью у крыс после подкожного введения, может быть следствием пря- мого гестагенного действия на яичник и может быть опосредован ингибированием секреции гонадотропи- нов (по величине этой активности дроспиренон схо- ден с норэтистероном или ципротероном ацетатом). По величине антиминералокортикоидной активности, определяемой по диурезу у адреналэктомированных крыс, дроспиренон даже превосходит прогестерон и спиронолактон. Эффективная антиминералокорти- коидная подкожная доза прогестерона, гестодена, спи- ронолактона и дроспиренона у адреналэктомирован- ных крыс (в качестве заместительной терапии им вво- дили глюкокортикоид/альдостерон) составила 2, 4, 1 и < 1 (0,25 перорально) мг/животное соответственно [2]. Даже в высоких дозах (> 8 мг/животное) ципроте- рона ацетат, норэтистерон, 3-кетодезогестрел и лево- норгестрел в этом отношении были неактивны. Весь- ма благоприятным оказалось наличие у дроспиренона антиандрогенной активности (дроспиренон подавляет действие эндогенных и экзогенных андрогенов на раз- личных экспериментальных моделях у крыс [2], в том числе в тесте hеrschbergerer [16]). В качестве подтверждения антиминералокорти- коидного действия дроспиренона были получены дан- ные о его способности, как и спиронолактона и про- гестерона, снижать систолическое и диастолическое АД у крыс самцов линии Вистар со спонтанной ги- пертензией. Этот эффект сопровождался уменьшени- ем уровня натрия в плазме крови. В то же время такие гестагены, как левоноргестрел и ципротерона ацетат, в этом отношении были неактивны [17]. Подкожное введение крысам дроспиренона (3 мг/день) с 10-го по 20-й день беременности частично предотвращало начальное повышение АД, вызываемое ng-нитро-l- аргининметиловым эфиром (50 мг/день подкожно), а затем его полностью нормализовало. Приведенные данные доклинических исследо- ваний дроспиренона полностью подтвердились при проведении его испытаний на людях. Исследование различных комбинаций дроспиренон/этинилэстради- ол показало, что надежное подавление функции яич- ников наблюдается при дозах 3,0 мг/30 мкг соответст- венно. Именно такое сочетание дроспиренона и эти- нилэстрадиола имеет место в новом гормональном контрацептивном препарате «Ярина». При проведе- нии клинических испытаний этого препарата прини- малось во внимание, что он, как и все комбинирован- ные пероральные контрацептивы, должен не только надежно предохранять от нежелательной беременно- сти, но и хорошо переноситься, вызывать как можно меньше побочных эффектов и неудобств. Клиниче- ский опыт показывает, что большинство женщин, ко- торые не удовлетворены пероральными контрацепти- вами, отказываются от этих препаратов прежде всего из-за межменструальных кровотечений и увеличения массы тела. Определенный вклад в общую частоту этого отказа могут вносить такие побочные эффекты, как тошнота, нагрубание молочных желез, изменение настроения, обострение кожных заболеваний и голов- ные боли. Установлено, что препарат «Ярина» эффек- тивно подавляет овуляцию и обеспечивает дополни- тельную контрацептивную защиту благодаря сниже- нию восприимчивости эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Согласно полученным данным [18] препарат «Ярина» является высокоэффективным средством контрацепции для молодых и здоровых женщин, нуж- дающихся в предохранении от нежелательной бере- менности (табл. 2). Из представленных результатов двух рандоми- зированных сравнительных исследований видно, что контрацептивная эффективность препарата «Ярина» сходна с эффективностью комбинированного перо- рального контрацептива, который содержал 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела [18, 19]. При этом препарат «Ярина» обеспечил прекрас- ный контроль менструального цикла, редко вызы- вая межменструальные кровотечения и аменорею, и в этом отношении также был сходен с другими ком- бинированными пероральными контрацептивами, со- держащими 30 мкг этинилэстрадиола. При изучении клинических проявлений антими- нералокортикоидного действия дроспиренона у здо- ровых женщин [21, 22] были проведены регулярные Таблица 1 Относительное сродство дроспиренона к рецепторам прогестерона и эстрадиола матки человека, рецепторам глюкокортикоидов, минералокортикоидов почек и андрогенов простаты крыс [14] Изучаемый стероид Относительное связывающееся сродство к рецепторам, % прогестеро- новому (3Н-R5020) глюкокортико- идному (3Н-де- ксаметазон) минералокорти- коидному (3Н-альдостерон) андроген- ному (3Н-R1881) эстрогенному (3Н-эстра- диол) Прогестерон 30 12 100 < 0,1 < 0,1 3-кетодезогестрел 180 10 < 0,1 20 < 0,1 Левоноргестрел 250 2,1 75 45 < 0,1 Дроспиренон 20 5 230 65 < 0,1 КлИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОлОгИЯ 138 измерения АД и массы тела. Дроспиренон в дозах до 3 мг в комбинации с 15, 20 или 30 мкг этинилэстрадио- ла не вызывал клинически значимых изменений АД. У женщин, принимавших препарат «Ярина» и другие препараты, содержащие дроспиренон, наблюдалось некоторое снижение массы тела вследствие уменьше- ния задержки воды [23, 24]. У женщин, которые при- нимали другие комбинированные пероральные кон- трацептивы, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, была отмечена тенденция к увеличению массы тела, обусловленная задержкой воды [19, 25]. У женщин, принимавших комбинации 15–30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (n = 60) или 30 мкг этинилэстрадиола/150 мкг левоноргестрела (n = 20), не отмечалось значимых изменений концен- траций натрия, креатинина и калия в сыворотке кро- ви [23]. Тем не менее вследствие антиминералокорти- коидной активности дроспиренона (3 мг дроспирено- на сходны по этой активности с 25 мг спиронолакто- на) существует вероятность развития гиперкалиемии у женщин высокого риска (особенно у пациенток с нарушением функции почек), которые принимают пероральный контрацептив, содержащий дроспире- нон, а также в тех случаях, когда комбинации эти- нилэстрадиол/дроспиренон применяют одновремен- но с калийсберегающими диуретиками. Женщинам с заболеваниями, предрасполагающими к гиперка- лиемии (например, почечная недостаточность, нару- шение функции печени и недостаточность надпочеч- ников), следует учитывать такое действие препарата «Ярина». Другим важным клиническим преимуществом препарата «Ярина» является его способность сни- жать выраженность предменструального синдрома (ПМС) — циклически возникающих психологи- ческих, поведенческих и физических симптомов, включая нагрубание молочных желез, и других про- явлений, связанных с задержкой в организме воды, которые начинаются после овуляции и прекращают- ся через несколько дней после начала менструации. благодаря уникальным антиминералокортикоидным свойствам дроспиренона препарат «Ярина» по срав- нению с другими пероральными контрацептивами может оказывать более выраженное благоприятное действие на проявления ПМС. Доказано, что прием препарата уменьшает число симптомов, связанных с менструацией [19]. В этом исследовании 322 жен- щины заполняли состоящий из 23 пунктов опросник, в котором симптомы оценивали по 5-балльной шкале, от 0 (отсутствие симптома) до 4 (тяжелый симптом в начале исследования и в конце 6-го цикла). было от- мечено достоверное уменьшение относительно исход- ных значений негативных эмоций (p < 0,001) и симп- томов, связанных с задержкой воды (p ≤ 0,001) во время предменструальной и менструальной фаз [26]. Облегчение симптомов было достоверным как у жен- щин, которые впервые принимали препарат «Ярина», так и у женщин, которые стали принимать его вместо других комбинированных пероральных контрацеп- тивов. Кроме того, в предменструальной и менстру- альной фазах 6-го цикла наблюдалось достоверное снижение повышенного аппетита по сравнению с ис- ходным (p < 0,001). Клинически значимое положительное влияние на общее психологическое благополучие было отме- чено во время 3-го цикла и сохранялось на протя- жении всего исследования. Помимо этого во время приема препарата «Ярина» наблюдалось достоверное Таблица 2 Контрацептивная эффективность препарата «Ярина» в сравнении с комбинацией этинилэстрадиола (ЭЭ, 30 мкг) и дезогестрела (ДЗГ, 150 мкг) Источник Испытуемые препараты и число женщин Число беременностей, % Индекс Перла1, число циклов Скорректированный индекс Перла2, число циклов J. Huber et al. [18] «Ярина», n=1657 10 (0,6)3 0,7 (18 699) 0,07 (18 418) Комбинированный перо- ральный контрацептив: 30 мкг ЭЭ + 150 мкг ДЗГ, n=412 1 (0,2) 0,28 (4719) 0,28 (4865) J. Foidart et al. [19] «Ярина», n = 442 3 (0,7) 0,41 (9563) 0,0 (9490) Комбинированный перо- ральный контрацептив: 30 мкг ЭЭ + 150 мкг ДЗГ, n=445 3 (0,7) 0,41 (9498) 0,0 (9422) К. Parsey & A. Pong [20] «Ярина», n=326 1 (0,3) 0,41 (3201) 0,0 (3192) 1 Индекс Перла — общее число незапланированных беременностей на 100 женщин, использовавших данный метод контра- цепции в течение 1 года (рассчитан путем умножения числа беременностей на 1300 и деления на число циклов, во время которых было принято 19 таблеток и более. 2 Скорректированный индекс Перла получен путем исключения всех случаев беременностей, которые объясняются другими факторами, а не ошибкой метода (например, ошибкой пользователя — несоблюдением режима приема контрацептивных таблеток). 3 Ошибкой метода (неудачей метода контрацепции) была объяснена только одна беременность. Н.л. шИМАНОВСКИй. КОНЦЕПЦИЯ СОзДАНИЯ гОРМОНАльНОгО КОНТРАЦЕПТИВНОгО СРЕДСТВА… 139 снижение частоты и тяжести соматических симпто- мов, связанных с менструальным циклом (боли вни- зу живота и нагрубание молочных желез). По оценке исследователей, препарат «Ярина» улучшил само- чувствие 80% женщин, и это согласуется с числом женщин (75%), которые были удовлетворены резуль- татами его приема. В двух сравнительных клинических испытаниях препарата «Ярина» и комбинированного перораль- ного контрацептива, содержащего 30 мкг этинил- эстрадиола и 150 мкг дезогестрела [18, 19], оценивали влияние препарата «Ярина» на массу тела, кожные проявления, предменструальные симптомы, общее са- мочувствие и ощущение благополучия. 180 женщин, принимавших препарат «Ярина», сообщили, что, при- нимая этот препарат, чувствуют себя гораздо лучше, чем в период без него. Это касалось общего самочув- ствия до и во время менструации, а также изменения массы тела, состояния кожи и волос [26]. По мнению самих женщин, препарат «Ярина» положительно влияет на физическое и психическое благополучие. В проспективном исследовании сравнивали эффекты обычного 21-дневного приема препарата «Ярина» (1221 женщина) с эффектами длительного приема этого препарата (63–126 дней непрерывного использования, 175 женщин) [27]. После 6 мес при- менения препарата по обычной и непрерывной схеме наблюдалось уменьшения числа женщин с такими предменструальными симптомами, как нагрубание молочных желез, боли внизу живота и отеки. Вместе с тем в группе, принимавшей препарат «Ярина» по непрерывной схеме, улучшение самочувствия наблю- далось у большего числа женщин (85%), чем в группе, которая принимала препарат по обычной схеме (66%). Тенденция к более выраженному положительному влиянию на самочувствие женщин, принимавших препарат по непрерывной схеме, согласуется с тем фактом, что в этой группе больше пациенток было го- тово рекомендовать другим женщинам такую схему, чем в группе, которая принимала препарат по обыч- ной схеме. Рассматривая возможные механизмы положи- тельного влияния дроспиренона на эмоциональную сферу, следует вспомнить, что в формировании на- строения принимают участие гАМКергическая и се- ротонинергическая системы. Оказалось, что метабо- литы прогестерона (аллопрегненолон — АП и алло- тетрагидродезоксикортикостерон — АТДК, а также предшественник тестостерона дегироэпиандростерона сульфат — ДЭАС) являются модуляторами гАМКА- рецепторов, которые принимают участие в регуляции страха, депрессивного настроения, сна, судорожной готовности и сексуальной дисфункции. АП, АТДК и ДЭАС относят к группе нейростероидов, способных оказывать модулирующее влияние на гАМК-рецеп- торы по аналогии с бензодиазепинами и барбитурата- ми. АП, как барбитураты, бензодиазепины и алкоголь, проявляет в больших дозах способность активиро- вать гАМКА-рецепторы (анксиолитический эффект), а в малых дозах он эти рецепторы ингибирует. ДЭАС подавляет функциональную активность рецепторов гАМКА. Важно отметить, что прием «Ярины», как и дру- гих гормональных контрацептивов, сопровождается снижением в сыворотке крови уровня прогестерона, АП и АТДК (стероиды с анксиолитической активно- стью), но только «Ярина» в отличие от других конт- рацептивов вызывает снижение еще и уровня ДЭАС (андрогенного стероида, вызывающего беспокойство, тревогу, страх). По данным [28], прием женщинами дроспиренона+этинилэстрадиола в течение 3 циклов приводит к улучшению настроения (оценивали по психометрической шкале scl-90) и снижению уров- ня в крови прогестерона, АП, АТДК и ДЭАС. В этой связи интересно отметить, что имеются сведения о по- ложительном опыте лечения ПМС с помощью спиро- нолактона, причем наиболее эффективным в этом от- ношении спиронолактон был у женщин с гиперандро- генией (т.е. можно полагать, у женщин с повышенным уровнем ДЭАС). В целом приведенные результаты свидетельст- вуют о том, что препарат «Ярина» оказывает полез- ное действие при лечении ПМС, в том числе с дис- форией, причем устойчивая тенденция к облегчению предменструальных симптомов наблюдается в разных клинических исследованиях и в повседневной кли- нической практике. Следует подчеркнуть также, что благоприятное влияние препарата «Ярина» на само- чувствие женщин может положительно сказаться на соблюдении ими режима терапии и на их отношении к этому препарату. Уже указанные положительные свойства пре- парата «Ярина» подчеркивают его уникальность по сравнению с ранее существовавшими гормональными контрацептивами. При этом препарат обладает еще и антиандрогенной активностью, уменьшая проявле- ния угревой сыпи и себореи. Исследования показали, что благодаря антианд- рогенным свойствам дроспиренона препарат «Ярина» оказывает положительное действие при угревой сыпи легкой и средней степени тяжести у молодых женщин. Подтверждением антиандрогенного действия служат данные о снижении концентрации свободного (несвя- занного) тестостерона и повышении уровня глобу- линов, связывающих половые стероиды. У женщин, леченных препаратом «Ярина», концентрация общего тестостерона снизилась на 28%, а у женщин, которые принимали комбинированный пероральный контра- цептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетат,— на 15%; оба препарата снизили уровень андростендиона примерно на 25% [29]. Прием препарата «Ярина» сопровождается улуч- шением состояния кожи у женщин с угревой сыпью и себореей [18, 29]. Рандомизированное двойное сле- пое исследование, в котором участвовали 82 женщины с угревой сыпью легкой или средней степени тяжести, показало, что препарат «Ярина» и комбинированный пероральный контрацептив, содержащий 30 мкг эти- нилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетат, достовер- но снизили среднее число невоспалительных кожных элементов после 9 мес лечения [29]. Помимо этого оба препарата достоверно уменьшили выработку кожного сала и рост волос на верхней губе и подбородке. Оцен- ка влияния этой терапии на угревую сыпь на лице КлИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОлОгИЯ 140 дерматологами, гинекологами и самими женщинами свидетельствует о прекрасном или хорошем эффекте в обеих группах [29]. В другом рандомизированном двойном слепом исследовании длительностью 6 циклов у женщин с папулезно-пустулезной угревой сыпью препарат «Ярина» сравнивали с трехфазным комбинирован- ным пероральным контрацептивом, содержащим 35 мкг этинилэстрадиола и 180/215/250 мкг норгес- тимата. Анализ эффективности проводился в группах, насчитывающих 530 и 543 женщины соответственно. Оценка влияния лечения на угревую сыпь на лице ис- следователями и самими женщинами свидетельствует о более выраженном улучшении у пациенток, прини- мавших препарат «Ярина», чем у пациенток, которые принимали трехфазный контрацептив. Таким образом, фундаментальные исследования механизмов действия гестагенов и зависимости их фармакологической активности от химической струк- туры позволили разработать концепцию создания гормонального контрацептива с оптимальной фар- макодинамикой. Суть этой концепции заключается в создании гестагена, максимально приближенного по своей фармакодинамике к эндогенному яичнико- вому гормону прогестерону. Практической реализа- цией данной концепции стал гестаген дроспиренон, входящий в состав препарата «Ярина» — высокоэф- фективного контрацептива, идеального для женщин, желающих иметь надежную контрацепцию и испы- тывающих предменструальный синдром, в том числе сопровождаемый дисфорией. Дроспиренон — уни- кальный гестаген, единственный среди прогестинов, являющийся производным спиронолактона. В его мо- лекуле в терапевтической дозе сочетаются прогеста- генная, антиминералокортикоидная и антиандроген- ная активность. Создание дроспиренона стало инно- вационным достижением, существенно улучшающим гормональную контрацепцию. В дозе 3 мг, содержащейся в препарате «Ярина», дроспиренон обладает антиминералокортикоидной активностью, сходной с активностью 20–25 мг спи- ронолактона. благодаря этому дроспиренон проти- водействует задержке натрия и воды, не позволяя развиться таким эстрогенозависимым побочным эффектам, как увеличение массы тела и нагрубание молочных желез, которые часто наблюдаются при приеме других контрацептивных препаратов. Необ- ходимо подчеркнуть, что вызываемая дроспиреноном потеря натрия не сопровождается клинически зна- чимым повышением концентрации калия. «Ярина» обеспечивает прекрасный контроль менструального цикла, редко вызывая межменструальные кровотече- ния и аменорею. Препарат «Ярина» — это хорошо переносимый контрацептив. большинство побочных эффектов это- го препарата являются легкими и преходящими и не требуют его отмены. Кроме того, препарат не оказы- вает клинически значимого влияния на АД и углевод- ный метаболизм. Он эффективно препятствует уве- личению массы тела, связанному с задержкой воды. Применение «Ярины» не только обеспечивает надеж- ную контрацепцию, но и повышает качество жизни женщины благодаря уменьшению тяжести предмен- струальных симптомов, проявлений акне и себореи, а также положительному влиянию на психоэмоцио- нальную сферу. л и т е р а т у р а 1. Inhoffen H.H., Hohlweg W. neue per os-wirksame weibliche Keimdrüsenhormon-derivate: 17-aethinyl-oestradiol und pregnen-in-on-3-ol-17 // naturwissenschaft.— 1938.— vol. 26.— P. 96. 2. conception and pharmacodynamic profile of drospirenone / W. elger, s. beier, K. Pollow et al. // steroids.— 2003.— vol. 68.— P. 891— 905. 3. Inhibition of ovulation by a novel progestogen (drospi- renone) alone or in combination with ethinylestradiol / P. rosenbaum, W. schmidt, F.M. helmerhorst et al. // eur. J. contracept. reprod. healt care.— 2000.— vol. 5.— P. 16–24. 4. steroids. lIv. synthesis of 19-nor-17a-ethinyltestosterone and 19-nor-17a-methyltestosterone / c. djerassi. l. Mi- ramontes, g. rosenkranz, F. sondheimer // J. am. chem. soc.— 1954.— vol. 76.— P. 4092. 5. Oelkers W.K. effects of estrogens and progestogens on the renin-aldosterone system and blood pressure // steroids.— 1996.— vol. 61.— P. 166–171. 6. Calhoun D.A., Oparil S. the sexual dimorphism of high blood pressure // cardiol. rev.— 1998.— vol. 6.— P. 356–363. 7. Soberman J., Chafin C.C. , Weber K.T. aldosterone antago- nists in congestive heart failure [in process citation] // curr. opin. Investig. drugs.— 2002.— vol. 3.— P. 1024–1108. 8. extra-adrenal mineralocorticoids and cardiovascular tissue / s.h. slight, J. Joseph, v.K. ganjam., K.t. Weber. // J. Mol. cell. cardiol.— 1999.— vol. 31, № 31.— P. 1175–1184. 9. resolving a mystery: progress in understanding the function of adrenal steroid receptors in hippocampus / b.s. Mcewen, h. cameron, h.M. chao et al. // Prog. brain res.— 1994.— vol. 100.— P. 149–155. 10. regulation of rat mineralocorticoid receptor expression in neurons by progesterone / M. castren, v.K. Patchev, o.F. almeida et al. // endocrinol.— 1995.— vol.136.— P. 3800–3806. 11. brain corticosteroid receptor balance in health and disease / e.r. de Kloet, e. vreugdenhil, M.s. oitzl, M. Joels // en- docr. rev.— 1998.— vol. 19.— P. 269–301. 12. Mineralocorticoid receptor blockade by canrenoate increa- ses both spontaneous and stimulated adrenal function in hu- mans / e. arvat, b. Maccagno, r. giordano et al. // J. clin. endocrinol. Metab.— 2001.— vol. 86.— P. 3176–3181. 13. aldosterone antagonists. 4. synthesis and activities of steroidal 6,6-ethylene-15,16-methylene 17-spirolactones / K. nickisch, s. beier, d. bittler et al. // J. Med. chem.— 1991.— vol. 34.— P. 2464–2468. 14. dihydrospirorenone (ZK30595): a novel synthetic proge- stagen — characterization of binding to different receptor proteins / K. Pollow, M. Juchem, W. elger et al. // contra- cept.— 1992.— vol. 46.— P. 561–574. 15. McPhail M. assay of progestogen // J. Physiol.— 1934.— vol. 83.— P. 145–156. 16. drospirenone: a novel progestagen with antimineralocorti- Н.л. шИМАНОВСКИй. КОНЦЕПЦИЯ СОзДАНИЯ гОРМОНАльНОгО КОНТРАЦЕПТИВНОгО СРЕДСТВА… 141 coid and antiandrogenic activity / P. Muhn, u. Fuhrmann, K.h. Fritzemeier et al. // ann. ny acad. sci.— 1995.— vol. 761.— P. 311–335. 17. Influence of different progestagens on blood pressure of non-anaesthetized male spontaneously hypertensive rats / v. berger, s. beier, W. elger et al. // contracept.— 1992.— vol. 46.— P. 83–97. 18. efficacy and tolerability of a monophasic oral contracep- tive containing ethinylestradiol and drospirenone / J. hu- ber, J.M. Foidart, W. Wutke et al. // eur. J. contracept. re[prod. health care.— 2000.— vol. 5.— P. 25–34. 19. Increased activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal system after treatment with the mineralocorticoid recep- tor antagonist spironolactone / J.M. Foidart, W. Wuttke, g.M. bouw et al. // Psychoneuroendocrin.— 2000.— vol. 25.— P. 513–518. 20. Parsey K.S., Pong A. an open-label, multicenter study to evaluate yasmin, a low-dose combination oral contraceptive containing drospirenone, a new progestogen // contra- cept.— 2000.— vol. 61.— P. 105–111. 21. Oelkers W. drospirenone: a new progestogen with antimine- ralocorticoid properties in a monophasic oral contraceptive // gynaecol. Forum.— 2002.— vol. 7.— P. 6–12. 22. Oelkers W. the renin–aldosterone system and drospirenone // gynecol. endocrinol.— 2002.— vol. 16.— P. 83–87. 23. dihydrospirorenone, a new progestagen with antimineralo- corticoid activity: effects on ovulation, electrolyte excre- tion, and the renin-aldosterone system in normal women / W. oelkers, v. berger, a. bolik et al. // J. clin. endocrinol. Metab.— 1991.— vol. 73.— P. 837–842. 24. effect of an oral contraceptive containing drospirenone on the renin-angiotensin-aldosterone system in healthy female volunteers / W. oelkers, F.M. helmerhorst, W. Wuttke, r. heithecker. // gynecol. endocrinol.— 2000.— vol. 14.— P. 204–213. 25. effects of a new oral contraceptive containing an antimi- neralocorticoid progestogen, drospirenone, on the renin- aldosterone system, body weight, blood pressure, glucose tolerance, and lipid metabolism / W. oelkers, J.M. Foidart, n. dombrovicz et al. // J. clin. endocrinol. Metab.— 1995.— vol. 80.— P. 1816–1821. 26. Brown C., Ling F., Wan J. a new monophasic oral contracep- tive containing drospirenone. effect on premenstrual symp- toms // J. reprod. Med.— 2002.— vol. 47.— P. 14–22. 27. hormonelle Kontrazeption: anwendung des drospirenon- haltigen oralen Kontrazeptivums im langzyklus / M. sil- lem, r. schneiderelt, a.t. teichmann et al. // Frauenarzt.— 2003.— bd. 44.— s. 876–881. 28. Psychological effect of the oral contraceptive formulation containing 3 mg of drospirenone plus 30 mcg of ethinylestra- diol / a.M. Paoletti, l. stefano, s. Fratta et al. // Feryility sterility.— 2004.— vol. 81.— P. 645–651. 29. the effect of 2 combined oral contraceptives containing ei- ther drospirenone or cyproterone acetate on acne and sebor- rhea / W.a. van vloten, c.W. van haselen, e.J. van Zuuren et al. // cutis.— 2002.— vol. 69. suppl. 4.— P. 2–15. Поступила 24.05.2004 the concePt oF creatIon oF a horMonal contracePtIve drug WIth oPtIMuM PharMacodynaMIcs n.l. shimanovsky s u m m a r y the authors report about fundamental studies of steroid compounds with gestagenic activity, which stimulated drospirenon production.the data of clinical investigations proving the reliability of contraceptive effect of a new drug yarina® containing drospirenon and allowing to obtain a number of additional advantages: improvement of the quality of life, positive influence on the general health, good control of the cycle, reduction of premenstrual signs severity, manifestations of acne and seborrhea are reported.

Концепция создания гормонального контрацептивного средства с оптимальной фармакодинамикой

Репозитарії

Схожі ресурси