Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса)

Описана современная концепция канцерогенеза и показаны достижения в области исследований молекулярно−генетических маркеров злокачественной опухоли, перспективные для целенаправленного лекарственного воздействия при лечении онкологических больных....

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2006
Автор:	Поповская, Т.Н.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2006
Назва видання:	Международный медицинский журнал
Теми:	Новости медицины
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53215
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса) / Т.Н. Поповская // Международный медицинский журнал. — 2006. — Т. 12, № 4. — С. 129-132. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-53215
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-532152014-01-18T03:13:27Z Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса) Поповская, Т.Н. Новости медицины Описана современная концепция канцерогенеза и показаны достижения в области исследований молекулярно−генетических маркеров злокачественной опухоли, перспективные для целенаправленного лекарственного воздействия при лечении онкологических больных. A modern concept of carcinogenesis is described. The achievements in the area of investigation of malignant tumor molecular−genetic markers promising for purposeful treatment at treatment of cancer patients are shown. 2006 Article Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса) / Т.Н. Поповская // Международный медицинский журнал. — 2006. — Т. 12, № 4. — С. 129-132. — рос. 2308-5274 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53215 ru Международный медицинский журнал Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Новости медицины Новости медицины
spellingShingle	Новости медицины Новости медицины Поповская, Т.Н. Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса) Международный медицинский журнал
description	Описана современная концепция канцерогенеза и показаны достижения в области исследований молекулярно−генетических маркеров злокачественной опухоли, перспективные для целенаправленного лекарственного воздействия при лечении онкологических больных.
format	Article
author	Поповская, Т.Н.
author_facet	Поповская, Т.Н.
author_sort	Поповская, Т.Н.
title	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса)
title_short	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса)
title_full	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса)
title_fullStr	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса)
title_full_unstemmed	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса)
title_sort	перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам х российского онкологического конгресса)
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2006
topic_facet	Новости медицины
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53215
citation_txt	Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с учетом молекулярно−генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса) / Т.Н. Поповская // Международный медицинский журнал. — 2006. — Т. 12, № 4. — С. 129-132. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT popovskaâtn perspektivnyepodhodyklekarstvennojterapiionkologičeskihbolʹnyhsučetommolekulârnogenetičeskihharakteristikopuholipomaterialamhrossijskogoonkologičeskogokongressa
first_indexed	2025-07-05T04:41:19Z
last_indexed	2025-07-05T04:41:19Z
_version_	1836780596866580480
fulltext	129МЕЖДУНАРОДНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 4’2006 НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ 21–23 ноября 2006 г. в Москве состоялся Х Российский онкологический конгресс. В про- грамме конгресса были представлены сообщения о последних достижениях в области видеохирур- гии, лучевой терапии, полирадиомодификации в комбинированном и комплексном лечении он- кологических больных. Однако большая часть вы- ступлений была посвящена современным методам лекарственной терапии, основанным на последних достижениях молекулярной онкологии. В докладе Б. П. Копнина (ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва) «Современные представления о механизмах злокачественного роста» было показано, что достигнутый прогресс в идентификации генов, нарушение функции ко- торых ведет к развитию новообразований, и в вы- яснении роли белковых продуктов этих генов в физиологии клетки позволил выделить ряд важ- нейших свойств злокачественной опухоли. 1. Способность клеток генерировать внутри себя пролиферативные сигналы, обеспечиваю- щие постоянную инициацию новых митотических циклов. Как известно, процессы деления и диф- ференцировки стволовых клеток и их потомков регулируются различными внешними сигналами: разнообразными растворимыми факторами (цито- кинами, гормонами и т. д.), а также взаимодей- ствием клеток друг с другом и с белками окру- жающего их внеклеточного матрикса. Вследствие генетических поломок возможны возникновение секреции необходимых факторов роста самими неопластическими клетками и резкое увеличение количества рецепторов для факторов роста. В результате образуются так называемые ство- ловые клетки опухолей, способные к постоянному вступлению в новые циклы клеточного деления даже при отсутствии внешних стимулов, иници- ирующих пролиферацию. 2. Нечувствительность клеток к рост-супрес- сирующим сигналам, в норме ограничивающим избыточное их размножение или пролиферацию в неблагоприятных условиях. Установлено, что в основе нечувствительности неопластических клеток к различным рост-ингибирующим сигна- лам могут лежать разные механизмы. Подавление активности белков семейств Ink4 и Cip/Kip, ха- рактерные для многих типов опухолей мутации, отменяют репликативное старение, т. е. огра- ничение числа возможных клеточных делений. Инактивация другого представителя белков Ink4 — р15Ink4b — вызывает понижение чувст- вительности к антипролиферативному действию цитокина TGF-β. К сходным последствиям ведет и инактивация белка pRb. Нечувствительность к сигналам, ограничива- ющим размножение клеток при неблагоприятных условиях микроокружения (гипоксия и др.) и/или различных внутриклеточных повреждениях, об- условливается дисфункцией белка р53, приводя- щей к отмене вызываемого стрессами ингибиро- вания циклинзависимых киназ. Приспособление к гипоксии, кроме того, связано с переходом на ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С УЧЕТОМ МОЛЕКУЛЯРНО- ГЕНЕТИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ОПУХОЛИ (по материалам Х Российского онкологического конгресса) Проф. Т. Н. ПОПОВСКАЯ PROSPECTIVE APPROACHES TO DRUG TREATMENT OF CANCER PATIENTS WITH THE CONSIDERATION OF MOLECULAR GENETIC CHARACTERISTICS OF THE TUMOR (Materials of X Russian Congress of Oncologists) T. N. POPOVSKAYA Харьковская медицинская академия последипломного образования, Украина Описана современная концепция канцерогенеза и показаны достижения в области исследований молекулярно-генетических маркеров злокачественной опухоли, перспективные для целенаправ- ленного лекарственного воздействия при лечении онкологических больных. Ключевые слова: злокачественные опухоли, молекулярно-генетические характеристики, лекарственная терапия. A modern concept of carcinogenesis is described. The achievements in the area of investigation of malignant tumor molecular-genetic markers promising for purposeful treatment at treatment of cancer patients are shown. Key words: malignant tumors, molecular-genetic characteristics, drug therapy. 130 НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ анаэробный путь дыхания, индуцируемого как инактивацией р53, так и повышением активности транскрипционного фактора HIF-1. Отмена репликативного старения связана не только с инактивацией 16Ink4a, но и с повышением активности теломеразы, обладающей способностью достраивать концевые участки хромосом и предот- вращать, таким образом, остановку клеточного де- ления, вызываемого укорочением теломер. Увеличение активности теломеразы индуци- руется также рядом характерных для опухолевых клеток человека изменений: гиперэкспрессией Мус, инактивацией р53, присутствием онкобелка Е6 вирусов папиллом человека и др. 3. Подавление программируемой смерти кле- ток. Иммортальность опухолевых клеток связана и с генетическими изменениями, ведущими к осла- блению различных путей индукции апоптоза. Так, в них закономерно обнаруживаются: потеря экс- прессии на поверхности клетки рецептора смерти Fas; нарушения проведения апоптогенного сигнала к митохондриям в результате инактивации р53, PTEN и др.; ингибирование проницаемости мито- хондриальной мембраны для цитохрома С и AIF вследствие изменений экспрессии белков семей- ства Вс12; инактивация каспаз ввиду их связыва- ния с белками IAP, экспрессия которых повыша- ется вследствие мутаций Ras, PTEN и др. В некоторых типах опухолевых клеток наблю- дается подавление и другого способа программи- руемой смерти — аутофагии, программы лизосо- мальной деградации белков. В частности, это ха- рактерно для раковых клеток молочной железы, яичника и простаты, в которых ингибирование аутофагии связано с делецией одного из генных аллелей Beclin1, белковый продукт которого играет ключевую роль в образовании аутофагосом. 4. Реорганизация цитоскелета и контактных структур, детерминирующая повышенную двига- тельную активность клеток — основу опухолевой инвазии. Агрессивность злокачественных клеток выражается в инвазивном росте, т. е. в прогресси- рующем проникновении в окружающие здоровые ткани. Инвазия детерминирована не только некон- тролируемым размножением, но и нарушениями морфогенетических реакций, приводящими к из- менениям морфологии и подвижности неопласти- ческих клеток. В основе таких нарушений лежат связанные между собой изменения актинового цитоскелета, адгезионных взаимодействий клеток друг с другом и с внеклеточным матриксом, при- водящие к увеличению активности псевдоподий и, как следствие,— повышению подвижности клеток. Другим важным фактором инвазии опухолевых клеток является их способность продуцировать протеолитические энзимы, которые, во-первых, разрушают окружающий внеклеточный матрикс (базальную мембрану эпителиальных органов и т. д.), создавая тем самым «дороги» для мигра- ции клеток, а во-вторых, обеспечивают конвер- сию неактивных форм мотогенных цитокинов, депонированных на матриксе, в активные формы, стимулирующие миграцию клеток. 5. Блокирование специфической дифферен- цировки клеток. Для многих опухолевых клеток характерны нарушения дифференцировки, причем могут быть нарушены самые разные компоненты сигнальных путей, ответственных за выполнение дифференцировочных программ. Так, развитие острых лейкозов связано с блокированием даль- нейшей дифференцировки ранних гемопоэтиче- ских клеток-предшественников, происходящим вследствие перестроек генов рецепторов цитоки- нов (c-Kit, Flt3), сенсоров позиционных сигналов от других клеток (Notch 1) и транскрипционных факторов, ответственных за миелоидную (AML1, RARα, c-EBPβ, GATA1) или другие типы диффе- ренцировки. 6. Индукция изменений микроокружения, обеспечивающих кровоснабжение опухолей и стимуляцию их роста и инвазии. К характерным свойствам неопластических клеток относится так- же их способность воздействовать на окружающие клетки нормальных тканей и вызывать в них ряд реакций, способствующих прогрессивному росту опухолей. Важнейшей из таких реакций является образование новых кровеносных сосудов. Ключевая роль в этом процессе принадлежит VEGF и ангиопоэтину-2а, также bFGF, PLGF, PD-EGF и некоторым другим митогенным/мо- тогенным цитокинам. Увеличение содержания VEGF в опухолевых клетках может быть обусловлено различными фак- торами: гипоксией, которая вызывает активацию транскрипционного фактора HIF-1, повышающего транскрипцию гена VEGF; повышением внутри- клеточного уровня активных форм кислорода, что также активирует сигнальный путь HIF-1/VEGF; активацией функции белка Ras, который увели- чивает активность транскрипционных факторов АР-1 и HIF1, осуществляющих позитивную ре- гуляцию гена VEGF; инактивацией р53, репрес- сирующего ген VEGF и др. Еще одной характерной модификацией ми- кроокружения является привлечение в опухоль макрофагов и других клеток воспаления. Это связано с активацией в неопластических клетках ряда сигнальных путей, в частности регулируемых белками Ras и NFκB, стимулирующих продукцию провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8). Предполагается, что присутствие клеток воспа- ления ускоряет опухолевую прогрессию вслед- ствие секреции ими цитокинов, стимулирующих размножение неопластических клеток, ангиоге- нез и образование миофибробластов, продукции металлопротеаз, а также повышения содержания активных форм кислорода и азота, индуцирую- щих мутагенез. 7. Метастазирование. Важным достижени- ем в понимании механизмов метастазирования стала концепция о предварительном формирова- нии в отдаленных органах «ниш», привлекающих 131 Т. Н. ПОПОВСКАЯ. ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ … опухолевые клетки и стимулирующих размноже- ние образующихся метастазов. Предполагается, что образование таких ниш детерминировано секре- цией клетками первичной опухоли определенных цитокинов и хемокинов (плацентарный ростовой фактор, VEGF и др.), что вызывает ряд реакций в тканях некоторых отдаленных органов, приво- дящих, в частности, к оседанию в них VEGFR1- позитивных гемопоэтических клеток, которые, про- дуцируя специфический набор адгезионных моле- кул, протеаз и т. д. (интегрин α4β1, MMP9 и др.), привлекают опухолевые клетки и стимулируют их дальнейшее размножение. 8. Нестабильность генома неопластических клеток. Мутации, ведущие к генетической неста- бильности (т. е. увеличению вероятности возник- новения и закрепления в ряду клеточных поколе- ний разнообразных изменений генома), являются неотъемлемым этапом онкогенеза, обеспечиваю- щим неуклонную прогрессию опухолей. В основе генетической нестабильности опухо- левых клеток лежат три типа нарушений: 1) уве- личение внутриклеточного уровня активных форм кислорода (АФК) и других эндогенных мутагенов; 2) понижение точности репликации ДНК и сегре- гации хромосом во время митоза; 3) нарушения реакции клеток на изменения структуры ДНК или повреждения митотического аппарата (аномалии систем репарации ДНК; инактивация чекпойнтов клеточного цикла, предотвращающих остановку пролиферации аномальных клеток и подавление апоптоза, элиминирующего поврежденные клетки из организма). Таким образом, определение и выяснение ме- ханизмов основных молекулярно-генетических характеристик опухолевой клетки создает пред- посылки для выявления прогностических факто- ров и определения оптимальной тактики терапии онкологической патологии. Практическое приме- нение в клинической онкологии достижений мо- лекулярной онкологии было продемонстрировано в докладе С. М. Портного (ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва) «Факторы прогноза и тактика лечения местно-распространенного рака молочной железы». Автором представлена молекулярно-генети- ческая классификация рака молочной железы (РМЖ), разработанная C. M. Perou et al., T. So- rlie et al., основанная на вариациях набора экс- прессируемых генов (ERBB2+, GRB7, 17q22.24, РЭ, HER2neu) и корреляции генетических ха- рактеристик опухоли с отдаленными результата- ми лечения. Анализ результатов системной терапии в за- висимости от принадлежности опухоли к тому или иному подтипу показал предсказательную значимость новой классификации. Так, по результатам неоадъювантной терапии больных гормональнозависимым местнораспро- страненным РМЖ эффективность эндокринной терапии ингибиторами ароматазы не уступала эффективности химиотерапии по схеме АС (док- сорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2). В то же время не следует утверждать, что хими- отерапия не нужна больным с РЭ+ опухолями, так как при метаанализе рандомизированных ис- следований было показано, что адъювантная по- лихимиотерапия примерно в равной степени как при РЭ-, так и при РЭ+ опухолях улучшает без- рецидивную и общую выживаемость больных. У больных с поражением подмышечных лим- фатических узлов адъювантная химиотерапия, включающая антрациклины (CEF), имела пре- имущества перед схемой CMF при амплификации HER2neu, причем вероятность рецидива болезни была ниже почти в 2 раза. У больных с отсутстви- ем амплификации HER2neu результаты лечения по обеим схемам были одинаковы. Установлено, что гиперэкспрессия HER2neu в опухоли обусловливает низкую чувствительность к тамоксифену, но не к ингибиторам ароматазы. В частности, при проведении неоадъювантной эндокринной терапии у больных РМЖ, имевших РЭ+ опухоли и гиперэкспрессию ErbB-1 и/или ErbB-2, эффективность летрозола составила 88 % против 21 % при применении тамоксифена. В представленной классификации выде- лен отдельно базальный подтип РМЖ, РЭ-РП- HER2neu-, при котором отсутствуют молекуляр- ные «мишени» в опухоли, что делает невозможным применение таргетной терапии и обосновывает необходимость проведения химиотерапии в пол- ном объеме. Таким образом, результаты рандомизирован- ных исследований эффективности терапии в зави- симости от экспрессии различных факторов роста показали необходимость их учета при определении лечебной тактики. В продолжение данного вопроса был представлен доклад Е. Н. Имянитова (НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова, Санкт-Петер- бург) «Выбор терапии на основе молекулярного портрета опухоли: миф или реальность?», в кото- ром показана целесообразность исследования ин- формативных маркеров эффективности противо- опухолевой терапии цитостатиками и таргетными препаратами. Исследования подобного рода, по мнению ав- тора, ставят две задачи: 1) молекулярно-генетическая характеристика пациента, позволяющая индивидуализировать до- зировку препаратов и уменьшить риск появления токсических реакций; 2) мутационный и экспрессионный анализ опухолевой ткани с целью предсказания чувст- вительности новообразования к лекарственным средствам. Известно, что к настоящему времени иденти- фицировано несколько генных полиморфизмов, ассоциированных с повышенной чувствительно- стью к цитостатикам. В частности, носители му- тантных аллелей гена TPMT плохо метаболизиру- ют меркаптопурин и нуждаются в 10–15-кратном 132 НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ уменьшении дозировки этого препарата. Некото- рые варианты гена UGT1A1 ассоциированы с по- вышенной чувствительностью к иринотекану. Со- ответствующий лабораторный тест, направленный на выявление подобных индивидов и влекущий за собой необходимость снижения стартовой до- зировки препарата на 20–25 %, уже рекомендован к применению FDA. Вероятно, применение мето- трексата также требует пересмотра ряда количе- ственных аспектов в зависимости от полиморфиз- ма гена MTHFR. Носительство мутантных аллелей гена DPD сопряжено с риском летальных реакций в ответ на введение 5-фторурацила. Повышенная экспрессия ферментов репарации ДНК позволяет опухоли нейтрализовать воздей- ствие терапевтических средств. Подобный эффект подтвержден для препаратов платины и алкили- рующих агентов. Положительный результат при назначении антрациклинов более вероятен, когда в опухоли активирована мишень препаратов этой группы — топоизомераза II-альфа. Высокая экспрессия одной из молекул тубу- линов, а именно бета-тубулина III класса, может снизить лечебный эффект таксанов и винкаал- калоидов. Ритуксимаб (мабтера) и иматиниб (гливек) также назначаются исключительно на основании результатов молекулярного теста. Огромный инте- рес научного и онкологического сообщества вызва- ли сообщения о четкой ассоциации между присут- ствием мутации в гене EGFR и хорошими резуль- татами лечения немелкоклеточного рака легкого гефитинибом (ирессой) и эрлотинибом (тарцевой). Хорошей воспроизводимостью отличаются работы, демонстрирующие высокую чувствительность к це- туксимабу (эрбитуксу) опухолей толстой кишки, содержащих амплификацию гена EGFR. Для проведения мутационного и экспрес- сионного анализа опухолевой ткани можно ис- пользовать вполне доступные для применения в условиях повседневной клинической работы методики. В частности, экспрессию тех или иных ферментов можно исследовать как при помощи иммуногистохимии, так и посредством ПЦР-де- текции соответствующих транскриптов (RT-PCR). В первом случае тест может выполняться в усло- виях обычной патоморфологической лаборато- рии. Для применения RT-PCR требуется более сложное оборудование (в частности, прибор для мониторинга ПЦР в режиме реального времени), однако к преимуществам метода следует отнести его универсальность. В последнее время стали часто упоминаться принципиально новые технологии, предусматри- вающие комплексную одновременную оценку всех элементов генома. В частности, «микрочиповые» подходы к идентификации «экспрессионных про- филей» новообразований позволили выявить не- сколько десятков потенциальных маркеров про- гноза и химиочувствительности опухолей. Хотя приоритет подобных методов в процессе иденти- фикации новых клинически значимых молекул представляется абсолютно неоспоримым, следует подчеркнуть, что «микрочипы» не могут приме- няться в рутинной диагностике ввиду огромной стоимости, низкой чувствительности и полуколи- чественного характера измерений. Таким образом, на основании современных представлений о механизмах злокачественного роста, молекулярно-генетических характеристиках опухоли, о разной прогностической значимости этих факторов в возникновении и прогрессиро- вании злокачественной опухоли, а также об их роли в развитии разной степени чувствительно- сти к лекарственной терапии формируются новые подходы к комплексному лечению онкологической патологии. Поступила 07.12.2006

Репозитарії

Схожі ресурси