Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии

Рассмотрены механизмы реализации фармакологической активности глюкокортикоидов и роль их фармакокинетики в соотношении терапевтическая эффективность/риск развития побочных эффектов при местном применении в дерматологии. Описана эволюция создания препаратов с высокой терапевтической эффективностью и...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2005
1. Verfasser:	Шимановский, Н.Л.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2005
Schriftenreihe:	Международный медицинский журнал
Schlagworte:	Клиническая фармакология
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53009
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2005. — Т. 11, № 2. — С. 144-147. — Бібліогр.: 7 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-53009
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-530092014-01-16T03:08:37Z Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии Шимановский, Н.Л. Клиническая фармакология Рассмотрены механизмы реализации фармакологической активности глюкокортикоидов и роль их фармакокинетики в соотношении терапевтическая эффективность/риск развития побочных эффектов при местном применении в дерматологии. Описана эволюция создания препаратов с высокой терапевтической эффективностью и незначительной токсичностью. The mechanism of implementation of pharmacological activity of glucocorticoids and the role of their pharmacokinetics in therapeutic efficacy/side−effect risk ratio at local administration in dermatology are featured. Evolution of the drugs with a high therapeutic effect and insignificant toxicity is described. 2005 Article Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2005. — Т. 11, № 2. — С. 144-147. — Бібліогр.: 7 назв. — рос. 2308-5274 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53009 ru Международный медицинский журнал Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Клиническая фармакология Клиническая фармакология
spellingShingle	Клиническая фармакология Клиническая фармакология Шимановский, Н.Л. Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии Международный медицинский журнал
description	Рассмотрены механизмы реализации фармакологической активности глюкокортикоидов и роль их фармакокинетики в соотношении терапевтическая эффективность/риск развития побочных эффектов при местном применении в дерматологии. Описана эволюция создания препаратов с высокой терапевтической эффективностью и незначительной токсичностью.
format	Article
author	Шимановский, Н.Л.
author_facet	Шимановский, Н.Л.
author_sort	Шимановский, Н.Л.
title	Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии
title_short	Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии
title_full	Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии
title_fullStr	Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии
title_full_unstemmed	Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии
title_sort	прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2005
topic_facet	Клиническая фармакология
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53009
citation_txt	Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2005. — Т. 11, № 2. — С. 144-147. — Бібліогр.: 7 назв. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT šimanovskijnl progressvoblastisozdaniâpreparatovtopičeskihglûkokortikoidovprimenâemyhvdermatologii
first_indexed	2025-07-05T04:28:13Z
last_indexed	2025-07-05T04:28:13Z
_version_	1836779772413214720
fulltext	КлИНИЧЕСКАЯ фАРМАКОлОгИЯ 144 ÌÅæäóíàðîäíûé ÌÅäèöèíñêèé æóðíàë ¹ 2’2005 Действие глюкокортикоидов (гК) многообраз- но, они являются противовоспалительными, а в более высоких дозах — иммуносупрессивными средствами. Чтобы уменьшить наблюдающиеся в ряде случаев не- благоприятные системные эффекты гК, были разра- ботаны препараты для местного применения. В част- ности, в настоящее время топические кортикостерои- ды стали незаменимым средством для лечения вос- палительных и аллергических заболеваний кожи. Первым препаратом этой группы был естественный стероид гидрокортизон (sulzberger, Witten, 1952), ко- торый оказался безопасным, но недостаточно эффек- тивным, особенно при тяжелых и хронических воспа- лительных процессах. В 70-е годы были созданы более активные галогенизированные стероиды, обладающие сильным и очень сильным противовоспалительным эффектом. Однако параллельно с возрастанием ак- тивности увеличилась частота и выраженность мест- ных и системных побочных эффектов галогенизиро- ванных стероидов. В эти годы были получены новые данные о механизмах действия и биотранспорта сте- роидов, которые стали фундаментальной базой поис- ка новых, более безопасных, но достаточно активных препаратов топических стероидов [1]. было показано, что для реализации фармаколо- гической активности гК должен взаимодействовать с мембранными и специфическими цитоплазмати- ческими рецепторами, образуя комплекс, проника- ющий в ядро клетки и регулирующий 10–20% генома компетентных клеток путем изменения процессов транскрипции. Механизм первичного действия их начинается с прохождения через мембрану клетки, связывания со специфическими цитоплазматически- ми рецепторами и проникновения образовавшегося комплекса в ядро клетки, где он депрессирует гены, регулирующие все виды обмена, метаболизм биоло- гически активных веществ, в том числе клеток воспа- ления. Наличие внутри клеточных рецепторов и опо- средованность действия гК через синтез ДНК объяс- няет значительно большую длительность их биоло- гического действия. Механизм неспецифического проти вовоспалительного действия гК заключается в стабилиза ции лизосомальных и клеточных мембран органелл, предотвращении выделения цитотоксиче- ских ферментов, уменьшении экссудации лейкоцитов, тучных клеток, уменьшении концентрации отечной жидкости и сывороточных белков в воспаленной тка- ни, торможе нии перекисного окисления липидов, тор- можении деления фибробластов. Топические стероиды взаимодействуют с глю- кокортикоидными рецепторами клеток кожи. Такие рецепторы имеются на лимфоцитах, тучных клетках, моноцитах, эндотелиальных клетках, фибробластах и других клетках, участвующих в воспалительных и ал- лергических реакциях. гК стимулируют синтез мРНК, которая индуцирует образование белков (например, липокортина), опосредующих различные, в том числе противовоспалительные, клеточные эффекты. липо- кортин угнетает фосфолипазу А2, подавляя высвобож- дение арахидоновой кислоты и синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих про- цессам воспаления и аллергии. Противоаллергический эффект развивается также в результате торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных кле- ток и базофилов гистамина и других биологически ак- тивных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соеди- нительной ткани, снижения количества t- и B-лимфо- цитов, тучных клеток, снижения чувствительности эф- фекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа ор- ганизма. Кроме того, гК тормозят высвобождение ин- терлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов, уменьшают уровень гиалу- роновой кислоты, стабилизируют клеточные мембра- ны и мембраны органелл (особенно лизосомальных), уменьшая проницаемость капилляров [2–4]. В отличие от цитостатиков иммунодепрессив- ные свойства не связаны с цитостатическим действи- ем, а являются суммарным результатом подавления разных этапов иммуногенеза: миграции стволовых клеток (костного мозга), миграции B-клеток и взаи- модействия t- и B-лимфоцитов. Тормозя миграцию клеток в очаг воспаления, блокируя синтез и выделе- ние медиаторов воспаления, тормозя пролиферацию клеток и синтез белков в очаге воспаления, гК вызы- вают следующие эффекты: противовоспалительный — кортикостероиды устраняют экссудацию, отек, зуд, вызывают вазо- констрикцию в месте применения, эффективны при остром, хроническом, а также аллергическом (иммун- ном) воспалении; Прогресс в области создания ПреПаратов тоПических глюкокортикоидов, ПриМеняеМых в дерМатологии Чл.-корр. РАМН Н.л. шиМАНоВский Российский государственный медицинский университет, Москва, Российская Федерация рассмотрены механизмы реализации фармакологической активности глюкокортикоидов и роль их фармакокинетики в соотношении терапевтическая эффективность/риск развития побочных эффек- тов при местном применении в дерматологии. описана эволюция создания препаратов с высокой терапевтической эффективностью и незначительной токсичностью. Н.л. шИМАНОВСКИй. ПРОгРЕСС В ОблАСТИ СОзДАНИЯ ПРЕПАРАТОВ… 145 антимитотический — кортикостероиды тормозят пролиферацию кератиноцитов и фибробластов и син- тез коллагена. Приведенные сведения о многофакторности и комплексности противовоспалительных и противо- аллергических эффектов гК свидетельствуют о том, что никакие иные противовоспалительные средства, действующие на отдельные компоненты воспалитель- ной реакции или блокирующие некоторые рецепторы медиаторов воспаления (например, антигистаминные средства или антагонисты лейкотриеновых рецепто- ров), несопоставимы с гК по своей эффективности. Применение последних оправдано лишь при развитии резистентности к гК. Ранее считали, что противовоспалительный, про- тивоаллергический, десенсибилизирующий, противо- шоковый, антитоксический и иммунодепрессивный эффекты реализуются через один рецептор и потому неотделимы друг от друга. Однако продолжающее- ся интенсивное изучение молекулярных механизмов действия гК позволило обнаружить подтипы рецеп- торов гК — изоформы α и α. Так как для проявления генотропной активности гК необходима димеризация рецепторов, ясно, что возможно образование трех ва- риантов димеров и от их соотношения в различных клетках может зависеть степень развития глюкокорти- коидного эффекта в той или иной ткани. Установлено, что от характера димеризации, даунрегуляции α-изо- формы рецептора и репрессии фактора транскрипции nf-αB зависит как величина терапевтического ответа на гК, так и развитие резистентности к ним. было по- казано, что фторированные стероиды быстрее образу- ют димеры рецепторов гК и быстрее вызывают апоп- тоз некоторых клеток, например клеток гипоталамуса, что приводит к развитию зависимости к гК, а произ- водные преднизолона стимулируют образование как димеров рецепторов гК, так и их гетеродимеров с ми- нералокортикоидными рецепторами, способствуя раз- витию более мягких, физиологичных эффектов регу- ляции оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники или пролиферации клеток эпидермиса. Силу противовоспалительного действия топиче- ских кортикостероидов определяют следующие фак- торы. Внутренняя активность, т.е. способность моле- кулы стероида связываться и активировать глюко- кортикоидный рецептор. Следующие модификации молекулы гидрокортизона повышают внутреннюю активность: введение двойной связи между С1 и С2 стероид- ного кольца; добавление галогена (фтора или хлора) в позиции 6 и/или 9; добавление метильной группы СН3 в положении 6 (как у метилпреднизолона); этерификация по С17. Концентрация стероида в очаге воспаления. Спо- собность топического стероида проникать в кожу за- висит от таких факторов: 1. липофильности молекулы, с ее увеличением повышается проникновение стероидов через фосфо- липидные слои эпидермиса в дерму; липофильность возрастает при этерификации молекулы стероида по С17 и С21. 2. лекарственной основы. 3. Состояния рогового слоя, который является основным барьером и резервуаром для топических стероидов; поступление стероидов в глубокие слои кожи увеличивается: при удалении рогового слоя (в клинических усло- виях такая ситуация наблюдается при повреждении эпидермиса в результате различных заболеваний); на участках кожи с тонким роговым слоем (лицо, голова, подмышечные и паховые области); у детей и пожилых людей. 4. Способа нанесения. Окклюзионная повязка и «естественная окклюзия» в складках кожи увеличи- вают поступление стероида в глубь кожи. Для топических стероидов важно, чтобы при на- несении на кожу они могли проникнуть через ее ро- говой слой и затем эффективно взаимодействовать с клеточными рецепторами для гК, а затем, медленно проникая в кровоток, прочно связываться с транс- портными белками крови, которые переносили бы их в печень для инактивации. При этом низкая свобод- ная концентрация топического стероида в крови пре- дотвратит развитие системного эффекта. Местные побочные эффекты. Атрофия кожи, стрии и телеангиэктазии являются следствием анти- митотического действия стероидов, которое наиболее выражено у галогенизированных препаратов. Риск развития местных побочных эффектов увеличивается при длительном использовании топических кортико- стероидов. Системные побочные эффекты. Кортикостероиды могут всасываться в системный кровоток через кожу, особенно поврежденную вследствие заболевания. В таких случаях возможно возникновение системных побочных эффектов. Обычно в кровь попадают очень незначительные количества стероида, которые не мо- гут вызвать таких побочных эффектов, как остеопо- роз, кушингоидный синдром, или замедление роста у детей. Однако даже малые количества стероидов при попадании в системный кровоток могут пода- влять систему гипоталамус—гипофиз—надпочечники, что проявляется снижением выработки эндогенного кортизола. Это особенно актуально при длительном использовании топических стероидов, а также у де- тей, поскольку у них кожа более тонкая (что облегчает всасывание стероида) и выше соотношение поверх- ность/масса тела. Риск системного действия зависит от количества стероида, всосавшегося из кожи в кровь, и времени, в течение которого активный (свободный от связи с белками плазмы) препарат циркулирует в крови. Максимально безопасным является стероид, ко- торый мало всасывается из кожи в кровь; циркулиру- ет в крови преимущественно в неактивной (связанной с транскортином) форме; быстро инактивируется (пу- тем глюкуронидизации в печени) и быстро выводится из организма. галогенизированные стероиды медлен- но метаболизируются, плохо связываются с транс- портным белком транскортином и медленно выво- дятся. Период полувыведения галогенизированных КлИНИЧЕСКАЯ фАРМАКОлОгИЯ 146 препаратов в 2–3 раза больше, чем у естественного гидрокортизона. Поэтому даже при малом всасыва- нии через кожу галогенизированные стероиды могут оказывать системные эффекты, поскольку в крови может длительно циркулировать активный препарат в свободной (не связанной с транскортином) форме. На основе этих фундаментальных данных был проведен направленный поиск топических корти- костероидов с улучшенным соотношением поль- за—риск, которые были бы так же эффективны, как галогенизированные, но при этом более безопасны. В 90-е годы были созданы препараты нового поколе- ния — «диссоциированные» кортикостероиды, для которых характерна высокая местная противовоспа- лительная активность при малом системном эффек- те. Наиболее оптимальным соотношение между те- рапевтическими и побочными эффектами оказалось у топического стероида метилпреднизолона ацепо- ната, который применяется в клинической практике с 1994 г. [5]. Метилпреднизолона ацепонат (МПА) обладает уникальными фармакокинетическими свойствами благодаря наличию коротких боковых цепей углево- дородов в положениях С17 и С21. МПА имеет вы- сокую липофильность и хорошо проникает в кожу к очагу воспаления, где создается высокая его кон- центрация. Это является необходимым условием вы- сокой эффективности. Показано, что оптимальное проникновение через фосфолипидные слои эпидер- миса в дерму обеспечивается при коэффициенте ли- пофильности (коэффициент распределения октанол/ вода) 2000–3000. липофильность МПА значительно выше, чем у гидрокортизона и его производных, и на- ходится в оптимальных пределах (коэффициент рас- пределения октанол/вода — 2500). В коже МПА гидролизуется эстеразами по по- ложению С21, в результате чего образуется высоко- активный метилпреднизолон-17-пропионат (МПП), который затем частично метаболизируется в 21-МПП и метилпреднизолон. Сродство 17-МПП к внутри- клеточным глюкокортикоидным рецепторам боль- ше, чем у МПА и гидрокортизона, соответственно в 2,4 и 6,1 раза. Кроме того, процесс биоактивации в пораженной или воспаленной коже протекает актив- нее, чем в здоровой, поскольку эстеразная активность в очаге воспаления повышается. 17-МПП абсорбируется в кровь лишь в незначи- тельных количествах и быстро инактивируется путем глюкуронидизации. Отсутствие активного препарата в циркуляторном русле минимизирует риск возник- новения нежелательного системного действия. Ис- следования на животных и здоровых добровольцах показали, что, несмотря на то что МПА не содержит атомов галогенов, он относится к сильным топиче- ским кортикостероидам. В экспериментах на живот- ных (модель отека уха у крыс и оксазолоновый тест у мышей) эффект МПА был сравним с эффектом очень сильного галогенизированного кортикостерои- да клобетазола-17-пропионата и превышал эффект негалогенизированного кортикостероида средней силы гидрокортизона-17-бутирата. С помощью изме- рения толщины кожи у крыс было показано, что после ежедневного нанесения 10 мл раствора МПА, гидро- кортизона-17-бутирата или клобетазола-17-пропио- ната на 1 см2 кожи в течение 43 дней толщина кожи уменьшалась на 40, 37 и 84% соответственно. Таким образом, атрофогенный потенциал МПА был таким же, как у более слабого по противовоспалительному эффекту гидрокортизона-17-бутирата, и значительно ниже, чем у клобетазола-17-пропионата, который об- ладает такой же, как МПА, противовоспалительной активностью. Эффективность и переносимость МПА в формах крема, мази и жирной мази были исследованы более чем у 3000 больных с различными зудящими или эк- зематозными дерматозами, в число которых, в частно- сти, входили: контактный дерматит, дисгидроическая экзема, иритартная экзема, нумулярная (микробаня) экзема, себоррейная экзема, атопический дерматит, экзема у детей Эти исследования продемонстрировали высокую эффективность МПА при лечении различных форм экзем, в том числе атопического дерматита, у взрос- лых и детей, сопоставимую с эффектом галогенизи- рованных препаратов. При этом применение данного препарата связано с меньшим риском возникновения атрофии и телеангиэктазий по сравнению с некото- рыми другими стероидами той же эффективности (например, мометазана фуроатом). МПА не вызывает клинически значимого снижения уровня кортизола в плазме крови, чем обусловлено отсутствие у него системных побочных эффектов. При длительном его применении (до 4 нед у детей и до 12 нед у взрослых) у пациентов с хроническими формами экзем также выявлена очень хорошая переносимость. Весьма перспективным оказалось применение МПА у детей, у которых около 50–75% аллергиче- ских заболеваний составляет атопический дерматит. Для этого заболевания характерно раннее начало и быстрое развитие хронических форм. Дети особенно нуждаются в быстром устранении болезненных симп- томов, в первую очередь зуда, поскольку расчесыва- ние вызывает усиление и хронизацию воспалительно- го процесса. С другой стороны, вопросы безопасности кортикостероидной терапии, особенно системной, требуют при лечении детей еще большего внимания, чем при лечении взрослых. У детей существует боль- ший риск угнетения системы гипоталамус—гипофиз— надпочечники из-за тонкой кожи и небольшой массы тела. Многие сильные галогенизированные стероиды достаточно хорошо абсорбируются через кожу, и из- за медленного метаболизма их концентрации в крови могут оказаться достаточными для подавления функ- ции надпочечников. При изучении эффективности крема, мази и жир- ной мази МПА в сравнительных мультицентровых ис- следованиях у 558 детей в возрасте от 4 мес до 14 лет, страдающих средней тяжести или тяжелым атопи- ческим дерматитом, было показано, что полное вы- здоровление или значительное улучшение наступило у 95% детей, получавших лечение данным препаратом. Переносимость МПА была отличной у 98% детей [5]. К тому же при применении 1 раз в день он был так же эффективен, как сильные фторированные кортико- Н.л. шИМАНОВСКИй. ПРОгРЕСС В ОблАСТИ СОзДАНИЯ ПРЕПАРАТОВ… 147 стероиды бетаметазона-17-валерат или предникарбат при применении 2 раза в день [6]. Эффективность эмульсии МПА была изучена в сравнительном исследовании с лосьоном гидрокор- тизона-17-бутирата у 145 детей в возрасте от 4 мес до 14 лет с различными формами острых экзем, вклю- чая атопический дерматит (длительность терапии до 2 нед). Полное выздоровление или значительное улучшение было достигнуто у 88,9% больных при применении МПА 1 раз в день и у 93,2% при при- менении гидрокортизона-17-бутирата 2 раза в день (различия статистически недостоверны). Врачи, про- водившие исследования, подчеркивали, что при лече- нии детей с атопическим дерматитом предпочтение следует отдавать таким лекарственным формам, как крем и эмульсия, поскольку из-за теплового окклюзи- онного эффекта жирной мази может усиливаться зуд, что крайне нежелательно. Кроме того, использование крема и эмульсии сопряжено с меньшим риском воз- никновения нежелательного системного действия, что очень важно для детей [7]. Таким образом, развитие химии эфиров произ- водных метилпреднизолона позволило создать топи- ческий препарат в различимых лекарственных фор- мах (адвантан, крем, мазь, жирная мазь, эмульсия), которые можно с успехом применять для лечения различных типов воспалительных заболеваний кожи у взрослых и детей. л и т е р а т у р а 1. recent advances in treatment strategies for atopic dermati- tis / t.c. roos, s. geuer, s. roos, h. Brost // drugs.— 2004; 64/23: 2639–2666. 2. Ott H., Hoeger P. treatment of atopical eczema in childhood // pediatr. prax.— 2004; 65/3: 445–458. 3. Isaksson M. corticosteroids // dermatol. therapy.— 2004; 17/4: 314–320. 4. Gutermuth J., Engst R., Ring J. glucocorticoids: new eva- luation of a standard// akt. dermatol.— 2003; 29/8–9: 317–326. 5. Cahill J., Nixon R. allergic contact dermatitis to methylpred- nisolone aceponate in a topical corticosteroid // austr. J. of dermatol.— 2004; 45 (3): 192–193. 6. topical dermatological therapy with glucocorticoids — the- ra peutic index / t.a. luger, K.d. loske, p. elsner et al. // J. of the german soc. of dermatol.—2004; 2, 7: 629–634. 7. Niedner R., Zaumseil R.P. advantan milk/cream/ointment in children with atopic eczema and other dermatoses — an ob- servational study in 558 children // akt. dermatol.— 2004; 30/6: 200–203. Поступила 06.05.2005 progress In creatIng tonIc glucocortIcoId for derMatology use n.l. shimanovsky s u m m a r y the mechanism of implementation of pharmacological activity of glucocorticoids and the role of their phar- macokinetics in therapeutic efficacy/side-effect risk ratio at local administration in dermatology are featured. evolution of the drugs with a high therapeutic effect and insignificant toxicity is described.

Прогресс в области создания препаратов топических глюкокортикоидов, применяемых в дерматологии

Institution

Ähnliche Einträge