Современные аспекты патогенеза артериальной гипертензии

Проанализированы и обобщены данные литературы и результаты собственных исследований роли профиброгенных факторов в формировании поражения сердца и почек при артериальной гипертензии....

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2005
Hauptverfasser:	Ковалева, О.Н., Белая, Н.В.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2005
Schriftenreihe:	Международный медицинский журнал
Schlagworte:	Кардиология
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53082
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Современные аспекты патогенеза артериальной гипертензии / О.Н. Ковалева, Н.В. Белая // Международный медицинский журнал. — 2005. — Т. 11, № 4. — С. 10-13. — Бібліогр.: 21 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-53082
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-530822014-01-17T03:10:07Z Современные аспекты патогенеза артериальной гипертензии Ковалева, О.Н. Белая, Н.В. Кардиология Проанализированы и обобщены данные литературы и результаты собственных исследований роли профиброгенных факторов в формировании поражения сердца и почек при артериальной гипертензии. Literature data and the findings of the original research of the role of profibrogen factors in forming cardiac and renal disorders in arterial hypertension are analyzed and generalized. 2005 Article Современные аспекты патогенеза артериальной гипертензии / О.Н. Ковалева, Н.В. Белая // Международный медицинский журнал. — 2005. — Т. 11, № 4. — С. 10-13. — Бібліогр.: 21 назв. — рос. 2308-5274 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53082 ru Международный медицинский журнал Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Кардиология Кардиология
spellingShingle	Кардиология Кардиология Ковалева, О.Н. Белая, Н.В. Современные аспекты патогенеза артериальной гипертензии Международный медицинский журнал
description	Проанализированы и обобщены данные литературы и результаты собственных исследований роли профиброгенных факторов в формировании поражения сердца и почек при артериальной гипертензии.
format	Article
author	Ковалева, О.Н. Белая, Н.В.
author_facet	Ковалева, О.Н. Белая, Н.В.
author_sort	Ковалева, О.Н.
title	Современные аспекты патогенеза артериальной гипертензии
title_short	Современные аспекты патогенеза артериальной гипертензии
title_full	Современные аспекты патогенеза артериальной гипертензии
title_fullStr	Современные аспекты патогенеза артериальной гипертензии
title_full_unstemmed	Современные аспекты патогенеза артериальной гипертензии
title_sort	современные аспекты патогенеза артериальной гипертензии
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2005
topic_facet	Кардиология
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53082
citation_txt	Современные аспекты патогенеза артериальной гипертензии / О.Н. Ковалева, Н.В. Белая // Международный медицинский журнал. — 2005. — Т. 11, № 4. — С. 10-13. — Бібліогр.: 21 назв. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT kovalevaon sovremennyeaspektypatogenezaarterialʹnojgipertenzii AT belaânv sovremennyeaspektypatogenezaarterialʹnojgipertenzii
first_indexed	2025-07-05T04:31:22Z
last_indexed	2025-07-05T04:31:22Z
_version_	1836779971052306432
fulltext	10 МЕЖДУНАРОДНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 4’2005 КАРДИОЛОГИЯ Артериальная гипертензия (АГ) является наибо- лее распространенным заболеванием сердечно-сосу- дистой системы и всегда ассоциируется с повышен- ным риском развития мозгового инсульта, ишемиче- ской болезни сердца, сердечной и почечной недоста- точности. Эти осложнения, в свою очередь, приводят к сокращению средней продолжительности жизни. Известно, что при АГ в миокарде левого желу- дочка (ЛЖ) возникают такие изменения, как гипер- трофия кардиомиоцитов, развитие атеросклероза коронарных артерий и перестройка интерстиция. В результате происходит ремоделирование ЛЖ, фи- налом которого является нарушение диастолической и систолической функций, развитие синдрома застой- ной сердечной недостаточности, ишемической болез- ни сердца, увеличение желудочковой эктопической активности с развитием фатальных аритмий. Интер- стиций миокарда (пространство между кардиомиоци- тами) содержит фибробласты, кровеносные и лимфа- тические сосуды, адренергические нервные окончания и экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ). Миокарди- альный ЭЦМ состоит из фибриллярной коллагеновой сети, протеинов базальной мембраны, протеогликанов и гликозаминогликанов и содержит разнообразные биоактивные сигнальные молекулы. Перестройка коллагеновой сети при АГ характеризуется интерсти- циальной и периваскулярной аккумуляцией коллаге- на І типа, основного фибриллярного коллагена за счет пролиферации фибробластов и увеличения синтеза коллагена в них, а также вследствие нарушения про- цессов деградации синтезированного коллагена. Это способствует развитию интерстициального, реактив- ного фиброза миокарда с повышением его жесткости и изменением геометрии ЛЖ [1, 2]. Фибробласты составляют около 90 % популя- ции немышечных клеток миокарда. Внешний стресс приводит к изменению фенотипа фибробластов — их трансформации в миофибробласты, которые активно продуцируют компоненты ЭЦМ и профиброгенные медиаторы, включая трансформирующий фактор ро- ста-β1 (ТФР-β1) [3, 4]. Гуморальные факторы, из- меняющие фенотип и функцию кардиальных фибро- бластов, включают ангиотензин ІІ, базальный фактор роста фибробластов, ТФР, катехоламины и инсули- ноподобный фактор роста. Формирование гипертен- зивного сердца тесно связано с активацией ренин-ан- гиотензин ІІ-альдостероновой системы. Ангиотензин ІІ, синтезированный эндотелиальным и циркулиру- ющим ангиотензинпревращающим ферментом, явля- ется классическим эндокринным гормоном, который играет центральную роль в регуляции артериального давления и щелочном гомеостазе, одним из наиболее важных компонентов регуляции кардиального фибро- за и ремоделирования. Функция локально синтезиро- ванного ангиотензина ІІ осуществляется благодаря аутокринно/паракринной регуляции деятельности фибробластов [5, 6]. ТФР-β1, наиболее изученный и наиболее актив- ный в миокарде, считается первичным медиатором кардиоваскулярных эффектов ангиотензина II [7]. Он секретируется большинством клеточных типов и может оказывать комплексное воздействие: инги- бировать клеточную пролиферацию и в то же время стимулировать рост мезенхимальных клеток и фор- мирование ЭЦМ. Роль ТФР-β1 в развитии диасто- личесокой дисфункции ЛЖ при гипертензии за счет формирования миокардиального фиброза была изуче- на в эксперименте. Крысам с гипертензией за 1 день до проведения супраренальной констрикции аорты интраперитонеально вводили антиТФР-β1-нейтрали- зующие антитела (1-я группа). Во 2-ю группу вошли крысы, которым антитела перед операцией не вводи- ли, в 3-ю — нормотензивные крысы. У крыс 2-й груп- пы отмечались повышение артериального давления, наличие концентрической гипертрофии ЛЖ, неизме- ненная фракция выброса, снижение амплитуды ран- него (Е) и увеличение амплитуды позднего (А) пиков трансмитрального потока, уменьшение их соотноше- ния (Е/А), значительное увеличение конечно-диасто- лического давления ЛЖ по сравнению с нормотен- зивными крысами. У крыс 2-й группы наблюдались также увеличение поперечного диаметра кардиомио- цитов, активация фибробластов (пролиферация и фе- нотипическая трансформация в миофибробласты), значительное повышение экспрессии миокардиаль- ной РНК ТФР-β1. Противоположные данные были получены при исследовании крыс 1-й группы. До 28-го дня у этих животных отмечалось повышение артериального дав- ления, индекс массы миокарда ЛЖ был меньше, чем у крыс 2-й группы, но незначительно; уровень соотно- шения Е/А и конечно-диастолического давления ЛЖ, фракция выброса значительно не отличались от тако- вых у нормотензивных крыс. Таким образом, введе- ние нейтрализующих антител приводило к обратному развитию диастолической дисфункции без влияния на давление и систолическую функцию. Диаметр мио- цитов и процент миокардиального фиброза у крыс 1-й группы до 28-го дня не отличались от таковых у крыс 2-й группы. С этого дня введенные антиТФР-β1-ней- СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Профессор О.Н. КОВАЛЕВА, Н.В. БЕЛАЯ Харьковский государственный медицинский университет Проанализированы и обобщены данные литературы и результаты собственных исследований роли профиброгенных факторов в формировании поражения сердца и почек при артериальной гипер- тензии. 11 О.Н. КОВАЛЕВА… СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ трализующие антитела значительно снижали процент миокардиального фиброза и образования коллагена І и ІІІ типов, в то же время не влияя на гипертрофию миоцитов. На основании полученных результатов авторы [8] сделали вывод, что ТФР-β1, который инициирует раз- витие миокардиального фиброза при АГ, оказывает воздействие на развитие диастолической дисфункции путем повышения жесткости миокарда. Считается, что одним из путей реализации про- фиброгенного эффекта ТФР-β1 является воздействие на систему матриксной металлопротеиназы-1 и ее тка- невого ингибитора. Матриксные металлопротеиназы (ММП) — это семейство цинксодержащих эндопеп- тидаз, которые непосредственно расщепляют колла- ген. Расщепление коллагена осуществляется после- довательно благодаря существованию пяти основных классов эндопептидаз (интерстициальные коллагена- зы, желатиназы, стромелизины, матрилизины и мем- бранный тип ММП). Коллагеназы расщепляют фи- бриллярный коллаген в определенном месте тройной спирали на 3/4 от N-терминального конца, образуя 3/4 и 1/4 фрагментов коллагена — желатины, т. е. пер- выми начинают процесс деградации коллагена. Пол- ностью активированные ММП могут быть ингибиро- ваны взаимодействием со специфическими ингибито- рами — тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП), которые активируются разными типами клеток и присутствуют во многих тканях и жидкостях организма. В данное время семейство ТИМП состоит из четырех структурно схожих классов ТИМП-1, -2, -3 и -4 [9]. Во многих исследованиях было доказано, что ММП-1 и ее тканевой ингибитор 1-го класса имеют непосредственное отношение к ремоделированию миокарда ЛЖ при дилатационной кардиомиопатии, инфаркте миокарда, токсическом влиянии адриами- цина на миокард, а также при перегрузке давлением при АГ. Считается, что при АГ дисбаланс комплекса ММП-1—ТИМП-1 происходит в сторону повыше- ния содержания ТИМП-1 и снижения содержания ММП-1, что приводит к чрезмерному накоплению коллагена ЭЦМ и формированию реактивного фибро- за миокарда [10]. Но если изменения в содержании ММП-1 при АГ были изучены в некоторых экспери- ментальных и клинических исследованиях, то изме- нения в содержании профермента ММП-1 при АГ до сих пор не изучены. Наряду с миокардом ЛЖ в цепь патогенеза АГ во- влекаются и почки. В связи с большой распространен- ностью АГ в общей популяции важное значение имеет поиск ранних признаков гипертензивного поражения почек. Одним из таких признаков является микро- альбуминурия (МА) (экскреция альбумина почками в пределах от 30 до 300 мг/сут). Патогенетические механизмы повышения уров- ня экскреции альбумина (УЭА) при эссенциальной гипертензии остаются не до конца понятными. В здо- ровой почке более 99 % фильтрующегося альбумина реабсорбируется клетками канальцев. МА при АГ не является результатом повреждения канальцев, так как экскреция β2-микроглобулина (маркера реабсорбции в проксимальных канальцах) остается нормальной. Вазоконстрикция обеих (приносящей и выносящей) артериол, снижение тока плазмы в почках и повыше- ние сосудистого сопротивления были описаны у ги- пертоников с микроальбуминурией. В то же время не было выявлено значительных отличий в скорости клубочковой фильтрации и давлении в клубочках по сравнению с пациентами, у которых уровень экс- креции альбумина был нормальным [11]. Эти ис- следования свидетельствуют о том, что МА может быть результатом повышенной проницаемости со- судов гломерул [12], вызванной повреждением гло- мерул в структуре генерализованной сосудистой дис- функции. Известно также, что наличие отрицательного за- ряда на поверхности подоцитов лежит в основе за- держки отрицательно заряженного альбумина в про- цессе фильтрации. Молекула альбумина заряжена отрицательно и электростатически отталкивается от гломерулярной мембраны, хотя диаметр ее меньше, чем поры в базальной мембране. Существуют данные о том, что при продолжительном повышении гидро- статического давления в капиллярах гломерул про- исходит снижение содержания сиалогликопротеидов и гепаринсульфатов, которые составляют основу ба- зальной мембраны, и повышение содержимого мезан- гиального матрикса. Это приводит к потере отрица- тельного заряда плазмолеммы эндотелиальных окон и повышению экскреции альбумина с дальнейшим развитием протеинурии. В то же время выход в мочу иммуноглобулинов и больших протеинов плазмы происходит только при повреждении базальной мем- браны. При продолжительном повышении гидростатиче- ского давления в капиллярах гломерул наступают не только функциональные, но и морфологические изме- нения. Так, большой интерес представляют результа- ты исследования, в котором были сопоставлены уро- вень экскреции альбумина с мочой и данные морфо- логического исследования прижизненных биоптатов почек у 13 больных первичной АГ. В биоптатах почек этих больных преобладали изменения сосудов — арте- риол и мелких артерий гипертонического характера. Изменения варьировали от незначительной гипертро- фии и гиперплазии стенки мелких и средних артерий паренхимы почек до распространенного нефроангио- склероза с гиалинозом, склерозом и сужением просве- та артерий. При этом отмечалась прямая зависимость между степенью выраженности изменений и уровнем альбуминурии. Таким образом, при начальных гисто- логических изменениях сосудов гломерул уровень экскреции альбумина оставался нормальным, тогда как при более выраженных гистологических изме- нениях сосудов отмечалось увеличение уровня экс- креции альбумина [13]. Это позволило сделать вывод о том, что при легкой неосложненной гипертензии гемодинамические механизмы являются основными факторами развития МА, в отличие от средней и тя- желой гипертензии, при которой ключевую роль игра- ет повреждение гломерул. In vivo экспрессия ТФР-β1 у мышей приводи- ла к пролиферации мезангия, гломерулосклерозу, 12 КАРДИОЛОГИЯ накоплению протеинов ЭЦМ, интерстициально- му фиброзу. Уровень ТФР-β1 в почках прямо кор- релировал с уровнем циркулирующего ТФР-β1. У 1/4 мышей развивалась почечная недостаточность с нефротическим синдромом и смертельным исхо- дом [14]. В культуре мезангиальных клеток и эпите- лиальных клеток проксимальных канальцев почки ТФР-β1 был идентифицирован как эссенциальный медиатор для ангиотензина ІІ в процессе стимуля- ции синтеза компонентов ЭЦМ. Нейтрализующие антитела к ТФР-β1 блокировали стимулированный ангиотензином ІІ синтез ЭЦМ [15, 16]. Продолжи- тельное назначение лозартана (антагониста рецеп- торов к ангиотензину І) крысам также значительно ослабляло синтез ТФР-β1 в поврежденных тканях сердца и почек [17, 18]. Действие ТФР-β1, ММП и их тканевых ингиби- торов на компоненты ЭЦМ почки было изучено в экс- перименте на крысах. Интактные почки крыс подвер- гались перфузии раствором, который содержал чело- веческий ТФР-β1 (20 нг/мл). В результате исследова- ния было выявлено значительное повышение мРНК коллагена ІІІ и IV типов, ММП-9. Уровень мРНК ТИМП-1 и ММП-1 значимо не изменялся. Данные этого исследования показали, что при отсутствии других факторов роста ТФР-β1 селективно повышает синтез компонентов ЭЦМ, не влияя на снижение их деградации [19]. Нами было проведено исследование динами- ки профиброгенных факторов в сыворотке крови больных АГ с учетом наличия или отсутствия МА. В ходе исследования у 50 больных первичной АГ без сопутствующей патологии и 20 здоровых лиц определяли ТФР-β1 («DRG Instruments Gmb», Германия), проММП-1 («TBS», Великобритания), ТИМП-1 («BioSource International Inc.», США) в сы- воротке крови и альбумина («Альбумин-ІФА», Укра- ина) в моче иммуноферментным методом. Эхокар- диографическое исследование ЛЖ было проведено согласно рекомендациям Американского эхокарди- ологического общества (ASE) [20]. Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле Penn Convention [21] с индексацией по площади поверхности тела (индекс массы миокарда ЛЖ — ИММЛЖ). Показатели концентрации профиброгенных фак- торов в сыворотке крови приведены в таблице. Из приведенных данных видно, что сывороточ- ный уровень ТФР-β1, проММП-1 и ТИМП-1 был достоверно выше у больных АГ по сравнению со здоровыми лицами. Повышение уровня профер- мента ММП-1 у больных АГ можно объяснить ком- пенсаторным увеличением синтеза этого фермен- та в ответ на угнетение синтеза активной формы ММП-1. В группе больных АГ была выявлена пря- мая корреляционная связь между ИММЛЖ и уров- нем ТФР-β1 (r = 0,7, р < 0,01); ИММЛЖ и уровнем ТИМП-1 (r = 0,37, р < 0,05); ИММЛЖ и уровнем проММП-1 (r = 0,57, р < 0,05). У 12 больных АГ с на- личием МА (30,0–108,75 мг/сут) уровень профибро- генных факторов был достоверно выше, чем у лиц с АГ без МА и у здоровых лиц. На основании полученных данных можно сделать вывод, что при АГ повышается содержание ТФР-β1, проММП-1 и ТИМП-1 в сыво- ротке крови, а также существует связь этих факторов с процессом ремоделирования миокарда и развитием микроальбуминурии. Концентрация профиброгенных факторов в сыворотке крови обследованных, (M±m) нг/мл Профиброгенный фактор Группы обследованных больные АГ с МА, n = 12, УЭА = 47,63±5,02 мг/сут больные АГ без МА, n = 38, УЭА = 12,91±2,06 мг/сут здоровые, n = 20, УЭА = 6,9±0,34 мг/сут ТФР-β1 23,48±0,64* 18,32±1,5** 14,12±2,28 Профермент ММП-1 4,8±0,5* 3,6±0,7** 1,38±0,8 ТИМП-1 419,24±4,9* 398,2±6,13** 376,42±25,34 Примечание. Различия показателей достоверны (р < 0,05): * между больными АГ с МА и АГ без МА; ** между боль- ными АГ без МА и здоровыми. Л и т е р а т у р а 1. Manabe I., Shindo T., Nagai R. Gene Expression in Fibro- blasts and Fibrosis. Involvement in Cardiac Hypertrophy // Circ. Res.— 2002.— № 91.— Р. 1103–1127. 2. D’Armiento J. Matrix metalloproteinase disruption of the extracellular matrix and cardiac dysfunction // Trends Car- diovasc. Med.— 2002.— № 12.— Р. 97–101. 3. Maisch B. Extracellular matrix and cardiac interstitium: re- striction is not a restricted phenomenon // Herz.— 1995.— № 20.— Р. 75–80. 4. Myofibroblasts and mechano-regulation of connective tissue remodelling / J.J. Powell, G. Gabbiani, B. Hinz, C. Chaponnier // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.— 2002.— № 3.— Р. 349–363. 5. Booz G.W., Baker K.M. Molecular signalling mechanisms controlling growth and function of cardiac fibroblasts // Cardiovasc. Res.— 1995.— № 30.— Р. 537–543. 6. Bouzegrhane F., Thibault G. Is angiotensin II a proliferative factor of cardiac fibroblasts? // Cardiovasc. Res.— 2002.— № 53.— Р. 304–312. 7. Schultz E.J., Witt S.A., Glascock B.J. TGF-β1 mediates the hypertrophic cardiomyocyte growth induced by angiotensin II // J. Clin. Invest.— 2002.— № 109.— Р. 787–796. 8. Kuwahara F., Kai H., Tokuda K. Transforming growth fac- tor-β function blocking prevents myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in pressure-overloaded rats // Circu- lat.— 2002.— № 106 (1).— Р. 130–138. 9. Сreemers E., Cleutjens J., Smits J. Matrix metalloproteinase inhibition after myoсardial infarction // Circ. Res.— 2001.— № 89.— Р. 201–210. 13 О.Н. КОВАЛЕВА… СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 10. Laviades C., Varo N., Fernandez J. Abnormalities of the Extracellular Degradation of Collagen Type I in Essential Hypertension // Circulat.— 1998.— № 98.— Р. 535–540. 11. Mattei P., Arzilli F., Giovannetti R. Microalbuminuria and re- nal haemodinamics in essential hypertension // Eur. J. Clin. Invest.— 1997.— № 27.— Р. 755–760. 12. Bianchi S., Bigazzi R., Baldari G. Diurnal variations of blood pressure and microalbuminuria in essential hypertension // Am. J. Hypertens.— 1994.— № 7.— Р. 23–29. 13. Тарасов А.В., Соколова Р.И., Арабидзе Г.Г. Экскреция индивидуальных белков с мочой в сопоставлении с данными морфологического исследования биоптатов почек у больных артериальной гипертонией // Терап. архив.— 1989.— Т. 61, № 4.— С. 119–123. 14. Transgenic mice with increased plasma levels of TGF-β1 develop progressive renal disease / J.B. Kopp, V.M. Fac- tor, M. Mozes, P. Nagе // Lab. Invest.— 1996.— № 74.— Р. 991–1003. 15. Kagami S., Border A., Miller E. Angiotensin II stimulates extracellular matrix protein synthesis through induction of transforming growth factor-β expression in rat glo- merular mesangial cells // J. Clin. Invest.— 1994.— № 93.— Р. 2431–2437. 16. Wolf G., Zahner G., Schroeder R. Transforming growth fac- tor-β mediates the angiotensin-II-induced stimulation of collagen type IV synthesis in cultured murine proximal tubular cells // Nephrol. Dial. Transplant.— 1996.— № 11.— Р. 263–269. 17. Shihab F.S., Bennett W.M., Tanner A.M. Angiotensin II block- ade decreases TGF-β1 and matrix proteins in cyclosporine nephropathy // Kidney. Int.— 1997.— № 52.— Р. 660–673. 18. Sun Y., Zhang J., Ramires F. Angiotensin II, TGF-β1 and re- pair in the infarcted heart // J. Mol. Cell. Cardiol.— 1998.— № 30.— Р. 1559–1569. 19. Вouthwaite J., Johnson T., Haylor J. Effects of Transform- ing Growth Factor-β1 on Renal Extracellular Matrix Components and Their Regulating Proteins // J. Am. Soc. Nephrol.— 1999.— № 10.— Р. 2109–2119. 20. Devereux R.B., Lutas E.M., Casale P.N. Standardization of M-mode echocardiographic left ventricular anatomic measurements // J. Am. Coll. Cardiol.— 1984.— Vol. 4.— P. 1222–1230. 21. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method // Circulat.— 1977.— Vol. 55.— P. 613–618. Поступила 20.10.2005 MODERN ASPECTS OF ARTERIAL HYPERTENSION PATHOGENESIS O.N. Kovaliova, N.V. Belaya S u m m a r y Literature data and the findings of the original research of the role of profibrogen factors in forming cardiac and renal disorders in arterial hypertension are analyzed and generalized.

Современные аспекты патогенеза артериальной гипертензии

Institution

Ähnliche Einträge